CN1737005A - 手性二磷化合物及其过渡金属配合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及手性二磷化合物及其过渡金属配合物，涉及制备手性二磷化合物及其氧化物的方法，和含有手性二磷化合物的过渡金属配合物。本发明还涉及该手性二磷化合物或其过渡金属配合物在不对称合成中的用途。

Description

手性二磷化合物及其过渡金属配合物
本发明涉及手性二磷化合物及其过渡金属配合物，和涉及制备手性二磷化合物及其氧化物的方法。本发明还涉及该手性二磷化合物或其过渡金属配合物在不对称合成中的用途。
对映异构体富集的手性化合物是制备农用化学品和药品的有价值的原料。用于这种对映异构体富集的手性化合物合成的不对称催化已获得巨大的工业意义。
在不对称合成领域中的大量出版物明确地表明：二磷化合物的过渡金属配合物特别适合在不对称反应中用作催化剂(H.C.Brown，K.Murray，J.Am.Chem.Soc.，1959，81，4108)。特别地，二磷化合物的过渡金属配合物作为在C＝O、C＝N和C＝C键的不对称加氢、氢氰化和加氢甲酰化作用中的催化剂，已经在工业生产方法中获得应用。
例如，Achiwa等人，Synlett，1991，49公开了：在铑催化加氢中为达到满意的对映选择性，可使用(1R，2R)-1-二苯膦基-2-二苯膦甲基环戊烷作为配体。
然而，主要的缺点就是：所述的制备方法不允许配体体系的空间和电子变化，而这对于配体的受控优化和适配是需要的，以及对于用于给定基料(substrate)的催化剂也是如此。至今这个缺点一直困扰着工业应用。
因此需要开发这样一种配体体系，其空间和电子性能可容易地改变，并且其过渡金属配合物在不对称合成中、尤其在不对称加氢中作为催化剂，能使其不但具有高对映选择性而且具有高转换率。此外，还需要开发一种制备此类配体体系及相应前体的简便方法。
现已发现式(I)的化合物
其中
●*1、*2和*3各自表示R-或S-构型的手性碳原子(stereogenic carbon atom)，
●R1、R2、R3和R4可各自为：烷基、芳烷基、芳基或具有4-16个碳原子的杂环基，或者R1与R2和/或R3与R4一起可各自为亚烷基(alkylene)，
●R5可为：烷基、芳烷基或芳基，和
●R6可为：烷基、烷氧基、芳烷基或芳基，和
●n可为：0、1或2。
本发明的范围包括上文和下文所列举的所有基团定义、参数和注解，通常或优选范围，均可彼此组合，即在详细范围和优选范围之间也可彼此组合。
在本发明的上下文中，除非特别声明，芳基优选为具有6-24个骨架碳原子的碳环芳基或具有5-24个骨架碳原子的杂芳基，其中每个环中有0、1、2或3个骨架碳原子可被杂原子取代，但在整个分子中至少有一个骨架碳原子被杂原子取代，杂原子选自氮、硫或氧。此外，碳环芳基或杂芳基的每个环可被多至5个相同或不同的取代基取代，该取代基选自羟基、氟、硝基、氰基、游离或受保护的甲酰基(formyl)、C1-C12-烷基、C5-C14-芳基、C6-C15-芳烷基、-PO-[(C1-C8)-烷基]2、-PO-[(C5-C14)-芳基]2、-PO-[(C1-C8-烷基)(C5-C14)-芳基)]、三(C1-C8-烷基)甲硅烷氧基或式(IIa)-(IIf)的基团。这同样适用于芳烷基的芳基部分。
例如，芳基更优选为苯基、萘基或蒽基，其中每个可任选地由基团单、二或三取代，其中所述基团各自选自C1-C6-烷基、C5-C14-芳基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-羰基、卤素、羟基、硝基或氰基。
在本发明的上下文中，除非特别声明，烷基、亚烷基和烷氧基分别各自优选为直链、环状、支链或无支链的烷基、亚烷基和烷氧基，其中每个可任选地进一步由C1-C4-烷氧基取代。这同样适用于芳烷基的亚烷基部分。
例如，烷基更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、环己基和正己基、正庚基、正辛基、异辛基、正癸基和正十二烷基。
例如，亚烷基优选为1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、S，S-或R，R-2，5-亚己基、1，4-亚环己基、1，2-亚环己基和1，8-亚辛基。
例如，烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和环己氧基。
在本发明的上下文中，除非特别声明，在所有情况下，芳烷基均独立地优选为：被如上文所定义的芳基单或多取代、更优选单取代的直链、环状、支链或无支链的烷基。
在本发明的上下文中，除非特别声明，卤代烷基和卤代亚烷基分别各自优选为：被卤素原子单、多或完全取代的直链、环状、支链或无支链的烷基和亚烷基，其中卤素原子各自选自氟、氯、溴和碘。
例如，卤代烷基更优选为三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基和九氟丁基；C1-C8-氟烷基更优选为三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基和九氟丁基。
下文中定义了优选的式(I)的化合物。
●优选选择*1，*2，以使相应的膦取代物以五元环中心水平面为基准呈顺位。式(I)的化合物也优选为立体异构体富集的。
●R1与R2或R3与R4优选各自成对并同样地为：烷基、芳基或具有总共4-9个碳原子的杂环基，或在所有情况下一起为亚烷基。
更优选地，R1与R2或R3与R4在所有情况下均成对并同样地为：C3-C6-烷基、任选地被单、二或三-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-烷氧基、-氯或-氟所取代的苯基，或者在所有情况下一起为C4-C6-亚烷基。特别优选为全部四个R1、R2、R3和R4基团均相同。
●R5优选为：C1-C6-烷基
●R5可为：烷基、芳烷基或芳基，和
●n优选为0。
特别优选的式(I)的化合物是：
(1R，2R)-1-二苯膦基-2-(1S-二苯膦乙基)环戊烷、(1R，2R)-1-二苯膦基-2-(1S-二苯膦基-2-甲基丙基)环戊烷和(1R，2R)-1-二苯膦基-2-(S-二苯膦基环己基甲基)环戊烷。
本发明也包括式(I)的化合物与硼烷的配合物，例如硼烷或硼杂二环壬烷(borabicyclononane)(BBN-9)。
在本发明的上下文中，术语“立体异构体富集的”和“对映异构体富集的”包括：立体异构体纯的和对映异构体纯的化合物以及立体异构体和对映异构体化合物的混合物，该混合物中一种立体异构体或对映异构体相比其它立体异构体或对映异构体以较大的相对比例存在，优选上述相对比例为50-100mol％，更优选为90-100mol％，和最优选为98-100mol％。
式(I)的化合物可通过与本发明的相同的方法制备。
这个方法的特征在于：
·A)，使式(II)的化合物与式(III)化合物反应，获得式(IV)的化合物
Figure A20051008780700091
其中*1和R5各自具有式I所指定的定义和优选范围，其中R5也可为氢
          Hal-PR3R4      (III)
Figure A20051008780700092
·B)，使任选在有机溶剂中的式(IV)化合物通过加热到至少60℃转化成式(V)化合物
Figure A20051008780700093
·C)，使式(V)化合物与硼烷反应并随即氧化转化成式(VI)化合物
·D)，使式(VI)化合物还原成式(VII)化合物
Figure A20051008780700102
·E)，使式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应，转化成式(IX)化合物
                 Hal-O2SR7            (VIII)
Figure A20051008780700103
·F)，使式(IX)化合物与式(X)化合物反应，转化成式(I)化合物
                 HPR1R2                (X)
在式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)和(X)中，*1、*2和*3，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自具有与式(I)中已经描述的相同的定义和优选范围。
而且，在式(VIII)和(IX)中，R7是烷基、氟代烷基、芳烷基或芳基，优选为烷基和氟代烷基。
在式(III)和(VIII)中，Hal在所有情况下均为氯、溴或碘，优选为氯。
式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(IX)的化合物是至今未知的，并因此本发明也同样包括它们，作为必不可少的中间体。以同样方式使用上文中对*1、*2和*3，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自所指定的定义和优选范围。
本发明也包括式(VII)的化合物与硼烷的配合物，例如硼烷或硼杂二环壬烷(BBN-9)。
本发明进一步提供包含以下如上文中所述的步骤的方法：
●F)或A)
●E)和F)或A)和B)
●D)、E)和F)或A)、B)和C)
●C)、D)、E)和F)或A)、B)、C)和D)
●B)、C)、D)、E)和F)或A)、B)、C)、D)和E)
各步骤的化学特性基本上都是已知的，并且能以相似的方式使用本发明的化合物。
优选的式(II)的化合物为：
(1S)-2-偏亚乙基环戊醇、(1S)-2-(2-甲基偏亚丙基)环戊醇和(1S)-2-环己基亚甲基环戊醇。
优选的式(III)化合物为：氯化二苯膦。
优选的式(IV)的化合物为：
(1R)-二苯膦氧基-2-偏亚乙基(ethylidene)环戊烷、(1R)-二苯膦氧基-2-(2-甲基偏亚丙基(propylidene))环戊烷和(1R)-二苯膦氧基-2-环己基亚甲基环戊烷。
优选的式(V)的化合物为：
(1S)-二苯基膦酰基(phosphinoyl)乙基环戊烯、((1S)-二苯基膦酰基-2-甲基丙基)环戊烯和((1S)-二苯基膦酰基-1-甲基环己基)环戊烯。
优选的(VI)的化合物为：
(1S，2R)-1-羟基-2-(1S-二苯基膦酰基乙基)环戊烷、(1S，2R)-1-羟基-2-(1S-二苯基膦酰基-2-甲基丙基)环戊烷和(1S，2R)-1-羟基-2-(S-二苯基膦酰基环己基甲基)环戊烷。
优选的式(VII)的化合物为：
(1S，2R)-1-羟基-2-(1S-二苯磷基乙基)环戊烷、(1S，2R)-1-羟基-2-(1S-二苯膦基-2-甲基丙基)环戊烷和(1S，2R)-1-羟基-2-(S-二苯膦基环己基甲基)环戊烷。
优选的式(IX)的化合物为：
(1S，2R)-1-甲烷磺酰氧基2-(1S-二苯膦基乙基)环戊烷、(1S，2R)-1-甲烷磺酰氧基-2-(1S-二苯膦基-2-甲基丙基)环戊烷和(1S，2R)-1-甲烷磺酰氧基-2-(S-二苯膦基环己基甲基)环戊烷。
优选的式(X)的化合物为二苯膦。
在所述方法中，能以有效的方法获得高产率的式(I)化合物。
本发明也包括含有本发明式(I)化合物的过渡金属配合物。
过渡金属配合物优选是钌、锇、钴、铑、铱、镍、钯、铂和铜配合物，优选是钌、铑、铱、镍、钯和铂配合物，更优选是钌、铑、铱和钯配合物。
本发明的过渡金属配合物特别适合作为催化剂。因此本发明也包括含有本发明过渡金属配合物的催化剂。
所用的催化剂例如是单独的(isolated)过渡金属配合物，或是可通过过渡金属化合物与式(I)化合物反应而获得的那些过渡金属配合物。
含有式(I)化合物的单独的过渡金属配合物优选是那些过渡金属配合物，其中过渡金属与式(I)化合物的之比是1∶1。
优选本发明式(XI)的化合物
[(I)L1 2M][An1]    (XI)
其中，
(I)代表具有前面指定的定义和优选范围的式(I)化合物，和
M为铑或铱，和
L1在所有情况下均为C2-C12-烯烃例如乙烯或环辛烯，或为腈例如乙腈、苄腈或苄基腈(benzyl nitrile)，或
L1 2一起为(C4-C12)二烯，例如双环[2.1.1]庚-2，5-二烯(降冰片二烯)或1，5-环辛二烯，和
[An1]为阴离子，优选甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、高氯酸根、六氟锑酸根、四(双-3，5-三氟甲基苯基)硼酸根或四苯基硼酸根。
优选的过渡金属配合物是：通过过渡金属化合物与式(I)的化合物反应获得的那些过渡金属配合物。
合适的过渡金属化合物例如为式(XIIa)的过渡金属化合物
M(An2)q                  (XIIa)
其中，
M为铑、铱、钌、镍、钯、铂或铜，和
An2为氯离子、溴离子、乙酸根、硝酸根、甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根或乙酰丙酮根，和
q对于铑、铱和钌是3；对于镍、钯和铂是2；对于铜是1；
或为式(XIIb)的过渡金属化合物
M(An3)qL1 2            (XIIb)
其中，
M为钌、铱、钌、镍、钯、铂或铜，和
An3  为氯离子、溴离子、乙酸根、乙酰丙酮根、甲烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根、四氟硼酸根或六氟磷酸根、高氯酸根、六氟锑酸根、四(双-3，5-三氟甲基苯基)硼酸根或四苯基硼酸根，和
q对于铑和铱是1；对于钌、镍、钯和铂是2；和对于铜是1；
L1在所有情况下均为C2-C12-烯烃例如乙烯或环辛烯，或为腈例如乙腈、苄腈或苄基腈(benzyl nitrile)，或
L1 2一起为(C4-C12)二烯，例如双环[2.1.1]庚-2，5-二烯(降冰片二烯)或1，5-环辛二烯
或为式(XIIc)的过渡金属化合物
[ML2An1 2]2              (XIIc)
其中，
M为钌，和
L2为芳基，例如甲基异丙基苯(cymene)、2，4，6-三甲苯基(mesityl)、苯基或环辛二烯、降冰片二烯或甲基烯丙基，
或为式(XIId)的过渡金属化合物
Met3 q[M(An4)4]           (XIId)
其中，
M为钯、镍、铱、或铑，和
An4为氯离子或溴离子，和
Met为锂、钠、钾、铵或有机铵，以及
q对于铑和铱是3；对于镍、钯和铂是2；
或为式(XIIe)的过渡金属化合物
(M(L3)2]An5              (XIIe)
其中，
M为铱或铑，和
L3为(C4-C12)二烯，例如双环[2.1.1.]庚-2，5-二烯(降冰片二烯)或1，5-环辛二烯，和
An5为非配位或弱配位阴离子，例如甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、高氯酸根、六氟锑酸根、四(双-3，5-三氟甲基苯基)硼酸根或四苯基硼酸根。
此外，适合作为过渡金属化合物的是例如Ni(1，5-环辛二烯)2、Pd2(二亚苄基丙酮)3、Pd[PPh3]4、环戊二烯基2Ru、Rh(acac)(CO)2、Ir(吡啶)2(1，5-环辛二烯)、Cu(苯基)Br、Cu(苯基)Cl、Cu(苯基)I、Cu(PPh3)2Br、[Cu(CH3CN)4]BF4和[Cu(CH3CN)4]PF6，或是多核桥联配合物例如[Rh(1，5-环辛二烯)Cl]2、[Rh(1，5-环辛二烯)Br]2、[Rh(乙烯)2Cl]2或[Rh(环辛烯)2Cl]2。
所用的过渡金属化合物优选为：
[Rh(cod)(acac)](其中acac为乙酰丙酮根)、[Ir(亚乙基(ethylene))2(acac)]、[Rh(亚乙基)2(acac)]、[Rh(cod)Cl]2、[Rh(cod)Br]2、[Rh(cod)2]ClO4、[Rh(cod)2]BF4、[Rh(cod)2]PF4、[Rh(cod)2]ClO6、[Rh(cod)2]OTf、[Rh(cod)2]BAr4(Ar＝3，5-双三氟甲基苯基)、[Rh(cod)2]SbF6、RuCl2(cod)、[(甲基异丙基苯)RuCl2]2、[(苯)RuCl2]2、[(2，4，6-三甲苯基)RuCl2]2、[(甲基异丙基苯)RuBr2]2、[(甲基异丙基苯)RuI2]2、[(甲基异丙基苯)Ru(BF4)2]2、[(甲基异丙基苯)Ru(PF6)2]2、[(甲基异丙基苯)Ru(BAr4)2]2(Ar＝3，5-双三氟甲基苯基)、[(甲基异丙基苯)Ru(SbF6)2]2、[Ir(cod)Cl]2、[Ir(cod)2]PF6、[Ir(cod)2]ClO4、[Ir(cod)2]SbF6、[Ir(cod)2]BF4、[Ir(cod)2]OTf、[Ir(cod)2]BAr4(Ar＝3，5-双三氟甲基苯基)、RuCl3、NiCl3、RhCl3、PdCl2、PdBr2、Pd(OAc)2、Pd2(二亚苄基丙酮)3、Pd(乙酰丙酮根)2、CuOTf、CuI、CuCl、Cu(OTf)2、CuBr、CuI、CuBr2、CuCl2、CuI2、[Rh(nbd)Cl]2、[Rh(nbd)Br]2、[Rh(nbd)2]ClO4、[Rh(nbd)2]BF4、[Rh(nbd)2]PF6、[Rh(nbd)2]OTf、[Rh(nbd)2]BAr4(Ar＝3，5-双三氟甲基苯基)、[Rh(nbd)2]SbF6、RuCl2(nbd)、[Ir(nbd)2]PF6、[Ir(nbd)2]ClO4、[Ir(nbd)2]SbF6、[Ir(nbd)2]BF4、[Ir(nbd)2]OTf、[Ir(nbd)2]BAr4(Ar＝3，5-双三氟甲基苯基)、Ir(吡啶)2(nbd)、[Ru(DMSO)4Cl2]、[Ru(CH3CN)4Cl2]、[Ru(PhCN)4Cl2]、[Ru(cod)Cl2]n、[Ru(cod)4(甲代烯丙基)2]、[Ru(乙酰基丙酮根)3]。
以所用的式(I)化合物计，所用的过渡金属化合物的量可以是例如25-200mol％，优选50-150mol％，特别优选75-125mol％，以及最优选100-125mol％。
含有本发明过渡金属配合物的催化剂特别适用于制备立体异构体富集的、优选对映异构体富集的化合物。
优选使用用于不对称1，4-加成、不对称加氢甲酰化、不对称烯丙位取代、不对称氢氰化、不对称Heck反应、不对称硼氢化和不对称加氢反应的催化剂，更优选使用用于不对称加氢、不对称1，4-加成、不对称硼氢化和不对称烯丙位取代反应的催化剂。
优选的不对称加氢反应例如：前手性C＝C键例如前手性的烯胺、烯酰胺、烯烃、烯醇醚的加氢反应、C＝O键例如前手性酮的加氢反应和C＝N键例如前手性亚胺的加氢反应。特别优选的不对称加氢反应是前手性C＝C键例如前手性烯胺、烯酰胺和烯烃的加氢反应。
本发明因此也包括通过烯烃、烯胺、烯酰胺、亚胺或酮的催化加氢制备立体异构体富集的、特别是对映异构体富集的化合物的方法，其特征是：所用的催化剂是含有前面所定义的式(I)化合物的过渡金属配合物的那些催化剂。
以所用的基料计，所用的过渡金属化合物或过渡金属配合物的量可为例如0.001-5mol％，优选0.001-0.5mol％，特别优选0.001-0.1mol％，和更优选0.001-0.008mol％。
在优选的实施方案中，例如可按这样的方式进行不对称加氢、1，4-加成和硼氢化反应，即任选在合适的溶剂中，由过渡金属化合物和式(I)化合物获得催化剂，添加基料，并使反应物处在反应温度下混合反应混合物(氢、硼酸、硼烷等等)。
适用于不对称催化的溶剂是例如氯化烷烃如氯甲烷，短链C1-C6-醇如甲醇、异丙醇或乙醇，芳烃如甲苯或苯，酮如丙酮，或羧酸酯如乙酸乙酯。
不对称催化在-20℃到200℃的温度下可容易地进行，优选0-100℃和更优选20-70℃。
本发明的催化剂特别适用于制备立体异构体富集的、特别是对映异构体富集的药物及农用化学品中的活性成分，或适用于制备这两类化学品的中间体。
本发明的优点是，从易于获得的反应物开始，能以高效的方式制备式(I)的化合物，并且它们的电子和空间属性高度可变。此外，本发明的配体及其过渡金属配合物在不对称合成中显示出优良的性能。
实施例：
通用方法1：2-偏亚烷基(alkylidene)环戊酮的合成
向2升Erlenmeyer瓶中加入1升的H2O、15g KOH、100ml MTBE和30ml环戊酮。在室温下，将在50ml MTBE中的0.3mol精细醛(particular aldehyde)溶液在2小时内逐滴地滴加到强烈搅拌着的混合物中。将反应混合物再搅拌30分钟，然后用浓盐酸中和。除去有机相并在减压下除去该溶剂。剩余物用40cmVigreux分馏柱在减压下分馏。产率通常为18-45％。
通用方法2：2-偏亚烷基环戊酮还原成相应的醇
在500ml圆底烧瓶中，将36g CeCl3·7H2O溶解于210ml甲醇中。添加150mM酮(ketone)，将混合物冷却至0℃，并随即以温度上升不超过5℃的方式，分小份地添加4.0g固体NaBH4。将反应混合物再搅拌15分钟，然后添加到250g冰中。反应混合物在搅拌下升至室温，除去上层相并每次用100ml二乙醚(diethylether)萃取水相三次。混合的有机相用50mlH2O与50ml饱和氯化钠的溶液洗涤，用硫酸镁干燥，以及在减压下除去溶剂。剩余物用40cmVigrux分馏柱在减压下分馏。产率通常为：93-96％。
通用方法3：2-偏亚烷基环戊醇的酶动力学旋光拆分
将100mM的精细醇(particular alcohol)溶于200ml己烷中，然后添加20ml乙酸乙烯酯和0.80g Amano PS脂肪酶(假单胞菌属(Pseudomonas)，Aldrich)。将反应混合物在44-45℃(内部温度)搅拌6-8小时(GC监测)，然后经硅藻土(celite)过滤，并在减压下除去溶剂。产物通过层析法(chromatography)(硅胶，3∶1戊烷-乙醚)分离。在手性GC柱(TFA-环糊精柱)上测定对映异构体过量。对于乙醇(alcohol)和乙酸酯，对映异构体过量(ee)值通常为99％。产率通常为47-48％。
通用方法4：烯丙基次膦酸酯(phosphinite)-烯丙基膦氧化物的重排
在氩保护气氛下，将12mM手性烯丙基醇溶解于50ml无水甲苯中。添加1.50g 4-二甲基氨基吡啶(Arcos)。将混合物冷却至-30℃，并在此温度下缓慢地添加2.2ml新蒸馏的Ph2PCl(Strem)。使混合物升至室温，然后加热至80℃，并保持6小时(用31P NMR检测)。将反应混合物冷却至室温并经2cm硅胶层过滤，以及用甲苯反复冲洗滤饼。在减压下除去滤出液中的溶剂。剩余物在庚烷/CH2Cl2中重结晶。产率通常为70-77％。
通用方法5：由烯丙基膦氧化物合成二苯基膦酰基醇
在氩保护气氛下，将4mM烯丙基膦氧化物加入20ml玻璃高压釜(Ace，Aldrich)中，并溶解于12ml 0.5M 9-BBN的THF(Aldrich)溶液中。将溶液加热至75℃，并保持48小时，然后冷却至室温。
在250ml烧瓶中，将6.0g间氯过苯甲酸(70-75％，Acros)溶解于40ml CH2Cl2中。溶液用MgSO4干燥5分钟，然后过滤。将烧瓶浸置于丙酮/干冰浴中，并以内部温度为10-15℃的方式滴加硼烷加合物溶液(参见上文)。滴加结束后，将反应混合物进一步搅拌30分钟，并每次用50ml 20％当量的Na2S2O5洗涤两次和每次用30ml 2N NaOH和饱和氯化钠溶液洗涤两次。滤液用硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂。向剩余物中加入25ml二乙醚并在室温下搅拌混合物12小时。滤出白色沉淀物，用二乙醚洗涤并在减压下干燥。产率通常为55-67％。
通用方法6：二苯基膦氧化物转化成二苯基膦-硼烷配合物
在氩保护气氛下，向干燥的Schlenk管中，加入5mM精细(particular)膦氧化物、20ml无水甲苯、2ml聚甲基氢硅氧烷(Aldrich)和1.5ml异丙氧基钛(Acros)。将反应混合物样品转移到NMR管中，以监测反应。将反应混合物连同NMR管加热至105℃，并保持2-4小时，直到在31P NMR(氧化物信号在30-40ppm，膦-20到0ppm)中观测到完全还原为止。将反应混合物冷却至室温并添加1ml硼烷-二甲硫醚(dimethyl sulphide)配合物(Aldrich)。5分钟后，将反应混合物小心地加入到装有5ml甲醇的250ml Erlenmeyer瓶中(H2逸出！)。在气体逸出减少后，将溶液转移到装有20ml 48％HF和20ml H2O的250mlNalgene瓶中，然后在室温下搅拌12小时。除去有机相并用15ml甲苯萃取水相。混合的有机相用饱和NaHCO3溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，以及在减压下除去溶剂。将剩余物放入5ml二乙醚中并经3cm硅胶层过滤。滤渣用5ml乙醚洗涤并在减压下除去滤液中的溶剂。剩余物在高真空下干燥，并获得象粘性油样的在静置过程中固化的膦-硼烷配合物。产率通常为94-96％。
通用方法7：膦-硼烷醇转化成相应的甲磺酸盐及其为二苯基膦所取代的产物
在氩保护气氛下，向100ml干燥的Schlenk管中加入5mM膦-硼烷醇和40ml干燥的二氯甲烷。将混合物冷却至-30℃并添加2.4ml无水三乙胺。
然后在此温度和强烈搅拌下，滴加1.2ml甲烷磺酰氯。将反应混合物在-30℃置放2小时，并在此温度和搅拌下将其加入到200ml无水二乙醚中。5分钟后，经3cm硅胶层滤出白色沉淀物。滤饼用100ml乙醚洗涤并在减压下除去溶剂直至剩余10ml。在高真空下除去余下的溶剂，以防止热应力。将余下的剩余物在高真空下置放5小时，以除去痕量的MsCl。如此获得的甲磺酸盐可在下一步骤中使用，而无需进一步纯化。
在氩保护气氛下，在100ml Schlenk管中，将在25ml 无水THF中的2.00gt-BuOK与2.32g(3当量)的二苯基膦(Strem)混合。将橙色的溶液冷却至-20℃并缓慢添加在10ml THF中的上述甲磺酸盐。使反应混合物升至室温，然后加热至50℃，并保持18小时。在冷却至室温后，添加2.5ml硼烷-二甲硫醚配合物(Aldrich)。将反应管中的物质小心地加入到装有10ml甲醇的250mlErlenmeyer瓶中。在气体逸出减少后，添加50ml饱和NH4Cl溶液，除去有机相并每次用20ml二氯甲烷萃取水相两次。混合的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，以及在减压下除去溶剂。将剩余物溶解于5ml二氯甲烷-戊烷(1∶1)中，并通过在25mm(直径)过滤器上的5cm氧化铝层过滤。在减压下除去大多数溶剂，剩余物用15ml二乙醚稀释并在0℃置放12小时。滤出所形成的固体并在减压下干燥。产率通常为52-54％。
通用方法8：用N，N’-双(3-氨丙基)哌嗪使膦-硼烷去保护
在氩保护气氛下，将膦-硼烷(1mM)加入到10ml Schlenk管中，并溶解于2ml无水甲苯中。向此溶液中添加1ml N，N’-双-(3-氨丙基)哌嗪(Lancaster)。将反应混合物加热至105℃，并保持2小时，冷却至室温并用10ml二乙醚稀释。在氩保护气氛下，混合物经二乙醚润湿的硅胶过滤进入烧瓶中(极严格除氧)。每次用30ml二乙醚再洗涤硅胶两次。在减压下除去溶剂。获得象白色泡沫或固化的高粘性油状的产物膦。将产物保存在氩气气氛中。产率通常为99-100％。
实施例1
{(1S)-1(R)[2(R)-二苯膦基)环戊基]乙基}(二苯基)膦的合成
1a)(2E)-2-偏亚乙基环戊酮
根据通用方法1，用乙醛合成。产率18％，沸点60-65℃(10mbar)。
1b)(1R，2E)-2-偏亚乙基环戊醇
根据通用方法2和3，由1a合成。产率93％和47％(总的44％)，沸点82-83℃(10mbar)。
1c)(S)-(1-环戊-1-烯-1-基乙基)(二苯基)膦氧化物
根据通用方法4，由1b)合成。产率70％。
1d)(1S，2S)-2-[(1S)-1-(二苯基磷酰基)乙基]环戊醇
根据通用方法5，由1c)合成。产率67％。
1e)(1S，2S)-2-[(1S)-1-(二苯膦基)乙基]环戊醇-硼烷配合物
根据通用方法6，由1d)合成。产率94％。
1f){(1S)-1(R)-[(2R)-2-(二苯膦基)环戊基]乙基}(二苯基)膦-双硼烷配合物
根据通用方法7，由1e)合成。产率54％。
1g){(1S)-1(R)-[(2R)-2-(二苯膦基)环戊基]乙基}(二苯基)膦
根据通用方法8，由1f)合成。产率97％。
实施例2
{(1S)-1(S)[(2R)-2-二苯膦基)环戊基]-2-甲基丙基}(二苯基)膦的合成
2a)(2E)-2-亚异丁基环戊酮
根据通用方法1，用异丁醛合成。产率45％，沸点88-90℃(10mbar)。
2b)(1R，2E)-2-亚异丁基环戊醇
根据通用方法2和3，由2a)合成。产率95％和48％(总的46％)，沸点95-98℃(10mbar)。
2c)(S)-(1-环戊-1-烯-1-基)-2-甲基丙基)(二苯基)膦氧化物
根据通用方法4，由2b)合成。产率77％。
2d)(1S，2S)-2-[(1S)-1-(二苯基磷酰基)-2-甲基丙基]环戊醇
根据通用方法5，由2c)合成。产率65％。
2e)(1S，2S)-2-[(1S)-1-(二苯膦基)-2-甲基丙基]环戊醇-硼烷配合物
根据通用方法6，由2d)合成。产率96％。
2f){(1S)-1(S)[(2R)-2-(二苯膦基)环戊基]-2-甲基丙基}(二苯基)膦-双硼烷配合物
根据通用方法7，由2e)合成。产率52％。
2g){(1S)-1(S)-[(2R)-2-(二苯膦基)环戊基]-2-甲基丙基}(二苯基)膦
根据通用方法8，由2f)合成。产率98％。
实施例3
{(S)-环己基[(1S，2R)-2-(二苯膦基)环戊基]甲基}(二苯基)膦的合成
3a)(2E)-2-环己基亚甲基环戊酮
根据通用方法1，使用环己烷甲醛(carbaldehyde)合成。产率36％，沸点91-95℃(0.5mbar)。
3b)(1R，2E)-2-环己基亚甲基环戊醇
根据通用方法2和3，由3a)合成。产率96％和48％(总的46％)，沸点100-103℃(10mbar)。
3c)[(S)-环己基(环戊-1-烯-1-基)甲基](二苯基)膦氧化物
根据通用方法4，由3b)合成。产率76％。
3d)(1S，2S)-2-[(S)-环己基(二苯基磷酰基)甲基]环戊醇
根据通用方法5，由3c)合成。产率55％。
3e)(1S，2S)-2-[(S)-环己基(二苯膦基)甲基]环戊醇-硼烷配合物
根据通用方法6，由3d)合成。产率96％。
3f{(S)-环己基[(1S，2R)-2-(二苯膦基)环戊基]甲基}(二苯基)膦-双硼烷配合物
根据通用方法7，由3e)合成。产率52％。
3g){(S)-环己基[(1S，2R)-2-(二苯膦基)环戊基]甲基}(二苯基)膦
根据通用方法8，由3f)合成。产率94％。
对于下面的实施例，使用式(I)配体，并依下列各项缩写式(I)配体：
Figure A20051008780700211
实施例4-13：
铑催化的苯基硼酸到2-环己酮的不对称1，4-加成
铑催化的苯基硼酸到2-环己酮的不对称1，4-加成的通用方法
在氩保护气氛下，将Rh(acac)(cod)(3.7mg，12μmol)、手性二膦(12μmol)、PhB(OH)2(244mg，2mmol)、无水二噁烷(2ml)和2-环己酮(0.04ml，0.4mmol)加入到Schlenk管中。将混合物在室温下搅拌15分钟并添加H2O(0.1ml)。将反应混合物在100℃搅拌3小时。添加水(5ml)，并每次用5ml二乙醚萃取混合物两次。混合的有机相用5ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，以及在减压下除去溶剂。通过快速层析法(chromatography)(戊烷中含25％的Et2O)纯化，获得具有88％对映异构体过量(ee)的无色油样的(R)-3-苯基环己酮(68.2mg，98％)。
HPLC(Chiralcel OD-H柱，正庚烷/异丙醇99/2，0.3毫升/分钟，215nm)：tr/分钟＝44.0(S)，47.0(R)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.30-7.20(m，5H)，3.01(m，1H)，2.60-2.30(m，4h)，2.10-2.00(m，2H)，1.89-1.70(m，2H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ211.0，144.3，128.6，126.6，126.5，48.9，44.7，41.1，32.7，25.5ppm。
表1：苯基硼酸到环己酮的1，4-加成
Figure A20051008780700212
  实施例   配体   T[℃]，t[h]   ％ee   ％转化   ％产率
    45678     C11223     100，2.5100，2.5100，16100，2.5100，2.5   31(R)88(R)45(R)57(R)68(R)     100100100100100     8386888788
表2：苯基硼酸到环己酮的1，4-加成，作为温度、反应时间和所用的铑化合物(配体1，其它如表1所指定的相同条件)的函数
  实施例     配体 T[℃]，t[h]     ％ee   ％转化   ％产率
    910111213   Rh(cod)acacRh(C2H4)2acacRh(C2H4)2acacRh(cod)acacRh(cod)acac   100，2.5100，2.570，570，5110，1     88(R)63(R)35(R)10(R)36(R)     100100100100100     8688889299
实施例14-16：
铑催化的苯乙烯的不对称硼氢化反应
铑催化的苯乙烯与儿茶酚硼烷的硼氢化反应的通用方法
在氩保护气氛下，在10ml Schlenk管中，将[Rh(cod2)]BF4(8.1mg，0.020mmol，1mol％)与手性二膦(0.020mmol，在Et2O中1mol％)的混合物，在干燥(dry)THF(2ml)中在室温下搅拌10分钟。将苯乙烯(2mmol，0.23ml)加入橙黄色的溶液中。在添加新蒸馏的儿茶酚硼烷(catecholborane)(2.4mmol，0.26ml)之前，将均匀的反应混合物冷却至-20℃，并在此温度下搅拌15分钟。将反应混合物在-10℃搅拌16小时，然后通过添加EtOH(2ml)淬火。依次添加NaOH(2M，2ml)水溶液和30％H2O2，并在强烈搅拌下将反应混合物升至室温，并保持超过2小时(over 2h)。然后每次用5ml的Et2O萃取混合物两次。在所有情况下，混合的有机相用2ml的NaOH(1M)和饱和氯化钠的溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。剩余物通过快速层析法(戊烷中20％的Et2O)纯化。这样，得到具有80％对映异构体过量(ee)的无色液体样的(R)-苯乙醇(72％，176mg)。
HPLC(Chiralcel OD-H柱，正庚烷/异丙醇98/2，0.4毫升/分钟，215nm)：tr/分钟＝35.5(R)，43.7(S)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.20-7.09(m，5H)，4.66(q，J＝6.5Hz，1H)，2.80(brs，1H)，1.30(d，J＝6.5Hz，3H)ppm。
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ146.4，128.8，127.7，125.9，70.6，25.6ppm。
表3：苯乙烯与儿茶酚硼烷的硼氢化反应
实施例 配体   T[℃]，t[h] 溶剂   T1∶T2 ％eea 转化率 产率
 14151617     1223   -20，16-10，160，6-20，16-10，16-20，16-10，16-20，16   THFTHFTHFTHFTHFTHFTHFDME   100∶0100∶0100∶0100∶0100∶0100∶0100∶0100∶0   55(R)57(R)73(R)73(R)70(R)80(R)80(R)78(R)     46100100851008310093     6765756564716962
实施例17-21：
铑催化的(Z)-α-乙酰氨基肉桂酸甲酯的不对称加氢反应
表4：铑催化的(Z)-α-乙酰氨基肉桂酸甲酯的不对称加氢反应
Figure A20051008780700241
  实施例   配体     溶剂     [Rh]   T[℃]，t[h]  ％ee   转化率   产率
    18192021     1111    1∶10(MeOH∶甲苯)1∶10(MeOH∶甲苯)1∶1(MeOH∶甲苯)1∶10(CH2Cl2∶MeOH)   Rh(cod)2BF4Rh(cod)2BF4Rh(nbd)2BF4Rh(nbd)2BF4     25，1625，1625，1625，16  78(S)27(S)71(S)67(S)   100100100100   98989797
实施例22：
铑催化的乙酰苯-苯基羰基腙的不对称加氢反应
    实施例     配体     ％ee     转化     产率
    22     2     19(R)     100     92
实施例23：
钌催化的3-苯基-3-氧代丙酸乙酯的不对称加氢反应
Figure A20051008780700243
    实施例     配体     ％ee     转化     产率
    23     2     7(R)     100     98
实施例24：
用丙二酸甲酯的钯催化的1，3-二苯基烯丙基乙酸酯的不对称烯丙基取代
Figure A20051008780700251
    实施例     配体     ％ee     转化     产率
     24     2     28(S)     100     75

Claims (27)

1、式(I)的化合物及其与硼烷的配合物
Figure A2005100878070002C1
其中：
●*1、*2和*3各自标记R或S构型的手性碳原子，
●R1、R2、R3和R4可各自为：烷基、芳烷基、芳基或具有4-16个碳原子的杂环基，或者R1与R2和/或R3与R4一起可各自为亚烷基，
●R5可为：烷基、芳烷基或芳基，
●R6可为：烷基、烷氧基、芳烷基或芳基，
●n可为：0、1或2。
2、如权利要求1所述的化合物，其特征在于选择*1，*2使相应的膦取代物以五元环中心水平面为基准呈顺位，并且式(I)的化合物为立体异构体富集的。
3、如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于所述R1与R2或R3与R4各自成对并同样为：烷基、芳基或具有总共4-9个碳原子的杂环基，或者，在所有情况下一起均为亚烷基。
4、如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于它是(1R，2R)-1-二苯膦基-2-(1S-二苯膦乙基)环戊烷、(1R，2R)-1-二苯膦基-2-(1S-二苯膦基-2-甲基丙基)环戊烷和(1R，2R)-1-二苯膦基-2-(S-二苯膦基环己基甲基)环戊烷。
5、一种制备式(I)化合物的方法，它包括
·A)，使式(II)化合物与式(III)化合物反应，获得式(IV)的化合物
Figure A2005100878070002C2
其中*1和R5各自具有权利要求1中所指定的定义和优选范围，并且R5也可为氢
           Hal-PR3R4(III)
·B)，使任选在有机溶剂中的式(IV)化合物通过加热到至少60℃转化成式(V)的化合物
Figure A2005100878070003C2
·C)，使式(V)化合物通过与硼烷反应并随即氧化转化成式(VI)的化合物
Figure A2005100878070003C3
·D)，使式(VI)化合物还原成式(VII)的化合物
·E)，使式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应，转化成式(IX)化合物
         Hal-O2SR7         (VIII)
Figure A2005100878070004C1
·F)，使式(IX)化合物与式(X)化合物反应，转化成式(I)化合物
          HPR1R2  (X)
其中，在式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)和(X)中，*1、*2和*3，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自具有与权利要求1中式(I)所指定的相同的定义，和
在式(VIII)和(IX)中，R7是烷基、氟烷基、芳烷基或芳基，和
在式(III)和(VIII)中，Hal在所有情况下均为氯、溴或碘。
6、制备权利要求5所述的式(IV)化合物的方法，其特征在于所述方法包含权利要求5所述的步骤A)。
7、制备权利要求5所述的式(V)化合物的方法，其特征在于所述方法包含权利要求5所述的步骤A)和B)。
8、制备权利要求5所述的式(VI)化合物的方法，其特征在于所述方法包含权利要求5所述的步骤A)、B)和C)。
9、制备权利要求5所述的式(VII)化合物的方法，其特征在于所述方法包含权利要求5所述的步骤A)、B)、C)和D)。
10、制备权利要求5所述的式(IX)化合物的方法，其特征在于所述方法包含权利要求5所述的步骤A)、B)、C)、D)和E)。
11、如权利要求5所述的式(II)的化合物。
12、如权利要求5所述的式(II)的化合物，其特征在于它是(1S)-2-偏亚乙基环戊醇、(1S)-2-(2-甲基偏亚丙基)环戊醇和(1S)-2-环己基亚甲基环戊醇。
13、如权利要求5所述的式(IV)的化合物。
14、如权利要求5所述的式(IV)的化合物，其特征在于它是(1R)-二苯膦氧基-2-偏亚乙基环戊烷、(1R)-二苯膦氧基-2-(2-甲基偏亚丙基)环戊烷和(1R)-二苯膦氧基-2-环己基亚甲基环戊烷。
15、如权利要求5所述的式(V)的化合物。
16、如权利要求5所述的式(V)的化合物，其特征在于它是(1S)-二苯基膦酰基乙基环戊烯、((1S)-二苯基膦酰基-2-甲基丙基)环戊烯和((1S)-二苯基膦酰基-1-甲基环己基)环戊烯。
17、如权利要求5所述的式(VI)的化合物。
18、如权利要求5所述的式(VI)的化合物，其特征在于它是(1S，2R)-1-羟基-2-(1S-二苯基膦酰基乙基)环戊烷、(1S，2R)-1-羟基2-(1S-二苯基膦酰基-2-甲基丙基)环戊烷和(1S，2R)-1-羟基-2-(S-二苯基膦酰基环己基甲基)环戊烷。
19、如权利要求5所述的式(VII)的化合物及其与硼烷的配合物。
20、如权利要求5所述的式(VII)的化合物，其特征在于它是(1S，2R)-1-羟基-2-(1S-二苯膦基乙基)环戊烷、(1S，2R)-1-羟基-2-(1S-二苯膦基-2-甲基丙基)环戊烷和(1S，2R)-1-羟基-2-(S-二苯膦基环己基甲基)环戊烷及其与硼烷的配合物。
21、如权利要求5所述的式(IX)的化合物。
22、如权利要求5所述的式(IX)的化合物，其特征在于它是(1S，2R)-1-甲烷磺酰氧基-2-(1S-二苯膦基乙基)环戊烷、(1S，2R)-1-甲烷磺酰氧基-2-(1S-二苯膦基-2-甲基丙基)环戊烷和(1S，2R)-1-甲烷磺酰氧基-2-(S-二苯膦基环己基甲基)环戊烷。
23、含有权利要求1、2、3或4所述化合物的过渡金属配合物。
24、含有权利要求23所述的过渡金属配合物的催化剂。
25、权利要求24所述的催化剂在制备立体异构体富集的化合物中的用途。
26、制备立体异构体富集的化合物的方法，其特征在于所述方法是在权利要求24所述的催化剂存在下实现的。
27、如权利要求26所述的方法，其特征在于使用用于不对称1，4-加成、不对称加氢甲酰化、不对称烯丙位取代、不对称氢氰化、不对称Heck反应、不对称硼氢化和不对称加氢反应的催化剂。
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