CN1960959A - 经济、实用的泛醌合成法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供泛醌和泛醌类似物的汇集合成方法。本发明还提供可用于本发明方法的泛醌前体及其类似物。本发明还提供炔底物碳铝化的改进方法。
Description
相关申请的交叉引用
这是一个在2003年12月5日正式申请的美国临时专利申请60/527,513，该临时专利申请的全部公开内容通过引用结合到本文中。
发明背景
泛醌通常又称为辅酶Qn(n＝1-12)，是构成许多生命形式的基本细胞成分。在人体中，CoQ10是这类聚异戊二烯(polyprenoidal)天然产物的主要成员，众所周知，它在呼吸链中主要用作氧化还原载体(Lenaz，COENZYME Q.BIOCHEMISTRY，BIOENERGETICS，ANDCLINICAL APPLICATIONS OF UBIQUINONE，Wiley-Interscience：New York(1985)；Trumpower，FUNCTION OF UBIQUINONE INENERGY CONSERVING SYSTEMS，Academic Press，New York(1982)；Thomson，R.H.，NATURALLY OCCURRING QUINONES，第3版，Academic Press，New York(1987)；Bliznakov等，THEMIRACLE NUTRIENT COENZYME Q10，Bantom Books，New York(1987))。
辅酶Q在电子转移过程的配合(orchestration)中是不可缺少的，而电子转移过程是呼吸作用所必需的。几乎所有脊椎动物都依赖此系列化合物的一种或多种形式，在所有细胞的线粒体都发现了这些化合物(即它们是普遍存在的，因此也称为“泛醌”)。尽管连接对苯醌首基的异戊二烯(prenoidal)单元通常达到12个，但CoQ10才是作为人体氧化还原载体的化合物。时常不受重视的是，在低于正常水平时，身体必需从食物获取的低级形式构建其CoQ10，并且在人生的某个时期，上述机制的效率开始下降。(Blizakov等，出处同上)。这种体内衰退可能产生许多后果；CoQ10水平与感染敏感性增高(即免疫系统减弱)、心肌强度以及依赖能量水平和效力的代谢率有关。可是在美国，它被认为是一种膳食补充剂，通常以合理的价格在保健食品店或邮购商店销售。非常幸运的是，通过成熟的发酵作用和提取加工可确保CoQ10的数量(例如Sasikala等，Adv.Appl.Microbiol.，41：173(1995)；美国专利4,447,362、3,313,831和3,313,826)，显然，上述方法相对完全合成法是一种更经济的路线。然而，对于生产低级形式的CoQ来讲，这样的方法要么是低效的，要么是没有报道过的。因而，这些用于研究目的的材料成本惊人的高，例如CoQ6约为$22,000/g，而CoQ9超过$40,000/g。(Sigma-Aldrich Catalog，Sigma-Aldrich：St.Louis，p.306-307(1998))。
在最近三、四十年，已经开发出泛醌的多种合成方法，这证明了泛醌化合物的重要性。近来的论文引用了这些不同的方法，例如路易斯酸诱导的异戊二烯锡烷加成苯醌(Naruta，J.Org.Chem.，45：4097(1980))，双活化的异戊二烯链与碳酸烯丙酯进行的反复Pd(O)催化的偶合反应，所述碳酸烯丙酯连接有必需的保护形式的芳族核(Eren等，J. Am.Chem.Soc.，110：4356(1988)以及其中的参考文献)，以及Diels-Alder反应路线、逆向Diels-Alder反应路线直接得到苯醌氧化态(Van Lient等，Rec.Trav.Chim.Pays-Bays 113：153(1994)；Rüttiman等，Helv.Chim.Acta，73：790(1990))。尽管如此，所有这些方法都是合成过程太长、线性而非汇集、和/或低效的方法。而且，例如用铜(I)催化的烯丙基Grignard-烯丙基卤偶合反应，控制双键立体化学结构的问题可能导致产生几何异构体的复杂混合物，这样的混合物难于分离得到烃性质的侧链(Yanagisawa等，Synthesis，1130(1991))。
Negishi开发出泛醌的另一种制备方法(Negishi，Org.Lett.，4(2)：261-264(2002))。在此出版物中，Negishi介绍了未活化炔的传统碳铝化(carboalumination)反应。这种方法的某些特征限制了它在工业用途中的应用。例如，Negishi反应在氯化溶剂中进行，在溶剂除去过程产生大量的浪费。另外，碳铝化反应是在锆盐存在下产生乙烯铝烷，但二茂锆类物质的大量使用(≥25摩尔％)使得随后与关键底物氯甲基化苯醌的偶合反应不能以最佳的效率进行。因此，不得不将二茂锆(zirconecene)盐与用于偶合反应的乙烯铝烷分离开来，但这种分离的代价是巨大的，大大地影响了该方法的经济效益。
基于上述理由，在合成泛醌及其类似物方面，从简单苯环型前体开始并且在合成过程中保留双键立体化学结构的汇集合成法必将是一个巨大的进步。本发明提供了这样的方法和该方法中所使用的泛醌前体。
发明概述
本发明提供一种制备泛醌和这些基本分子的结构类似物的高效、低廉的方法。还提供结构简单的新化合物，并且提供参与本发明方法的简便、高效、低廉的路线。
因此，第一方面，本发明提供下式(I)的化合物：
式(I)中，R1、R2和R3独立选自取代或未取代的C1-C6烷基，例如甲基。R4为H、取代或未取代的烷基(例如甲基)或保护基团。R5选自支链的不饱和烷基、-CH(O)(甲酰基)和-CH2Y，其中Y可以是OR7、SR7、NR7R8或离去基团。R7和R8独立选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基。R6为H、-OCH(O)、或另一个很容易转化为苯醌羰基部分的基团。
在一个示例性实施方案中，当R5为-CH(O)或Y为离去基团(例如卤素)时，则R6为OCH(O)。
第二方面，本发明提供化合物下式(II)的化合物：
其中R1、R2和R3如以上式(I)中的定义，R5a为-CH(O)或CH2OR7。
第三方面，本发明提供式(III)泛醌的制备方法：
式(III)中，R1、R2和R3各自为式(I)中描述的取代基，下标n表示0-19的整数。
因此，本发明的一个示例性方法包括使式(I)化合物：
与式(IV)化合物接触：
其中各个L独立选自有机配体或取代基，例如取代或未取代的烷基；M为铝；p为1或2；n为0-19的整数。各个有机配体(取代基)L可以是相同或不同的。R1-R6的定义同上。
使式(I)化合物和式(IV)化合物的混合物与偶合催化剂(例如Ni(O))接触，所述催化剂是可有效催化苄基碳原子(例如式(I)的苄基碳)与式(IV)有机金属物质的偶合反应的催化剂。式(I)化合物和式(IV)化合物的偶合反应生成式(V)化合物：
优选R4从式(V)化合物脱去，得到式(VI)化合物，其中n为0-19的整数：
使式(VI)化合物与氧化剂接触，得到式(III)化合物。
另一方面，本发明提供一种制备泛醌的方法，该方法使烯烃与取代的亚甲基苯醌(例如醚、磺酸酯等)直接进行偶合。因此，使式(II)化合物：
与式(IV)化合物在偶合催化剂存在下接触。一种示例性的偶合催化剂是镍催化剂。
另一方面，本发明提供一种反应路线，该路线包括使式(IV)化合物与具有下式结构的卤代甲基苯醌直接偶合：
其中X为离去基团，例如卤素，R1-R3的定义同上。
另一方面，本发明提供一种将炔底物碳铝化，从而生成含有结合铝的烷基部分的化合物的方法，该方法包括使所述炔底物与(L)p+1M和x摩尔当量(相对于所述炔底物)水或R20OH接触，或者当各个L为甲基时，与x摩尔当量(相对于所述炔底物)水、R20OH或甲基铝氧烷接触，其中
0＜x＜1；
各个L独立选自具有1-10个碳原子的取代或未取代的烷基、
烷氧基、芳基或芳氧基；
M为铝；
p为1或2，
R20是具有1-15个碳原子的支链或直链的烷基，任选被1-5个羟基取代基取代，
从而将所述炔底物碳铝化。
本发明还提供一种制备泛醌及其类似物的方法，该方法无需使用卤化反应溶剂。
还提供一种制备式(VII)化合物的方法，如图1所示。本发明还提供一种新的纯化方法，该方法很容易接触到氯甲基化苯醌(VII，X＝Cl)，所述氯甲基化苯醌通过图4描述的方法，用三甲氧基甲苯分两步制备，并且它适合直接用于偶合步骤，以制备CoQn+1。
本发明的其它方法在碳铝化(例如碳铝化某种底物)的催化过程中采用金属催化剂，例如二茂锆(zironocene)或二茂钛。这种方法制备的一种示例化合物是式(IV)的化合物。
另一方面，本发明提供包含下列化合物的混合物：
其中R1、R2和R3独立选自取代或未取代的C1-C6烷基，n为0-19的整数。
根据下文的详细说明，本发明的其它目标和优点对于本领域技术人员来讲是显而易见的。
附图简述
图1显示本发明方法中使用的代表性中间体和转化方法。
图2显示制备泛醌的方法。
图3显示制备泛醌的另一种方法。
图4显示一种将芳族部分转化为取代的亚甲基苯醌和卤代苯醌的方法。
发明详述和优选的实施方案
定义
除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一个取代基的组成部分时，是指直链、支链或环状的烃基或者它们的组合，它们可以是完全饱和、单不饱和或多不饱和的，可包括二价和多价基团，并且具有指定的碳原子数(即C1-C10是指1-10个碳)。饱和烃基的实例包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)乙基、环丙基甲基、它们的同系物和异构体，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。不饱和烷基具有一个或多个双键或三键。不饱和烷基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。除非另有说明，否则术语“烷基”还包括下文中详细定义的烷基的衍生物，例如“杂烷基”、“环烷基”和“亚烷基”。术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的组成部分时，是指衍生自烷烃的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基具有1-24个碳原子，本发明中优选10个或10个以下碳原子的烷基。“低级烷基”或“低级亚烷基”是更短的烷基链或亚烷基链，通常具有8个或8个以下的碳原子。
术语“烷氧基”“烷基氨基”和“烷硫基”是指烷基分别通过氧原子、氮原子或硫原子连接到分子其余部分的基团。类似地，所用术语“二烷基氨基”具有常规的含义，是指-NR′R″，其中R基团可以是相同或不同的烷基。
除非另有说明，否则术语“酰基”或“烷酰基”本身或与另一术语合用时，是指稳定的直链、支链、环状烃基或者它们的组合，包含指定数量的碳原子以及在烷烃基至少一端的酰基。
除非另有说明，否则术语“杂烷基”本身或结合另一术语使用时，是指稳定的直链、支链、环状烃基或者它们的组合，包含指定数量的碳原子以及1-3个选自O、N、Si和S的杂原子，其中氮原子和硫原子可选选被氧化，氮杂原子可任选被季铵化。杂原子O、N、S可以位于杂烷基的任何内部位置。杂原子Si可以位于杂烷基的任何位置，包括杂烷基连接分子其余部分的位置。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多可以有两个杂原子是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。术语“杂烷基”还包括下文详细描述的“亚杂烷基”和“杂环烷基”。术语“亚杂烷基”本身或作为另一个取代基的组成部分时，是指衍生自杂烷基的二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基来讲，杂原子还可占据链的任意一端或两端。对于连接基团亚烷基和亚杂烷基来讲，没有指定连接基的方向。
除非另有说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或结合其它术语使用时，分别是指环状的“烷基”和“杂烷基”。此外，对杂环烷基来讲，杂原子可以占据该类杂环中连接分子其余部分的位置。环烷基的实例包括环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的组成部分时，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。另外，像“氟代烷基”这类术语包括单氟代烷基和多氟代烷基。
除非另有说明，否则单独或结合其它术语使用的(例如芳氧基、芳硫基、芳基烷基)术语“芳基”是指单环或多环(最多3个环)的芳族取代基，其中多个芳基的各环是稠合在一起的或共价连接的。“杂芳基”是具有至少一个环杂原子的芳基。通常，所述各环包含0-4个选自N、O和S的杂原子，其中氮原子和硫原子任选被氧化，氮原子任选被季铵化。“杂芳基”可以通过杂原子连接分子其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-_唑基、4-_唑基、2-苯基-4-_唑基、5-_唑基、3-异_唑基、4-异_唑基、5-异_唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。用于上述各芳环系统的取代基选自下文描述的可接受的取代基。术语“芳基烷基”是指芳基连接到烷基的基团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)或杂烷基(例如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
上述各术语(例如“烷基”、“杂烷基”和“芳基”)包括指定基团的取代和未取代的形式。各类基团的优选取代基在下文中提供。
烷基和杂烷基(包括常常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的基团)的取代基可以是选自例如以下的各种基团：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R_、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-CN和-NO2，取代基的数量可以是0至(2N+1)个，其中N是烷基和杂烷基的总碳原子数。R′、R″和R_各自独立地为氢、未取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基、烷硫基或芳基-(C1-C4)烷基。当R′和R″连接到同一氮原子时，它们可以与氮原子一起构成5元环、6元环、或7元环。例如-NR′R″包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据以上对取代基的阐述，本领域技术人员能够理解的是，术语“烷基”包括像卤代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)这样的基团。
类似地，芳基的取代基是多种多样的，选自-卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NR′-C(O)NR″R_、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-N3、-CH(Ph)2、全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基，取代基数为0至芳环系统上可利用键的总个数；其中R′、R″和R_独立选自氢、(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基、(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基和全氟代(C1-C4)烷基。
芳环中相邻原子上的两个取代基可以任选替换为式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基，其中T和U独立地为-NH-、-O-、-CH2-或单键，下标q是0-2的整数。或者，芳环中相邻原子上的两个取代基可以任选替换为式-A-(CH2)r-B-的取代基，其中A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，r是1-3的整数。如此构成的新环上的一个单键可以任选替换为双键。或者，芳环中相邻原子上的两个取代基可以任选替换为式-(CH2)s-X-(CH2)t的取代基，其中s和t独立地为0-3的整数，X为-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′选自氢或未取代的(C1-C6)烷基。
本文使用的术语“杂原子”包括例如氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
本发明某些化合物具有不对称碳原子(旋光中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体和各异构体全都包括在本发明范围内。
在构成本发明化合物的一个或多个原子上，也可包含非天然比例的原子同位素。例如，本发明化合物可以用放射性同位素(例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))标记。本发明化合物的所有同位素变形体，无论是放射性还是非放射性的，都包括在本发明范围内。
本文使用的术语“离去基团”是指在反应中可从底物上断裂的底物的一部分。离去基团是可带着其成键电子被置换为稳定基团的原子(或原子团)。典型的离去基团是阴离子(例如Cl-)或中性分子(例如H2O)。离去基团的实例包括卤素、OC(O)R9、OP(O)R9R10、OS(O)R9和OSO2R9。R9和R10独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基。有用的离去基团包括但不限于其它卤化物、磺酸酯、氧_离子、高氯酸烷基酯、磺酸酯(例如芳基磺酸酯、铵烷基磺酸酯和烷基氟代磺酸酯)、磷酸酯、羧酸酯、碳酸酯、醚和氟化化合物(例如三氟甲磺酸酯、九氟甲磺酸酯(nonaflate)、2，2，2-三氟乙磺酸酯(tresylate))、SR9、(R9)3P+、(R9)2S+、P(O)N(R9)2(R9)2、P(O)XR9X′R9，其中各个R9独立选自此段中提供的基团，X和X′为S或O。本领域技术人员有能力针对具体的反应条件，从以上或其它离去基团中选择合适的离去基团(参见例如March J，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，第2版，John Wiley and Sons，1992；Sandler SR，Karo W，ORGANICFUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS，第2版，Academic Press，Inc.，1983；Wade LG，COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETICMETHODS，John Wiley and Sons，1980)。
本文使用的“保护基团”是指底物的一部分，它在特定反应条件下基本稳定，但在某种不同的反应条件下从底物断裂。还可选择这样的保护基团：它参与本发明化合物芳环部分的直接氧化反应。例如有用的保护基团可参见例如Greene等，PROTECTIVE GROUPSIN ORGANIC SYNTHESIS，第3版，John Wiley & Sons，New York，1999。
本文使用的“吸附剂”是可保留液体分子并且不会引起化学或物理变化的材料。其实例有硅胶、氧化铝、木炭、离子交换树脂和其它材料，它们具有高面积/体积比。
引言
本发明提供一种高效、经济地获得泛醌及其类似物的路线。本发明方法是相当全面的，可以用于获得CoQn+1及其类似物以及维生素K1和K2体系及其类似物。本发明还提供可用于本发明方法的化合物。
如本文所述，本发明还提供从卤代苯醌纯化取代的亚甲基苯醌的有效改进方法，以及效率提高了的用于碳铝化炔底物的方法。
本发明化合物
第一方面，本发明提供下式(I)的化合物：
式(I)中，R1、R2和R3独立选自取代或未取代的C1-C6烷基，优选甲基。R4为H、取代或未取代的烷基(优选甲基)、金属离子或保护基团。R5选自支链的不饱和烷基、-CH(O)和-CH2Y，其中Y是OR7、SR7、NR7R8或离去基团。在一个示例性实施方案中，Y为OR7a，其中R7a与它所连接的氧一起构成离去基团。
R7和R8独立选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基。R6为H、OH、-OCH(O)、或另一个很容易转化为苯醌酮部分或苯基氢原子的基团。
取代基R7a的实例包括-SOR9、-SO2R9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-P(O)OR9OR10、-P(O)N(R9)2(R10)2和-P(O)R9R10。R9和R10独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基。
在一个示例性实施方案中，当R5为-CH(O)或Y为离去基团(例如卤素)时，则R6为OCH(O)。在另一个示例性实施方案中，R5具有下式(VIII)的结构：
其中n可选自0-19的整数。在一个示例性实施方案中，n可选自0-13的整数。在另一个示例性实施方案中，n可选自4-10的整数。
第二方面，本发明提供化合物式(II)的化合物：
其中R1、R2、R3和R5如以上式(I)中的定义。在另一个示例性实施方案中，R5具有下式(VIII)的结构：
其中n可选自0-19的整数。在一个示例性实施方案中，n可选自0-13的整数。在另一个示例性实施方案中，n可选自4-10的整数。
本发明式I和式II的示例性化合物包括：
其中各取代基的定义同上。
在本发明的另外一些示例性化合物中，R1、R2和R3可以是甲基；R4为甲基或H。在另一个示例性实施方案中，R7a可以是SOR9、SO2R9、C(O)R9、C(O)OR9、P(O)OR9OR10、P(O)N(R9)2(R10)2和P(O)R9R10。R9和R10独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基。
本发明进一步的示例性化合物包括：
本发明还提供包含式(III)和式(IX)的位置异构体(regioisomer)的混合物：
其中R1、R2和R3独立地为取代或未取代的C1-C6烷基；n为0-19的整数。在优选的实施方案中，式(III)和(IX)中R1、R2和R3为甲基。进一步优选式(III)和式(IX)的化合物的混合物，其中式(III)化合物与式(IX)化合物的摩尔比至少为8∶1。
本发明化合物的合成和本发明的方法
对于相关领域技术人员来讲，可用于合成本发明化合物的技术是显而易见的并其容易实现的。以下论述提供了部分可用于装配本发明化合物的不同方法，但并非对可用于制备本发明化合物的反应范围或反应顺序进行限定。
原料的合成
取代的亚甲基部分的合成
本发明取代的亚甲基部分通过本领域公知的方法或其改进方法制备。例如卤代甲基官能化的苯醌的合成可以使用例如Lipshutz介绍的方法合成(Lipshutz等，J.Am.Chem.Soc.121：11664-11673(1999))，其公开的内容通过引用结合到本文中。另外，取代的亚甲基芳族部分(例如酚类)可以按照Lipshutz等在美国专利6,545,184中公开的方法合成，专利公开的内容也通过引用结合到本文中。
一方面，本发明提供一种制备苯醌(XXVIII)中取代的亚甲基部分的方法，该方法进行以下转化反应：
其中R1、R2和R3各自独立选自取代或未取代的C1-C6烷基。X′为OH或离去基团。在一个示例性实施方案中，R1、R2和R3为甲基。在另一个示例性实施方案中，所述方法还包括取代的亚甲基部分的合成。图1提供了制备此化合物以及所选的本发明其它化合物的代表性转化方法。将市售的1甲酰化，得到醛2。将醛脱甲基化，得到苯酚3，将它的醛基还原为苄基醇4。
许多本领域公知的还原剂可以用于实现醛3至醇4的转化。参见例如Trost等，COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS：REDUCTION，Pergamon Press，1992。在一个示例性实施方案中，所述还原剂为选自金属氢化物的氢源试剂，以及催化氢化反应的试剂。在另一个示例性实施方案中，所述还原反应为电化学还原反应。
在另一个示例性实施方案中，使4与氧化剂接触，很容易转化为相应的苯醌5。4至5的氧化转化任选在高于环境压力下进行。在压力下进行反应的方法是本领域公知的(参见例如Matsumoto和Acheson，ORGANIC SYNTHESIS AT HIGH PRESSURE，J.Wiley &Sons，NY，1991)。
使5的羟基部分与卤化剂(例如亚硫酰氯)接触，得到卤化物8，根据Negishi等，Org.Lett.4：261(2002)的方法，卤化物8可与乙烯铝烷直接偶合。或者，将5的羟基部分烷基化，得到苯醌醚7，或者直接将其酰化、磷酸化、亚磺酸化或磺酸化。
比氧化为相应的苯醌更好的是，4可以很容易转化在苄基碳含离去基团(例如含氧部分)的苄基衍生物。在一个示例性实施方案中，所述部分为苄基醚6，它是通过4与烷基化剂接触而制备。将苄基醚氧化为苯醌7。通过式(IV)的试剂和苯醌在催化剂存在下偶合而置换掉离去基团。
此处介绍的合成流程仅用于示例性说明本发明化合物的合成方法。本领域技术人员能够理解的是，还可利用许多其它合成策略来获得本发明化合物。例如通过略微改变以上的原料，制备含有乙氧基而不是甲氧基的化合物。此外，此处讨论的离去基团和保护基团可以用其它具有类似功能的有用基团替代。
通过在8的亚甲基上使用除氯以外的离去基团，可以改变图1和图2提供的反应路线。有用的离去基团的实例在本文中提供。
此外，用于保护苯酚氧原子的甲基可以用本领域公知的许多其它保护基团替代。有用的苯酚保护基团包括但不限于苯酚氧原子与取代或未取代的烷基间生成的醚(例如磺酸酯、甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲硫基甲基、苯硫基甲基、2，2-二氯-1，1-二氟乙基、四氢吡喃基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、环丙基甲基、烯丙基、异丙基、环己基、叔丁基、苄基、2，6-二甲基苄基、4-甲氧基苄基、邻硝基苄基、2，6-二氯苄基、4-(二甲基氨基羰基)苄基、9-蒽基甲基、4-吡啶甲基、七氟-对甲苯基、四氟-4-吡啶基)；甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)；酯(例如乙酸酯、乙酰丙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯、9-芴羧酸酯)；碳酸酯(例如甲基、2，2，2-三氯乙基、乙烯基、苄基)；亚膦酸酯(例如二甲基氧膦基、二甲硫基氧膦基)；磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯)等(参见例如Greene等，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，第3版，JohnWiley & Sons，New York，1999)。
在另一个示例性实施方案中，本发明化合物包括R6取代基为OCH(O)部分的式(I)化合物。如图3所示，OCH(O)部分是保护基团，它在10的甲酰基转化为9的氯甲基以及随后烷基化得到32的过程中保持完整。OCH(O)基团通过水解断裂而脱去，所得羟基衍生物33很容易氧化为相应的泛醌。
另一方面，本发明针对根据图4所示路线制备的卤代甲基苯醌，提供一种简单、低廉而高效的纯化策略。
图4所示的路线中，将原料三烷氧基(例如三甲氧基)氧化，得到苯醌12。在所选的氢卤酸存在下，通过甲醛的作用将苯醌转化为相应的卤代甲基衍生物13。尽管这种简短、易行的路线节约了成本和时间，但是13的制备产生了不需要的副产物14，并且副产物14很难通过重结晶或色谱处理产物混合物而除去。
因此，本发明提供一种分离混合物各组分的方法。混合物的组分包括取代的亚甲基苯醌13和苯醌14。R1、R2和R3可以独立选自取代或未取代的C1-C6烷基。Z为卤素，优选氯。这种方法包括以下步骤：使混合物与反应性物质接触，所述反应性物质可通过杂原子选择性地连接所述取代的亚甲基苯醌的亚甲基碳，置换掉所述离去基团，产生带电的取代的亚甲基苯醌，然后将带电的取代的亚甲基苯醌与苯醌14分离，从而将混合物分离。
在一个示例性实施方案中，所述方法还包括在适合生成泛醌的条件下，使取代的亚甲基苯醌与乙烯铝烷接触。
在另一个示例性实施方案中，本发明提供一种分离混合物各组分的方法。混合物的组分包括分别具有以下结构的取代的亚甲基苯醌和苯醌：
R1、R2和R3可以独立选自取代或未取代的C1-C6烷基。Z为卤素，优选氯。这种方法包括以下步骤：使混合物与反应性物质接触，所述反应性物质可通过杂原子选择性地连接所述取代的亚甲基苯醌的亚甲基碳并置换掉卤素。在随后的步骤中，将取代的亚甲基苯醌与所述苯醌分离，从而将混合物分离。
在一个示例性实施方案中，所述反应性物质是取代或未取代的C1-C20羧酸酯。在另一个示例性实施方案中，分离操作通过色谱法实现。在另一个示例性实施方案中，所述方法还包括在适合生成泛醌的条件下，使取代的亚甲基苯醌与乙烯铝烷接触。
在另一个示例性实施方案中，本发明提供另一种将反应性取代的亚甲基苯醌与类似的取代苯醌分离的方法，该方法包括将取代的亚甲基苯醌上的卤素选择性地替换为离去基团，离去基团可改变了分子极性并且任选允许该分子通过结晶与所述苯醌分离。因此，在一个实施方案中，卤素离去基团被带电部分(例如(R9)2S+或(R9)3P+)置换。相对其前体，这些物质的极性显著增加，从而允许产物轻松地与所述苯醌分离。例如在一些情况下，带电物质为固体，可以通过结晶纯化。
根据本实施方案的另一种方法依赖于降低取代的亚甲基苯醌的极性或增强其疏水性，这样的降低或增强通过将卤素转化为例如酯(例如脂肪酸、苯甲酸等的羧酸酯)而实现。所需产物的疏水性增高有利于通过公知的分离技术(例如色谱法)使其与所述苯醌分离。
另一方面，本发明提供一种分离混合物各组分的方法。混合物的组分包括具有下式结构的取代的亚甲基苯醌和卤代苯醌：
其中R1、R2和R3可以独立选自取代或未取代的C1-C6烷基，Z为卤素。本方法包括使混合物与还原剂接触，所述还原剂可将卤代苯醌选择性还原为卤代氢醌。接着，使卤代氢醌与碱接触，生成卤代氢醌的阴离子。然后，将卤代氢醌的阴离子与所述苯醌分离，从而将混合物分离。
在一个示例性实施方案中，所述方法还包括在适合生成泛醌的条件下，使卤代甲基化苯醌与乙烯铝烷接触。“产品的合成”部分提供了生成泛醌的其它方法。
在一个示例性实施方案中，使混合物与金属离子接触，通常采用金属离子的盐或络合物形式，它们可优先将14还原为相应的氢醌。示例性的金属离子为过渡金属离子，例如Fe(II)。通过碱性萃取将酸性氢醌与13分离。
所述还原剂(例如金属离子)可以为任何有效量。不管是确定还原剂本身(例如含金属化合物)还是确定在特定目的中还原剂用量，都属于本领域技术人员的能力范围。例如，大量分别与有机化合物和还原剂有关的还原电位和氧化电位可用于设计本发明的纯化策略。
在一个示例性实施方案中，所述还原剂是金属离子的盐或络合物，它们在含副产物的所需苯醌的溶剂中有足够的溶解性，这样它们可以溶液形式提供，并且金属离子的摩尔百分数至少为0.01％，优选至少0.05％，更优选至少0.1％，再更优选至少0.5％。本发明使用的示例性还原剂有莫尔盐(NH4)2Fe(SO4)2。能够选择性地将电子转移到卤代苯醌的其它铁盐和金属还原剂可用于本发明。
或者，13和14的混合物(图4)可以直接用于本发明的偶合反应。被相应氯苯醌副产物14污染的氯甲基化苯醌13可以用作粗制原料混合物，但是优选在通过碱性氧化铝短垫快速过滤，除去不需要的组分后使用。混合物包含14的重量百分数可以达到例如约50％，优选约0.5％至约30％，14在适合所述偶合条件下不起反应。
通过上述策略纯化的化合物可以提前用于与碳铝化物质的偶合反应，而不需要进一步的修饰。
碳铝化物质的合成
另一方面，本发明提供一种碳铝化炔底物(优选端炔)的方法，由此生成含有结合铝的烷基部分的碳铝化物质。这种方法包括使炔底物与化合物(L)p+1M(其中M为铝)、相对炔底物的x当量水、醇R20OH或甲基铝氧烷(MAO)接触，从而将所述炔底物碳铝化。符号x的值可在0至1之间(0＜x＜1)。L可以是独立选自以下的配体：具有1-10个碳原子的取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基或芳氧基。符号p可以为1或2。在优选的实施方案中，至少一个配体L为甲基。在特别优选的实施方案中，(L)p+1M为(Me)3Al。R20是具有1-15个碳原子的支链或直链的烷基，它可任选被1-5个羟基取代基取代。优选的醇R20OH包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等。
在一个示例性实施方案中，将上述方法的碳铝化物质(例如式IV的化合物)用于随后与取代的亚甲基部分(例如R5a为CH2OR
的式II化合物或13)的偶合反应。在一个示例性实施方案中，所述炔底物包含异戊二烯部分。在一个示例性实施方案中，所述炔底物具有下式结构，
其中n为0-19的整数。
在用于本发明碳铝化的方法的另一个示例性实施方案中，水、醇或甲基铝氧烷(MAO)相对于所述炔底物的用量为约2-50摩尔％。
在另一个示例性实施方案中，所述方法还包括使炔底物与碳铝化催化剂接触，并且催化剂相对于炔底物的用量少于约一当量。在一个示例性实施方案中，所述碳铝化催化剂可以选自含锆物质和含钛物质。
在另一个示例性实施方案中，所述碳铝化反应可以在氯化溶剂和非氯化溶剂的混合物中进行。在另一个示例性实施方案中，所述碳铝化反应可以在非氯化溶剂中进行。合适的非氯化溶剂包括烃类，例如己烷、石油英、甲苯、石油醚。在一个优选实施方案中，所述碳铝化反应可以在甲苯、三氟甲基苯或它们的混合物中进行。
在一个示例性实施方案中，所述炔底物可以如下制备：a)使丙炔与碱接触，生成丙炔的二价阴离子；b)使所述丙炔的二价阴离子与具有下式(X)的化合物混合：
其中Y1可以为离去基团，优选卤素(例如氯、溴或碘)或磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)。s为1-19的整数。在一个示例性实施方案中，下式(XII)的化合物：
的一种制备方法包括使式(X)的化合物与下式(XI)的阴离子接触：
式(XI)的阴离子是在碱存在下由(R11)3SiC≡C-CH3制备。
阴离子(XI)在原位形成，或者在它与式(X)的化合物混合之前形成。阴离子(XI)在适当碱(例如有机锂碱)存在下形成。
随后，将式(XII)的化合物用例如适当的脱甲硅烷基化试剂(例如碱的水溶液、烃氧基金属等)脱甲硅烷基化，得到式(XIII)的化合物：
然后，式(XIII)的化合物可以被碳铝化，得到式(IV)的化合物。
式(XI)中，基团R11包括H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂烷基、或结合了一个满足其化合价要求的基团的杂原子。各个R11是彼此独立选择的；它们可以与其它R11基团相同或不同。
在另一个示例性实施方案中，本发明提供一种碳铝化式(XIII)炔底物的方法，该方法包括：(a)使包含炔底物的反应混合物与吸附介质接触；(b)从所述吸附介质洗脱出所述炔底物，收集单一部分的所述炔底物；(c)步骤(b)的产物基本上不需要进一步提纯就可直接进行碳铝化反应，从而将所述炔底物碳铝化。
在一个示例性实施方案中，炔底物的制备采用茄呢醇的衍生物以及加入了丙炔合成子的试剂(例如金属化形式的甲硅烷基化-丙炔、炔丙基格氏试剂或丙炔的二价阴离子)。本发明还提供一种快速、高效地纯化炔(例如通过本文公开的方法所制备的炔)的方法。该纯化方法包括将反应粗产物溶于有机溶剂(例如石油醚)，然后使所得的溶液通过吸附材料短柱(例如色谱介质，例如二氧化硅、氧化铝等)。这样纯化的炔底物在用于随后的合成步骤(例如所述碳铝化反应)时有足够的纯度，而不会使随后步骤制备的产物在产量或质量上有明显的降低。
在又一个示例性实施方案中，本发明提供一种制备式(XIII)炔底物的方法。在此方法中，如下形成丙炔二价阴离子：使丙炔与碱(例如正丁基锂(n-BuLi))接触，通常碱的用量为2-15当量。在一个示例性实施方案中，相对于丙炔的用量为2-8当量。本反应在-60℃至30℃下进行。然后将二价阴离子与式(X)的化合物混合。
使用丙炔气体的本发明方法具有若干优点。例如，丙炔气体比TMS-丙炔便宜。此外，丙炔的采用使得不必进行脱甲硅烷基化步骤，提供了丙炔至茄呢基炔(solanesyl alkyne)的两步制备方案。由于二价阴离子的使用，减少了通常在使用TMS-丙炔一价阴离子(XI)时产生的副产物。
在另一个示例性实施方案中，本发明提供一种利用催化量金属物质(例如锆或钛的络合物)进行碳铝化的方法，催化量是指金属物质相对于炔底物的用量小于1摩尔当量。用于此反应的催化剂在本文称为“碳铝化催化剂”。例如，所述催化剂相对于炔的摩尔百分数可以为0.1-20％，优选约0.5％至约5.0％。发现将锆物质的用量最小化不会对碳铝化反应的效率产生不良影响。因此，本发明提供一种碳铝化方法，该方法采用催化量金属物质，例如锆类或钛类物质，并且以高收率得到碳铝化产物。
本发明使用的示例性碳铝化催化剂是Cp2ZrCl2。本领域技术人员能够理解的是，本发明还可使用许多其它金属基催化剂，例如二茂钛类和二茂锆类。
在此实施方案中，本发明基于以下认识：在碳铝化炔(IV)与苯醌(例如13)进行偶合而形成式(III)化合物的反应中，是残余的有机金属碳铝化催化剂(例如锆盐)而不是潜在的有机杂质影响该反应，并且碳铝化催化剂的最少化允许通过缩短的路线(“一锅法(one pot)”)得到目标泛醌。因而，当使用最少量的锆类物质或钛类物质时(例如摩尔百分数≤10％)，无需先将碳铝化产物分离出来，再与苯醌进行偶合反应。令人惊奇的是，省略纯化步骤后，偶合产物的纯度或质量没有明显的降低。
本发明还提供一种碳铝化炔底物的改进方法，该方法既使用催化量(相对于炔底物)的碳铝化催化剂(例如锆类物质或钛类物质)，又使用催化量(相对于炔底物)的水、醇(上文定义的R20OH)或甲基铝氧烷(MAO)。
在一个示例性实施方案中，本发明的碳铝化方法采用少于化学计量量的水、醇(上文定义的R20OH)或甲基铝氧烷(例如相对于炔的1-25摩尔％)，并结合使用碳铝化(例如二茂锆)催化剂(例如相对于炔的1-10摩尔％)，没有任何的文献采用过此方法。优选使用少于1当量、少于0.75当量、少于0.5当量、0.4当量、0.3当量、0.2当量或0.01当量的水、醇或甲基铝氧烷。在这些新的条件下，碳铝化反应通常进行完全。碳铝化反应的公知方法采用相对于炔底物的化学计量当量的水。参见例如Wipf等，Org.Lett.，2：1713-1716(2000)或Negishi等，Pure Appl.Chem.，74：151-157(2002)。
在使用化学计量量的水后，所得乙烯铝烷损失了对碳亲电子试剂的大部分的反应性，而在上述新的反应条件下却保留了它的反应性，可以与苯醌(例如13)在-20℃反应，非常纯净地产生所需产物(例如(III))，其产率较高，通常为70-95％。
碳铝化物质中的铝(例如式(IV)中的铝)可以为中性(铝烷)或可以带电荷(铝酸盐)。过渡金属化合物可以是催化量的或化学计量量的。例如，可以通过催化碳铝化将炔底物铝化，生成加合物，可在泛醌的合成中直接使用，或者将所述金属化物质转金属化(transmetalated)为不同的试剂。
通过在金属中心键接或配位必需数量的有机配体或取代基满足M的配位数，有机配体或取代基包括例如路易斯碱供体(例如卤素供体、氧供体、硫醇盐配体、氮供体、磷供体和杂芳基)；氢化物；主要通过σ键连接的碳配体(例如烷基、芳基、乙烯基、酰基和相关配体)；通过σ键和π键连接的碳配体(例如羰基络合物、硫代羰基、硒代羰基、碲代羰基、碳烯、碳炔、σ键炔化物、氰化物络合物以及异氰化物络合物)；通过不止一个的原子连接的配体(例如烯烃络合物、酮络合物、乙炔络合物、芳烃络合物、环戊二烯络合物、π-烯丙基络合物)；不饱和的氮配体(例如大环亚胺、二氮络合物、一氧化氮络合物、重氮络合物)；以及二氧络合物。金属离子和配体的其它有用的组合对于本领域技术人员是显而易见的。参见例如Collman等，PRINCIPLES AND APPLICATIONS OF ORGANOTRANSITIONMETAL CHEMISTRY，University Science Books，1987。
在另一个示例性实施方案中，本发明提供一种碳铝化炔底物(例如端炔)的方法。本方法包括使炔底物与式(L)p+1M的化合物(例如(Me)3Al)接触，其中L、p和M的定义同上，式(L)p+1M化合物相对于炔底物的用量为1-10当量，优选1-5当量，尤其优选1-2.5当量，最优选1.3-1.8当量，并且使用少于1当量(相对炔底物)的水、醇R20OH或烷基铝氧烷(例如甲基铝氧烷(甲基氧化铝)[-Al(CH3)O-]n)。
在实施本发明碳铝化方法时，加入反应物的顺序也可以是不同的。在一个示例性实施方案中，首先使碳铝化催化剂和金属化合物(L)p+1M接触，其次加入炔底物，最后加入水、醇(R20OH)或甲基铝氧烷(MAO)。在一个示例性实施方案中，首先使碳铝化催化剂和炔底物接触，其次加入金属化合物，最后加入水、醇(R20OH)或甲基铝氧烷(MAO)。在一个示例性实施方案中，首先使炔底物和金属化合物接触，其次加入碳铝化催化剂，最后加入水、醇(R20OH)或甲基铝氧烷(MAO)。在另一个示例性实施方案中，先将金属化合物和水、醇(R20OH)或甲基铝氧烷(MAO)一起加入，其次加入炔底物，最后加入碳铝化催化剂。
本发明可以在多种不同条件下进行。例如，碳铝化反应可以在约-40℃至约50℃下进行。在一个示例性实施方案中，碳铝化反应的温度可以为约室温。在另一个示例性实施方案中，碳铝化反应的温度可以为约-20℃至约20℃。在另一个示例性实施方案中，碳铝化反应的温度可以为约-10℃至约12℃。
碳铝化反应的持续时间可以为30分钟至100小时。通常，进行反应时的温度越低，则完成反应所需的时间就越长。例如，当反应温度为室温时，则完成反应需要9-12小时。当反应温度为0℃时，则完成反应需要19-25小时。
本发明还提供一种利用溶剂碳铝化的新方法，该方法比使用卤化溶剂(例如二氯乙烷)的现有方法更加“环境友好(environmentallyfriendly)”。例如，在一个实施方案中，本发明提供一种在溶剂中碳铝化的方法，所述溶剂包括至少一种非氯化烃的烃(己烷、石油英、甲苯、石油醚)，例如芳族烃。所述溶剂可以完全没有氯化烃，或者氯化溶剂可以与较少有害特性的溶剂混合使用。减少使用或者不使用卤化溶剂在本领域是显著的进步。
本方法还提供一种将炔底物前体加工为CoQn+1侧链的先进方法。本方法与美国专利6,545,184介绍的制备端炔的方法类似。本发明方法简化了对所得粗制炔底物(XIII)的纯化步骤，在标准后处理后，通过少量色谱介质过滤粗产物，采用低极性的有机溶剂(例如石油醚、己烷等)从介质洗脱炔底物。重要的是，本方法不需要进行炔底物的分馏，炔底物从介质中洗脱出来，收集为单一馏分，它基本上包含了全部小分子有机物质。示例性的介质是砂小垫以及等体积的吸附剂(例如硅胶)。除去溶剂，剩下约70-80％纯度的无色至浅黄色物质，它可直接用于下一步的碳铝化反应。用于制备炔底物的原料的纯度并不是重要的，可以在约10-99％(重量)范围内变化。较低纯度的原料将得到较低纯度的炔底物。以前未被认知的是，在碳铝化反应中使用粗制的炔底物制剂(仅有无机物，高极性有机物被除去)可以得到纯度和产量与使用高度纯化的炔底物(例如色谱法纯化的)时一样好的产物。或者，可以在碳铝化反应中使用纯化的炔底物。
产品的合成
一方面，本发明方法基于逆合成切割，这种切割依赖于众所周知的在第10族过渡金属偶合反应中烯烃几何结构的保持(Hegedus，TRANSITION METALS IN THE SYNTHESIS OF COMPLEXORGANIC MOLECULES，University Science Books，Mill Valley，CA，1994)。以下论述将集中在这样的反应上：偶合反应物是乙烯有机金属和取代的亚甲基苯醌，其中亚甲基被离去基团(例如卤代甲基苯醌、醚、磺酸酯等)取代。请注意：这些反应类似于美国专利6,545,184介绍的乙烯铝烷与被保护的取代亚甲基苯酚的偶合反应，以上专利通过引用结合到本文中。论述重点是使图示说明更清楚，其它方法以及适合用于那些方法的偶合反应物对本领域技术人员来讲是显而易见的，并且属于本发明范围内。
因此，本发明提供一种制备下式(III)的化合物的方法：
式(III)中，R1、R2、R3和n的定义同上。
一方面，本发明方法包括使一种或多种以下的取代亚甲基部分：
其中取代基的定义同上，与式(IV)的碳铝化物质接触。
式(IV)中，L、p、n和M的定义同上。此偶合反应在偶合催化剂存在下进行，所述偶合催化剂可有效催化在芳族基团或上述苯醌部分的亚甲基碳原子与式(IV)化合物上连接M的乙烯碳的偶合反应。
在一个本发明实施方案中，化合物7或8和式(IV)化合物可以在偶合催化剂存在下进行，所述偶合催化剂可有效催化例如化合物7和8中取代的亚甲基部分的亚甲基碳与例如式(IV)的碳铝化物质的偶合反应。化合物7或8与式(IV)化合物的偶合反应得到式(III)化合物。图2提供了一个从苯醌7或8(图1)开始制备泛醌的代表性实例。
在特别优选的实施方案中，使式13的化合物(例如化合物8)与上述碳铝化方法获得的式(IV)的化合物接触。
特别优选，碳铝化过程是在低于化学计量量的水、醇(R20OH)或甲基铝氧烷(MAO)以及约0.5-20摩尔％偶合催化剂(例如上述锆类或钛类物质)存在下进行。随后用所得乙烯铝烷进行的偶合反应优选在没有预先除去碳铝化催化剂或其衍生物下进行。这样就可以以“一锅(one pot)”反应法(即在一个容器中进行的反应)进行碳铝化和随后的偶合。此方法提供了方便获得辅酶Q10的路线，辅酶Q10是本发明方法特别优选的产物。此方法具有适用于工业规模生产的优点。
在另一个示例性实施方案中，偶合催化剂采用包含过渡金属的物质。用作偶合催化剂的示例性过渡金属物质包括但不限于第IX、X和XI族的金属。上述各族中的示例性金属包括Cu(I)、Pd(O)、Co(O)和Ni(O)。最近的报道证实，催化剂偶合反应(采用适当的反应物，基于金属催化作用)是相当通用的，可以直接用于获取已知前体(Naruta，J.Org.Chem.，45：4097(1980)；Eren等，J. Am.Chem.Soc.，110：4356(1988)以及其中的参考文献；Van Lient等，Rec.Trav.Chim.Pays-Bays 113：153(1994)；Rüttiman等，Helv.Chim.Acta，73：790(1990)；Terao等，J. Chem.Soc.，Perkin Trans.1：1101(1978)，Lipshutz等，J.Am.Chem.Soc.121：11664-11673(1999)；Lipshutz等，J.Am.Chem.Soc.118：5512-5313(1999))。在另一个示例性实施方案中，所述金属为Ni(O)。
偶合催化剂可以通过本领域公知的多种方法中的任何方法制备。在一个过渡金属为Ni(O)的示例性实施方案中，偶合催化剂如下形成：使Ni(II)化合物与2当量还原剂接触，将Ni(II)还原为Ni(O)。在一个示例性实施方案中，Ni(II)化合物为NiCl2(PPh3)2。在另一个示例性实施方案中，所述还原剂为正丁基锂。在又一个示例性实施方案中，本发明方法包括使NiCl2(PPh3)2或类似的Ni物质与约2当量还原剂(例如正丁基锂)接触，从而将所述NiCl2(PPh3)2还原为Ni(O)。或者，可以使用其它容易获得的Ni(O)形式(例如Ni(COD)2)。
偶合催化剂可以是均相催化剂或多相催化剂(Cornils B，HerrmannWA，APPLIED HOMOGENEOUS CATALYSIS WITHORGANOMETALLIC COMPOUNDS：A COMPREHENSIVEHANDBOOK IN TWO VOLUMES，John Wiley and Sons，1996；ClarkJH，CATALYSIS OF ORGANIC REACTIONS BY SUPPORTEDINORGANIC REAGENTS，VCH Publishers，1994；Stiles AB，CATALYST SUPPORTS AND SUPPORTED CATALYSTS：THEORETICAL AND APPLIED CONCEPTS，Butterworth-Heinemann，1987)。在一个示例性实施方案中，所述偶合催化剂载于固体材料(例如木炭、二氧化硅等)。在另一个示例性实施方案中，所述偶合催化剂是担载型镍催化剂(参见例如Lipshutz等，Synthesis，2110(2002)；Lipshutz等，Tetrahedron，56：2139-2144(2000)；Lipshutz和Blomgren，J.Am.Chem.Soc.，121：5819-5820(1999)；Lipshutz等，Inorganica Chimica Acta，296：164-169(1999)。
本发明方法在任何有效量的偶合催化剂存在下实施，所述有效量的偶合催化剂可有效催化在芳族基团或上述苯醌部分的亚甲基碳原子与式(IV)化合物上连接M的乙烯碳的偶合反应。在一个示例性实施方案中，偶合催化剂的摩尔百分用量为约0.1％至约10％。在一个示例性实施方案中，偶合催化剂的摩尔百分用量为约0.5％至约5％。在一个示例性实施方案中，偶合催化剂的摩尔百分用量为约2％至约5％。
上述偶合反应可以在本领域技术人员熟知的，所有适合用于过渡金属催化的偶合反应的溶剂中进行，例如醚类(例如THF、乙醚和二_烷)、胺类(例如三乙胺、吡啶和NMI)以及其它溶剂(例如乙腈、丙酮、乙酸乙酯、DMA、DMSO、NMP和DMF)。在一个优选实施方案中，在偶合反应之前，不需完全除去碳铝化反应中使用的溶剂。
在图2中，使苯醌醚7或氯甲基苯醌8与乙烯铝烷在Ni(O)催化剂存在下接触。式(IV)中连接M的乙烯基碳与苯醌的亚甲基碳偶合，得到相应的泛醌。
偶合反应的条件可以是变化的。例如，反应物的加入顺序可以是不同的。在一个示例性实施方案中，先使取代的亚甲基部分和碳铝化物质接触，随后加入偶合催化剂。在一个示例性实施方案中，先使取代的亚甲基部分和偶合催化剂接触，随后加入碳铝化物质。在一个示例性实施方案中，先使偶合催化剂和碳铝化物质接触，随后加入取代的亚甲基部分。
相对于先前碳铝化反应中使用的炔，取代的亚甲基部分的用量也可以是不同的。在一个示例性实施方案中，相对于上述炔，取代的亚甲基部分(例如化合物8)在反应中的用量可以为0.9-10当量。在另一个示例性实施方案中，相对于上述炔，取代的亚甲基部分在反应中的用量可以为0.9-5当量，优选0.9-2当量，最优选1.1-1.6当量。
本发明的偶合反应可以在不同的条件下进行。例如，偶合反应可以在-40℃至50℃下进行。在一个示例性实施方案中，偶合反应的温度可以为室温。在另一个示例性实施方案中，碳铝化反应的温度可以为-30℃至0℃。在另一个示例性实施方案中，碳铝化反应的温度可以为约-25℃至约-15℃。
偶合反应的持续时间可以为10分钟至10小时。通常，进行反应时的温度越低，则完成反应所需的时间就越长。例如，当反应温度为约0℃时，则完成反应需要30分钟至3小时。
碳铝化反应可以获得乙烯铝烷位置异构体26和26b的混合物，随后，以上混合物在与氯甲基化苯醌8的亚甲基碳的偶合反应中，得到CoQ10(31)及其位置异构体(31b)的混合物，如下所示。影响碳铝化反应的位置选择性的因素是本领域技术人员熟知的。这些因素包括例如温度、溶剂性质和碳铝化催化剂性质。
偶合后的进一步加工
当本发明方法合成的取代的亚甲基部分以前不是苯醌，通常将其氧化为相应的苯醌。苯酚可以被直接氧化为苯醌，或者它首先被转化为相应的氢醌，然后氧化为苯醌。将苯酚氧化为苯醌的一系列试剂和反应条件是已知的，参见例如Trost BM等COMPREHENSIVEORGANIC SYNTHESIS：OXIDATION，Pergamon Press，1992。
在一个示例性实施方案中，氧化剂包含过渡金属螯合物。螯合物在反应混合物中的含量优选约0.1摩尔％至约10摩尔％。在另一个示例性实施方案中，过渡金属螯合物和有机碱(例如胺)结合使用。示例性的胺包括三烷基胺，例如三乙胺。在另一个示例性实施方案中，过渡金属螯合物是二水杨醛缩乙二胺合钴(Co(salen))。螯合物可以是多相氧化剂或均相氧化剂。在一个示例性实施方案中，螯合物是担载型试剂。
Lipsbutz等的美国专利6,545,184公开了将本发明化合物转化为泛醌的其它合成路线以及制备有用中间体的方法，该专利公开的内容通过引用结合到本文中。
本发明的原料、方法和装置通过以下的实施例进一步说明。这些实施例仅用于示例说明，并非对本发明要求保护的范围进行限制。
实施例
总则
除非另有说明，否则在以下实施例中，给出的温度为摄氏度(℃)；各种操作在室温或环境温度下进行，“rt”或“RT”(通常为约18-25℃；溶剂蒸发采用旋转蒸发器在减压((通常在4.5-30mm Hg))下进行，并且浴温达到60℃；反应之后通常进行薄层色谱法(TLC)处理，所提供的反应时间仅用作示例说明目的；熔点未经校正；所得产物满足1H-NMR和/或微量分析数据；所提供的收率仅用作示例说明目的；还使用了以下的常规缩写：mp(熔点)，L(升)，ml(毫升)，mmol(毫摩尔)，g(克)，mg(毫克)，min(分钟)，h(小时)，RBF(圆底烧瓶)。
以下化学品在用于实施例之前，先进行以下的准备步骤。将PCl3在76℃回流3小时，同时缓慢通入干燥氩气以排出HCl，蒸馏在大气压下进行，在氩气氛下的密封容器中贮存待用。原样使用Fisherchemicals供应的DMF、2-丙醇和苯。将茄呢醇用二氧化硅柱色谱(10％乙醚/石油醚)纯化，在与甲苯或苯共沸干燥后立即使用。在使用前，将THF用Na/二苯甲酮羰游基(Na/benzophenone ketyl)蒸馏。n-BuLi是从Aldrich获得的2.5M己烷溶液，并且在临用前滴定校准。乙醇为200标准度数(proof)，已脱水，U.S.P.Punctilious级。所有其它试剂均购自供应商，直接使用无需进一步提纯。产物通过1H NMR、13CNMR、IR、LREIMS和HR-EI或HR-CI质谱测定法证实。TLC和色谱溶剂的缩写如下：EA：乙酸乙酯；PE：石油醚；DCM：二氯甲烷。
实施例1
1.1 制备21：氯化茄呢醇
将PCl3(180μl，2.10mmol)和DMF(110μl，2.10mmol)加入到25ml梨形烧瓶中，在室温下缓慢搅拌10分钟，直到溶液固化为白色固体。将茄呢醇20(2.20g，3.50mmol)溶于7.0ml THF，通过套管加入到PCl3/DMF试剂中。将不均匀的反应物在室温下搅拌2小时，然后真空除去全部溶剂，得到黄色油状物。加入无水乙醇(10.0ml)，搅动烧瓶。过滤白色沉淀，得到2.16g(95.1％)茄呢基氯21。
1.2 21的另一种制备方法：氯化茄呢醇
将40g(58.4mmol)无水茄呢醇20(纯度92％(重量))溶于158ml(646mmol)CCl4，在20-25℃加入30.6g(0.1168mmol)三苯基膦。将溶液加热至回流6小时。然后再次加入3.1g(0.012mmol)三苯基膦。将溶液回流1小时，然后在室温下搅拌12小时。
所得悬浮液用125ml正庚烷稀释，通过烧结玻璃滤器过滤。将所得溶液真空浓缩以除去过量CCl4，将所得棕色粘性残余物再溶于125ml正庚烷，用甲醇和水的60∶40(v/v)混合物(一次62ml，后两次31ml)洗涤三次。将盐水溶液(62ml)加入合并的甲醇萃取液，将其用庚烷(62ml)萃取。分离出庚烷层，用甲醇和水的60∶40(v/v)混合物(两次均用32ml)洗涤两次。合并的庚烷相经硫酸钠干燥，过滤后蒸发，得到31.2g含有93％(重量)茄呢基氯21的棕色液体(收率：76.2％)。
1.3 21的另一种制备方法：氯化茄呢醇
使23.9g(30mmol)粗制的茄呢醇20(纯度：79％(重量))与乙腈(71ml)接触(两相混合物)，加入9.2g(60mmol)CCl4和15.7g(60mmol)三苯基膦。将混合物加热至回流1小时，此后TLC分析证实完全转化。将混合物保持回流4小时。反应混合物用正庚烷(每次50ml)萃取三次。合并的有机萃取液用甲醇和水的60∶40(v/v)混合物(每次50ml)洗涤两次，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到22.9g含有60.3％(重量)茄呢基氯21的棕色液体(收率：71.0％)。
1.4 21的另一种制备方法：氯化茄呢醇
将23.9g(30mmol)粗制的茄呢醇20(纯度：79％(重量))溶于THF(71ml)，加入9.2g(60mmol)CCl4和15.7g(60mmol)三苯基膦。将透明溶液加热至回流6小时，此后TLC分析证实完全转化。将正庚烷(63ml)加入反应混合物，用烧结玻璃过滤悬浮液(por.3)。滤饼用正庚烷(30ml)洗涤。有机滤液用甲醇和水的60∶40(v/v)混合物(每次30ml)洗涤三次，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到17.8g含有80.6％(重量)茄呢基氯21的棕色液体(收率：73.9％)。
实施例2
2.1 锂化丙炔的烷基化
在-40℃THF(4.7ml)中加入0.36ml n-BuLi(2.51M己烷溶液，0.90mmol)，5分钟后，加入170μL TMS-丙炔(129mg，1.16mmol)。在-40℃0.75小时后，将反应物冷却至-78℃。将粗制的21(629mg，0.97mmol)的5ml THF溶液冷却至-78℃，用冷套管缓慢加入反应物中。在-78℃将反应物搅拌6小时，加入1ml饱和NH4Cl溶液猝灭反应物，通过旋转蒸发浓缩棕黄色混合物，得到黄色油状物。残余物在10ml水和10ml石油醚间分配，分离各层。水相用石油醚(每次10ml)萃取三次，合并的有机萃取液用10ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。快速色谱法(0.5％CH2Cl2/石油醚)纯化，得到透明无色油状产物22，静置固化(611mg；87％)。
2.2 脱去炔22的保护
将乙醇(15ml，190标准度数)用53mg(2.30mmol)新切割的Na(O)处理。在所有固体Na(O)溶解后，将2.76ml乙醇钠溶液(0.154M的NaOEt溶液，0.43mmol)加入250mg TMS保护的炔底物22(0.245mmol)。连上回流冷凝器，将反应混合物加热至60℃4小时。然后加入石油醚(10ml)和水(10ml)，分离各层，水层用石油醚(每次10ml)萃取三次。合并的有机物用10ml盐水洗涤，经Na2SO4干燥，通过旋转蒸发浓缩为棕色油状物。快速色谱法(5％CH2Cl2/石油醚)纯化得到端炔23(228mg，99％)。
2.3 23的另一种合成方法
将正丁基锂溶液(30ml，75mmol，2.5M己烷溶液，3.75eq)缓慢加入无水THF(60ml)，然后冷却至-7℃。在-7℃加入丙炔气体(670ml，30mmol，1.5eq)。在丙炔气体加入完毕后，将混合物在-5℃至0℃搅拌1小时，加热至室温，在该温度再搅拌80分钟。
在0-2℃，将茄呢基氯21(纯度75.5％(重量)，17.3g，20mmol，1.0eq)的THF(80ml)溶液滴加到前述溶液。然后在0℃搅拌反应混合物90分钟，然后倒入氯化铵水溶液中。分离出有机相，水相用乙酸乙酯(60ml)洗涤一次，合并的有机相用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，得到17.6g浅棕色油状物，其中含60.0％(重量)茄呢基炔(solanesyl alkyne)底物23(收率：80.9％)。
2.4 23的另一种合成方法
将正丁基锂溶液(24ml，60mmol，2.5M己烷溶液，3.0eq)在-40℃缓慢加入无水THF(50ml)。在-40℃通入丙炔气体(670ml，30mmol，1.5eq)。在丙炔气体加入完毕后，撤去冷却浴，让混合物升至0℃，在该温度再搅拌3小时。
在0-5℃，将茄呢基氯21(纯度92.8％(重量)，14.0g，20mmol，1.0eq)的THF(60ml)溶液滴加到前述溶液。然后在0℃搅拌反应混合物2.5小时，然后倒入氯化铵水溶液中。分离出有机相，水相用乙酸乙酯(50ml)洗涤一次，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在减压蒸发除去溶剂后，得到13.8g浅棕色油状物，其中含71.8％(重量)茄呢基炔23(收率：76.0％)。
2.5 23的另一种合成方法
将正丁基锂溶液(30ml，75mmol，2.5M己烷溶液，6.25eq)在-40℃缓慢加入无水THF(60ml)。在-40℃，将丙炔气体(670ml，30mmol，2.5eq)加入混合物。在丙炔气体加入完毕后，撤去冷却浴，让混合物升至0℃，在该温度搅拌1小时。然后将悬浮液在30分钟内加热至室温，在室温下搅拌1小时。
将前述悬浮液再次冷却至-20℃至-25℃，然后在相同的温度区间，将茄呢基氯21(纯度75.5％(重量)，10.24g，11.8mmol，1.0eq)的THF(50ml)溶液滴加到前述溶液。在-20℃至-10℃搅拌反应混合物1.5小时。在-10℃，将混合物倒入氯化铵水溶液中。分离出有机相，水相用乙酸乙酯(50ml)洗涤一次，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在减压蒸发除去溶剂后，得到10.5g浅棕色油状物，其中含76.2％(重量)茄呢基炔23(收率：83.0％)。
实施例3
3.1 Ni(O)催化剂25的制备
在烘箱干燥的5ml圆底烧瓶内放入搅拌棒，冷却后用氩气净化，向其中加入24NiCl2(PPh3)2(19.6mg，0.03mmol)，将容器用氩气净化2分钟。然后加入THF(0.5ml)，开始缓慢搅拌。缓慢加入n-BuLi(0.026ml，0.058mmol)，得到包含25的血红色/黑色不均匀溶液，在用于偶合反应前，先搅拌2分钟。
实施例4
4.1 将异戊二烯苯酚30氧化为苯醌31
在装有搅拌棒的25ml干净圆底烧瓶中(注意：没有烘箱干燥，也不是在氩气氛下)，将苯酚30(99.4mg，0.117mmol)溶于甲苯(1ml)，加入Na2CO3(36.4mg，0.37mmol)和吡啶(1μl，0.012mmol)。然后加入为紫红色固体的二水杨醛缩乙二胺合钴(Co(salen))(1.9mg，0.006mmol)，反应容器用～0.5升O2净化，在整个反应期间保持在氧气氛下。加入CH3CN(150μl)以帮助钴络合物溶解。16小时后，将反应混合物过滤，真空浓缩上清液，然后色谱法纯化(5％EtOAc/石油醚)，得到68.6mg红色油状物，静置固化为橙色固体(69％)。产物31的结构通过1H NMR、mp、HRMS、以及通过HPLC与真实样品的比较来证实。HPLC确定的纯度为98％。
实施例5
5.1 炔23的碳铝化
将Cp2ZrCl2(74mg，0.25mmol)和AlMe3(0.5ml，2.0M己烷溶液，1.0mmol)混合，真空除去约90％的溶剂。将灰白色残余物溶于ClCH2CH2Cl(DCE)(0.5ml)，得到浅黄色溶液。用套管加入23(325mg，0.5mmol)的DCE(0.25ml)溶液(放热)，然后用DCE(2×0.125ml)洗涤以完全转移。在室温下11小时后，将溶剂从不均匀的黄色混合物真空完全除去。将残余物与己烷(3×3ml)研磨，真空除去己烷，从而除去痕量的DCE。向不均匀的黄色混合物中加入己烷(2ml)，用套管将所得上清液从残余Zr盐移出。Zr盐用己烷(2×1ml)洗涤两次。将洗涤液与原有洗涤液合并。合并的透明黄色己烷溶液含有乙烯铝烷26，将其真空浓缩，将残余物溶于0.5ml THF(放热)，用于交叉偶合反应。
5.2 氯甲基化苯醌与铝烷的偶合反应
将8(86mg，0.375mmol)溶于THF(0.4ml)，用套管加入到乙烯铝烷26溶液。用THF(每次0.3ml)洗涤两次，从而使8完全转移。在室温下用注射器加入Ni(O)催化剂溶液(0.188ml，0.011mmol，3摩尔％)。将溶液在室温下避光搅拌约4小时以上。加入EtOAc(10ml)和1M HCl(20滴)以猝灭反应物。搅拌混合物10分钟，以打碎铝盐(或者，可以使用含0.3g柠檬酸/ml水的溶液猝灭反应物，然后用CHCl3萃取)，分离各层，水层用EtOAc(3×10ml)萃取。合并有机物，用洗涤盐水一次，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将所得黄色油状物用柱色谱(10％EtOAc/石油醚)纯化，得到291mg 31，CoQ10，所有方面都与真实样品一致。
实施例6
6.1 炔23的碳铝化
在室温下，向火焰干燥、氩气净化的10ml RBF中加入粗制的茄呢基炔(solanesol alkyne)23(753mg纯度73％的产物，0.843mmol)、Cp2ZrCl2(12mg，0.042mmol)和甲苯(0.25ml)。将RBF冷却至5℃，滴加Me3Al(2M甲苯溶液，1.26mmol)。观测到轻微的冒烟，黄色混合物的颜色略微变深。反应物在5℃放置5分钟，然后冷却至0℃。均匀混合物在0℃放置5分钟，加入H2O(0.75μl，0.042mmol)。反应物轻微冒烟，立即变为更深的黄橙色。将混合物在0-10℃放置22小时(从0℃开始缓慢升温)，TLC(5％DCM/PE)分析显示炔被耗光。插入排气针，使甲苯在氩气流下蒸发，将反应物升至室温30分钟，在此期间变为包含26的橙黄色糊状物。加入THF(1.5ml)，冷却混合物至-15℃(略微大块的，黄橙色)10分钟。
6.2 铝烷26和氯甲基苯醌8的偶合反应
将8(235mg，1.01mmol)和THF(0.5ml)的预先冷却的溶液(0℃)缓慢滴加到含26和16.5mg(0.025mmol)NiCl2(PPh3)2的溶液，其中NiCl2(PPh3)2已被0.050mmol(2当量)n-BuLi还原。使用THF(0.5ml)以帮助转移。将红橙色溶液在-15℃搅拌3小时，在此期间橙色增强。TLC(10％EA∶PE)显示很大的CoQ斑，而苯醌的显示非常微弱。将反应物倒入0.25M HCl/Et2O中，搅拌30分钟。水层用Et2O(3×10ml)萃取，合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，快速色谱法(18％Et2O∶PE)纯化，得到31，CoQ10(550mg，0.639mmol，收率76％橙色固体)。分析数据与前面的实验一致。
实施例7
7.1 炔23的碳铝化
将粗制的茄呢基炔23用二氧化硅过滤，蒸发溶剂(PE)。在室温下，将炔(4.35g 74％纯净物质，4.93mmol，1eq和Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.05eq)加入火焰干燥、氩气净化的50ml RBF。将RBF冷却至0℃，滴加Me3Al(2M甲苯溶液，3.75ml，7.5mmol，1.5eq)。观测到轻微的冒烟，5-10分钟后，得到透明黄色溶液。在0℃搅拌均匀混合物30分钟，加入H2O(18μl，1mmol，0.2eq)。反应物轻微冒烟，立即变为更深的黄橙色。在0℃搅拌混合物20小时，此后TLC(5％DCM/PE)分析表明炔被耗光。将反应物升至室温，在50分钟内真空蒸发甲苯。剩余的橙黄色粘性油状物包含26，将其溶于THF(10ml)，冷却混合物至-20℃(橙色溶液)。
7.2 铝烷26和氯甲基苯醌8的偶合反应
在-20℃，将预先冷却(0℃)的Ni(O)溶液(预先用NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{2.5M己烷溶液，0.12ml，0.3mmol，0.06eq}在THF{3ml}中制备)缓慢滴加到前面制备的26的溶液，加入后溶液变为棕色。向此混合物缓慢滴加8(1.5g，92.1wt％6.01mmol，1.2eq)和THF(3ml)的预冷至0℃的溶液。在-15℃(±5K)搅拌红橙色溶液2.5小时，在此期间橙色增强。TLC(10％EA∶PE)分析显示很大的CoQ10斑，而苯醌的显示非常微弱。将反应物倒入0.25MHCl/Et2O(各80ml)中，搅拌20分钟。水层用Et2O(2×80ml)萃取，合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤。在真空除去溶剂后，得到5.41g粗制的橙色油状物CoQ1031(59.2wt％，收率75.3％)。
实施例8
8.1 炔23的碳铝化
将粗制的茄呢基炔23用二氧化硅过滤，蒸发溶剂(PE)。在室温下，将炔(3.75g 76.5％纯净物质，4.39mmol，1eq)和Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.06eq)加入火焰干燥、氩气净化的50ml RBF。冷却RBF至0℃，滴加Me3Al(2M甲苯溶液，3.75ml，7.5mmol，1.7eq)。观测到轻微的冒烟，5-10分钟后，得到透明黄色溶液。在0℃搅拌均匀混合物30分钟，加入H2O(13.5μl，0.75mmol，0.17eq)。反应物轻微冒烟，立即变为更深的黄橙色。在0℃搅拌混合物20小时，此后TLC(5％DCM/PE)分析表明炔被耗光。将反应物升至室温，在50分钟内真空蒸发甲苯。剩余的橙黄色粘性油状物含26，将其溶于THF(10ml)，冷却混合物至-20℃(橙色溶液)。
8.2 铝烷26和氯甲基苯醌8的偶合反应
在-20℃，将预先冷却(0℃)的Ni(O)溶液(预先用NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.034eq}和n-BuLi{2.5M己烷溶液，0.12ml，0.3mmol，0.068eq}在THF{3ml}中制备)缓慢滴加到前面制备的26的溶液，加入后溶液变为棕色。向此混合物缓慢滴加8(1.46g，95wt％6.01mmol，1.36eq)和THF(3ml)的预冷至0℃的溶液。在-15℃(±5K)搅拌橙红色溶液2.5小时，在此期间橙色增强。TLC(10％EA∶PE)分析显示很大的CoQ10斑，而苯醌的显示非常微弱。将反应物倒入0.25MHCl/Et2O(各80ml)中，搅拌20分钟。水层用Et2O(2×80ml)萃取，合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤。在真空除去溶剂后，得到5.05g粗制的橙色油状物CoQ1031(50.5wt％，收率67.2％)。
实施例9
9.1 炔23的碳铝化
将粗制的茄呢基炔23用二氧化硅过滤，蒸发溶剂(PE)。在室温下，将炔(4.30g 75.9％纯净物质，5.0mmol，1eq)加入火焰干燥、氩气净化的50ml RBF，冷却至0℃。滴加Me3Al(2M甲苯溶液，3.75ml，7.5mmol，1.5eq)，振荡混合物。在10分钟后，得到透明黄色溶液，在0℃再搅拌25分钟。将溶液转移到装有Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.05eq)的烧瓶。在0℃搅拌30分钟后，加入H2O(18μl，1mmol，0.2eq)。反应物轻微冒烟，立即变为更深的黄橙色。在0℃搅拌混合物20小时，此后TLC(5％DCM/PE)分析表明炔被耗光。将反应物升至室温，在90分钟内真空蒸发甲苯。剩余的橙黄色粘性油状物包含26，将其溶于THF(10ml)，冷却混合物至-20℃(橙色溶液)。
9.2 铝烷26和氯甲基苯醌8的偶合反应
在-20℃，将预先冷却(0℃)的Ni(O)溶液(预先用NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{2.5M己烷溶液，0.12ml，0.3mmol，0.06eq}在THF{3ml}中制备)缓慢滴加到前面制备的26的溶液，加入后溶液变为棕色。向此混合物缓慢滴加8(1.50g，92.1wt％，6.01mmol，1.2eq)和THF(3ml)的预冷至0℃的溶液。在-15℃(±5K)搅拌红橙色溶液2.5小时，在此期间橙色增强。TLC(10％EA∶PE)分析显示很大的CoQ10斑，而苯醌的显示非常微弱。将反应物倒入0.25MHCl/EtOAc(各100ml)中，搅拌10分钟。水层用EtOAc(2×100ml)萃取，合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤。在真空除去溶剂后，得到5.26g粗制的橙色油状物CoQ1031(57.0wt％，收率69.5％)。
实施例10
10.1 炔23的碳铝化
将粗制的茄呢基炔23用二氧化硅过滤，蒸发溶剂(PE)。在室温下，将炔(4.25g 74.1％纯净物质，4.82mmol，1eq)和最新再结晶的Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.05eq)加入火焰干燥、氩气净化的50mlRBF。将RBF冷却至0℃，滴加Me3Al(2M甲苯溶液，5.0ml，10mmol，2.0eq)。观测到轻微的冒烟，5-10分钟后，得到透明黄色溶液。在0℃搅拌均匀混合物30分钟，加入H2O(18μl，1mmol，0.2eq)。反应物轻微冒烟，立即变为更深的黄橙色。在0℃搅拌混合物20小时，此后TLC(5％DCM/PE)分析表明炔被耗光。将反应物升至室温，在90分钟内真空蒸发甲苯。剩余的橙黄色粘性油状物包含26，将其溶于THF(10ml)，冷却混合物至-20℃(橙色溶液)。
10.2 铝烷26和氯甲基苯醌8的偶合反应
在-20℃，将预先冷却(0℃)的Ni(O)溶液(预先用NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{2.5M己烷溶液，0.12ml，0.3mmol，0.06eq}在THF{3ml}中制备)缓慢滴加到前面制备的26的溶液，加入后溶液变为棕色。向此混合物缓慢滴加8(1.50g，92.1wt％，6.01mmol，1.2eq)和THF(3ml)的预冷至0℃的溶液。在-15℃(±5K)搅拌红橙色溶液2.5小时，在此期间橙色增强。TLC(10％EA∶PE)分析显示很大的CoQ10斑，而苯醌的显示非常微弱。将反应物倒入0.25MHCl/EtOAc(各100ml)中，搅拌20分钟。水层用EtOAc(2×100ml)萃取，合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤。在真空除去溶剂后，得到5.31g粗制的橙色油状物CoQ1031(55.6wt％，收率70.9％)。
实施例11
11.1 炔23的碳铝化
将粗制的茄呢基炔23用二氧化硅过滤，蒸发溶剂(PE)。在室温下，将炔(4.25g 74.1％纯净物质，4.82mmol，1eq)和Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.05eq)加入到火焰干燥、氩气净化的50ml RBF中。将RBF冷却至0℃，滴加Me3Al(2M甲苯溶液，3.0ml，6mmol，1.2eq)。观测到轻微的冒烟，5-10分钟后，得到透明黄色溶液。在0℃搅拌均匀混合物30分钟，加入H2O(18μl，1mmol，0.2eq)。反应物轻微冒烟，立即变为更深的黄橙色。在0℃搅拌混合物20小时，此后TLC(5％DCM/PE)分析表明炔被耗光。将反应物升至室温，在90分钟内真空蒸发甲苯。剩余的橙黄色粘性油状物包含26，将其溶于THF(10ml)，冷却混合物至-20℃(橙色溶液)。
11.2 铝烷26和氯甲基苯醌8的偶合反应
在-20℃，将预先冷却(0℃)的Ni(O)溶液(预先用NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{2.5M己烷溶液，0.12ml，0.3mmol，0.06eq}在THF{3ml}中制备)缓慢滴加到前面制备的26的溶液，加入后溶液变为棕色。向此混合物缓慢滴加8(1.50g，92.1wt％，6.01mmol，1.2eq)和THF(3ml)的预冷至0℃的溶液。在-15℃(±5K)搅拌红橙色溶液2.5小时，在此期间橙色增强。TLC(10％EA∶PE)分析显示很大的CoQ10斑，而苯醌的显示非常微弱。将反应物倒入0.25MHCl/EtOAc(各100ml)中，搅拌20分钟。水层用EtOAc(2×100ml)萃取，合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤。在真空除去溶剂后，得到5.34g粗制的橙色油状物CoQ1031(51.3wt％，收率65.9％)。
实施例12
12.1 炔23的碳铝化
向火焰干燥、氩气净化的50ml RBF加入Me3Al(2M甲苯溶液，3.75ml，7.5mmol，1.5eq)。在冷却至0℃后，小心加入水(18μl，1mmol，0.2eq)，在0℃连续搅拌30分钟。在0℃，将炔23(4.30g 75.9％纯净物质，5.0mmol，1eq)加入Me3Al和水的黄色溶液。在搅拌30分钟后(0℃)，将混合物转移到装有Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.05eq)的RBF。在0℃搅拌所得黄棕色混合物20小时。将反应物升至室温，在90分钟内真空蒸发甲苯。剩余的橙黄色粘性油状物包含26，将其溶于THF(10ml)，冷却混合物至-20℃(橙色溶液)。
12.2 铝烷26和氯甲基苯醌8的偶合反应
在-20℃，将预先冷却(0℃)的Ni(O)溶液(预先用NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{2.5M己烷溶液，0.12ml，0.3mmol，0.06eq}在THF{3ml}中制备)缓慢滴加到前面制备的26的溶液，加入后溶液变为棕色。向此混合物缓慢滴加8(1.50g，92.1wt％6.01mmol，1.2eq)和THF(3ml)的预冷至0℃的溶液。在-15℃(±5K)搅拌红橙色溶液2.5小时，在此期间橙色增强。TLC(10％EA∶PE)分析显示很大的CoQ10斑，而苯醌的显示非常微弱。将反应物倒入0.25MHCl/EtOAc(各100ml)中，搅拌20分钟。水层用EtOAc(2×100ml)萃取，合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤。在真空除去溶剂后，得到5.48g粗制的橙色油状物CoQ1031(45.1wt％，收率57.2％)。
实施例13
13.1 炔23的碳铝化
将粗制的茄呢基炔23用二氧化硅过滤，蒸发溶剂(PE)。在室温下，将炔(4.21g 77.7％纯净物质，5.0mmol，1eq)和最新再结晶的Cp2ZrCl2(73.1mg，0.25mmol，0.05eq)加入火焰干燥、氩气净化的50mlRBF。将RBF冷却至0℃，滴加Me3Al(2M甲苯溶液，3.75ml，7.5mmol，1.5eq)。观测到轻微的冒烟，5-10分钟后，得到透明黄色溶液。在0℃搅拌均匀混合物30分钟，加入H2O(13.5μl，0.75mmol，0.15eq)。反应物轻微冒烟，立即变为更深的黄橙色。在0℃搅拌混合物20小时，此后TLC(5％DCM/PE)分析表明炔被耗光。将反应物升至室温，在3小时内真空蒸发甲苯。剩余的橙黄色粘性油状物包含26，将其溶于THF(7ml)，冷却混合物至-20℃(橙色溶液)。
13.2 铝烷26和氯甲基苯醌8的偶合反应
在-20℃，将预先冷却(0℃)的Ni(O)溶液(预先用NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{2.5M己烷溶液，0.12ml，0.3mmol，0.06eq}在THF{3ml}中制备)缓慢滴加到前面制备的26的溶液，加入后溶液变为棕色。在放置5分钟后，缓慢滴加预冷至0℃的包含8(1.46g，95wt％，6.01mmol，1.36eq)和25％二甲氧基氯苯醌(DMCQ)的THF(3ml)溶液。在-15℃(±5K)搅拌红橙色溶液2小时，在此期间橙色增强。TLC(10％EA∶PE)分析显示很大的CoQ10斑，而苯醌的显示非常微弱。将反应物倒入0.25M HCl/Et2O(各80ml)中，搅拌30分钟。水层用Et2O(3×80ml)萃取，合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤。在真空除去溶剂后，得到6.07g粗制的橙色油状物CoQ1031(41.3wt％，收率58％)。
实施例14
14.1 炔23的碳铝化
将粗制的茄呢基炔23用二氧化硅过滤，蒸发溶剂(PE)。在室温下，将炔(4.00g 81.5％纯净物质，5.0mmol，1eq)和Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.05eq)加入火焰干燥、氩气净化的50ml RBF。冷却RBF至0℃，滴加Me3Al(2M甲苯溶液，3.75ml，7.5mmol，1.5eq)。观测到轻微的冒烟，5-10分钟后，得到透明黄色溶液。在0℃搅拌均匀混合物30分钟，加入H2O(22.5μl，1.25mmol，0.25eq)。反应物轻微冒烟，立即变为更深的黄橙色。在0℃搅拌混合物20小时，此后TLC(5％DCM/PE)分析表明炔被耗光。将反应物升至室温，在90分钟内真空蒸发甲苯。剩余的橙黄色粘性油状物包含26，将其溶于THF(10ml)，冷却混合物至-20℃(橙色溶液)。
14.2 铝烷26和氯甲基苯醌8的偶合反应
在-20℃，将预先冷却(0℃)的Ni(O)溶液(预先用NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{2.5M己烷溶液，0.12ml，0.3mmol，0.06eq}在THF{3ml}中制备)缓慢滴加到前面制备的26的溶液，加入后溶液变为棕色。向此混合物缓慢滴加8(1.5g，92.1wt％，6.01mmol，1.2eq)和THF(3ml)的预冷至0℃的溶液。在-15℃(±5K)搅拌红橙色溶液2.5小时，在此期间橙色增强。将反应物倒入0.25MHCl/EtOAc(各100ml)中，搅拌10min。水层用EtOAc(2×100ml)萃取，合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤。在真空除去溶剂后，得到5.25g粗制的橙色油状物CoQ1031(58.2wt％，收率70.8％)。
应当理解的是，本文描述的实施例和实施方案仅作为示例性说明，本领域技术人员可根据它们提出各种改进或变化，而这样的改进或变化包括在本申请所附权利要求书范围内。本文中所有的出版物、专利和专利申请都通过引用结合到本文中。
Claims (47)
1.一种制备下式化合物的方法：
所述方法包括：
使选自以下的化合物：
其中
R1、R2和R3独立选自取代或未取代的C1-C6烷基；
R7选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、SOR9、SO2R9、C(O)R9、C(O)OR9、P(O)OR9OR10、P(O)N(R9)2(R10)2和P(O)R9R10，其中R9和R10各自独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基；
Z′是除卤素以外的离去基团，
与具有以下结构的化合物接触：
其中
各个L独立选自具有1-10个碳原子的取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基或芳氧基；
M为铝；
p为1或2，
n为0-19的整数，此反应在偶合催化剂存在下进行，该催化剂可有效催化式(VIIa)或式(XXIV)的苯醌亚甲基碳与连接M的乙烯碳之间的偶合反应，由此制备所述式(III)的化合物。
2.一种制备具有下式结构的化合物的方法：
其中
R1、R2和R3独立选自取代或未取代的C1-C6烷基；
n为0-19的整数，
所述方法包括：
(a)进行以下转化反应：
其中
X′为OH或离去基团；
(b)使步骤(a)的产物与以下化合物接触：
其中
各个L独立选自具有1-10个碳原子的取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基或芳氧基；
M为铝；
n为0-19的整数；
p为1或2；此反应在偶合催化剂存在下进行，该催化剂可有效催化式XXVIII苯醌的亚甲基碳与式(IV)中连接M的乙烯碳之间的偶合反应，由此制备所述式(III)的化合物。
3.权利要求1或2的方法，其中R1、R2和R3为甲基。
4.权利要求1或2的方法，其中L为甲基。
5.权利要求2的方法，所述方法在步骤(a)之前还包括以下步骤：
(c)甲酰化以下式(XXX)化合物：
生成以下式(XXXI)化合物：
(d)将步骤(c)的产物脱甲基化，生成以下式(XXXII)化合物：
(e)将步骤(d)的产物还原，生成以下式(XXXIV)化合物：
6.一种制备具有下式结构的化合物的方法：
其中
R1、R2和R3独立选自取代或未取代的C1-C6烷基；
n为0-19的整数，
所述方法包括：
(a)进行以下转化反应：
其中
R1、R2和R3独立选自取代或未取代的C1-C6烷基；
R7选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、SOR9、SO2R9、C(O)R9、C(O)OR9、P(O)OR9OR10、P(O)N(R9)2(R10)2和P(O)R9R10，其中R9和R10各自独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基；
(b)将步骤(a)的产物氧化为具有下式结构的化合物：
(c)使步骤(b)的产物与以下化合物接触：
其中
各个L独立选自具有1-10个碳原子的取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基或芳氧基；
M为铝；
p为1或2；
n为0-19的整数，此反应在偶合催化剂存在下进行，该催化剂可有效催化式(XXIV)化合物的苯醌亚甲基碳与连接M的乙烯碳之间的偶合反应，由此制备所述式(III)的化合物。
7.一种制备具有下式结构的化合物的方法：
其中
R1、R2和R3独立选自取代或未取代的C1-C6烷基；
n为0-19的整数，
所述方法包括：
(a)进行以下转化反应：
其中
R1、R2和R3独立选自取代或未取代的C1-C6烷基；
R4选自氢、取代或未取代的烷基以及保护基团；
X为离去基团；
(b)使步骤(a)的产物与以下化合物接触：
其中
各个L独立选自具有1-10个碳原子的取代或未取代的烷基、烷氧基、芳基或芳氧基；
M为铝；
p为1或2；
n为0-19的整数，此反应在偶合催化剂存在下进行，该催化剂可有效催化式(XXXVI)化合物中取代的亚甲基碳原子与连接M的乙烯碳之间的偶合反应，生成以下式(XXXVII)化合物：
(c)脱去步骤(b)产物的保护，生成以下式(XXXVIII)化合物：
和
(d)将步骤(c)的产物氧化，
由此生成所述式(III)的化合物。
8.权利要求1、2、6或7中任一项的方法，其中所述偶合催化剂包含过渡金属。
9.权利要求8的方法，其中所述过渡金属为Ni(0)。
10.一种将炔底物碳铝化而生成含有结合铝的烷基部分的物质的方法，所述方法包括：
(a)使所述炔底物与(L)p+1M和相对于所述炔底物为x摩尔当量的水或R20OH接触，或者当各个L为甲基时，与相对于所述炔底物为x摩尔当量的水、R20OH或甲基铝氧烷接触，其中
0＜x＜1；
各个L独立选自具有1-10个碳原子的取代或未取代的烷基、
烷氧基、芳基或芳氧基；
M为铝；
p为1或2，
R20是具有1-15个碳原子的支链或直链的烷基，其任选被1-5个羟基取代基取代，
从而将所述炔底物碳铝化。
11.权利要求10的方法，其中所述炔底物是端炔。
12.权利要求11的方法，其中所述炔底物具有下式结构：
其中n为0-19的整数。
13.权利要求10的方法，其中所述水、R20OH或甲基铝氧烷相对于所述炔底物的用量为约2-50摩尔％。
14.权利要求10的方法，所述方法还包括使所述炔底物与碳铝化催化剂接触，并且碳铝化催化剂相对于所述炔底物的用量少于1当量。
15.权利要求14的方法，其中所述碳铝化催化剂相对于所述炔底物的用量少于0.2摩尔当量。
16.权利要求14的方法，其中所述碳铝化催化剂选自含锆物质和含钛物质。
17.权利要求10的方法，其中所述碳铝化在含至少一种非氯化溶剂的溶剂或溶剂混合物中进行。
18.权利要求17的方法，其中所述非氯化溶剂选自三氟甲基苯和甲苯。
19.权利要求17的方法，其中所述碳铝化在三氟甲基苯、甲苯或它们的混合物中进行。
20.权利要求12的方法，其中所述炔底物如下制备：
(a)使丙炔与碱接触从而生成丙炔的二价阴离子；
(b)使所述丙炔的二价阴离子与具有下式结构的化合物化合：
其中
Y1为离去基团；
s为1-19的整数。
21.权利要求20的方法，其中所述式Y1的离去基团为氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。
22.权利要求10的方法，所述方法还包括：
(b)使权利要求10中步骤(a)的产物与式(VII)或式(XXIV)的化合物接触：
其中
R1、R2和R3独立选自取代或未取代的C1-C6烷基；
R7选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、SOR9、SO2R9、C(O)R9、C(O)OR9、P(O)OR9OR10、P(O)N(R9)2(R10)2和P(O)R9R10，其中R9和R10各自独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基；
X为离去基团，此反应在适合权利要求10中步骤(a)的碳铝化产物与式(VII)或式(XXIV)的化合物中亚甲基碳原子偶合的条件下进行。
23.权利要求22的方法，其中步骤(b)实质上在没有预先纯化权利要求10中步骤(a)的产物下进行。
24.权利要求22的方法，其中在步骤(b)中使式13化合物与权利要求10中步骤(a)的产物接触。
25.权利要求24的方法，其中所用化合物13是还包含式14化合物的混合物。
26.权利要求25的方法，其中包含化合物13和14的混合物在通过吸附介质过滤后使用。
27.权利要求26的方法，其中所述吸附介质是氧化铝。
28.权利要求12的方法，所述方法包括：
(a)使包含所述式(XIII)炔底物的反应混合物与吸附介质接触；
(b)从所述吸附介质洗脱出所述炔底物，收集单一部分的所述炔底物；
(c)步骤(b)的产物基本上不需要进一步提纯就可直接进行碳铝化反应，
从而将所述炔底物碳铝化。
29.一种分离混合物各组分的方法，所述组分包括取代的亚甲基苯醌和分别具有以下结构的苯醌：
其中
R1、R2和R3独立选自取代或未取代的C1-C6烷基；
X为离去基团；
所述方法包括：
(a)使混合物与反应性物质接触，所述反应性物质可通过杂原子选择性结合所述取代的亚甲基苯醌的亚甲基碳，从而置换掉所述离去基团，产生带电的取代的亚甲基苯醌；
(b)将所述带电的取代的亚甲基苯醌与所述苯醌分离，
由此将所述混合物分离。
30.权利要求29的方法，所述方法还包括在适合生成泛醌的条件下，使取代的亚甲基苯醌与乙烯铝烷接触。
31.一种将取代的亚甲基苯醌和分别具有以下结构的卤代苯醌分离的方法：
其中
R1、R2和R3独立选自取代或未取代的C1-C6烷基；
Z为卤素；
所述方法包括：
(a)使所述混合物与还原剂接触，所述还原剂可将卤代苯醌选择性地还原成卤代氢醌；
(b)使步骤(a)的产物与碱接触，生成所述卤代氢醌的阴离子；
(c)将所述阴离子与所述取代的亚甲基苯醌分离，
由此将所述混合物分离。
32.权利要求31的方法，所述方法还包括在适合生成泛醌的条件下，使所述取代的亚甲基苯醌与乙烯铝烷接触。
33.一种将取代的亚甲基苯醌与分别具有以下结构的苯醌的混合物分离的方法：
其中
R1、R2和R3独立选自取代或未取代的C1-C6烷基；
X为离去基团；
所述方法包括：
(a)使混合物与反应性物质接触，所述反应性物质可通过杂原子选择性结合所述取代的亚甲基苯醌的亚甲基碳，从而置换掉所述离去基团；
(b)使步骤(a)的产物与所述苯醌分离，
由此将所述混合物分离。
34.权利要求33的方法，其中所述反应性物质是取代或未取代的C1-C20羧酸酯。
35.权利要求33的方法，其中所述分离通过色谱法实现。
36.权利要求33的方法，所述方法还包括在适合生成泛醌的条件下，使取代的亚甲基苯醌与乙烯铝烷接触。
37.一种具有选自下列结构的化合物：
其中
R1、R2和R3独立选自取代或未取代的C1-C6烷基；
R4选自H、取代或未取代的烷基、金属离子和保护基团；
R7选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、SOR9、SO2R9、C(O)R9、C(O)OR9、P(O)OR9OR10、P(O)N(R9)2(R10)2和P(O)R9R10，其中R9和R10各自独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基；
Y为OR11、SR11、NR11R12或离去基团；
R11和R12独立选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基；
R7a与它所连接的氧原子一起构成离去基团。
38.权利要求37的化合物，其中R7a选自SOR9、SO2R9、C(O)R9、C(O)OR9、P(O)OR9OR10、P(O)N(R9)2(R10)2和P(O)R9R10，其中R9和R10各自独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基。
39.权利要求37的化合物，该化合物具有下式的结构：
40.权利要求37的化合物，该化合物具有下式的结构：
41.一种具有下式结构的化合物：
其中
R1、R2和R3独立选自取代或未取代的C1-C6烷基；
R4选自氢、取代或未取代的烷基以及保护基团；
R5选自支链的不饱和烷基、CH(O)、CH2Y，
其中
Y为OR7、SR7、NR7R8或离去基团，
其中
R7和R8独立选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基；
R6选自OH和OCH(O)。
42.权利要求41的化合物，其中R5是具有下式结构的部分：
其中n为0-19的整数。
43.权利要求37的化合物，该化合物具有下式的结构：
其中
R1、R2和R3独立选自取代或未取代的C1-C6烷基；
R5a选自CH(O)和CH2OR7a，其中R7a选自H和取代或未取代的烷基。
44.一种包含下列化合物的混合物：
其中
R1、R2和R3独立选自取代或未取代的C1-C6烷基；
n为0-19的整数。
45.权利要求44的混合物，其中n为9。
46.权利要求44的混合物，其中R1、R2和R3为甲基。
47.权利要求44的混合物，其中式(III)化合物与式(IX)化合物的摩尔比至少为8∶1。
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