CN1894268A - 二茂铁基－1,2－二膦、其制备和其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物，其以外消旋化合物、非对映体混合物或基本上纯的非对映体的形式提供，其中R1代表氢原子或C1－C4－烷基，并且至少一个仲膦描述了未取代或取代的环状膦基团，或具有一或两个单价阴离子或一个二价阴离子的其膦盐。利用一种新方法可以获得式(I)的化合物，并且在不对称的合成法中用于催化活泼金属络合物是有价值的配体。
Description
本发明涉及具有至少一个环状膦基团的1，2-二-仲-膦基二茂铁、制备它们的工艺；包括这些二膦基二茂铁的金属络合物；和该金属络合物作为与前手性有机化合物的对映体选择加成反应中的催化剂的用途。
手性二膦可有效用作不对称催化剂的配体，尤其用于不饱和前手性有机化合物的对映体选择氢化。最近，还已经知道用于此目的的、具有环状仲-膦基基团(例如磷杂环丁烷(phosphetane)或磷杂环戊烷(phospholane)基团)的二膦。由此，EP-B1-0 592 552和M.J.Burk在Acc.of Chem.Res.Vol.33，No.6(2000)，第363-372页中，描述了衍生自例如苯或乙烷的1，2-二磷杂环戊烷以及1，1’-二茂铁基二磷杂环戊烷、通过环状丁二醇硫酸酯来制备它们、和它们的金属络合物作为对映体选择催化剂的用途。为了达到所需要的手性，磷杂环戊烷基团在α，α’位被例如甲基或乙基取代。就1，1’-二茂铁基二磷杂环戊烷来说，磷杂环戊烷基团与两个环戊二烯基环中每-个结合。U.Berens等人在Angew.Chem.112(11)，2057-2060页(2000)中描述了具有α，α’取代基例如甲基的1，1’-二磷杂环戊烷基二茂铁。WO 98/02445中也提到了1，1’-二磷杂环戊烷基二茂铁。在EP-B1-0 889 048中介绍了磷杂环戊烷环被烷氧基另外取代的苯-1，2-二磷杂环戊烷。
迄今为止，证明制备环状仲膦的最好方法是伯二膦与取代的或未取代的亚烷基硫酸酯反应(参见M.J.Burk，J.Am.Chem.Soc.1991，113，8518-8519页)。伯二膦的制备还没有在二茂铁系列中被描述，例如二茂铁-1，2-二膦。由于合成困难，具有至少一个环状膦基团的二茂铁基-1，2-二-仲-膦仍然是未知的。
令人吃惊地发现，当膦基团含有氨基和/或氧基取代基时，对于二茂铁-单膦的膦基团的邻位未活化氢原子，可以利用有机锂或镁化合物高产率地使其区域-选择性地金属化。当式BH3的甲硼烷另外与P原子结合时，反应尤其进行得更好。这些金属化的二茂铁-单膦可以以简单的方式、令人吃惊的高产率、甚至以工业规模转化为具有至少一个环状仲-膦基的二茂铁-1，2-二-仲-膦。
在二茂铁中，金属化作用产生平面手性。令人吃惊地，还发现当单膦基二茂铁的膦基团中的N或O原子带有手性基团、尤其这些手性基团在相对于N或O原子的α或β位置具有手性碳原子时，可以高立体选择性地进行金属化作用。用这种方法，直接合成可以以高光学产率得到非对映体，以致可以避免复杂的分离操作。包括二茂铁-1，2-二-仲-膦的金属络合物以高化学和光学产率高度适合于非对称氢化。
本发明首先以消旋体、非对映体混合物或基本上纯的非对映体的形式提供了式I的化合物，
其中
R1是氢原子或C1-C4-烷基，并且至少一个仲-膦基是未取代的或取代的环状膦基。
烷基R1可以是例如甲基、乙基、正或异丙基、正、异或叔丁基。优选R1是氢原子。
无环的仲膦基基团可以带有两个相同的或两个不同的烃类基团。膦基优选带有两个相同的烃类基团。烃类基团可以是未取代或取代的，并可以具有1至22个、优选1至12个、特别优选1至8个碳原子。优选的无环仲-膦基是膦基带有两个相同或不同的选自下列基团的基团：直链或支链C1-C12-烷基；未取代的或C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-取代的C5-C12-环烷基或C5-C12-环烷基-CH2-；苯基或苄基；或卤素(例如F，Cl和Br)，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基(例如三氟甲基)，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)，(C6H5)3Si，(C1-C12-烷基)3Si，仲-氨基或-CO2-C1-C6-烷基(例如-CO2CH3)取代的苯基或苄基。
在P上的烷基取代基的例子优选具有1到6个碳原子，是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基和戊基和己基的异构体。在P上的未取代或烷基-取代的环烷基取代基的例子是环戊基，环己基，甲基环己基和乙基环己基和二甲基环己基。在P上的被烷基-、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基-取代的苯基和苄基取代基的例子是甲基苯基、二甲基苯基、三甲基苯基、乙基苯基、甲基苄基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三氟甲基苯基、双三氟甲基苯基、三(三氟甲基)苯基、三氟甲氧基苯基、双三氟甲氧基苯基和3，5-二甲基-4-甲氧基苯基。
优选的膦基是带有相同或不同且优选相同的选自下列基团的基团的膦基：C1-C6-烷基，未取代的环戊基或环己基，和被1至3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的环戊基或环己基，苄基和特别是苯基，其是未取代的或被1到3个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、F、Cl、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基取代基取代的。
优选仲-膦基相当于式-PR2R3，其中R2和R3各自独立地是具有1到20个碳原子的烃类基团，并且是未取代的或被卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、二-C1-C4-烷基氨基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si或-CO2-C1-C6-烷基取代。
优选R2和R3是相同的或不同的，特别是选自下列的相同的基团：直链或支链C1-C6-烷基，未取代的环戊基或环己基，和被一至三个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的环戊基或环己基，未取代的苄基或被一至三个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的苄基，和特别是未取代的苯基或被一至三个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-NH2、OH、F、Cl、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基取代的苯基。
特别优选R2和R3是相同的或不同的，尤其是相同的选自下列的基团：C1-C6-烷基，环戊基，环己基和未取代的苯基或被一至三个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和/或C1-C4-氟烷基取代的苯基。
环状的仲-膦基可以相当于式II、IIa、IIb或IIc，
其是未取代的或被一个或多个下列基团取代：-OH，C1-C8-烷基，C1-C8-羟烷基，C4-C8-环烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，苯基，C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基苯基，苄基，C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基苄基，苄氧基，C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基苄氧基或C1-C4-烷叉基(Alkyliden)二氧基。
为了引入手性α-碳原子，相对于P原子，取代基可以存在于一个或两个α位置。在一个或两个α位置中的取代基优选是C1-C4-烷基，C1-C4-羟烷基或苄基，例如甲基、乙基、正或异丙基、正、异或叔丁基、羟甲基、1-或2-羟乙基、1-、2-或3-羟基丙基、苄基或-CH2-O-C1-C4-烷基或-CH2-O-C6-C10-芳基。
在β、γ位置的取代基可以是例如C1-C4-烷基，C1-C4-羟烷基，C1-C4-烷氧基，苄氧基或-O-CH2-O-，-O-CH(C1-C4-烷基)-O-和-O-C(C1-C4-烷基)2-O-。一些例子是甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-O-CH(甲基)-O-和-O-C(甲基)2-O-。
根据取代类型和取代基数目，环状的膦基基团可以是C-手性、P-手性或C-和P-手性。
脂族的5-或6-环或苯可以与式II至IIc的基团中的两个相邻碳原子稠合。
环状的仲-膦基优选相当于下式(仅仅指明了一个可能的非对映体)
其中
基团R4和R5表示C1-C4-烷基，C1-C4-羟烷基，例如甲基，乙基，正或异丙基，羟甲基，1-或2-羟乙基，苄基或-CH2-O-C1-C4-烷基或-CH2-O-C6-C10-芳基，并且R4和R5是相同或不同的。
在一个优选实施方案中，式I的化合物相当于式III或IV，
其中
R2和R3具有上述的含义，包括优选内容在内，
Y是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH(OH)CH(OH)-，-CH(OC1-C4-烷基)CH(OC1-C4-烷基)-，或下式的基团
R6、R7、R8和R9各自独立地是H，C1-C4-烷基，C1-C4-羟烷基，苄基或-CH2-O-C1-C4-烷基或-CH2-O-C6-C10-芳基，并且基团R6、R7、R8和R9中的至少一个是C1-C4-烷基或苄基，
R10是H或C1-C4-烷基，和
R11是C1-C4-烷基。
式III或IV化合物的优选实施方案是符合下列条件的化合物：其中R6是H、C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、苄基或-CH2-O-C1-C4-烷基或-CH2-O-C6-C10-芳基，且R7、R8和R9是H，或其中R6和R8是C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、苄基或-CH2-O-C1-C4-烷基或-CH2-O-C6-C10-芳基，且R7和R9是H，或其中R6和R7是C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、苄基或-CH2-O-C1-C4-烷基或-CH2-O-C6-C10-芳基，且R8和R9是H。烷基优选甲基，乙基，正或异丙基。
式I的本发明化合物是形成金属络合物的配体。它在空气中稳定并可操作，可以方便的将化合物转化为具有一或两个单价阴离子或一个二价阴离子的盐。络合物形成没有受此不利的影响。如果式I的配体存在于溶液中，它可以原位形成盐而利于贮存和运输，不会析出盐。然而，盐的形成还可以在使用之前，即形成金属络合物之前直接进行。在溶液中，盐的形成可以例如使用无机酸例如氢卤酸或硫酸来实施，优选HCl或HBr。还可以使用卤代羧酸、卤代磺酸或复合酸，其更利于形成结晶的和稳定的、可分离的盐。这种酸的阴离子的例子是：RaCOO-，RaSO3 -，BF4 -，PF6 -，AsF6 -，SbF6 -，B(C6F5)4 -或B(3，5-双-三氟甲基苯基)4 -，其中R是C1-C6-卤代烷基，C5-C10-卤代环烷基或C6-C10-卤代芳基。
该卤代烷基(例如C1-C4-卤代烷基)、卤代环烷基(例如C5-C6-卤代环烷基)和卤代芳基(例如卤代苯基)可以含有一个或多个卤素原子，并且可以是完全卤代的基团。卤素优选Cl，特别优选F。特别优选是完全氟化的基团。一些例子是单氯甲基，二氯甲基和三氯甲基，1，1，1-三氯乙基，2，2-二氯乙基，1，2，2-三氯乙基，五氯乙基，单氟甲基，二氟甲基和三氟甲基，2，2-二氟乙基，1，1，1三氟乙基，1，2，2-三氟乙基，五氟乙基和五氟苯基。
Ra特别优选C1-C4-全氟烷基。特别优选的阴离子是CF3COO-，CF3SO3 -，BF4 -，PF6 -，AsF6 -和SbF6 -。
本发明的二茂铁-二膦可以利用新工艺来制备，其中具有P-O-和/或P-N-键和手性或非手性基团的二茂铁基单膦的选择邻位金属化作用在反应顺序中代表了主要步骤。该工艺是在两个P原子上产生不同取代型式的模式，并且可以得到高产率。此外，纯的非对映体或容易分离的非对映体对可以直接用简单的方式并以高产率来制备。该工艺尤其可用于工业规模制备本发明的二膦。
本发明进一步提供了制备消旋体、非对映体混合物或基本上纯非对映体形式的式I化合物的工艺，
其中
R1是氢原子或C1-C4-烷基，并且至少一个仲-膦基是未取代的或取代的环状膦基，其包括下列步骤：
a)式V的化合物
其中
X1和X2各自独立地是O或N，且C-键合的烃或杂烃基团与O和N原子的自由键结合，
与至少等当量的烷基锂、镁格氏试剂化合物或脂族锂仲-胺化物或X3Mg仲-胺化物反应，形成式VI的化合物，
其中
M是-Li或-MgX3，X3是Cl、Br或I，
b)式VI的化合物与至少等当量的二-仲-氨基膦卤化物、二烷氧基膦卤化物、二-仲-氨基-P(O)卤化物、二烷氧基-P(O)卤化物或PCl3或PBr3反应，形成式VII的化合物
其中
R12是-PCl2，-PBr2，二(仲-氨基)P-，二烷氧基P-，二-仲-氨基-P(O)-，二烷氧基-P(O)-，和
b1)除去式VII化合物存在的任何甲硼烷基团，然后利用HCl或HBr分裂基团(杂)烃-X1、(杂)烃-X2或X1-(杂)烃-X2或二-仲-氨基或二烷氧基，形成-PCl2基团或-PBr2基团，然后将-(O)PCl2基团、-(O)PBr2基团、-PCl2基团或-PBr2基团氢化，形成式VIII的化合物，或
b2)利用HCl或HBr从式VII化合物中分裂基团(杂)烃-X1、(杂)烃-X2或X1-(杂)烃-X2或二-仲-氨基或二烷氧基，形成-PCl2基团或-PBr2基团，然后将-(O)PCl2基团、-(O)PBr2基团、-PCl2基团或-PBr2基团氢化、然后除去甲硼烷基团，形成式VIII的化合物，
或
c)式VI的化合物与仲-膦卤化物反应，形成式IX的化合物，
c1)除去式IX化合物存在的任何甲硼烷基团，然后利用HCl或HBr分裂基团(杂)烃-X1、(杂)烃-X2或X1-(杂)烃-X2，形成-PCl2基团或-PBr2基团，然后将-PCl2基团、-PBr2基团氢化，形成式X的化合物，或
c2)利用HCl或HBr从式IX化合物中分裂基团(杂)烃-X1、(杂)烃-X2或X1-(杂)烃-X2，形成-PCl2基团或-PBr2基团，然后将-PCl2基团或-PBr2基团氢化、然后除去甲硼烷基团，形成式X的化合物，
或
d)式VI的化合物与卤化试剂反应，形成式XI的化合物，
其中X4是Cl、Br或I，
d1)从式XI化合物中除去任何甲硼烷基团，然后利用HCl或HBr分裂基团(杂)烃-X1、(杂)烃-X2或X1-(杂)烃-X2，形成-PCl2基团或-PBr2基团，然后将-PCl2基团、-PBr2基团氢化，形成式XII的化合物，或
d2)利用HCl或HBr从式XI化合物中分裂基团(杂)烃-X1、(杂)烃-X2或X1-(杂)-烃-X2，形成-PCl2基团或-PBr2基团，然后将-PCl2基团或-PBr2基团氢化、然后除去甲硼烷基团，形成式XII的化合物，
和
d3)式XII的化合物与金属化的仲-磷化物反应，形成式X的化合物，
e)式VII的化合物与至少2当量和式X的化合物与至少1当量的环状硫酸酯或开放链的二磺酸酯反应，制备式I的化合物，其中一个或两个仲-膦基基团是环状仲-膦基，或
f)式XII的化合物与至少1当量的环状硫酸酯或开放链的二磺酸酯反应，制备式XIII的化合物，
其中仲-膦基是环状的仲-膦基，任选地其可以通过BH3保护，然后式XIII的化合物与至少1当量的烷基锂、然后与至少1当量的仲-膦卤化物反应，形成式I的化合物。
在步骤a)中的脂族的锂仲-胺化物或X3Mg仲-胺化物，可以衍生自含有2至18、优选2至12、特别优选2至10个碳原子的仲胺。与N原子结合的脂族基可以是烷基、环烷基或环烷基烷基或可以是具有4至12且优选5至7个碳原子的N-杂环。与N原子结合的基团的例子是甲基，乙基，正丙基，正丁基，戊基，己基，环戊基，环己基和环己基甲基。N-杂环的例子是吡咯烷，哌啶，吗啉，N-甲基哌嗪，2，2，6，6-四甲基-哌啶和氮杂降冰片烷。在一个优选实施方案中，胺化物相当于式Li-N(C1-C4-烷基)2或X3Mg-N(C1-C4-烷基)2，其中烷基尤其是甲基。
在式V的化合物中，X1和X2优选N。
为了本发明的目的，下列烃或杂烃基团例如可以与基团X1和X2结合：
单价(杂)烃基团与每个X1和X2结合，或当X1和X2是O时，二价(杂)烃基团与X1和X2结合；
当X1和X2是N时，两个单价(杂)烃基团与每个X1和X2结合；
当X1和X2是N时，两个二价(杂)烃基团与每个X1和X2结合，其中二价(杂)烃基团能够通过键、亚甲基或亚乙基进行桥接；
当X1和X2是N时，二价(杂)烃基团与X1结合，两个单价基团与X2结合，同时单价基团是与二价(杂)烃基团结合的亚甲基或亚乙基；
当X1和X2是N时，单价(杂)烃基团与每个X1和X2结合，二价(杂)烃基团与每个X1和X2结合；
当X1和X2是N时，两个单价(杂)烃基团与X1结合，二价(杂)烃基团与X2结合；
当X1和X2是N时，两个二价(杂)烃基团与每个X1和X2结合；
X1是O，且单价(杂)烃基团与X1结合，X2是N，两个单价(杂)烃基团或二价(杂)烃基团与X2结合；
X1是O，X2是N，二价(杂)烃基团与X1和X2结合，以及单价(杂)烃基团与X2结合；
当X1和X2是O时，二价、芳香的1，1’-(杂)烃基团与X1和X2结合；或
当X1和X2是N时，二价、芳香的1，1’-(杂)烃基团与X1和X2结合，单价(杂)烃基团与每个X1和X2结合。
通过碳与X1和X2结合的烃或杂烃基团可以是
a)饱和或不饱和的、直链、支链或环状的和单价基团，其中具有两个与N原子X1和X2结合的单价基团；
b)饱和、不饱和的、直链、支链和/或环状的或双环二价基团，当X1和X2是N时，其与X1和/或X2结合，并且形成4-至7-元环，或
c)饱和、不饱和的、直链、支链和/或环状的或双环二价基团，其在O原子和N原子或两个N原子之间形成单或双桥，和与基团-X1-P-X2-一起形成5-至7-元环。
杂烃基团可以含有选自O、S和N(C1-C4-烷基)的杂原子。杂原子数目优选从1至4个，更优选从1至3个，特别优选1或2个。烃或杂烃基团可以含有1至18个、优选1至12个、特别优选1至8个碳原子和任选的杂原子。基团可以是单取代的或多取代的，优选单取代的至三取代的或单取代的或二取代的，例如被下列取代：苯基，苯氧基，苄基，苄氧基，C1-C4-烷基苯基，C1-C4-烷基苯氧基，C1-C4-烷基苄基，C1-C4-烷基苄氧基，C1-C4-烷氧基苯基，C1-C4-烷氧基苯氧基，C1-C4-烷氧基苄基，C1-C4-烷氧基苄氧基，C1-C4-烷基苯硫基，C1-C4-烷基硫基苯氧基，C1-C4-烷基硫基苄基，C1-C4-烷基硫基苄氧基，二(C1-C4-烷基)氨基苯基，二(C1-C4-烷基)氨基苯氧基，环己基，环戊基，C1-C4-烷基环己基，C1-C4-烷基环戊基，C1-C4-烷氧基环己基，C1-C4-烷氧基环戊基，氟，C1-C4-烷基，C1-C4-氟烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，二(C1-C4-烷基)氨基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基或二(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基。如果基团具有可以在金属化作用和随后的反应中导致光学诱导的手性碳原子，那么在相对于基团X1和X2的α-或β位置的取代基是优选的。一些具体取代基是甲基，乙基，正和异-丙基，正、异-和叔丁基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异-丙氧基，丁氧基，异-丁氧基，叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，二甲基氨基，二乙基氨基，苯基，苯氧基，甲氧基苯基和甲氧基苯氧基。
通过碳与X1和X2结合的烃或杂烃基团当为单价烃时可以是，例如，未取代或取代的C1-C18-，优选C1-C12-，特别优选C1-C8-(杂)烷基；未取代或取代的C2-C18-，优选C2-C12-，特别优选C3-C8-(杂)烯基；未取代或取代的C3-C12-，优选C3-C6-(杂)环烷基，未取代或取代的C3-C12-，优选C3-C8-(杂)环烯基，未取代或取代的C3-C12-，优选C3-C8-(杂)环烷基-C1-C4-烷基，未取代或取代的C3-C12-，优选C3-C8-(杂)环烯基-C1-C4-烷基，未取代或取代的C6-C14-(杂)芳基和C6-C14-(杂)芳基-C1-C4-烷基。优选饱和的和芳香族烃或杂烃基团。
一价烃基可以是直链或支链的C1-C12-烷基，优选C1-C8-烷基，特别优选C1-C4-烷基；C3-C8-，优选C4-C6-环烷基；C3-C8-环烷基-，优选C4-C6-环烷基-甲基或-乙基；C6-C14-，优选C6-C10-芳基；C7-C15-芳烷基，优选C7-C11-芳烷基。一些具体例子是甲基，乙基，正和异-丙基，正丁基，戊基，己基，庚基，辛基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，环丁基乙基，环戊基乙基，环己基乙基，苯基，萘基，苄基和苯乙基。如果实现了手性诱导，例如，就二茂铁而论，优选烃基团在相对于X1和/或X2的α和/或β位置被取代，例如被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、(C1-C4-烷基)2N-、C1-C4-烷氧基甲基、C1-C4-烷氧基乙基、(C1-C4-烷基)2N-甲基或-乙基、苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、苯氧基、2-茴香基、苄基或苄氧基取代。
单价杂烃基团的一些例子是C1-C8-烷氧基-C2-C4-烷基，(C1-C4-烷基)2N-C2-C4-烷基，C5-C7-环烷氧基-C2-C4-烷基，C4-C10-(杂)芳氧基-C2-C4-烷基，C4-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C4-C10-杂芳基-C1-C4-烷基。一些具体例子是甲氧基乙基，乙氧基乙基，二甲基氨基乙基，二乙氨基乙基，环己氧基乙基，苯氧乙基，N-甲基吗啉基甲基或N-甲基吗啉基乙基，N-甲基哌啶基甲基或N-甲基哌啶基乙基，吡啶基甲基或吡啶基乙基和吡咯烷基甲基或吡咯烷基乙基。
当X1和X2每个是N且与N原子一起形成4-至7-元环时，与X1和X2结合的二价烃基团可以具有2至8个、优选2至6个、且更优选2至4个碳原子，并且优选直链或支链、未取代或取代的、脂族或芳香环任选与其稠合的亚烷基。烃链可以被O原子和/或-N(C1-C4-烷基)间隔。二价碳氢基团的例子是三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-。二价烃基团与它们所结合的原子一起形成杂环。如果实现了手性诱导，例如就二茂铁而论，优选烃基团在相对于X1和/或X2的α或β位置被取代，例如被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基甲基、C1-C4-烷氧基乙基、-N(C1-C4-烷基)、(C1-C4-烷基)2N-甲基或-乙基、苯基、2-茴香基或苄基取代。如果两个N原子通过两个二价基桥接，则这些基团源自于环状的二胺，例如哌嗪。
当X1和X2每个是N时，与X1和X2结合的二价烃基团优选衍生自1，2-或1，3-二胺，其氨基能够成为环的一部分。该基团可以是直链或支链的1，2-或1，3-C2-C12-亚烷基，优选1，2-或1，3-C2-C8-亚烷基，尤其优选1，2-或1，3-C2-C4-亚烷基，1，2-或1，3-C3-C8-且优选1，2-或1，3-C4-C6-环亚烷基，1-C3-C8-环烷基-且优选1-C4-C6-环烷基-2-亚甲基或-亚乙基，C6-C14-且优选1，2-C6-C10-亚芳基和C6-C10-芳烷-1-基-2-亚甲基。一些具体例子是亚乙基，正和异-亚丙基，正或异-亚丁基，环丙基-1，2-烯，环丁基-1，2-烯，环戊基-1，2-烯，环己基-1，2-烯，环庚基-1，2-烯，环辛基-1，2-烯，环丁-1-基-2-亚甲基，环戊-1-基-2-亚甲基，环己-1-基-2-亚甲基，环丁-1-基-2-亚乙基，环戊-1-基-2-亚乙基，环己-1-基-2-亚乙基，1，2-亚苯基，1，2-亚萘基，苯基-1-基-2-亚甲基和苯基-1-基-2-亚乙基。如果实现了手性诱导，例如就二茂铁而论，优选烃基团在相对于X1和/或X2的α和/或β位置被取代，例如被C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基甲基、C1-C4-烷氧基乙基、-N(C1-C4-烷基)、(C1-C4-烷基)2N-甲基或-乙基、苯基、2-茴香基或苄基取代。
当X1和X2每个是N时，与X1和X2结合的二价烃基团还可以是1，1’-亚联苯基、1，1’-亚联萘基和1，1’-联吡啶。
式V中优选的膦基相当于下式：
其中
R15和R16是相同或不同的，且优选相同的，是C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基乙基、(C1-C4-烷基)2N-乙基，
R13和R14是相同或不同的，且优选相同的，是H、C1-C4-烷基、苯基或甲基苯基，和
Z是H，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，-N(C1-C4-烷基)2，苯基，苯氧基，甲氧基苯基或甲氧基苯氧基。
Z的一些进一步的例子是甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲硫基和二甲基-氨基。
芳烃的金属化作用是已知的反应，其在例如下列中得到了描述：
M.Schlosser(Editor)，在Organometallics in Synthesis，JohnsonWiley & Sons(1994)中或在Jonathan Clayden Organolithiums：Selectivity for Synthesis(Tetrahedron Organic Chemistry Series)，Pergamon Press(2002)中。
对于本发明的目的，措词“至少等当量的”是指：环戊二烯基环中的每个活性＝CH-基团使用1至1.2当量的镁格氏试剂化合物或脂族锂仲-胺化物或X3Mg仲-胺化物。
反应可以在低温下方便地进行，例如从20至-100℃，优选从0至-80℃。反应时间大约2至5小时。反应可以在惰性保护气体的中方便地进行，例如氮气或惰性气体例如氩气。
反应可以在惰性溶剂的存在下方便地进行。可单独使用这种溶剂或至少两种溶剂联用。溶剂的例子是脂族的、环脂族的和芳香族烃和开放链的或环醚。具体例子是石油醚，戊烷，己烷，庚烷，环己烷，甲基环己烷，苯，甲苯，二甲苯，乙醚，二丁醚，叔丁基甲醚，乙二醇二甲基-或-乙基醚，四氢呋喃和二烷。
式V的化合物是已知的或可以通过已知的方法或类似于已知的方法来制备。例如，单锂化的二茂铁用作原料，并与式X5P(X1-)X2-的单卤代膦反应，其中X5优选Cl或Br，X1和X2是O或N，并且烃基团与X1-和X2-的自由键结合。反应后，如果希望存在的话，可以用本身已知的方式引入甲硼烷BH3，例如通过反应混合物与甲硼烷络合物例如BH3·S(CH3)2的反应。式X5P(X1-)X2-的单卤代膦是已知的，或可以按照本身已知的方式、通过与醇、二醇、胺、氨基醇或二胺反应、从三氯化磷来获得。
在工艺步骤b)中使用的二-仲-氨基膦卤化物和二烷氧基膦卤化物以及二-仲-氨基-膦(O)卤化物和二烷氧基膦(O)卤化物，优选是[(C1-C4-烷基)2N]2P-X5、(C1-C4-烷基O)2P-X5、[(C1-C4-烷基)2N]2P(O)-X5和(C1-C4-烷基O)2P(O)-X5，其中X5是Br，并优选Cl。烷基的一些例子是甲基、乙基和丙基，尤其优选甲基。二-仲-氨基膦卤化物和二烷氧基膦卤化物可以通过甲硼烷来保护。反应条件类似于或与上面描述的工艺步骤a)的条件相似。
在工艺步骤b1、b2、c1、c2、d1和d2中的反应是已知的。仅仅在最后反应步骤中除去甲硼烷基团，提供了对反应-灵敏基团保持保护的优点。
甲硼烷基团可以通过例如下列方式分裂：向溶解的式III化合物中加入试剂例如带有C1-C4-烷基的仲胺、吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，在20至100℃下充分搅拌，除去挥发性组分，优选在减压条件下。除去甲硼烷的方法通过例如M.Ohff等人在Synthesis(1998)，1391页中作出了描述。
形成-PCl2基团或-PBr2基团同样是已知的，并且例如A.Longeau等人在Tetrahedron：Asymmetry，8(1997)987-990页中作出了描述。作为试剂，使用低温(例如从-20至30℃)加入的HCl或HBr的例如醚有机溶液来溶解含有或不含有甲硼烷基团的式VII、IX或XI化合物是有利的。
-PCl2基团或-PBr2基团可以按照本身已知的方式氢化，例如利用金属氢化物例如LiH、NaH、KH、Li(AlH4)、NaBH4。优选反应在溶剂的存在下、在从-80℃至50℃的温度下进行。所获得的伯膦可以分离出，或进一步直接反应。
在工艺步骤c)中的与仲-膦卤化物的反应本身是已知的，并且描述在实施例中。反应条件类似于或与上面描述的工艺步骤a)的条件相似。
在工艺步骤d)中的式VI化合物与卤代试剂的反应同样是已知的。合适的卤代试剂是，例如Cl2，Br2，I2，卤间化合物例如ClBr、BrI或多卤化的脂肪族烃例如CF3Br、六氯乙烷、BrCF2-CF2Br或1，1，2，2-四溴甲烷。反应温度可以是从-40℃至50℃。合适的溶剂如上面工艺步骤a)中所述。所获得的卤代化合物可以分离出，或进一步直接使用。
在工艺步骤d3)中的与金属化仲-磷化物的反应同样是已知的。优选的金属是锂。
工艺步骤f)的反应本身是已知的，并且可以按照类似于工艺步骤c)的方式进行。
伯膦与环状硫酸酯的反应同样在下列中作出了描述：参见M.J.Burk，J.Amer.Chem.Soc.，1991，113，8518-9，M.J.Burk，Acc.Chem.Res.，2000，33，363-72and U.Behrens，M.J.Burk，A.Gerlach，W.Hems，Angew.Chemie，int.Ed.，2000，112，2057-2060。环状的硫酸酯是已知的，或可以通过类似的方法制备。反应在例如醚溶液中进行。同时使用等摩尔量的强碱例如锂仲-胺化物例如二异丙基胺化锂是有利的。与开放链的二磺酸酯的反应同样是已知的，并且例如通过T.V.RajanBabu等人在J.Amer.Chem.Soc.2001，123，第10207至10213页中作出了描述。磺酸酯的一些例子是开放链二醇的二(苯基磺酸酯)，二甲苯磺酸酯，二甲磺酸酯，二(三氟甲基磺酸酯)。
本发明的二茂铁-二膦的分离和纯化可以通过本身已知的方法进行，例如沉淀和过滤或提取。纯化可以通过蒸馏、重结晶或层析法进行。
尽管环状仲-膦基的体积大，但本发明的二茂铁-二膦可以以令人吃惊的高产率获得，并且常常优先形成一个非对映体。
本发明还提供了包含在本发明工艺中的式VII、IX和XI的中间体，
其中R1、X1、X2、R12和X2具有上述的含义，包括优选内容。
本发明进一步提供了式VIII、X和XII的化合物，
其中
其中R’12是-PCl2、-PBr2或-PH2，并且R1和X4具有上述的含义，包括优选内容。
本发明还提供了式XIII的化合物
其中
并且R1和X4具有上述的含义，包括优选内容，仲-膦基是环状的仲-膦基。
式I的本发明化合物是金属络合物的配体，金属选自：第8族过渡金属，尤其是由Ru、Rh和Ir构成的组，其是不对称合成的出色的催化剂或催化剂前体物，例如前手性的、不饱和的有机化合物的非对称氢化。如果使用前手性的不饱和有机化合物，在有机化合物的合成中，可以导致高过量的旋光异构体，并且在很短的反应时间内可以实现高化学转化率。可以达到的对映体选择性和催化剂活性是出色的。
本发明进一步提供了选自第8族过渡金属的金属络合物，其用式I的化合物作为配体。
可能的金属是，例如Cu，Ag，Au，Ni，Co，Rh，Pd，Ir，Ru和Pt。优选的金属是铑和铱以及钌、铂和钯。
尤其优选的金属是钌、铑和铱。
根据金属原子的氧化数和配位数，金属络合物可以进一步含有配体和/或阴离子。它们还可以是阳离子的金属络合物。这种类似的金属络合物和它们的制备已经在文献中得到广泛的描述。
金属络合物可以相当于例如通式XIV和XV，
A1MeLn (XIV)， (A1MeLn)(z+)(E-)z (XV)，
其中A1是式I的化合物，
L代表相同的或不同的单齿、阴离子的或非离子的配体，或两个L代表相同的或不同的二齿、阴离子的或非离子的配体；
当L是单齿配位体时，n是2、3或4，或当L是二齿配位体时，n是1或2；
z是1、2或3；
Me是选自Rh、Ir和Ru的金属；该金属具有氧化态0、1、2、3或4；
E-是含氧酸或络合酸的阴离子；和
阴离子配体平衡金属的氧化态1、2、3或4的电荷。
以上描述的优选和实施方案适用于式I的化合物。
单齿非离子配体可以例如选自烯烃(例如乙烯，丙烯)，烯丙基类(烯丙基，2-甲代烯丙基)，溶剂化物溶剂(腈，直链或环醚，未烷基化或N-烷基化酰胺和内酰胺，胺，膦，醇，羧酸酯，磺酸酯)，一氧化二氮和一氧化碳。
单齿阴离子配体可以例如选自卤化物(F，Cl，Br，I)，拟卤化物(氰化物，氰酸盐，异氰酸盐)和羧酸、磺酸和膦酸的阴离子(碳酸盐，甲酸盐，醋酸盐，丙酸盐，甲磺酸盐，三氟甲基磺酸盐，苯基磺酸盐，甲苯磺酸盐)。
二齿非离子配体可以例如选自直链或环状的双烯烃(例如己二烯，环辛二烯，降冰片二烯)，二腈(丙二腈)，未烷基化或N-烷基化羧二酰胺，二胺，二膦，二醇，丙酮基丙酮酸酯，二羧酸二酯和二磺酸基二酯。
二齿阴离子配体可以例如选自二羧酸、二磺酸和二膦酸(例如草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，亚甲基二磺酸和亚甲基-二膦酸)的阴离子。
优选的金属络合物还包括其中E是-Cl-，-Br-，-I-，ClO4 -，CF3SO3 -，CH3SO3 -，HSO4 -，(CF3SO2)2N-，(CF3SO2)3C-，四芳基硼酸根例如B(苯基)4 -，B[二(3，5-三氟甲基)苯基]4 -，B[二(3，5-二甲基)苯基]4 -，B(C6F5)4-和B(4-甲基苯基)4 -，BF4 -，PF6 -，SbCl6 -，AsF6 -或SbF6 -的那些金属络合物。
尤其优选的金属络合物是特别适合于氢化的、相当于式XIII和XIV的金属络合物，
[A1Me2YZ] (XVI)， [A1Me2Y]+E1 - (XVII)，
其中
A1是式I的化合物；
Me2是铑或铱；
Y代表两个烯烃或二烯；
Z是Cl、Br或I；和
E1 -是含氧酸或络合酸的阴离子。
以上描述的实施方案和优选适用于式I的化合物。
烯烃Y可以是C2-C12-，优选C2-C6-，特别优选C2-C4-烯烃。例子是丙烯、1-丁烯，尤其是乙烯。二烯可以具有5至12个、优选5至8个碳原子，并且可以是开放链的、环状的或多环的二烯。二烯的两个烯烃基团优选通过一或两个CH2基团连接。例子是1，3-戊二烯，环戊二烯，1，5-己二烯，1，4-环己二烯，1，4-或1，5-庚二烯，1，4-或1，5-环庚二烯，1，4-或1，5-辛二烯，1，4-或1，5-环辛二烯和降冰片二烯。Y优选代表两个乙烯或1，5-己二烯、1，5-环辛二烯或降冰片二烯。
在式XVI中，z优选Cl或Br。E1的例子是BF4 -；ClO4 -；CF3SO3 -；CH3SO3 -，HSO4 -；B(苯基)4 -，B[二(3，5-三氟甲基)苯基]4 -，PF6 -，SbCl6 -；AsF6 -或SbF6 -。
本发明的金属络合物是通过下列文献中的已知方法制备的：(参见US-A-5,371,256，US-A-5,446,844，US-A-5,583,241and E.Jacobsen，A.PfaItz，H.Yamamoto(Eds.)，Comprehensive Asymmetric CatalysisI to III，Springer Verlag，Berlin，1999，并且引用其中的参考文献)。
本发明的金属络合物是均相催化剂或可在反应条件下被激活的催化剂前体物，其可以在用于前手性、不饱和有机化合物中的非对称加成反应。
金属络合物可以例如用于具有碳-碳多重键或碳-杂原子多重键、尤其双键的前手性化合物的非对称氢化(氢的加成)。使用易溶性均相金属络合物的这种氢化已经在例如Pure and AppI.Chem.，Vol.68，No.1，pp.131-138(1996)中得到了描述。优选被氢化的不饱和化合物含有基团C＝C、C＝N和/或C＝O。按照本发明，铑和铱的络合物优选用于该氢化。
本发明的金属络合物还可以用作具有碳-碳双键的前手性有机化合物的非对称硼氢化反应(硼氢化合物的加成)的催化剂。这种硼氢化反应例如通过Tamio Hayashi，E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(Eds.)，Comprehensive Asymmetric Catalysis I to III，SpringerVerlag，Berlin，1999，第351至364页得到了描述。合适的硼氢化合物是例如儿茶酚硼烷。手性硼化合物可被用于合成和/或按照本身已知的方式转化为其它手性有机化合物，这种有机化合物代表了用于制备手性中间体或活性物质的有价值的结构单元。这种反应的例子是制备3-羟基四氢呋喃(如DE 19807330所述)。
本发明的金属络合物还可以用作具有碳-碳键或碳-杂原子双键的前手性有机化合物的非对称氢化硅烷化(硅烷加成)的催化剂。这种氢化硅烷化例如通过G.Pioda和A.Togni在Tetrahedron：Asymmetry，1998，9，3093中或通过S.Uemura等人在Chem.Commun.1996，847中得到了描述。合适的硅烷是例如三氯硅烷和二苯基硅烷。对于例如C＝O-和C＝N-基团的氢化硅烷化，优选使用铑和铱的络合物。对于例如C＝C基团的氢化硅烷化，优选使用钯的络合物。手性甲硅烷基化合物可被用于合成和/或按照本身已知的方式转化为其它手性有机化合物，这种有机化合物代表了用于制备手性中间体或活性物质的有价值的结构单元。这种反应的例子是水解形成醇。
本发明的金属络合物还可以用作非对称烯丙取代反应(将碳亲核试剂加成到烯丙基化合物上)的催化剂。这种烯丙基化例如通过下列得到了描述：A.Pfaltz和M.Lautens，在E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(Eds.)，Comprehensive Asymmetric Catalysis I to III，Springer Verlag，Berlin，1999，第833-884页中。烯丙基化合物的合适前体物是，例如，1，3-二苯基-3-乙酰氧基-1-丙烯和3-乙酰氧基-1-环己烯。钯的络合物优选用于此反应。手性烯丙基化合物可被用于制备手性中间体或活性物质的合成。
本发明的金属络合物还可以用作非对称胺化(将胺加成到烯丙基化合物上)或非对称Heck反应的催化剂。这种胺化例如通过下列得到了描述：A.Pfaltz和M.Lautens，E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(Eds.)，Comprehensive Asymmetric Catalysis I to III，SpringerVerlag，Berlin，1999，第833-884页，和Heck反应描述于O.Loiseleur等人，Journal of Organometallic Chemistry 576(1999)，第16-22页。合适的胺是氨、伯胺和仲胺。对于烯丙基化合物的胺化，优选使用钯的络合物。手性胺可被用于制备手性中间体或活性物质的合成法。
本发明进一步提供了本发明的金属络合物作为均相催化剂的用途，这种均相催化剂通过氢、硼氢化合物或硅烷非对称加成到前手性有机化合物中的碳-碳或碳-杂原子多重键上、或碳亲核试剂或胺非对称加成到烯丙基化合物上而用于制备手性有机化合物。
本发明的进一步方面是制备手性有机化合物的方法，该方法在催化剂的存在下，通过氢、硼氢化合物或硅烷非对称加成到前手性有机化合物中的碳-碳或碳-杂原子多重键上、或碳亲核试剂或胺非对称加成到烯丙基化合物上来制备手性有机化合物，特征在于加成反应是在催化量的至少一种按照本发明金属络合物的存在下进行的。
优选被氢化的前手性、不饱和化合物可以在开放链或环状有机化合物中含有一个或多个相同的或不同的C＝C、C＝N和/或C＝O基团，其中C＝C、C＝N和/或C＝O基团能够成为环系或环外基团的一部分。前手性的不饱和化合物可以是烯烃、环烯烃、杂环烯和开放链的或环酮(Ketimine)、酮亚胺和酮腙(kethydrazones)。它们可以例如相当于式X，
R07R08C＝D (XVm)，
其中选择R07和R08，以使化合物是前手性的，并且各自独立地是开放链的或环烃基团或含有选自O、S和N杂原子的杂烃基团，其具有从1至30个、优选从1至20个碳原子；
D是O或式C＝R09R010或NR011的基团。
R09和R010独立地具有和R07和R08相同的含义，
R011是氢，C1-C12-烷基，C1-C12-烷氧基，C3-C12-环烷基，C3-C12-环烷基-C1-C6-烷基，C3-C11-杂环烷基，C3-C11-杂环烷基-C1-C6-烷基，C6-C14-芳基，C5-C13-杂芳基，C7-C16-芳烷基或C6-C14-杂芳烷基，
R07和R08与它们所结合的碳原子一起形成具有3至12个环成员的烃环或杂烃环；
在每种情况下，R07和R08与它们所结合的C＝C基团一起形成具有3至12个环成员的烃环或杂烃环；
在每种情况下，R07和R011与它们所结合的C＝N基团一起形成具有3至12个环成员的烃环或杂烃环；
杂环中的杂原子选自O、S和N；
R07、R08、R09、R010和R011是未取代或是被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、环己基、C6-C10-芳基、C7-C12-芳烷基、C1-C4-烷基-C6-C10-芳基、C1-C4-烷氧基-C6-C10-芳基、C1-C4-烷基-C7-C12-芳烷基、C1-C4-烷氧基-C7-C12-芳烷基、-OH、＝O、-CO-OR012、-CO-NR013R014，或-NR013R014取代，其中R012是H、碱金属、C1-C6-烷基、环己基、苯基或苄基，和
R013和R014各自独立地是氢、C1-C6-烷基、环己基、苯基或苄基，或R013和R014一起形成1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或3-氧杂戊撑(3-Oxapentylen)。
取代基的例子和优选内容如上所述。
R07和R08可以是例如，C1-C20-烷基且优选C1-C12-烷基，含有选自O、S和N杂原子的C1-C20-杂烷基且优选C1-C12-杂烷基，C3-C12-环烷基且优选C4-C8-环烷基，C-键合的含有选自O、S和N杂原子的C3-C11-杂环烷基且优选C4-C8-杂环烷基，C3-C12-环烷基-C1-C6-烷基且优选C4-C8-环烷基-C1-C6-烷基，含有选自O、S和N杂原子的C3-C11-杂环烷基-C1-C6-烷基且优选C4-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基，C6-C14-芳基且优选C6-C10-芳基，含有选自O、S和N杂原子的C5-C13-杂芳基且优选C5-C9-杂芳基，C7-C15-芳烷基且优选C7-C11-芳烷基，含有选自O、S和N杂原子的C6-C12-杂芳烷基且优选C6-C10-杂芳烷基。
在每种情况下，当R07和R08、R07和R09、或R07和R011与它们所结合的基团一起形成烃环或杂烃环时，该环优选具有4至8个环成员。杂烃环可以例如含有1至3个且优选一或两个杂原子。
R011优选氢，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C4-C8-环烷基，C4-C8-环烷基-C1-C4-烷基，C4-C10-杂环烷基，C4-C10-杂环烷基-C1-C4-烷基，C6-C10-芳基，C5-C9-杂芳基，C7-C12-芳烷基或C5-C13-杂芳烷基。
不饱和有机化合物的一些例子是苯乙酮，4-甲氧基乙酰-苯基酮，4-三氟甲基苯乙酮，4-硝基苯乙酮，2-氯乙酰苯，相应的未取代或N-取代的苯乙酮苄基亚胺，未取代或取代的苯并环己酮或苯并环戊酮和相应的亚胺，源于由未取代或取代的四氢喹啉、四氢-吡啶和二氢化吡咯的亚胺，和不饱和的羧酸，羧酸酯，羧酸酰胺和羧酸盐，例如α-和任选β-取代的丙烯酸或巴豆酸。优选的羧酸是下式的酸：
R012-CH＝C(R013)-C(O)OH
以及其盐、酯和酰胺，其中R012是C1-C6-烷基，未取代的C3-C8-环烷基或被1至4个C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基取代的C3-C8-环烷基，或未取代C6-C10-芳基，优选苯基，或被1至4个C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基取代的C6-C10-芳基，优选苯基，且R013是直链或支链C1-C6-烷基(例如异丙基)，未取代的或按如上所述进行取代的环戊基，环己基，苯基或保护的氨基(例如乙酰氨基)。
本发明的方法可以在低或高温例如-20至150℃的温度、优选-10至100℃、尤其优选10至80℃下进行。在低温比在高温下的光学产率通常更高。
本发明的方法可以在常压或超大气压力下进行。压力可以是例如105至2×107Pa(帕斯卡)。氢化可以在常压或超大气压力下进行。常常在常压下可以观察到更好的选择性。
优选催化剂使用量为0.0001至10mol％，尤其优选0.001至10mol％，特别是0.01至5mol％，基于所要氢化的化合物。
配体和催化剂的制备以及加成反应可以在没有溶剂或在惰性溶剂存在的条件下进行，其中可以使用一种溶剂或溶剂混合物。合适的溶剂是例如脂族的、环脂族的和芳香族烃(戊烷，己烷，石油醚，环己烷，甲基环己烷，苯，甲苯，二甲苯)，脂肪族卤代烃(二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷和四氯乙烷)，腈(乙腈，丙腈，苄腈)，醚(乙醚，二丁醚，甲基叔丁基醚，甘醇二甲醚，乙二醇二乙醚，二甘醇二甲醚，四氢呋喃，二烷，二乙二醇一甲基或一乙基醚)，酮(丙酮，甲基异丁基酮)，羧酸酯和内酯(乙酸甲酯或乙酸甲酯，戊内酯)，N-取代的内酰胺(N-甲基吡咯烷酮)，甲酰胺(二甲基酰胺，二甲基甲酰胺)，无环的脲(二甲基咪唑啉)和亚砜和砜(二甲亚砜，二甲砜，四甲撑亚砜，四氢噻吩砜)和醇(甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，乙二醇单甲醚，乙二醇单乙醚，二乙二醇一甲醚)和水。可单独使用这种溶剂或至少两种溶剂联用。
反应可以在助催化剂的存在下进行，例如季铵卤化物(碘化四丁铵)，和/或在质子酸例如无机酸的存在下进行(参见，例如US-A-5,371,256，US-A-5,446,844和US-A-5,583,241和EP-A-0691949)。助催化剂尤其可用于氢化。
用作催化剂的金属络合物可以以单独制备分离出的化合物的形式加入，或可以在反应之前原位形成，然后与所氢化的底物混合。当使用分离的金属络合物时，反应期间额外加入配体是有利的，或就原位制备来说，使用过量的配体是有利的。超出量可以例如从1至10摩尔、且优选1至5摩尔，基于制备所使用的金属化合物。
本发明的方法通常按下列方式进行：开始加入催化剂，然后加入底物，如果合适的话，可以加入反应助剂和要在其上加成的化合物，随后开始反应。所加成的气体化合物例如氢气或氨气，优选在压力下加入。该方法可以在各种型式的反应器中连续或间歇地进行。
可以按照本发明制备的手性有机化合物是制备这种物质的活性物质或中间体，尤其在药物生产和农用化学品领域。
下列实施例举例说明了本发明。
A)卤代膦的制备
所有的反应是在干燥溶剂中和惰性气体条件下进行的。
实施例A1：下式化合物的制备
在配有氩气入口的500ml圆底烧瓶中，在氩气氛围中，将PCl3(7.38g，53.75mmol)溶于干燥四氢呋喃(THF，150ml)中，并将该溶液在冰浴中冷却至0℃。逐滴加入三乙胺(11.97克，118.25mmol，2.20当量)，然后慢慢地逐滴加入(S)-甲氧基甲基吡咯烷(12.69克，110.19mmol，2.05当量)。在加入期间，观察到形成白色沉淀。除去冰浴，在室温(RT)下将获得的悬浮液搅拌过夜(14小时)。利用双头玻璃料过滤器(Umkehrfritte)将形成的白色沉淀滤出，并用干燥THF洗涤(2×25ml)。记录所获得的浅黄色滤液的31P-NMR(C6D6)谱。用这种方法获得的溶液不经进一步纯化就可用于反应。31P-NMR(C6D6，121MHz)：154.3(s)。
实施例A2：下式化合物的制备
使用(R)-甲氧基甲基吡咯烷，重复实施例A1的方法。
B)芳香单膦的制备
实施例B1：下式化合物的制备
在配有氩气入口的1L圆底烧瓶中，在氩气氛围中，将二茂铁(10.00g，53.75mmol)和叔丁醇钾(754mg，6.72mmol，0.125当量)溶于干燥THF(100ml)中。将该溶液冷却至-78℃，并在45分钟期间内逐滴加入叔丁基锂(1.5M，在己烷中；71.67ml，107.50mmol，2.00当量)。将溶液在-78℃下搅拌1.5小时，并与正庚烷(75ml)混合。所获得的沉淀已经沉降后，在氩气压力下，在-78℃利用套管(Umdrücknadel)除去上清液。将沉淀在-78℃用正庚烷(60ml)洗涤，并且利用套管再次除去洗液。重复此过程三次。将所获得的沉淀溶于干燥THF(50ml)中，并且在-78℃、在1.5小时期间内逐滴加入A1(53.75mmol，1.00当量)的THF(200ml)溶液。将溶液搅拌过夜(14小时)，同时升温至室温。随后逐滴加入甲硼烷-甲硫醚复合物(5.10ml，53.75mmol，1.00当量)，在室温搅拌混合物过夜。用饱和NH4Cl溶液(50ml)将反应混合物水解，并用叔丁基甲醚(TBME)(3×100ml)提取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并在旋转蒸发器上蒸出溶剂。利用柱色谱(200g的硅胶，正庚烷/TBME 5∶1)纯化粗产品(24.18g)。获得标题化合物(17.23g，理论量的70％)橙色固体。31P-NMR(C6D6，121MHz)：80.8(m，宽峰)。
实施例B2：下式化合物的制备
使用化合物A2代替A1，重复实施例B1的方法。
实施例B3：下式化合物的制备
在-78℃，将17.9mmol的1.6摩尔浓度(molar)正丁基锂的己烷溶液慢慢地逐滴加入至4.53g(17.1mmol)溴二茂铁的15ml THF溶液中，并将该混合物在此温度下搅拌10分钟。然后将温度增至0-5℃(用冰冷却)，逐滴加入18.8mmol实施例A2化合物的78ml THF溶液，并将该混合物在室温搅拌过夜。随后去除溶剂，并在短柱(源于Fluka硅胶60，洗脱液：TBME)上纯化粗产品。将有色部分在旋转蒸发器上蒸馏，得到橙色近似固体的油。31P-NMR(C6D6，121MHz)：70.7(s)。
C)伯二茂铁-膦的制备
实施例C1：二茂铁-1，2-二膦的制备
a)下式化合物的制备
在配有氩气入口的50ml圆底烧瓶中，将实施例B2的化合物(1.00g，2.18mmol)溶于干燥叔丁基甲醚(TBME)(5.00ml)和正己烷(5.00ml)中，冷却所获得的溶液至-30℃。这产生黄色固体的原料沉淀。逐滴加入s-丁基锂(1.3M，在环己烷中；1.76ml，2.29mmol，1.05当量)。在加入期间，黄色固体逐渐地溶入溶液中，该溶液成为橙红色，大约30分钟后，出现橙色固体沉淀。在-30℃搅拌2小时后，加入CIP(NEthyl2)2(551mg，2.62mmol，1.2当量)，除去冷却浴，并将悬浮液搅拌2小时，同时升温至室温(RT)。随后逐滴加入BH3·SMe2(0.25ml，2.62mmol，1.2当量)，在室温搅拌悬浮液过夜(14小时)。将反应混合物用饱和NaCl溶液(50ml)水解，加入TBME(50ml)，分离有机相，并用Na2SO4干燥。在旋转蒸发器上蒸出溶剂，利用柱色谱(100g的硅胶，正庚烷/TBME 5∶1)纯化粗产品。获得橙色固体形式的二茂铁基化合物(1.10g，1.71mmol，78％)。31P-NMR(C6D6，121MHz)：99.7-99.0(m，br)，79.9-79.5(m，br)。
b)下式化合物的制备
为了除去甲硼烷基团，将1.00g(1.87mmol)如a)所述制备的化合物置入5ml二乙胺中，并在50℃搅拌过夜。随后在50℃、在油泵真空中除去所有的挥发性组分。将获得的残余物在二乙胺中处理三次(每次2.00ml)，在50℃搅拌30分钟，在50℃、在油泵真空(30分钟)条件下除去所有的挥发性组分。将残余物在干燥TBME(2ml)中处理两次，在50℃、在油泵真空条件下除去所有的挥发性组分。保留除去保护的产物，并且不用纯化就可以进一步在步骤c)中使用。31P-NMR(C6D6，121MHz)：-151ppm。
c)下式化合物的制备
在0℃，将如b)所述制备的反应产物溶于5ml TBME中，逐滴加入8mmol的HCl溶液(2N，在乙醚中)，同时搅拌。随后通过倾析将反应溶液与沉淀的铵化合物分离开，在氩气条件下、在旋转蒸发器上除去挥发性组分。将残余物直接在步骤d)中使用。31P-NMR(C6D6，121MH4：156.5(s)
d)标题化合物的制备
在氩气条件下，将0.43克(11.20mmol)的氢化铝锂悬浮在10ml的绝对四氢呋喃(THF)中，并冷却至-78℃。将如c)所述获得的粗产品溶于5ml的绝对THF中，并逐滴加入到冷却的氢化锂铝悬浮液中。将反应混合物在此温度下搅拌30分钟，然后在20℃搅拌30分钟。将3.8ml的2N NaOH逐滴加入到悬浮液中，将上清液溶液滤出并蒸发，分离出标题化合物。31P-NMR(C6D6，121MHz)：-151ppm。
实施例C2：下式化合物的制备
a)下式化合物的制备
在-40℃，将9.5mmol的仲-丁基锂(1.3摩尔，在己烷中)逐滴加入到4.05g(8.80mmol)实施例B2化合物的60ml己烷/TBME 1∶1溶液中。将反应混合物在此温度下进一步搅拌2小时。随后将9.43mmol的氯-二苯基膦加入到所得到的橙色悬浮液中。然后将反应混合物慢慢地温热至室温，同时搅拌。搅拌2小时过夜后，将混合物用水/二氯甲烷提取，将有机相用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上减压蒸出溶剂。用柱色谱(硅胶60，洗脱液＝己烷/TBME 6∶1)纯化，得到所需要的产物，其为橙色晶体材料，85％收率。31P-NMR(C6D6，121MHZ)：-25.2(s)，+79(s，宽峰).1H-NMR(C6D6，300MHz)，特征信号：7.80(m)，7.37(m)，6.97-7.16(m)，4.08(s，5H，环戊二烯环)，3.28(s，3H，O-CH3)，3.10(s，3H，O-CH3)。
b)下式化合物的制备
为了除去甲硼烷基团，将400mg(0.62mmol)如a)所述制备的化合物置入5ml二乙胺中，并在50℃搅拌过夜。随后在50℃、在油泵真空中除去所有的挥发性组分。将获得的残余物在二乙胺中处理三次(每次2.00ml)，在50℃搅拌30分钟，在50℃、在油泵真空(30分钟)条件下除去所有的挥发性组分。将残余物在TBME(2ml)中处理两次，在50℃、在油泵真空条件下除去所有的挥发性组分。保留BH3-游离产物，并且不用纯化就可以进一步在步骤c)中使用。31P-NMR(C6D6，121MHz)：-23.5(d，JPP～73Hz)，+69.4(d，JPP～73Hz)。
c)下式化合物的制备
在0℃，将如b)所述制备的反应产物溶于5ml TBME中，逐滴加入2.6mmol的HCl溶液(2N，在乙醚中)，同时搅拌。随后通过倾析将反应溶液与的沉淀铵化合物中分离开，在氩气条件下、在旋转蒸发器上除去挥发性组分。将残余物直接在步骤d)中使用。31P-NMR(C6D6，121MHz)：-23.6(d，JPP～170Hz)，+161.6(d，JPP～170Hz)。
d1)标题化合物C2的制备
在氩气条件下，将2mmol的氢化铝锂悬浮在3ml的绝对THF中，并冷却至-78℃。将如c)所述制备的粗产品溶于3ml的绝对THF中，并逐滴加入到冷却的氢化锂铝悬浮液中。将反应混合物在此温度下搅拌30分钟，然后在20℃搅拌30分钟。将0.8ml的2N NaOH逐滴加入到悬浮液中，将上清液溶液滤出并蒸发，分离出标题化合物。31P-NMR(C6D6，121MHz)：-20(m，)，-152(m)。
d2)标题化合物C2’的制备
在步骤a)中使用化合物B1代替B2，重复实施例C2的方法。
实施例C3：下式化合物的制备
a)下式化合物的制备
在-40℃，将9.43mmol的仲-丁基锂(1.3摩尔，在己烷中)逐滴加入到4g(8.70mmol)实施例B1化合物的60ml己烷/TBME 1∶1溶液中。将反应混合物在此温度下进一步搅拌2小时。随后将9.43mmol的双(3，5-二-甲基-4-甲氧基苯基)膦氯化物加入到所得到的橙色悬浮液中。然后将反应混合物慢慢地温热至室温，同时搅拌。搅拌2小时过夜后，将混合物用水/TBME提取，将有机相用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上减压蒸出溶剂。用柱色谱纯化，得到所需要的产物黄色结晶物质，收率74％。31P-NMR(C6D6，121MHz)：-26.7(s)，+79(s，宽峰).1H-NMR(C6D6，300MHz)，一些特征信号：7.71(s，1H)，7.68(s，1H)，7.25(s，1H)，7.23(s，1H)，4.17(s，5H，环戊二烯环)，3.31(s，3H，O-CH3)，3.30(s，3H，O-CH3)，3.27(s，3H，O-CH3)，3.11(S，3H，O-CH3)，2.14(s，3H，CH3)，2.11(s，3H，CH3)。
b)下式化合物的制备
在0℃，将18.5mmol的HCl(在乙醚中的溶液)慢慢地逐滴加入到2.34g(3.08mmol)化合物a)的20ml THF溶液中。然后除去冷却，将混合物另外搅拌2小时。样品的31P-NMR(C6D6，121MHz)谱表明下列信号：165(PCl2)，16(宽峰)，P(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)2-甲硼烷加合物。如果使混合物反应较短的时间，一些游离P(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)2还可以在-28ppm的区域看到。
c)标题化合物C3的制备：
将如步骤b)所述获得的二氯膦不经进一步纯化就可用于反应。冷却到0℃后，分批地慢慢地加入30mmol的氢化铝锂。在室温下搅拌2小时后，将混合物冷却到0℃，慢慢地逐滴加入10ml水。将硫酸钠加入到所得到的灰色悬浮液中。分离出有机相。将其分离开，并用庚烷多次洗涤混合物。合并有机相，用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂后，将粗产品溶于TBME中，并在二乙醇胺的存在下、在50℃搅拌若干小时，以除去甲硼烷。随后用水、1N HCl并再次用水洗涤TBME，用硫酸钠干燥，最后减压蒸馏。以良好的产率获得所需要的产物红油，将其不用纯化就可以进一步使用。31P-NMR(C6D6，121MHz)：-152(d，PH2)，-22(d，P(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)2).1H-NMR(C6D6，300MHz)，一些特征信号：7.52(s，1H)，
7.49(s，1H)，7.19(s，1H)，7.16(s，1H)，4.04(s，5H，环戊二烯环)，3.33(s，3H，O-CH3)，3.27(s，3H，O-CH3)，3.15(s，3H，O-CH3)，2.88(5，3H，O-CH3)，2.14(s，3H，CH3)，2.08(s，3H，CH3)。
实施例C4：下式化合物的制备
a)下式化合物的制备
在-40℃，将9.43mmol的仲-丁基锂(1.3摩尔，在己烷中)逐滴加入到4g(8.70mmol)实施例B1化合物的60ml己烷/TBME 1∶1溶液中。将反应混合物在此温度下进一步搅拌2小时。随后将9.43mmol的二呋喃基-膦氯化物加入到所得到的橙色悬浮液中。然后将反应混合物慢慢地温热至室温，同时搅拌。搅拌2小时过夜后，将混合物用水/二氯甲烷提取，将有机相用硫酸钠干燥，在旋转蒸发器上减压蒸出溶剂。将固体粗产品用甲醇进行重结晶纯化。得到产物黄色结晶物质，收率72％。31P-NMR(C6D6，121MHz)：-71.6(s)，+76.5(s，宽峰).1H-NMR(C6D6，300MHz)，一些特征信号：7.20(m，1H)，6.81(m，1H)，6.52(m，1H)，5.97(m，2H)，5.21(m，1H)，4.27(s，5H，环戊二烯环)，3.28(s，3H，O-CH3)，3.13(s，3H，O-CH3)。
b)下式化合物的制备
在0℃，在30分钟期间内，将18.5mmol的HCl(在乙醚中的溶液)逐滴加入到2.0g(3.22mmol)化合物a)的20ml THF溶液中。然后除去冷却，将混合物另外搅拌2小时。在红色溶液中形成淡色沉淀和红油。沉滤出淀后，利用NMR测定反应混合物。31P-NMR(C6D6，121MHz)：162.7(d)，-72.5(d)。
c)标题化合物的制备
将如步骤b)所述获得的二氯膦不经进一步纯化就可用于反应。冷却到0℃后，分批地慢慢地加入32mmol的氢化铝锂。在室温下搅拌3小时后，将混合物冷却到0℃，慢慢地逐滴加入10ml水。将硫酸钠加入到所得到的灰色悬浮液中。分离出有机相。将其分离开，并用庚烷多次洗涤混合物。合并有机相，用少量0.5摩尔浓度的甲磺酸水溶液并随后用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸馏出溶剂。以良好的产率获得所需要的产物橙色油，其不用纯化就可以进一步使用。31P-NMR(C6D6，121MHz)：-67.5(d，P(呋喃基)2，-152.0(d，PH2).1H-NMR(C6D6，300MHz)，一些特征信号：7.27(m)，6.73(m)，6.51(m)，6.07(m)，5.97(m)，3.94(s，5H，环戊二烯环)。
实施例C5：下式化合物的制备
a)下式化合物的制备
在配有氩气入口的50ml圆底烧瓶中，将化合物B2(1.00g，2.18mmol)溶于干燥TBME(5.00ml)和正己烷(5.00ml)中，将所获得的溶液冷却至-30℃。这产生黄色固体的原料沉淀。逐滴加入s-丁基锂(1.3M，在环己烷中；1.76ml，2.29mmol，1.05当量)。在加入期间，黄色固体逐渐地溶入溶液中，该溶液成为橙红色，大约30分钟后，出现橙色固体沉淀。
在-30℃搅拌2小时后，逐滴加入BrF2C-CF2Br(680mg，2.62mmol，1.2当量)，除去冷却浴，并将悬浮液搅拌2小时，同时升温至室温。将反应混合物在高真空中、在旋转蒸发器上蒸干，不用纯化就可以进一步在步骤b)中使用。31P-NMR(C6D6，121MHz)：76.5(m)。
b)下式化合物的制备
为了除去甲硼烷基团，将如a)所述获得的残余物置入5ml二乙胺中，并在50℃搅拌过夜。随后在50℃、在油泵真空中除去所有的挥发性组分。将获得的残余物在二乙胺中处理三次(每次2.00ml)，在50℃搅拌30分钟，在50℃、在油泵真空(30分钟)条件下除去所有的挥发性组分。将残余物在TBME(2ml)中处理两次，在50℃、在油泵真空条件下除去所有的挥发性组分。留下除去保护的产物，其不用纯化就可以进一步在步骤c)中使用。
c)下式化合物的制备
在0℃，将如b)制得的所述的反应产物溶于5ml TBME中，逐滴加入2.6mmol的HCl溶液(2N，在乙醚中)，同时搅拌。随后通过倾析将反应溶液与的沉淀铵化合物中分离开，在氩气条件下、在旋转蒸发器上除去挥发性组分。将残余物直接在步骤d)中使用。31P-NMR(C6D6，121MHz)：160.6(s)
d)标题化合物的制备
在氩气条件下，将2mmol的氢化铝锂悬浮在8ml的绝对THF中，并冷却至-78℃。将如c)所述制备的粗产品溶于8ml的绝对THF中，并逐滴加入到冷却的氢化锂铝悬浮液中。将反应混合物在此温度下搅拌30分钟，然后在20℃搅拌30分钟。将1.7ml的2N NaOH逐滴加入到悬浮液中，将上清液溶液滤出并蒸发，分离出橙色的标题化合物。将粗产品直接在实施例D1中进一步使用。
D)1-卤素-2-磷杂环戊烷基二茂铁的制备
实施例D1：下式化合物的制备
将源于实施例C5d的0.30g(1mmol)粗产品溶于5ml的绝对THF中，将其脱气，并与1ml(1mmol)二异丙基胺化锂的1N THF溶液混合。将得到的红色溶液逐滴加入到0.22g(1.20mmol)的(3S，6S)-辛烷-3，6-二醇硫酸酯中。在室温下，进一步加入1.2ml的1N二异丙基胺化锂/THF，并另外搅拌混合物60分钟。加入8毫升水，然后将混合物用乙醚提取。将有机相用硫酸钠干燥并蒸干。由此得到标题化合物橙色的固体产物。
E )按照本发明的二茂铁-二膦的制备
实施例E1：下式化合物的制备
将0.55g(2.20mmol)的标题化合物C1溶于10ml的绝对THF中，将其脱气，并与2.2ml(2.20mmol)二异丙基胺化锂的1N THF溶液混合。将红色溶液逐滴加入到0.96g(5.30mmol)的(3R，6R)-辛烷-3，6-二醇硫酸酯中。在室温下，进一步加入7ml的1N二异丙基胺化锂/THF，并另外搅拌混合物60分钟。然后加入20毫升水，并用乙醚提取混合物。将有机相用硫酸钠干燥并蒸干。由此得到0.848克(82％)的标题化合物。1H NMR：0.8-2.65ppm(m，32H)；4.20-4.25(m，6H)；4.37(s，1H)；4.40(s，1H)和31P NMR：-11.0(d)，-3.3(d)。
实施例E2：下式化合物的制备
将源于实施例C2的0.4g(1mmol)标题化合物溶于5ml的绝对THF中，将其脱气，并与1ml(1mmol)二异丙基胺化锂的1N THF溶液混合。将红色溶液逐滴加入到0.22g(1.20mmol)的(3S，6S)-辛烷-3，6-二醇硫酸酯中。在室温下，进一步加入1.2ml的1N二异丙基胺化锂/THF，并另外搅拌混合物60分钟。加入8毫升水，然后将混合物用乙醚提取。将有机相用硫酸钠干燥并蒸干。由此得到标题化合物橙色固体。
实施例E3：下式化合物的制备
将0.7g(3.80mmol)的标题化合物C1溶于10ml的绝对THF中，将其脱气，并与1.05摩尔当量的二异丙基胺化锂的1N THF溶液混合。将红色溶液逐滴加入到1.21g(6.72mmol)的(2R，5R)-己烷-2，5-二醇硫酸酯中。在室温下，进一步加入3.4摩尔当量的1N二异丙基胺化锂/THF，并另外搅拌混合物60分钟。然后加入20毫升水，并用乙醚提取混合物。将有机相用硫酸钠干燥并蒸干。由此得到0.60g(52％)的标题化合物。1H NMR：0.8-0.9(dd，3H)，1.1-1.2(m，2H)，1.2-1.3(dd，3H)，1.4-1.5(dd，3H)，1.5-1.6(dd，3H)，1.8-2.2(m，5H)，2.3-2.4(m，1H)，2.6-2.7(m，1H)，3.1-3.2(m，1H)，4.0(m，1H)，4.2(m，6H)，4.3(m，1H)和31P NMR：-8.3(d)，5.9(d)。
实施例E4：下式化合物的制备
将6.72g(26.88mmol)的标题化合物C1溶于100ml的绝对THF中，将其脱气，并与1.05摩尔当量的二异丙基胺化锂的1N THF溶液混合。将红色溶液逐滴加入到10.17g(56.45mmol)的(2R，5R)-己烷-2，5-二醇二甲苯磺酸酯中。在室温下，进一步加入3.4摩尔当量的1N二异丙基胺化锂/THF，并另外搅拌混合物60分钟。然后加入20毫升水，并用乙醚提取混合物。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发并利用柱色谱(戊烷∶乙醚，4∶1)纯化。由此得到4.47克(40％)的标题化合物。NMR谱相当于实施例E3化合物的NMR谱。
实施例E5：下式化合物的制备
将0.6g(2.40mmol)的标题化合物C1溶于10ml的绝对THF中，将其脱气，并与1.05摩尔当量的二异丙基胺化锂的1N THF溶液混合。将红色溶液逐滴加入到1.36g(5.76mmol)的(3S，6S)-2，7-二甲基辛烷-2，5-二醇硫酸酯中。在室温下，进一步加入3.4摩尔当量的1N二异丙基胺化锂/THF，并另外搅拌混合物60分钟。然后加入20毫升水，并用乙醚提取混合物。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发并利用柱色谱(戊烷∶乙醚，4∶1)纯化。由此得到0.85克(67％)的标题化合物。31P NMR：-21.8(d)，-0.1(d)。
实施例E6：下式化合物的制备
将1.05摩尔当量的二异丙基胺化锂的1N THF溶液加入到410mg(1.02mmol)标题化合物C2’的12ml THF溶液中。将溶液逐滴加入到221mg(1.22mmol)的(2R，5R)-己烷-2，5-二醇硫酸酯中。在室温下，进一步逐滴加入1.2摩尔当量的二异丙基胺化锂的1N THF溶液，并另外搅拌混合物一个小时。蒸馏出溶剂后，利用柱色谱(硅胶60，洗脱液：乙酸乙酯)纯化粗产品。分离出产物，收率45％。31P-NMR(C6D6，121MHz)：-6.0(d，JPP～90Hz)，-24.2(d，JPP～90Hz)。
实施例E7：下式化合物的制备
将1.05摩尔当量的二异丙基胺化锂的1N THF溶液加入到436mg(1.09mmol)化合物C2’的12ml THF溶液中。将该溶液逐滴加入到235mg(1.3mmol)的(2S，5S)-己烷-2，5-二醇硫酸酯中。在室温下，进一步逐滴加入1.2摩尔当量的二异丙基胺化锂的1N THF溶液，并另外搅拌混合物1小时。蒸馏出溶剂后，利用柱色谱(硅胶60，洗脱液：乙酸乙酯)纯化粗产品。分离出产物，收率40％。31P-NMR(C6D6，121MHz)：-3.2(d，JPP～50Hz)，-23.1(d，JPP～50Hz)。
实施例E8：下式化合物的制备
将1.05摩尔当量的二异丙基胺化锂的1N THF溶液加入到450mg(1.12mmol)化合物C2’的10ml THF溶液中。将溶液逐滴加入到295(1.34mmol)的(3S，6S)-2，7-二甲基辛烷-2，5-二醇硫酸酯中。在室温下，进一步逐滴加入1.2摩尔当量的二异丙基胺化锂的1N THF溶液，并另外搅拌混合物1小时。蒸馏出溶剂后，利用柱色谱(硅胶60，洗脱液：乙酸乙酯)纯化粗产品。分离出产物，收率50％。31P-NMR(C6D6，121MHz)：-13.0(d，JPP～80Hz)，-24.7(d，JPP～80Hz)。
实施例E9：下式化合物的制备
将1.05摩尔当量的二异丙基胺化锂的1N THF溶液加入到1.13g(3.08mmol)化合物C3的20ml THF溶液中。将该溶液逐滴加入到3.7mmol的(2R，5R)-己烷-2，5-二醇硫酸酯中。在室温(RT)下，进一步逐滴加入1.2摩尔当量的二异丙基胺化锂的1N THF溶液，并另外搅拌混合物1小时。蒸馏出溶剂后，利用乙酸乙酯/10％含水NaBF4提取粗产品。将有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。获得橙色的产物，收率80％。如果需要的话，可以利用柱色谱(硅胶60，洗脱液∶庚烷/TBME3∶1)将其纯化。31P-NMR(C6D6，121MHz)：-6.6(d，JPP～85Hz)，-25.5(d，JPP～85Hz)。
实施例E10：下式化合物的制备
将1.05摩尔当量的二异丙基胺化锂的1N THF溶液加入到400mg(1.05mmol)化合物C4的10ml THF溶液中。将该溶液逐滴加入到1.26mmol的(2R，5R)-己烷-2，5-二醇硫酸酯中。在室温下，进一步逐滴加入1.2摩尔当量的二异丙基胺化锂的1N THF溶液，然后另外搅拌混合物一个小时。蒸馏出溶剂后，利用乙酸乙酯/10％含水NaBF4提取粗产品。将有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。获得橙色的产物，收率76％。如果需要的话，可以利用柱色谱(硅胶60，洗脱液∶庚烷/TBME3∶1)将其纯化。31P-NMR(C6D6，121MHz)：-6.8(d，JPP～100Hz)，-71.1(d，JPP～100Hz)。
实施例E11：盐的制备，即1，2-二(2，5-二甲基磷杂环戊烷基)-二茂铁基二(六氟磷酸盐)的制备
将192毫克(0.46mmol)1溶于2毫升二氯甲烷中，并在0℃与135μl(0.92mmol)的HPF6(65％，在水中)混合。将混合物蒸发。用5ml乙醚处理，得到黄色固体(327mg，86％)。31P NMR(ppm)：-143(七重峰，PF6)，-8(宽峰s，P+)
F)金属络合物的制备
实施例F1：铑络合物的制备
将1当量的[Rh(COD)2]BF4的悬浮液在5倍其重量的THF中加热到65℃，同时搅拌。随后将1当量实施例E1的二膦在5倍其重量的THF溶液在20分钟期间内逐滴加入。然后将4ml的TBME逐滴加入到反应溶液中。缓慢冷却过夜，导致晶体的形成，将其过滤分离，并用THF洗涤。减压完全蒸发母液，将残余物置入TBME中，并在超声波槽中与玻璃棒摩擦。由此导致细小的黄色晶体的形成。将悬浮液冷却至0℃，静置3小时，过滤。用TBME洗涤后，收集这些晶体，并在高真空中干燥。两个晶体部分具有相同的NMR谱。31P NMR(CDCl3，121MHz)：58.6(d)，46.1(d).
实施例F2：下式化合物的制备
使用实施例F1中的一般方法，使源于实施例E4的化合物与[Rh(COD)2]BF4反应，得到标题化合物，收率90％。31P NMR：48.7(dd)，60.0(d)。
实施例F3：下式化合物的制备
使用实施例F1中的一般方法，使源于实施例E1的化合物与[Rh(COD)2]BF4反应，得到标题化合物，收率87％。31P NMR：46.5(dd)，58.4(dd)。
实施例F4：下式化合物的制备
使用实施例F1中的一般方法，使源于实施例E5的化合物与[Rh(COD)2]BF4反应，得到标题化合物，收率67％。31P NMR：46.5(dd)，58.3(d)。
实施例F5：下式化合物的制备
使用实施例F1中的一般方法，使源于实施例E6的化合物与[Rh(COD)2]BF4反应，得到标题化合物，收率70％。31P-NMR(O6D6，121MHz)：53.5(m)，40.0(m)。
实施例F6：下式化合物的制备
使用实施例F1中的一般方法，使源于实施例E7的化合物与[Rh(COD)2]BF4反应，得到标题化合物，收率85％。31P-NMR(C6D6，121MHZ)：59.8(m)，37.1(m)。
实施例F7：下式化合物的制备
使用实施例F1中的一般方法，使源于实施例E8的化合物与[Rh(COD)2]BF4反应，得到标题化合物，收率55％。31P-NMR(C6D6，121MHz)：42.0(m)，39.4(m)。
实施例F8：下式化合物的制备
使用实施例F1中的一般方法，使源于实施例E9的化合物与[Rh(COD)2]BF4反应，得到标题化合物，收率35％。31P-NMR(C6D6，121MHz)：52.2(m)，37.0(m)。
实施例F9：下式化合物的制备
使用实施例F1中的一般方法，使源于实施例E10的化合物与[Rh(COD)2]BF4反应，得到标题化合物，收率62％。31P-NMR(C6D6，121MHz)：53.4(m)，1.0(m)。
G)应用实施例
在应用实施例中，转化率和光学产率(对映体过量ee)都没有达到最佳化。
实施例G1：衣康酸二甲酯的氢化(使用分离的Rh络合物进行氢化)
将3.85mg(0.005mmol)实施例F1的铑络合物放置在25ml烧瓶中，该烧瓶配有磁力搅拌器和气体与真空接头。利用隔膜将烧瓶密闭，并通过多次抽真空和输入氩气使其充满氩气。利用配有针头的注射器、通过隔膜将158mg(1mmol)衣康酸二甲酯的4ml甲醇脱气溶液加入，并搅拌混合物10分钟。关掉搅拌器，通过使用真空装置和输入氢气(常压)使烧瓶充满氩气，并使氢气入口保持开放。接通搅拌器，开始氢化。一个小时后，关掉搅拌器，在配有手性柱(chirasil-L-val)的气相色谱仪上分析反应溶液。转化是完全的，氢化产物(甲基丁二酸二甲酯)的光学产率ee大于99％。
实施例G2：衣康酸二甲酯的氢化
利用与实施例G2相似的方法、使用实施例F5的铑络合物进行氢化。转化是完全的，氢化产物(甲基丁二酸二甲酯)的光学产率ee大于98％。
实施例G3：衣康酸二甲酯的氢化(使用原位制备的催化剂进行氢化)
将(0.0055mmol)实施例E9的配体放置在25ml烧瓶中，该烧瓶配有磁力搅拌器和气体与真空接头。利用隔膜将烧瓶密闭，并通过多次抽真空和输入氩气使其充满氩气。利用配有针头的注射器、通过隔膜将0.005mmol[Rh(COD)]BF4的1ml甲醇脱气溶液引入，将该溶液搅拌5分钟，随后加入158mg(1mmol)衣康酸二甲酯的4ml甲醇溶液，并搅拌该混合物10分钟。关掉搅拌器，通过使用真空装置和输入氢气(常压)使烧瓶充满氢气，并使氢气入口保持开放。接通搅拌器，开始氢化。一个小时后，关掉搅拌器，在配有手性柱(Chirasil-L-val)的气相色谱仪上分析反应溶液。转化是完全的，氢化产物(甲基丁二酸二甲酯)的光学产率ee大于97％。
实施例G4：下式化合物的氢化
将(0.011mmol)实施例E4的配体放置在25ml烧瓶中，该烧瓶配有磁力搅拌器和气体与真空接头。利用隔膜将烧瓶密闭，并通过多次抽真空和输入氩气使其充满氩气。利用配有针头的注射器、通过隔膜将0.01mmol[Rh(降冰片二烯)]BF4的1ml甲醇脱气溶液引入，将该溶液搅拌5分钟，随后加入1mmol N-乙酰基亚环己基(cyclohexyliden)甘氨酸甲基酯的4ml甲醇溶液，并搅拌该混合物10分钟。关掉搅拌器，通过使用真空装置和输入氢气(常压)使烧瓶充满氢气，并使氢气入口保持开放。接通搅拌器，开始氢化。搅拌过夜后，关掉搅拌器，在配有手性柱(Chirasil-L-val)的气相色谱仪上分析反应溶液。转化率超过80％，N-乙酰基环己基甘氨酸甲基酯的光学产率ee是91％。
实施例G5：下式化合物的氢化
利用与实施例G4相似的方法、使用乙酰胺基肉桂酸甲酯E5进行氢化。根据气相色谱(Chirasil-L-val)，转化是完全的，光学产率ee是97％。
实施例G6：下式化合物的氢化
利用与实施例G4相似的方法、使用乙酰胺基肉桂酸进行氢化。利用重氮甲烷将产物转变为相应的甲基酯，并通过气相色谱法(Chirasil-L-val)进行分析。转化是完全的，光学产率ee是97％。
Claims (14)
1.式I的化合物，其是消旋体、非对映体混合物或基本上纯的非对映体形式，
其中
R1是氢原子或C1-C4-烷基，并且至少一个仲-膦基是未取代或取代的环状膦基，或具有一或两个单价阴离子或一个二价阴离子的其膦盐。
2.按照权利要求1所要求的化合物，其中环状的仲-膦基相当于式II、IIa、IIb、或IIc，
其是未取代或被一个或多个下列基团取代：-OH，C1-C8-烷基，C4-C8-环烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，苯基，C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基苯基，苄基，C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基苄基，苄氧基，C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基苄氧基或C1-C4-烷叉基二氧基。
3.按照权利要求2所要求的化合物，其中取代基存在于相对于P原子的一个或两个α位置。
4.按照权利要求1所要求的化合物，其中式I的化合物相当于式III或IV，
其中
R2和R3各自独立地是烃基团，其具有1到20个碳原子，并且是未取代或被下列基团取代：卤素，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，二-C1-C4-烷基氨基，(C6H5)3Si，(C1-C12-烷基)3Si，或-CO2-C1-C6-烷基，
Y是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH(OH)CH(OH)-，-CH(OC1-C4-烷基)CH(OC1-C4-烷基)-，或下式的基团
R6、R7、R8和R9各自独立地是H，C1-C4-烷基或苄基，并且基团R6、R7、R8和R9中的至少一个是C1-C4-烷基、苄基或-CH2-O-C1-C4-烷基或-CH2-O-C6-C10-芳基，
R10是H或C1-C4-烷基，和
R11是C1-C4-烷基。
5.制备消旋体、非对映体混合物或基本上纯的非对映体形式的式I化合物的方法，
其中
R1是氢原子或C1-C4-烷基，并且至少一个仲-膦基是未取代的或取代的环状膦基，其包括下列步骤：
a)式V的化合物
其中
X1和X2各自独立地是O或N，且C-键合的烃或杂烃基团与O和N原子的自由键结合，
与至少等当量的烷基锂、镁格氏试剂化合物或脂族锂仲-胺化物或X3Mg仲-胺化物反应，形成式VI的化合物，
其中
M是-Li或-MgX3，X3是Cl、Br或I，
b)式VI的化合物与至少等当量的二-仲-氨基膦卤化物、二烷氧基膦卤化物、二-仲-氨基-P(O)卤化物、二烷氧基-P(O)卤化物或PCl3或PBr3反应，形成式VII的化合物
其中
R12是-PCl2，-PBr2，二(仲-氨基)P-，二烷氧基P-，二-仲-氨基-P(O)-，二烷氧基-P(O)-，和
b1)从式VII的化合物中除去任何甲硼烷基团，然后利用HCl或HBr分裂基团(杂)烃-X1、(杂)烃-X2或X1-(杂)烃-X2或二-仲-氨基或二烷氧基，形成-PCl2基团或-PBr2基团，然后将-(O)PCl2基团、-(O)PBr2基团、-PCl2基团或-PBr2基团氢化，形成式VIII的化合物，或
b2)利用HCl或HBr从式VII的化合物中分裂基团(杂)烃-X1、(杂)烃-X2或X1-(杂)烃-X2或二-仲-氨基或二烷氧基，形成-PCl2基团或-PBr2基团，然后将-(O)PCl2基团、-(O)PBr2基团、-PCl2基团或-PBr2基团氢化，然后除去甲硼烷基团，形成式VIII的化合物，
或
c)式VI的化合物与仲-膦卤化物反应，形成式IX的化合物，
c1)从式IX的化合物中除去任何甲硼烷基团，然后利用HCl或HBr分裂基团(杂)烃-X1、(杂)烃-X2或X1-(杂)烃-X2，形成-PCl2基团或-PBr2基团，然后将-PCl2基团或-PBr2基团氢化，形成式X的化合物，或
c2)利用HCl或HBr从式IX化合物中分裂基团(杂)烃-X1、(杂)烃-X2或X1-(杂)烃-X2，形成-PCl2基团或-PBr2基团，然后将-PCl2基团或-PBr2基团氢化、然后除去甲硼烷基团，形成式X的化合物，
或
d)式VI的化合物与卤代试剂反应，形成式XI的化合物，
其中X4是Cl、Br或I，
d1)从式XI的化合物中除去任何甲硼烷基团，然后利用HCl或HBr分裂基团(杂)烃-X1、(杂)烃-X2或X1-(杂)烃-X2，形成-PCl2基团或-PBr2基团，然后将-PCl2基团或-PBr2基团氢化，形成式XII的化合物，或
d2)利用HCl或HBr从式XI化合物中分裂基团(杂)烃-X1、(杂)烃-X2或X1-(杂)-烃-X2，形成-PCl2基团或-PBr2基团，然后将-PCl2基团或-PBr2基团氢化、然后除去甲硼烷基团，形成式XII的化合物，
和
d3)式XII的化合物与金属化的仲-磷化物反应，形成式X的化合物，
e)式VII的化合物与至少2当量和式X的化合物与至少1当量的环状硫酸酯或开放链的二磺酸酯反应，制备式I的化合物，其中一个或两个仲-膦基是环状的仲-膦基，或
f)式XII的化合物与至少1当量的环状硫酸酯或开放链的二磺酸酯反应，制备式XIII的化合物，
其中仲-膦基是环状的仲-膦基，任选地其可以通过BH3保护，然后式XIII的化合物与至少1当量的烷基锂反应、然后与至少1当量的仲-膦卤化物反应，形成式I的化合物。
6.式VII、IX和XI的化合物，
其中
X1和X2各自独立地是O或N，且C-键合的烃或杂烃基团与O和N原子的自由键结合，且R1、R12和X4如权利要求5所定义。
7.式VIII、X或XII的化合物，
其中R’12是-PCl2、-PBr2或-PH2，R1和X4如权利要求5所定义。
8.式XIII的化合物
其中R1和X4如权利要求5所定义，仲-膦基是环状的仲-膦基。
9.选自第8族的过渡金属与作为配体的式I化合物的金属络合物。
10.按照权利要求9所要求的金属络合物，其中第8族过渡金属是钌、铑或铱。
11.按照权利要求9所要求的金属络合物，其特征在于，其相当于式XIV或XV，
A1MeLn (XIV)，(A1MeLn)(z+)(E-)z (XV)，
其中A1是式I的化合物，
L代表相同的或不同的单齿的、阴离子的或非离子的配体，或两个L代表相同的或不同的双齿、阴离子或非离子配体；
当L是单齿配位体时，n是2、3或4，或当L是二齿配位体时，n是1或2；
z是1、2或3；
Me是选自Rh、Ir和Ru的金属；该金属具有氧化态0、1、2、3或4；
E-是含氧酸或络合酸的阴离子；和
阴离子配体平衡金属氧化态1、2、3或4的电荷。
12.按照权利要求9所要求的金属络合物，其特征在于，其相当于式XIII或XIV，
[A1Me2YZ] (XVI)，[A1Me2Y]+E1 - (XVII)，
其中
A1是式I的化合物；
Me2是铑或铱；
Y代表两个烯烃或二烯；
Z是Cl、Br或I；和
E1 -是含氧酸或络合酸的阴离子。
13.按照权利要求9所要求的金属络合物作为均相催化剂的用途，这种均相催化剂可通过氢、硼氢化物或硅烷非对称加成到前手性有机化合物的碳-碳或碳-杂原子多重键上、或碳亲核试剂或胺非对称加成到烯丙基化合物上而用于制备手性有机化合物。
14.制备手性有机化合物的方法，该方法在催化剂的存在下，通过氢、硼氢化物或硅烷非对称加成到前手性有机化合物的碳-碳或碳-杂原子多重键上、或碳亲核试剂或胺非对称加成到烯丙基化合物上来制备手性有机化合物，其特征在于，加成反应是在催化量的至少一种按照权利要求9所要求的金属络合物的存在下进行的。
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- 2006-05-18 IL IL175771A patent/IL175771A/en not_active IP Right Cessation
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