CN1537088A - 转移氢化方法和催化剂 - Google Patents

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Abstract

提供了一种催化转移氢化方法。该方法中所用的催化剂是一种金属烃基络合物，配位在一定的二配位基配体上，后者被至少一个下列基团所取代：任选地取代的磺化烃基、磺化的全卤代烃基、或任选地取代的磺化杂环基。优选的金属包括铑、钌和铱。优选的二配位基配体有二胺类和氨基醇类，特别是含有手性中心的那些。氢给体有益地是一种仲醇或者三乙胺和甲酸的混合物。这种方法可用于酮类和亚胺类的转移氢化，这些酮类和亚胺类最好是前手性的。也提供了用于这一方法中的催化剂。

Description

转移氢化方法和催化剂
本发明涉及转移氢化反应，并包括例如产生光活性化合物的转移氢化方法以及用于这种方法的催化剂。
对于实施转移氢化反应，有一些催化剂(一般包含一种过渡金属)是已知的。以下的公开内容是与之有关的：
(1)Noyori等人；JACS.，1995， 117，7562-7563：其中公开了使用氯-钌-1，3，5-三甲基苯-N-单对甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺作为苯乙酮被2-丙醇转移氢化成为1-苯基乙醇的催化剂，产物的收率为95％，对映体过量97％。由其它烷基芳基酮起始可获得类似的结果。
(2)Noyori等人；J.Chem.Soc.Chem，Commun，1996，233-234；其中公开了类似于上面(1)中的那些催化剂，但还包含别的烷基苯配体和各种β-氨基醇来代替二苯基乙二胺。优选的芳烃配体是六甲基苯。
(3)我们较早的专利WO 98/42643，其中公开了转移氢化反应的催化剂，是并入一种任选地取代的环戊二烯基、配位或者键合到一种能够催化转移氢化反应的金属(例如钌、铑或铱)上。公开了含有碳-碳、碳-氮、碳-氧和碳-硫双键的化合物的氢化。
(4)我们较早的专利WO 00/18708，公开了用上述(1)至(3)中所述的那种类型的催化剂来转移氢化亚胺盐类(包括质子化的亚铵盐类和四级亚胺盐类)。
在上面(1)-(4)中所用的催化剂对转移氢化反应虽然是有效的，但缺点是它们都难于从产物混合物中回收。
这就产生了一些问题。首先，这些催化剂是比较昂贵的，事实上至少一部分催化剂不能回收将增加这种氢化方法的费用。其次，事实上催化剂存在于最终产物中可能会妨碍这种氢化方法在药物和兽医产品生产中的应用，因为给人类或动物服用这类催化剂残余物是不符合要求的。
这样，本发明的一个目的是避免或减小上述缺点。
按照本发明的第一个方面，是为含有碳-碳或碳-杂原子双键的有机化合物提供一种转移氢化的方法，所说的方法包括把所说的有机化合物与一种氢给体在具有下列通式的催化剂的存在下进行反应：
Figure A0182247000101
其中：
R18代表一个任选地取代的烃基或全卤代烃基配体；
A代表-NR19、-NR20、-NHR19、-NR19R20或-NR20R21其中R19是H、C(O)R21、SO2R21、C(O)NR21R25、C(S)NR21R25、C(＝NR25)SR26、或C(＝NR25)OR26，R20和R24各自独立地代表一个任选地取代的烃基、全卤代的烃基或一个任选地取代的杂环基，R25和R26各自独立地代表氢或如R21所定义的基团；
B代表-O-、-OH、-OR22、-S-、-SH、-SR22、-NR22-、-NR23-、-NHR23、-NR22R23、-NR22R24、-PR22-、或-PR22R24，其中R23是H、C(O)R24、SO2R24、C(O)NR24R27、C(S)NR24R27、C(＝NR27)SR28或C(＝NR27)OR28，R22和R24各自独立地代表一个任选地取代的烃基、全卤代的烃基或一个任选地取代的杂环基，并且R27和R28各自独立地代表氢或如R24所定义的基团；
E代表一个连接基团；
M代表一种能够催化转移氢化反应的金属；
Y代表一个阴离子基团、一个碱性配体或一个空位置；
假如Y不是一个空位置时，则A或B中至少有一个带有一个氢原子，其特征为所说的R20至R22或R24至R28这些基团中至少有一个是以任选地取代的磺化烃基、磺化的全卤代烃基或任选地取代的磺化杂环基的形式存在的。
按照本发明的第二个方面，是提供了前面章节中所定义的催化剂。
像这里所用的(除非上下文中另有说明)，术语“磺化的”是想用来涵盖存在磺酸部份(-SO3H)及其盐类。碱金属(特别是钠和钾)磺酸盐是磺酸盐基团优选的实例。进一步，配体的增进的溶解度(如被极性的磺酸盐基团所提供的)也给出了在水、其它极性溶剂、两相体系和在载体极性相催化条件下进行氢化反应的可能性。另外，这种磺酸根基团可以酸酐的型式(例如部份地由-CO2H衍生)存在。
催化物种相信基本上是上式所代表的那些。它可以被引入到固体载体上。
这种转移氢化方法可以，例如，作为均相反应进行，像上面(1)至(4)中所公开的那种类型，氢化产物可通过标准的后处理实验操作来得到，诸如用水(例如在用乙醚稀释混合物之后)提取产物混合物，然后用例如硫酸镁干燥有机层、接着过滤并蒸发溶剂。
极性的磺酸盐基团的存在，的确为实施反应和/或产物的回收提供了不同方法的可能性。
因此例如，在反应终了时可往反应混合物中加入离子交换树脂，从而使催化剂通过它的磺酸盐基而固定在树脂上。然后把产物混合物从树脂上滗析分离并回收只含最小量催化剂残余甚至不含催化剂残余的产物。按此，本发明的进一步的方面包括本发明的第一个方面的一种工艺，它进一步包括在有机化合物与氢给体在催化剂存在的条件下进行反应以后加入离子交换树脂的另外一个步骤。
另外，这种催化剂可被用作“带载体的液相催化剂”，它包括用溶解在水或其它极性溶剂中的催化剂的薄膜涂敷的载体(例如珠粒)。转移氢化阶段然后通过提供载体给反应的整体有机相(包含氢给体和被氢化的底物)来实施。通常为反应所需的碱可以涂布在珠粒上的薄膜形式或者是溶解在整体有机相中的形式来提供。氢化产物将在整体有机相中产生，它在反应结束后可从固相滗析分离以回收产物。这一实验操作的优点是保证在主要产物中不含或只含最小量的催化剂残余。
如上所述，这种催化剂在R20至R22或R24至R28中至少有一个基团并入了任选地取代的磺化烃基、磺化的全卤代烃基或任选地取代的磺化的杂环基。这种催化剂在R20至R22或R24至R28中还进一步并入了至少一个以任选地取代的烃基、全卤代烃基或任选地取代的杂环基的形式的基团，其中，如果存在，一个或多个不是磺酸盐基的取代基。为方便起见，在以下的描述中，在指用作R20至R22或R24至R28(以及基团R1-17)的烃基、全卤代烃基和杂环基时，应理解为R20至R22或R24至R28的磺化的形式可以是上面这样描述的部份的磺化的形式。
本发明的方法可实施有机化合物中碳-碳或碳-杂原子双键的氢化。形成双键一部份的杂原子的实例包括氧、硫和氮。可用本发明方法氢化的有机化合物具有下式(I)：
Figure A0182247000121
其中：
X代表O、S、CR3R4、NR5、(NR6R7)+Q-、N+R8O-、(NR9OR10)+Q-、NNR12R13、NNR12SO2R16、NNR12COR17、(NR11NR12R13)+Q-、(NR11NR12C(＝NR14)R15)+Q-、(NR11NR12SO2R16)+Q-、(NR11NR12COR17)+Q-、NP(O)R15R16、NS(O)R15或NSO2R15；
Q-代表一个一价的阴离子；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地代表氢原子、一个任选地取代的烃基、一个全卤代烃基或一个任选地取代的杂环基，R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R6、R1和R8、R1和R9、R1和R11、R1和R12、R2和R4、R2和R7、R2和R10、R3和R4、R6和R7、R9和R10、R11和R12、R12和R13中的一对或多对可以这样的方式相互连接，即形成一个任选地取代的环；并且R15、R16和R17各自独立地代表一个任选地取代的烃基、一个全卤代的烃基或一个任选地取代的杂环基；
由R1-17、R20-22和R24-28所代表的烃基可独立地包括烷基、链烯基和芳基以及它们的任意组合，诸如芳烷基和烷芳基，例如苄基。
由R1-17、R20-22和R24-28代表的烷基包括线型和带支链的烷基，其中可含有多达20个碳原子、特别是1至7个碳原子并优选1至5个碳原子。当烷基带有支链时，该基团常可含有多至10个支链碳原子、优选多至4个支链碳原子。在一些实施方案中，这种烷基可以是环状的，在最大的环中一般含有3至10个碳原子并且任选地可以一个或多个桥环为其特色。由R1-17、R20-22、R24-28所代表的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、和环己基。
可用R1-17、R20-22和R24-28代表的链烯基包括C2-20、优选C2-6链烯基。可以有一个或多个碳-碳双键存在。这种链烯基上可带有一个或多个取代基，特别是苯基取代基。链烯基的实例包括乙烯基、苯乙烯基和茚基。当R1或者R2中之一代表链烯基时，碳-碳双键最好是位于C＝X部份的β位置上。当R1和R2中之一代表链烯基时，式(I)化合物优选是α、β-不饱和的亚胺鎓化合物。
可被R1-17、R20-22和R24-28代表的芳基可以含有一个环或者2个或多个稠合的环，后者可包括环烷基、芳基或杂环环系。由R1-17、R20-22和R24 -28代表的芳基的实例包括苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、茴香基、萘基和二茂铁基。
可被R1-17、R20-22和R24-28代表的全卤代烃基可独立地包括全卤代的烷基和芳基以及它们的任意组合，诸如芳烷基和烷芳基。可被R1-17、R20 -22和R24-28代表的全卤代的烷基的实例包括-CF3和-C2F5。
可被R1-17、R20-22和R24-28代表的杂环基可独立地包括芳香的、饱和的和部份饱和的环系，并且可由一个环或者两个或多个稠合的环系所构成，这些环包括环烷基、芳基或杂环环系。杂环基将含有至少一个杂环环系，其中最大的环系一般含有3至7个环原子，其中至少一个原子是碳，并且至少一个原子是N、O、S或P中的任一种。当R1或R2中有一个代表或含有杂环基时，在R1或R2中的与C＝X键合的原子优选是碳原子。可被R1-17、R20-22、R24-28代表的杂环基的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基和三唑基。
当R1-17、R20-22和R24-28中的任何一个是取代的烃基或杂环基时，这些取代基不应该负面地影响反应的速率或立体选择性。任选的取代基包括卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、酰基、烃基、全卤代烃基、杂环基、烃氧基、单或二烃基胺基、烃硫基、酯类、碳酸酯类、酰胺类、磺酰基、磺酰胺基，其中的烃基如上述R1所定义。可以存在一个或多个取代基。
当R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R6、R1和R8、R1和R9、R1和R11、R1和R12、R2和R4、R2和R7、R2和R10、R3和R4、R6和R7、R9和R10、R11和R12、R12和R13中的任一对以这样一种方式相连接，即它们在一起和式(1)化合物中的碳原子和/或X原子形成一个环时，优选形成的是5、6或7员环系。以这种方式形成的环可以另外互相稠合或者与其它环系稠合。这样形成的环系的实例包括：
其中X的定义如前，并且环系可任选地取代或被稠合到其它环上。
在一些优选的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17都独立地是C1-6烷基或者芳基、特别是苯基、C1-6烷基和C6-10芳烷基的结合。当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中的一个或多个是苯基时，可以有取代基存在，特别是该取代基是处于C＝X基团的对位。
在特别优选的实施方案中，R4、R5、R6或R8是C1-6烷基或C6-10芳烷基、特别是甲基、苄基或PhCHCH3。
其中X被NR5或(NR6R7)+Q-所代表的式(1)化合物包括亚胺或亚胺鎓盐类。其中式(1)化合物是亚胺，它可任选地被转化为亚胺鎓盐。亚胺鎓盐要比亚胺更优选。优选的亚胺鎓盐类是被式(1)代表的化合物，其中X是(NR6R7)+Q-，其中R6或R7之一是氢但R6和R7不相同。当式(1)化合物是一种亚胺鎓盐时，应有Q-代表的阴离子存在。
可被Q-代表的阴离子包括卤化物、任选地取代的芳基磺酸根、诸如任选地取代的苯基或萘基磺酸根、任选地取代的烷基磺酸根、包括卤代的烷基磺酸根，诸如C1-20烷基磺酸根、任选地取代的羧酸根，诸如C1- 10烷基和芳基羧酸根，由硼、磷或镁的多卤化衍生的离子以及普通的无机离子例如过氯酸根。可以存在的阴离子的实例有溴化物、氯化物、碘化物、硫酸氢根、甲苯磺酸根、甲酸根、乙酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、六氟锑酸根、高氯酸根、三氟甲磺酸根、和三氟乙酸根。优选的阴离子包括溴化物、氯化物、碘化物、甲酸根和三氟乙酸根，特别优选的阴离子包括碘化物、甲酸根和三氟乙酸根。
在一些优选的实施方案中，X是基团(NR6R7)+Q-，R1和R6以这样一种方式连接，即当它们一起与式(1)化合物的C＝X基团中的碳原子和氮原子可形成一个5、6或7员环，R7是C1-6烷基或C6-10芳烷基，特别是甲基、苄基或PhCHCH3，并且R2是任选地取代的烃基、优选C1-6烷基，或任选地取代的苯基，特别是被甲氧基、羟基或氟取代的苯基。通过连接R1和R6所形成的5-6或7员环任选地可被稠合到其它环系上。优选稠合到苯环型的环系上，后者可以被取代，优选的取代基包括羟基、甲氧基和氟。
在一些优选的实施方案中，X是0，因此式(1)化合物是一种酮。
最有益地是，式(1)化合物是前手性的，使氢化后的产物含有一个手性原子，R1、R2和X分别键合于其上。这样一种不对称的转移氢化方法形成本发明特别优选的方面。最普通地是，当式(1)化合物是前手性的时，R1和R2不相同并且二者都不是氢。有益地是，R1和R2中一个是脂肪性的，另一个是芳基或杂环基。
式(1)化合物的实例包括苯乙酮、4-氯苯乙酮、4-甲氧基苯乙酮、4-三氟甲基苯乙酮、4-硝基苯乙酮、2-氯苯乙酮和苯乙酮苄基亚胺。
式(1)化合物进一步的实例包括：
其中R2和R7的定义如上所述，G1、G2和G3独立地是氢、氯、溴、氟、碘、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、酰基、烃基、全卤代烃基、杂环基、烃氧基、一和二烃基胺基、烃硫基、酯类、碳酸酯类、酰胺类、磺酰基和磺酰胺基，其中的烃基如上面的R1所定义的那样。
氢给体包括氢、伯醇和仲醇、伯胺和仲胺、羧酸类及它们的酯类和胺盐类、可容易脱氢的烃类、纯净的还原剂以及它们的任意组合。
可用作氢给体的伯醇和仲醇一般包含1至10个碳原子，优选2至7个碳原子，更优选3或4个碳原子。可作为氢给体代表的伯醇和仲醇的实例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、环戊醇、环己醇、苄醇、和薄荷醇。当氢给体是一种醇时，仲醇是优选的，特别是2-丙醇和2-丁醇。
可用作氢给体的伯胺和仲胺一般包含1至20个碳原子，优选2至14个碳原子，更优选3或8个碳原子。可作为氢给体代表的伯胺和仲胺的实例包括乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、异丁胺、己胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、二丁胺、二异丁胺、二己胺、苄胺、二苄胺和哌啶。当氢给体是一种胺时，优选伯胺，特别是包含一个仲烷基的伯胺，具体地如异丙胺和异丁胺。
可用作氢给体的羧酸及其酯类一般含有1至10个碳原子，优选1至3个碳原子。在一些实施方案中，这种羧酸最好是β-羟基-羧酸。酯类可以从羧酸和C1-10的醇衍生。可用作氢给体的羧酸的实例包括甲酸、乳酸、抗坏血酸和苦杏仁酸。最优选的羧酸是甲酸。在一些优选的实施方案中，当羧酸被用作氢给体时，至少有一些羧酸优选以盐的形式存在，最好是一种胺的盐、铵盐或金属的盐类。最好是，当金属盐存在时，这种金属是选自周期表中的碱金属或碱土金属，更优选是选自第1族的元素诸如锂、钠或钾。可被用来形成这类盐类的胺类包括芳香或非芳香的胺类，也包括伯胺、仲胺和叔胺，并且它们一般含有1至20个碳原子。叔胺，特别是三烷基胺是优选的。可用来形成盐类的胺类的实例包括三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。最优选的胺是三乙胺。当至少某些羧酸是作为胺盐的形式存在时，特别是当使用甲酸和三乙胺的混合物时，酸对胺的摩尔比率应在1∶1和50∶1之间，优选在1∶1和10∶1之间，最优选约5∶2。当至少某些羧酸的盐以金属盐的形式存在时，特别是当使用甲酸和第1族金属盐的混合物时，酸对存在的金属离子的摩尔比率应在1∶1和50∶1之间，优选在1∶1和10∶1之间，最优选约2∶1，酸对盐类的比率在反应过程中可通过加入两种组份中之一来维持，但通常加入的是羧酸。
可用作氢给体的容易脱氢的烃类包括具有芳构化倾向的烃类或具有形成高度共轭体系倾向的烃类。可被用作氢给体的容易脱氢的烃类的实例包括环己二烯、环己烯、四氢化萘、二氢呋喃和萜类。
可作为氢给体代表的洁净的还原剂包括具有高还原电位的还原剂，特别是那些相对于标准氢电极具有大于约-0.1ev、常常是大于约-0.5ev、优选大于约-1ev的还原电位的还原剂。可用作氢给体的洁净还原剂的实例包括肼和羟胺。
最优选的氢给体是2-丙醇、2-丁醇、甲酸三乙铵盐和甲酸三乙铵盐和甲酸的混合物。然而，在某些实施方案下，当式(1)化合物是质子化的亚胺鎓盐时，可能希望使用不是羧酸或其盐类的氢给体。
可由R18代表的任选地取代的烃基或全卤代烃基配体包括任选地取代的芳基、链烯基和环戊二烯基配体。
可用R18代表的任选地取代的芳基配体可含有1个环或者两个或多个稠合的环，这些环包括环烷基、芳基或杂环环系。配体可含有一个六元芳香环。一个或多个芳基配体环上常常可被烃基所取代。取代形式和取代基的数目可以变化并可被存在的环的数目所影响，但常常有1至6个烃基取代基存在，优选2，3或6个烃基、更优选6个烃基。优选的烃基取代基包括甲基、乙基、异丙基、薄荷基、新薄荷基和苯基。特别当芳基配体是单一的环时，配体优选苯或取代的苯。当配体是全卤代烃基时，优选它是全卤代的苯诸如六氯苯或六氟苯。当烃基取代基含有对映异构和/或非对映异构中心时，优选使用这些异构体中的对映异构和/或非对映异构纯粹的形式。苯、对甲基异丙苯基、1，3，5-三甲基苯和六甲基苯是具有六元芳香环系的特别优选的配体。
可被R18代表的任选地取代的链烯基配体包括C2-30并优选C5-12的烯烃或环烯烃，并优选带有两个或多个碳-碳双键的，最好只有两个碳-碳双键。碳-碳双键可任选地与其它可能存在的不饱和体系共轭，但优选它们彼此共轭。这些烯烃或环烯烃可优选地被烃基取代基所取代。当这些烯烃只有一个双键时，任选地取代的烯基配体可含有两个分开的烯烃。优选的烃基取代基包括甲基、乙基、异丙基和苯基。任选地取代的烯基配体的实例包括环辛-1，5-二烯和2，5-降冰片二烯。
但是特别优选R18是一个任选地取代的环戊二烯基。
可被R18代表的任选地取代的环戊二烯基具体地包括能够η-5键合的那些。这种环戊二烯基常常被1至5个烃基，优选带有3至5个烃基，更优选被5个烷基所取代。优选的烃基取代基包括甲基、乙基和苯基。当烃基取代基含有对映异构和/或非对映异构中心时，优选使用这些异构体中对映异构和/或非对映异构的纯化后的形式。任选地取代的环戊二烯基的实例包括环戊二烯基、五甲基环戊二烯基、五苯基环戊二烯基、四苯基环戊二烯基、乙基四甲基环戊二烯基、薄荷基四苯基环戊二烯基、新薄荷基四苯基环戊二烯基、薄荷基环戊二烯基、新薄荷基环戊二烯基、四氢茚基、薄荷基四氢茚基和新薄荷基四氢茚基。其中五甲基环戊二烯基是特别优选的。
特别优选R18是任选地取代的环戊二烯基。
当A或B中之一是可被-NR19、-NHR19、-NR19R20、-NR23-、-NHR23-或-NR22R23所代表的酰胺基，其中R20和R21如前面所定义那样，其中R19或R23是被-C(O)R21或-C(O)R24所代表的酰基，则R21和R24常常独立地是线型或带支链的磺化的C1-7烷基、磺化的C1-8-环烷基或磺化的芳基，例如磺化的苯基。可被R19或R23代表的磺化的酰基的实例包括磺化的苯甲酰基、磺化的乙酰基和磺化的卤代乙酰基。
当A或B中之一是以被-NR19-、-NHR19-、-NR19R20、-NR23-、-NHR23或NR22R23代表的磺酰胺基存在时，其中R20和R22的定义如前所述，R19或R23是可被-S(O)R21或-S(O)2R24代表的磺酰基，则R21和R24常常独立地是线型或带支链的磺化的C1-8烷基、磺化的C1-8环烷基或磺化的芳基，例如磺化的苯基。优选的磺酰基包括甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基并特别是苯磺酰基和萘磺酰基的磺化衍生物。
当A或B中之一是以可被-NR19-、-NHR19-、-NR19R20、-NR23-、-NHR23或-NR22R24代表的基团，其中R20和R23的定义如前所述，并且其中R19或R23是可被-C(O)NR21R25、-C(S)NR21R25、-C(＝NR25)SR26、-C(＝NR25)OR26、-C(O)NR24R27、-C(S)NR24R27、-C(＝NR27)SR28或-C(＝NR27)OR28所代表的基团，则R21和R24常常独立地是线型或带支链的磺化的C1-8烷基、诸如甲基、乙基、异丙基、C1-8环烷基或磺化的芳基例如苯基，并且R22-25常常各自独立地是氢或线型或带支链的C1-8烷基，诸如甲基、乙基、异丙基、磺化的C1-8环烷基或芳基，例如苯基。
当B是以-OR22、-SR22、-PR22-或-PR22R24所代表的基团存在时，R22和R24常常独立地是线型或带支链的C1-8烷基，诸如甲基、乙基、异丙基、C1-8环烷基或芳基，例如苯基。
应该认识到，A和B的明确性质应被A和/或B是否正常地键合到金属原子上或者经由孤电子对配合到金属上来决定。
按照本发明，特别优选A是具有通式-NHR19或-NR19-的基团，其中R19可被基团-SO2R21所代表，其中R21是一个任选地取代的磺化的烃基、磺化的全卤代的烃基或者任选地取代的磺化的杂环基。最优选R21是具有n个磺酸根基的磺化的苯基，其中n值为1至5。当n值为1至4时，这些磺酸根基团可以任何取代形式存在于芳香环上。在n＝1的特定场合下，这一磺酸根基团可位于磺酰胺基团的邻位、间位或对位。
B优选-NH2或-NH-。
基团A和B被连接基团E所连接。连接基团E应达到一种合适的A和B的构象，从而使A和B二者都可以键合到或配位到金属M上。A和B一般是经过2、3或4个原子相互连接。连接A和B的E中的原子可以带有一个或多个取代基。E中的原子，特别是处于A或B的α位的原子，可以这样一种方式连接A和B，即形成一个杂环环系，优选饱和的环系，特别是5、6或7元环系。这样一个环系可被稠合到一个或多个别的环上。常常连接A和B原子是碳原子。最好是，连接A和B的一个或多个碳原子带有除A或B以外的其它取代基。取代基团包括那些可取代如前面定义的R1的基团。有益地是，任何这样的取代基团是选自那些不会与金属M发生配位作用的基团。优选的取代基包括卤素、氰基、硝基、磺酰基、烃基、全卤代的烃基以及如前面所定义的杂环基。最优选的取代基是C1-6烷基和苯基。最优选地，A和B是由两个碳原子所连接，并特别是一个任选地取代的乙基部份。当A和B是被两个碳原子所连接时，这两个连接A和B的碳原子可能包含一个芳香或脂环基团的一部份，特别是5，6，或7元环的一部份。这样一个环可被稠合到一个或多个其它这类环系上。特别优选的是这样的实施方案，其中E代表分开的两个碳原子，并且这两个碳原子当中的一个或者两个带有如上所定义的任选地取代的芳基，或者E代表两个分开的碳原子，后者包含一个环戊烷或环己烷环，任选地稠合到苯环上。
E最好是包含具有至少一个立体有择中心的化合物的一部份。在连接A和B的2、3或4个原子中任何一个或所有这些原子被取代从而在这些原子的一个或多个上定义至少一个立体有择中心的场合。优选至少有一个立体有择中心是位于基团A或B其中之一的相邻原子上。当有至少一个这样的立体有择中心存在时，它最好是以对映体纯净的状态存在。
当B代表-O-或-OH并且E中相邻的原子是碳，最好B不形成羧基的一部份。
可用A-E-B代表的磺化的化合物，或者由它通过去质子化可衍生出A-E-B的化合物，常常是氨基醇或二胺类，其中一个或者氨基的氮原子(直接或间接地)键合着一个取代基，其上以任选地取代的磺化的羟基、磺化的全卤代烃基、或任选地取代的磺化的杂环基的形式(并入了一个R20至R22或R24至R28的基团。由它可衍生出所说的N-取代的化合物的氨基醇类的实例包括4-氨基-1-烷醇、1-氨基-4-烷醇、3-氨基-1-烷醇、1-氨基-3-烷醇并特别是2-氨基-1-烷醇、1-氨基-2-烷醇、3-氨基-2-烷醇和2-氨基-3-烷醇，具体是2-氨基乙醇或3-氨基丙醇。进一步的氨基醇类有2-氨基环戊醇类和2-氨基环己醇类、优选稠合到一个苯环上的那些。由它可衍生出所说的N-取代的化合物的二胺类化合物的实例包括1，4-二氨基烷、1，3-二氨基烷，特别是1，2或2，3-二氨基烷并且具体地是乙二胺类。进一步的乙二胺类有1，2-二氨基环戊烷和1，2-二氨环己烷类，优选稠合到一个苯环上的那些。这些氨基醇类或二胺类有益地是被取代的，特别是在连接基团E上被至少一个烷基诸如C1-4烷基、具体是一个甲基基团或至少一个芳基、具体是一个苯基所取代。
总之，特别优选E有两个碳原子连接A和B，这两个碳原子中的一个或两个是任选地被取代的。在一些优选的实施方案中E具有通式-CHR30-CHR31-，其中R30和R31独立地是氢或一个任选地取代的烃基。
在另一个优选的实施方案中，E是碳-碳键，该键是一个任选地取代的脂环环系、特别是环戊基或环己基的一部份。
由它可衍生出化合物A-E-B的配体的实例具有下式：
Figure A0182247000211
其中：
W是-OH或-NH2；
R32是含有至少一个-SO3H或-SO3M1(M1＝碱金属)取代基并可任选地进一步被例如，羧酸基团所取代的芳基，该羧酸基团可以，例如处于-SO3H或-SO3M1基团的邻位并且可以与其导致酸酐的通式。更优选R32是含有一个-SO3H或-SO3M1取代基的苯基；
R33、R34独立地是可任选地取代的烃基，或者R33和R34任选地以这样的方式连接在一起而定义一个任选地取代的环，更优选R33和R34独立地是苯基，或者R33和R34连接在一起而形成一个环己基环。
由它们可衍生出磺化的化合物的A-E-B的氨基醇类和二胺类的具体实例有：
有益地，一些配体可通过相应的二硫化物的氧化裂解来制备。按此，这里提供了一种方法，它包括将具有下式的二硫化物：
Figure A0182247000222
与一种氧化剂反应以产生具有下式的化合物：
其中：
W是-OH或-NH2；
R32是含有至少一个-SO3H或-SO3M1(M1＝碱金属)取代基的芳基；
R35是一个芳基；
R33、R34独立地是任选地取代的烃基，或者R33和R34任选地以这样一种方式连接在一起从而定义一个任选地取代的环系，更优选R33和R34独立地是苯基，或者R33和R34连接在一起从而定义一个环己基环。
最好是芳基R32的取代形式是-SO3H或-SO3M1(M1＝碱金属)取代基是位于-SO2NH-CHR34-CHR33-W基团的对位。相应地在R35中也优选类似的取代形式。
最好是氧化剂是碱性过氧化氢、特别是氢氧化钠溶液和过氧化氢溶液的混合物。
可被M所代表的金属包括能够催化转移氢化反应的那些金属。优选的金属包括过渡金属，更优选周期表第VIII族的金属，特别是钌、铑或铱。当金属是钌时优选它以价态II的形式存在。当金属是铑或铱时，优选它们以价态I的形式存在。
可用Y代表的阴离子基团包括氢化物、羟基、烃氧基、烃基胺基和卤基。优选当卤素是被Y代表的基团时，该卤素是氯根。当被Y代表的是烃氧基或烃基胺基时，该基团可由用于本反应中的氢给体脱质子化而衍生。
被Y代表的碱性配体包括水、C1-4醇类、C1-8伯胺和仲胺，或存在于反应体系中的氢给体。一种优选的由Y代表的碱性配体是水。
最优选地是，A-E-B、R18和Y的性质这样来选择，使得催化剂是手性的。当是这种情况时，优选使用对映体和/或非对映体的纯化合的形式。这样的催化剂最有益地被用于不对称的转移氢化方法中。在许多实施方案中，催化剂的手性是衍生自A-E-B的性质。
这种方法最好是在一种碱存在的条件下进行，特别是当Y不是空位置时。碱的pKa值优选至少为8.0、特别是至少为10.0。方便的碱类有氢氧化物、烷氧化物和碱金属的碳酸盐；叔胺类和季铵化合物。优选的碱类有2-丙氧化钠和三乙胺。当氢给体不是一种酸时，所用碱的量按催化剂的摩尔数计算可以高至5.0，一般为3.0，常常是2.5，特别是在1.0至3.5范围内。当氢给体是一种酸时，在引入氢给体之前可将催化剂先和碱接触。在这样的情况下，碱对催化剂的摩尔比率在引入氢给体之前常常为1∶1至3∶1，优选约1∶1。
虽然气体的氢可以存在，但本方法一般是在不存在气体氢的条件下操作的，因为看来是不必要的。
有益地是，这种方法应在基本上没有二氧化碳存在的条件下进行。
当氢给体的脱氢产物是挥发性的化合物时，例如其沸点低于100℃，则最好除去这种挥发性产物。除去的方法可通过优选在低于大气压的条件下蒸馏或者用惰性气体吹扫来完成。当使用减压蒸馏方法时，压力常常不大于500毫米汞柱，一般不大于200毫米汞柱，优选在5至100毫米汞柱范围内，最优选在10至80毫米汞柱范围内。，当氢给体的脱氢产物是气体物质时，例如当甲酸作为给体存在时，除去气体的方法最好是用惰性气体，例如氮气，进行吹扫来完成。
合适地，这种方法可在负78℃至正150℃的范围内进行，优选在负20℃至正110℃，更优选在负5℃至正60℃。底物，即具有式(1)的化合物的初始浓度基于摩尔浓度计合适地可在0.05至1.0范围内，为方便于大规模操作，可以在例如高至6.0以上，特别是在0.25至2.0范围内。底物对催化剂的摩尔比率合适地不小于50∶1并可高至50,000∶1，优选在100∶1至5,000∶1之间，更优选在200∶1和2,000∶1之间。氢给体的用量优选超过底物的摩尔数，特别是可超过5至20倍，或者，如果方便和允许，可用更大过量，例如达500倍。反应后，混合物可用标准的操作程序进行后处理。
在反应过程中可以存在溶剂，优选一种极性溶剂，更优选一种极性非质子溶剂，例如乙腈、二甲基甲酰胺或二氯甲烷。方便地，当氢给体在反应温度下是液体时，这种氢给体即可以作为溶剂，或者它也可以结合一种稀释剂一起使用。通常优选在没有水存在的条件下操作，但是水并不像是会抑制这一反应。如果氢给体或反应溶剂不能与水相混溶并且所需的产物是水溶性的，可能合乎需要地把水用作提取产物的第二相，推动平衡并且防止在反应进行时失去产物的光活性。可以选择底物的浓度来优化反应时间、产量和对映体过量值。
催化物种相信基本上就是上面的通式所代表的。它可以低聚物或置换产物的形式来使用，也可以在固体载体上或就地产生来使用。
这种催化剂可通过把金属芳基或链烯基卤化物复合物与上面定义的通式为A-E-B的化合物或质子化的等价物进行反应来制得(由质子化的等价物可衍生出该化合物)，并且在Y代表空位置的场合，可将其产物与一种碱进行反应。金属芳基或链烯基卤化物复合物最好具有〔MR18Z2〕2的通式，当其中M是钌(II)；或具有〔MR18Z〕2的通式，当M是铱或铑(I)。其中R18的定义与前相同，Z代表卤化物，特别是氯化物。
为制备本发明的催化剂，优选存在一种溶剂。合适的反应温度在0-100℃范围内，例如在20-70℃，常常给出反应时间为0.5-24.0小时。在反应完成后，如果需要可析离出催化剂，但更方便的做法是作为溶液贮存起来，或在制备后立即使用。溶液中可包含氢给体并且如果该给体是仲醇，则可在步骤(a)和/或(b)中存在或用作溶剂。制备过程和后处理应优选在惰性气氛下操作，特别是在没有二氧化碳和氧气的条件下操作。
这种催化剂或催化剂溶液一般或者是在用于转移氢化反应之前、或者是在应用过程中，用碱进行处理。这可以通过往在溶液中的催化剂中加入碱，或者往在溶液中的式(1)化合物中加入碱、或者把碱加到转移氢化反应中来完成。
亚胺鎓盐一般可用已知的文献上的方法来获得，例如亚胺的季铵化，诸如通过用烷基化试剂来处理亚胺。转移氯化反应可通过把催化剂溶液转移到底物、即一种具有通式1的化合物的溶液中来完成。任选地，也可把底物溶液加到催化剂溶液中。碱可以预先加到催化剂溶液和/或底物溶液中，或者可以后来再加入。如果在催化剂溶液中还没有氢给体存在，可将其加入底物溶液中，或者加到反应混合物中。
本发明将通过以下的实施例来说明。
本发明将用下列非限制性的实施例来说明。为方便起见，这些实施例被分成两部份，其中由实施例LS1-4和LS18组成的“配体合成部份”描述了各种配体的合成，这些配体可由上述通式A-E-B所包括；还有“催化剂制备和氢化反应”部份，其中实施例TH5-17描述用实施例LS1-4中所合成的配体来制备催化剂并且用这些催化剂来进行转移氢化反应。实施例TH19描述了一种转移氢化方法，其中催化剂是在反应结束时通过用离子交换树脂来除去的。
实施例
实施例LS1
(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺-N-苯磺酰基-4-磺酸钠盐的制备(CB3.016)
(i)合成4，4′-二硫双苯磺酸钠盐(CB 3.011)
4，4′-二硫双苯磺酸钠盐是按照Smith等人的方案合成的(参见H.A.Smith，G.Goughth，G Dorim J.Chem.Soc.，1964，29，1484-1488)，并进行了少许修改。把对氨基苯磺酸(47.5克，0.25摩尔)和无水碳酸钠通过温热使之溶解于水中(500亳升)。溶液冷却到15℃后加入亚硝酸钠(18.5克，0.27摩尔)在水(50毫升)中的溶液。混合物慢慢地倾入浓盐酸(52.5亳升，0.64摩尔)和碎冰(300克)中并把得到的悬浮液搅拌15分钟。在100℃把无水的硫化钠(65克，0.27摩尔)和粉状的硫(8.5克，0.27摩尔)溶解在水中(75毫升)。加入氢氧化钠(10克，0.25摩尔)在水(100亳升)中的溶液，并把得到的二硫化二钠溶液冷却到0℃(冰浴)。在30分钟时间内和50克冰一道加入重氮盐溶液，使温度保持在5℃以下。除去冰浴并让反应混合物升至室温。2小时后氮气的释出停止，这时通过加入浓盐酸把反应混合物酸化到pH值为2。滤掉沉淀出来的硫，溶液在搅拌着的电热板上加热浓缩，直到体积为大约500毫升时为止。冷却到室温后用氢氧化钠溶液(10％在水中的溶液)中和上述反应溶液并浓缩到400毫升。在室温放置过夜后产物即结晶析出，收集在瓷漏斗上并在高真空下干燥。产量19.8克(37.5％，46.9毫摩尔)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.36(双峰，J＝8.2Hz，4H)、7.53(双峰，J＝8.2Hz，4H)；13C NMR(100MHz，D2O)δ126.47(+)，127.04(+)，140.07(C四级)，141.38(C四级)。
(ii)4，4′-二硫-双-苯磺酰氯的合成(CB3.012)
往装有回流冷凝管和扩散器的烧瓶(100毫升)中，加入CB3.011(10克，23.7毫摩尔)、POCl3(10毫升)和PCl5(5克)。混合物加热回流2小时(120℃油浴温度)。冷却到室温后加入适量二氯甲烷(50毫升)并把得到的混合物倾入冰中。强烈搅拌1小时后分出有机层，用浓碳酸氢钠溶液(100毫升)一起搅拌另外一小时。再次分出有机层，用硫酸钠干燥并浓缩到25毫升体积。通过在搅拌下慢慢加入环己烷使产物沉淀，滤出后在高真空下干燥。产量6.89克(16.6毫摩尔，70％)。熔点139℃(文献值参考文献1：142℃)；1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.69(双峰，J＝8.6Hz，4H)，7.98(双峰，J＝8.6Hz，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ126.69(+)，128.08(+)，143.03(C四级)，145.05(C四级)；MS(+FAB(3-NBA))m/e 413.9(100，M)。
(参考文献1：T.Zincke，W.FrohnebergChem Ber.，1909，42，2721-2736)
(iii)(CB3.010)的合成
Figure A0182247000272
在0℃(冰浴)往(S，S)-二苯基乙二胺(3.73克，17.6毫摩尔)和三乙胺(5毫升)在50毫升二氯甲烷中所形成的溶液中，慢慢加入4，4′-二硫-双-苯磺酰氯(CB3.012)(3.32克，8.0毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。在室温把反应混合物搅拌12小时，然后在减压下浓缩。粗产物用硅胶柱色谱提纯(先用DCM，然后用DCM/甲醇的25∶1的混合液作洗脱剂，DCM指二氯甲烷)。得到的产物为浅黄色固体。产量5.65克(7.37毫摩尔，92％)。熔点108-110℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.16(双峰，J＝5.3Hz，2H)，4.44(双峰，J＝5.3Hz，2H)，7.07-7.14(多重峰，20H)，7.20(双峰，J＝8.8Hz，4H)，7.35(双峰，J＝8.8Hz，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ60.61(+)，63.73(+)，126.18(+)，126.80(+)，127.20(+)，127.66(+)，127.72(+)，127.81(+)，128.48(+)，128.64(+)，138.92(C四级)，139.29(C四级)，141.05(C四级)，141.12(C四级)；MS〔+FAB(3-NBA)〕m/e 767(47，M+1)106(100)；〔a〕D 20-87.0°(c＝1.31，EtOH)。
(iv)(1S，2S)1，2-二苯基乙二胺-N-苯磺酰基-4-磺酸钠的合成(CB3.016)
Figure A0182247000281
(CB3.016)：把氢氧化钠溶液(10毫升，2.5M在水中的溶液，25毫摩尔)和过氧化氢溶液(5毫升，按重量计27.5％在水中的溶液)加到CB3.010(4.82克，6.28毫摩尔)在甲醇(50毫升)中的溶液中。结果发生放热反应。得到的混合物在加入另外2毫升过氧化氢溶液之前先搅拌2小时。然后在室温继续搅拌12小时，然后加入浓的亚硫酸氢钠溶液(10毫升)并把混合物搅拌另外2小时。在减压下把反应混合物浓缩至干，加入水(50毫升)以溶解无机盐，并滤出产物。产物用冷水(100毫升)和二氯甲烷(50毫升)洗涤并在高真空下干燥。产量4.454克(10.3毫摩尔，82％)。熔点＞280℃(分解)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.43(双峰，J＝10.4Hz，1H)，4.65(双峰，J＝10.4Hz，1H)，6.79-6.93(多重峰，5H)，7.19(单峰，5H)，7.41(双峰，J＝8.6Hz，2H)，7.45(双峰，J＝8.6Hz，2H)，8.61(宽峰，4H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ59.24(+)，62.10(+)，126.35(+)，126.72(+)，128.25(+)，128.39(+)，128.93(+)，129.02(+)，129.40(+)，134.61(C四级)，136.14(C四级)，141.05(C四级)，152.03(C四级)；MS〔FAB(3-NBA)〕m/e433.1(93，M+1)，165.0(100)；〔a〕D 20-76.9°(c＝1.3，DMSO)。
实施例LS2
(1R，2R)-1，2-二氨基环己基-N-苯磺酰基-4-磺酸钠盐的制备。(CB3.019)
Figure A0182247000291
(i)CB3.018的合成
在-78℃(丙酮/干冰浴)往(R，R)-1，2-二氨基环己烷(1.76克，15.4毫摩尔)和三乙胺(5毫升)在50毫升二氯甲烷的溶液中慢慢加入4，4′-二硫-双苯磺酰氯(CB3.012)(2.91克，7.0毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。让反应混合物温热到室温并在此温度下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱提纯(先用DCM，然后用5∶1的DCM/甲醇作为洗脱液)。获得的产物为稍带黄色的固体。产量3.44克(6.02毫摩尔，86％)。熔点125-128℃；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.01-1.34(多重峰，10H)，1.53-1.65(多重峰，4H)，1.86-1.98(多重峰，2H)，2.35-2.45(多重峰，2H)，2.74-2.82(多重峰，2H)，7.69(双峰，J＝8.6Hz，4H)，7.84(双峰，J＝8.6Hz，4H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ25.49(-)，26.13(-)，33.05(-)，33.79(-)，55.77(+)，60.31(+)，127.84(+)，128.70(+)，141.94(C四级)，142.62(C四级)；MS〔FAB(3-NBA)〕m/e 571(100，M+1)；〔a〕D 20+36.5°(c＝2.0，EtOH)。
(ii)(1R，2R)-1，2-二氨基环己基-N-苯磺酰基-4-磺酸钠(CB3.019)的合成。
Figure A0182247000301
把氢氧化钠溶液(4毫升，在水中的1M溶液，4毫摩尔)和过氧化氢溶液(2毫升，按重量计27.5％在水中的溶液)加到CB3.018(1.142克，2.0毫摩尔)在甲醇(20毫升)中的溶液中。结果产生放热反应。得到的混合物在加入另外2毫升过氧化氢溶液之前先搅拌2小时。然后在室温继续搅拌12小时，然后加入浓亚硫酸氢钠溶液(5毫升)并将混合物搅拌另外2小时。在减压下把反应混合物浓缩到干，加入水(20毫升)溶解无机盐，并将产物滤出。产物用冷水(40毫升)、乙醇(20毫升)、二氯甲烷(50毫升)相继洗涤，然后在高真空下干燥。产量883毫克(2.64毫摩尔，66％)。熔点＞300℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.90-1.38(多重峰，7H)，1.84-1.98(多重峰，1H)，2.66-2.82(多重峰，1H)，2.88-3.02(多重峰，1H)，7.82(单峰，4H)，7.89(宽峰，4H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ23.80(-)，24.69(-)，29.95(-)，31.21(-)，54.22(+)，55.62(+)，126.90(+)，127.17(+)，142.00(C四级)，152.54(C四级)；MS〔-FAB(3-NBA)〕m/e 333(100，M-1)；〔a〕D 20+21.5°(c＝1.7，DMSO)。
实施例LS3
(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺-N-苯磺酰基-2-磺酸钠(3.022)的制备
在室温下把苯-1，2-二磺酸酐(1.30克，5.9毫摩尔)加到(S，S)-二苯基乙二胺(1.25克，5.9毫摩尔)在150毫升二氯甲烷的溶液中。反应混合物搅拌1小时，然后在减压下浓缩。往残余物中加入异丙醇(50毫升)并把混合物加热回流15分钟。冷却到室温后产物即沉淀出来，收集在烧结玻板漏斗上并用异丙醇(50毫升)洗涤。产物在60℃的高真空下干燥12小时。产量1.96克(4.54毫摩尔，77％)。熔点＞250℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.60(双峰，J＝11.9Hz，1H)，4.69(两次裂分的四重峰，J＝11.9Hz，8.2Hz，1H)，6.71-6.79(多重峰，5H)，7.12(双峰再分别裂分为三重峰，J＝7.8Hz，1.2Hz，1H)，7.16-7.19(多重峰，5H)，7.35(双峰再分别裂分为三重峰，J＝7.8Hz，1H)，8.66(单峰，3H)，8.88(双峰，J＝8.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ60.61(+)，63.73(+)，126.18(+)，126.80(+)，127.20(+)，127.66(+)，127.72(+)，127.81(+)，128.48(+)，128.64(+)，138.92(C四 级)，139.29(C四级)，141.05(C四级)；141.12(C四级)；MS〔+FAB(3-NBA)〕m/e 767(47，M+1)，106(100)；〔a〕D 20-87°(c＝1.31，EtOH)。
实施例LS4
(1R，2R)-1，2-二苯基乙二胺-N-苯磺酰基-4-磺酸钠(TT-CB4)的合成
TT-CB4的制备是以与CB3.016相同的方法来进行的(参见实施例LS1)，但是用R，R-二苯基乙二胺来代替该实施例中的S，S-二苯基乙二胺。
催化剂制备和氢化部份
除非另行说明，下面的实验程序被使用于下面的实施例TH5-TH19的每个实施例中。
(a)催化剂制备
在一只放有磁搅棒的Schlenk烧瓶(25毫升)中，把叔丁醇钾(Kot-Bu)在异丙醇中的溶液(0.8毫升0.1M的溶液，0.08毫摩尔)，加到配体(0.08毫摩尔)在水(1毫升)的悬浮液中，并在室温和氮气氛下搅拌，直到获得清亮的溶液。往这溶液中加入过渡金属化合物(0.01毫摩尔)并在40℃，在氩气氛下搅拌混合物两小时。
(b)氢化
把在(i)中制得的溶液冷却到22℃以下，加入要氢化的底物(2毫摩尔)在异丙醇(10毫升)中的溶液以及叔丁醇钾在异丙醇中的溶液(2.0毫升0.1M的溶液，0.20毫摩尔)以开始反应。
在不同时间对反应混合物进行采样，并用气相色谱法分析(用β-环糊精柱)。
每个实施例所用的配体、过渡金属化合物和氢化底物列表于下，同时列出了氢化反应获得的结果。
实施例TH5
这一实施例证实了按下列方程式进行的苯乙酮的钌催化的不对称转移氢化：
Figure A0182247000331
所用的试剂如下：
  过渡金属化合物   [RuCl2(对-枯烯)]2     6.1mg
    配体     CB3.016     34.6mg
    氢化底物     苯乙酮     240mg
结果显示于表1中。
表1：在22℃钌/CB3.016/苯乙酮的氢化
  时间(小时)     T[℃]     转化率[％]     ee[％]
    3     22     16     95.0
    20     22     61     95.3
    28     22     74     95.3
    44     22     96     94.4
实施例TH6
重复实施例TH5，但在步骤(a)中搅拌是在22℃进行(而不是原来的40℃)，并且步骤(b)是在22℃、30℃和40℃的温度下分别进行。
结果显示在表2至表4中。
表2：在22℃钌/CB3.016/苯乙酮的氢化
  时间(小时)     T[℃]     转化率[％]     ee[％]
    1     22     3       -
    2     22     7       -
    3     22     10       -
    4     22     13       -
    16     22     39      96.3
    25     22     51      95.3
    41     22     58      96.3
    69.5     22     62      96.0
表3：在30℃钌/CB3.016/苯乙酮的氢化
    时间(小时)     T[℃]     转化率[％]     ee[％]
    1     30     10     95.0
    2     30     19     -
    3     30     26     -
    4     30     34     95.7
    16     30     68     95.2
    25     30     73     95.5
    41     30     77     95.1
    69.5     30     77     94.2
表4：在40℃钌/CB3.016/苯乙酮的氢化
  时间(小时)     T[℃]     转化率[％]     ee[％]
    1     40     31     95.2
    2     40     48     94.4
    3     40     58     95.6
    4     40     66     94.6
    16     40     89     94.2
    25     40     90     93.7
    41     40     92     93.5
    69.5     40     91     93.4
温度的效果是重要的，但在所有情况下在反应进行约20小时以后可观察到速度的减慢或停顿，这可能是由于催化剂的沉淀。
对映选择性的降低不像预期的那样高。
实施例TH7
这实施例证实了CB3.016作为配体用于催化剂的苯乙酮的铑催化转移氢化。
使用了以下的反应物：
    过渡金属化合物    1Rh(Cp*)Cl2]2
    配体     CB3.016
    氢化底物     苯乙酮
注1：即〔Rh(五甲基环戊二烯基)Cl2〕2
得到的结果显示在表5中。
表5：铑/CB3.016/苯乙酮
  时间(小时)     T[℃]     转化率[％]     ee[％]
    1     22     34     97
    18     22     72     97
实施例TH8
这实施例证实了用CB3.019作为催化剂配体的苯乙酮的钌催化的转移催化。
使用了以下的反应物：
    过渡金属化合物   〔RuCl2(对-枯烯)〕2
    配体     CB3.019
    氢化底物     苯乙酮
结果显示在表6中。
表6：钌/CB3.019/苯乙酮
    时间(小时)     转化率[％]     ee[％]
    1     1     -
    19.5     28     88.0
    28     40     90.7
    51     54     90.8
    96     67     89.8
实施例TH9
本实施例证实了用CB3.019作为催化剂配体的苯乙酮的铑催化转移氢化。
使用了以下的反应物：
    过渡金属化合物     [Rh(Cp*)Cl2]2
    配体     CB3.019
    氢化底物     苯乙酮
结果显示在表7中。
表7：铑/CB3.019/苯乙酮
    时间(小时)     转化率[％]     ee[％]
    1     62     97.6
    19.5     94     94.9
    28     94     94.5
    51     94     94.6
    96     96     94.5
比较实施例TH8和TH9的结果，可以看出铑催化体系比起钌催化体系具有更好的反应活性和选择性。1小时后的对映选择性接近98％并且在最后也只是轻微降低至94.5％。
实施例TH10
本实施例研究了使用基于钌和CB3.016、CB3.019或者CB3.022的催化剂于一系列芳香酮类作氢化底物的氢化反应。所用的氢化实验操作程序如前所述，只是另外加入1毫升水到异丙醇和叔丁醇钾中。这样，水的浓度为15％。
使用了以下的反应物：
    过渡金属化合物     [RuCl2(对-枯烯)]2
    配体(1)     CB3.016
    配体(2)     CB-3.019
    配体(3)     CB3.022
    氢化底物     (5)-(10)见下
Figure A0182247000371
结果显示在表8中。
表8：钌/CB3.016(1)或CB3.019(2)或CB3.022(3)/酮类(5)-(10)
酮 配体   反应时间(小时)   转化率[％]     Ee[％]
    5     1     48     96     94
    5     2     48     91     88
    5     3     48     11     91
    6     1     4     100     81
    6     2     4     100     88
    7     1     24     90     87
    7     2     24     91     81
    8     1     18     10     24
    8     2     18     18     55
    9     1     42     31     91
    9     2     42     35     83
    10     1     72     94     95
    10     2     48     87     90
实施例TH11
重复实施例10，但是用〔Rh(Cp*)Cl2〕Cl作为过渡金属化合物。所用反应物如下：
过渡金属化合物 [Rh(Cp*)Cl2]2
  配体(1) TT-CB4
  配体(2) CB3.019
  氢化底物 见上述(5)-(10)
结果见表9。
表9：铑/TT-CB4(1)或CB3.019(2)/酮(5)-(10)
酮 配体   反应时间(小时)   转化率[％]     ee[％]
    5     1     24     92     97
    5     2     18     94     95
    6     1     4     100     83
    6     2     2     100     88
    7     1     18     98     95
    7     2     4     99     94
    8     1     18     2     22
    8     2     18     40     76
    9     1     42     9     94
    9     2     42     65     95
    10     1     64     81     82
    10     2     48     95     96
表8和表9中的结果显示了TT-CB4和CB3.019在转移氢化反应中的效力。对位三氟甲基苯乙酮(6)迅速和定量地反应并在钌和铑催化的反应中给出中等的和很类似的ee值(对映体过量值)。间位三氟甲基苯乙酮(7)反应得稍为慢一些，但只是在铑催化的反应中才给出很高的ee值。邻位三氟甲基苯乙酮(8)比起(6)和(7)来反应得很慢。只有用配体(2)的铑催化反应才显示出中等的对映选择性。富电子的对甲氧基苯乙酮(9)反应得比较慢，如期望的那样。在这些条件下不可能获得高于65％的转化率。2-乙酰基萘(10)的反应与苯乙酮类似。
实施例TH12
本实施例证实用TT-CB4作为催化剂配体时苯乙酮的钌催化转移氢化。
过渡金属化合物 [RuCl2(对-枯烯)]2
配体 TT-CB4
氢化底物 苯乙酮
结果见表10中。
表10：钌/TT-CB4/苯乙酮
反应时间(小时)     转化率(％) 对映体过量(％)，即ee
    19     30     94.4
    24.5     34     95.0
    42.5     46     94.4
    49     48     94.2
    66     55     94.4
    73     58     94.3
    90     62     94.4
    96     64     94.4
实施例TH13
重复实施例TH12，但用4-溴苯乙酮作为氢化底物代替苯乙酮。
使用了以下反应物：
过渡金属化合物 [RuCl2(对-枯烯)]2
配体 TT-CB4
氢化底物 4-溴苯乙酮
结果列于表11中。
表11：钌/TT-CB4/4-溴苯乙酮
反应时间(小时)   转化率(％) 对映体过量(％)，即ee
    20.5     43     92.4
    27     51     92.4
    44     67     92.3
    50.5     73     92.4
    67.5     82     92.3
    73.5     85     92.3
    139     98     92.1
实施例TH14
重复实施例13，但用2-氟苯乙酮作为氢化底物。
使用了以下反应物：
过渡金属化合物 [RuCl2(对-枯烯)]2
配体 TT-CB4
氢化底物 2-氟苯乙酮
结果列于表12中。
表12：钌/TT-CB4/2-氟苯乙酮
反应时间(小时)   转化率(％) 对映体过量(％)，即ee
    2     7     73.3
    19     41     75.1
    26     48     75.1
    43     64     75.0
    48.5     69     75.3
    114.5     91     75.2
比较实施例TH12至TH14的结果，可以看出这些反应的速率一般相当低。然而吸电子基的存在如2-氟苯乙酮增加了反应速率。对映选择性是高的，只有2-氟苯乙酮的还原的情况除外。这一结果是不令人惊讶的因为氟取代基是在邻位。也可以看到对映体过量值像预期那样在整个反应期间都没有降低。
实施例TH15
本实施例描述了用TT-CB4作为催化剂配体的苯乙酮的铱催化氢化。所用氢化实验操作程序与实施例TH10所用的相同(15％水)。
使用了以下的反应物：
过渡金属化合物 1[Ir(Cp*)Cl2]2
配体 TT-CB4
氢化底物 (a)-(k)见下
注1：〔Ir(五甲基环戊二烯基)2Cl2〕2
结果列于表13中。
表13：铱/TT-CB4/酮(a)-(k)
   酮 反应时间(小时) 转化率(％)     Ee(％)
    a     140     90     82
    b     51     83     85
    c     91     89     76
    d     91     93     76
    e     68     86     36
    F     163     65     29
    G     163     89     24
    H     43     95     86
    I     150     22     78
    J     139     41     91
    K     139     77     73
实施例TH16
重复实施例TH15，但是用CB-3.019作为配体代替TT-CB4。
使用了以下的反应物：
过渡金属化合物 [Ir(Cp*)Cl2]2
配体 CB-3.019
氢化底物 酮(a)-(k)
结果列于表14中。
表14：铱/CB-3.019/酮(a)-(k)
    酮 反应时间(小时) 转化率(5)     ee(％)
    a     26     88     96
    b     26     99     94
    c     25     98     94
    d     20     99     95
    e     21     99     73
    f     92     95     66
    g     46     96     63
    h     4     98     93
i 141 80 95
j 45 55 97
    k     45     96     96
用钌和铱与配体1(TT-CB4)作为催化剂所获得的结果有明显的差别。一般，钌催化体系给出较高的对映体过量值但较低的反应速率，而铱催化体系则给出较高的反应速率和较低的对映体过量值。不过铱和配体2的结合被证明是最成功的。这时反应以高的对映体选择性快速地进行。对于所有体系，缺电子的酮类被还原得更快。这一点最好是通过比较3-三氟甲基苯乙酮和4-甲氧基苯乙酮的还原结果来说明。还有，像预期那样，带有邻位基团的底物给出较低的反应活性和对映体过量值。
实施例TH17
为了测定水浓度增加的影响，重复实施例14和15的实验操作。但所用的异丙醇-水混合物中含有(i)34％和(ii)51％的水。反应溶剂的总体积保持不变。
使用了以下的反应物：
过渡金属化合物 [Ir(Cp*)Cl2]2
配体(1) TT-CB4
配体(2) CB-3.019
氢化底物 酮(a)-(k)
结果列于表15中。
表15：铱/TT-CB4(1)或CB3.019(2)/酮(a)-(k)
    酮   配体 反应时间(小时)   转化率(％)     ee(％)
    bi     1     22     74     92
    bii     1     22     90     92
    bi     2     2.5     82     94
    bii     2     2.5     94     93
eii 2 5 97 74
ii 1 115 20 84
iii 1 115 33 91
ii 2 116 76 92
iii 2 116 89 87
    ki     1     42     47     91
    kii     1     42     66     93
    ki     2     18     92     95
    kii     2     18     92     94
表中铱催化体系含有(i)34％和(ii)51％的水。
表15中列出的结果是令人惊奇的，因为没有观察到在较低的2-丙醇浓度时预期的速率降低。代替的结果是，在(i)34％和(ii)51％水含量的两种体系中都观察到明显的反应速率的增加。除此以外，铱-配体(1)催化体系中当水的浓度从15％增加到34％时显示出对映体过量％的大量增加(参见表13中F项的结果)。
实施例LS18
本实施例证实进一步的配体合成：
实施例TH19
往25毫升烧瓶中加入双-3，5-三氟甲基苯乙酮(1.32克，5.16毫摩尔)、二氯(五甲基环戊二烯基)铑(III)二聚体(7.4毫克，11.97微摩尔)、(1S，2S)-4-(2-氨基-1，2-二苯基乙基氨磺酰基)苯磺酸钠(11.2毫克，25.92微摩尔)以及2.5毫升四氢呋喃，并用氮气吹扫。用注射器加入水(12微升，0.66微摩尔)，把混合物搅拌20分钟。2小时内以1.5毫升/小时的速度向反应物中加入摩尔比例为2∶5的三乙胺和甲酸的混合物。这时所有的酮已被转化为醇，并测定其光学纯度为81％ee。反应物通过真空蒸馏浓缩，取试样A供铑的分析。往浓缩液中加入3毫升甲苯和5毫升水，分出水相，有机层分成三份各1毫升的部份B、C、和D。往每份试样中加入1.6毫升水。把试样B浓缩至干。往试样C中加入100毫克AmberliteTM IRA-93并把混合物搅拌2小时，过滤，再把滤液浓缩至干。往试样D中加入100毫克DowexTM1×8-50，混合物搅拌2小时，过滤，并把滤液浓缩至干。在试样B中浓缩的滤液为深紫色，而试样C和D的是浅桃红色。
上述各试样用ICPMS方法分析铑含量，得到以下结果：
试样A    4930ppm
试样B    1040ppm
试样C    365ppm
试样D    280ppm
把试样C和D的分析结果与试样B相比较，显示反应混合物用离子交换树脂处理可以有效地使催化剂与反应混合物分离。

Claims (37)

1.一种用于具有碳-碳或碳-杂原子双键的有机化合物的转移氢化的方法，所说的方法包括在具有下列通式的催化剂存在的条件下，将该种有机化合物与一种氢给体进行反应：
其中：
R18代表一个任选地取代的烃基或全卤代的烃基配体；
A代表-NR9、-NR20、-NHR19、-NHR20、或者-NR20R21，其中R19是氢、C(O)R21、SO2R21、C(O)NR21R25、C(S)NR21R25、C(＝NR25)SR26、或者C(＝NR25)OR26，R20和R21各自独立地代表一个任选地取代的烃基、全卤代烃基或一个任选地取代的杂环基，并且R25和R26各自独立地代表氢或如对R21所定义的基团；
B代表-O-、-OH、-OR22、-S-、-SH、-SR22、-NR22-、-NR23-、-NHR23、-NR22R23、-NR22R24、-PR22-、或者-PR22R24，其中R23是氢、C(O)R24、-SO2R24、-C(O)NR24R27、-C(S)NR24R27、-C(＝NR27)SR28或者-C(＝NR27)OR28，R22和R24彼此独立地代表一个任选地取代的烃基、全卤代的烃基或一个任选地取代的杂环基，并且R27和R28各自独立地是氢或如对R24所定义的基团；
E代表一个连接基团；
M代表一种能够催化转移氢化反应的金属；
Y代表阴离子基、碱性配体或一个空位置；
前提是当Y不是空位置时，A或B中至少有一个带有氢原子，其特征为所说的基团R20至R22或R24至R28中至少之一是以任选地取代的磺化烃基的形式、磺化的全卤代烃基的形式或一个任选地取代的磺化的杂环基的形式存在的。
2.权利要求1的方法，其中M是第VIII族的过渡金属，特别是钌、铑或铱。
3.权利要求1或2的方法，其中的A-E-B是、或衍生一种氨基醇或二胺，在其中的一个或氨基的氮原子上带有一个取代基，该取代基以任选地取代的磺化烃基、磺化的全卤代烃基或任选的磺化杂环基的形式并入基团R20至R22或R24至R28。
4.权利要求3的方法，其中E有2、3或4个碳原子连接A和B，所说的碳原子可任选地带有一个或多个取代基。
5.权利要求4的方法，其中E具有通式-CHR30-CHR31-，其中R30和R31各自独立地是氢或一个任选地取代的烃基。
6.权利要求4的方法，其中E有两个碳原子连接A和B，并且是在一个任选地取代的脂环族环中的键。
7.权利要求1至6中任何一项中的方法，其中A是具有通式为-NHR19或-NR19-的基，其中R19可被基团-SO2R21代表，其中R21是一个任选地取代的磺化烃基、磺化的全卤代烃基或任选地取代的磺化杂环基。
8.权利要求7的方法，其中R21是含有n个磺酸盐基的磺化苯基，其中n值为1至5。
9.权利要求7或8的方法，其中B是-NH2或-NH-。
10.权利要求1至9中任意一项中的方法，其中R18是一个任选地取代的芳基或一个任选地取代的烯烃。
11.权利要求10的方法，其中R18是枯烯。
12.权利要求10的方法，其中R18是五甲基环戊二烯基。
13.权利要求1至12中任意一项的方法，其中的被氢化的有机化合物是酮、胺或亚胺盐。
14.权利要求1至12中任意一项中的方法，其中被氢化的有机化合物的具有下式(I)
Figure A018224700003C1
其中：
X代表O、S、CR3R4、NR5、(NR6R7)+Q-、N+R8-O-、(NR9OR10)+Q-、NNR12R13、NNR12SO2R16、NNR12COR17、(NR11NR12R13)+Q-、(NR11NR12C(＝NR14)R15)+Q-、(NR11NR12SO2R16)+Q-、(NR11NR12COR17)+Q-、NP(O)R15R16、NS(O)R18或NSO2R15。
Q代表一价的阴离子；
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14彼此独立地代表氢原子、任选地取代的烃基、全卤代的烃基或任选地取代的杂环基，一个或多个R1和R2、R1和R3、R1和R5、R1和R6、R1和R8、R1和R9、R1和R11、R1和R12、R2和R4、R2和R7、R2和R10、R3和R4、R6和R7、R9和R10、R11和R12以及R12和R13任选地可以这样一种方式连接，即一起形成一个任选地取代的环；并且R15、R16和R17彼此独立地代表一个任选地取代的烃基、全卤代的烃基或任选地取代的杂环基。
15.权利要求1至14中任何一项的方法，其中被氢化的有机化合物是前手性的并且催化剂是手性的，使用了纯化的对映异构和/或非对映异构的催化剂形式，依靠它有机化合物被不对称地氢化。
16.权利要求15的方法，其中A-E-B含有至少一个立体有择的中心。
17.权利要求1至16中任意一项的方法，其中的氢给体是选自氢、伯醇类和仲醇类、伯胺类或仲胺类、羧酸及其酯类、以及胺盐类、可容易脱氢的烃类、纯净的还原剂以及它们的任意组合。
18.权利要求17的方法，其中的氢给体是异丙醇。
19.权利要求1至18中任意一项的方法，其中这种方法是在一种其pKa值至少为8.0的碱存在的条件下实施的。
20.权利要求1至19中任意一项的方法，其中的催化剂是以带载体的液相催化剂的形式使用的。
21.权利要求1至19中任意一项的方法，其中在催化剂存在下有机化合物与氢给体反应之后，还包括另外一步加入一种离子变换树脂的步骤。
22.一种具有下列通式的催化剂：
其中：
R18代表任选地取代的烃基或全卤代的烃基；
A代表-NR19-、-NR20-、-NHR19、-NR19R20或-NR20R21，其中R19是氢、C(O)R21、SO2R21、-C(O)NR21R25、C(S)NR21R25、C(＝NR25)SR26、或C(＝NR25)OR26，R20和R21各自独立地代表任选地取代的烃基、全卤代的烃基或任选地取代的杂环基，R25和R26各自独立地是氢或为R21所定义的那种基团；
B代表-O-、-OH、-OR22、-S-、-SH、-SR22、-NR22-、-NR23-、-NHR23、-NR22R23、-NR22R24、-PR22-或-PR22R24，其中R23是氢，-C(O)R24、-SO2R24、-C(O)NR24R27、-C(S)R24R27、C(＝NR27)SR28、或C(＝NR27)OR28，R22和R24各自独立地代表任选地取代的烃基、全卤代的烃基或任选地取代的杂环基，并且R27和R28各自独立地是氢或为R24所定义的那种基团；
E代表一个连接基团；
M代表一种能够催化转移氢化反应的金属；
Y代表一个阴离子基、一个碱性配体或一个空位置；
前提条件是当Y不是一个空位置时，A或B中至少有一个带有氢原子；
其特征为所说基团R20至R22或R24至R28中至少有一个是以任选地取代的磺化烃基、磺化的全卤代烃基或任选地取代的磺化杂环基的形式存在。
23.如在权利要求22中的催化剂，它进一步如权利要求2至9中的任意一项中那样被定义。
24.如在权利要求22或23中的催化剂，其中这种催化剂是前手性的，以及它们的拆解的形式。
25.权利要求24中的催化剂，其中A-E-B含有至少一个立体有择的中心。
26.一种制备权利要求22至25中任意一项中的催化剂的方法，它包括把一种金属芳基卤化物络合物或一种金属烯基卤化物络合物与具有通式A-E-B的化合物或可以由其衍生出的质子化等价物进行反应。
27.一种配体，可由它衍生出具有下式的化合物A-E-B：
其中：
W代表-OH或-NH2；
R32代表带有至少一个-SO3H或-SO3M1取代基的芳基，后者还可进一步任选地取代；
R33、R34各自独立地是任选地取代的烃基，或者R33和R34可以任选地以定义一个任选地取代的环的方式连接。
28.权利要求27的配体，其中R32是带有一个-SO3H或-SO3M1取代基的苯基。
29.权利要求27或28中的配体，其中R33和R34独立地是苯基。
30.权利要求27、28或29中的配体，其中R33和R34以定义一个环己基环的方式连接在一起。
31.具有下式的化合物及其盐类：
Figure A018224700006C2
32.具有下式的化合物及其盐类：
33.具有下式的化合物及其盐类：
34.具有下式的化合物及其盐类：
Figure A018224700007C3
35.一种方法，它包括把具有下式的二硫化物：
Figure A018224700007C4
与一种氧化剂反应，以产生具有下式的化合物：
Figure A018224700008C1
其中：
W是-OH或-NH2；
R32是具有至少一个-SO3H或-SO3M1(M1＝碱金属)取代基的芳基；
R35是一个芳基；并且R33、R34彼此独立地是任选地取代的烃基，或者R33和R34以定义一个任选地取代的环的方式连接在一起，更优选，R33和R34彼此独立地是苯基或者R33和R34以定义一个环己基环的方式连接在一起。
36.权利要求35的方法，其中芳基R32的取代基形式是这样，即-SO3H或-SO3M1(M1＝碱金属)取代基是处于SO2NH-CHR34-CHR33-W基团的对位。
37.权利要求35或36的方法，其中的氧化剂是碱性过氧化氢，优选是氢氧化钠溶液和过氧化氢溶液的混合物。
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