CN1704421A - 手性二膦萜烯及其过渡金属配合物 - Google Patents

手性二膦萜烯及其过渡金属配合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及手性二膦萜烯及其过渡金属配合物，并涉及制备手性二膦萜烯及其氧化物的方法，以及包含此手性二膦萜烯的过渡金属配合物。另一方面，本发明涉及手性二膦萜烯或其过渡金属配合物在不对称合成中的应用。

Description

手性二膦萜烯及其过渡金属配合物
技术领域
本发明涉及手性二膦萜烯及其过渡金属配合物，并涉及制备手性二膦萜烯及其氧化物的方法。另一方面，本发明涉及手性二膦萜烯或其过渡金属配合物在不对称合成中的使用。
背景技术
对映体富集的手性化合物是对制备农业化学品和药物有用的原料。用于合成这种对映体富集的手性化合物的不对称催化已经取得了重要的工业意义。
不对称合成领域中的众多刊物明确地显示了二磷化合物的过渡金属配合物特别适合作为不对称受控反应中的催化剂。尤其，二磷化合物的过渡金属配合物已经在C＝O，C＝N和C＝C键的不对称氢化，氢氰化和加氢醛化的工业生产中得到了使用。
Haltermann，Organometallics，9，(1)，1990，第273-275页公开了(2R，3S)-2-[(二苯氧膦基)甲基]-3-二苯氧膦基双环[3.3.1]庚烷和可由其制备的钯配合物。但没有给出关于在不对称合成中应用的信息。
因此需要开发这样一种配体体系，其空间排列和电子性能可以容易地改变，并且其过渡金属配合物在不对称合成中，尤其是在不对称氢化反应中作为催化剂，能使其不但具有高的对映选择性而且具有高转化率(turnover rate)。另外，需要开发适用于这种配体体系和其相应前体的简便途径。
发明内容
已经发现了式(I)的化合物
Figure A20051008373000081
其中
●*2和*3各自标记R-或S-构型的手性碳原子(stereogeniccarbon atom)，尽管取代基可根据连接的碳键以顺向方式排列，以及
●R1，R2，R3和R4可以各自是烷基、芳烷基、或芳基或具有总共4-16个碳原子的杂环基，或者R1和R2和/或R3和R4各自一起为亚烷基(alkylene)。
本发明范围包含上下文所引用的通常的或优选范围里的或其任意的相互结合中的，即特定范围和优选范围之间的所有基团定义、参数和注解。
在本发明范围内，除非特别说明，芳基优选为含有6至24个骨架碳原子的碳环芳基或含有5至24个骨架碳原子的杂芳基，其中每个环上的没有碳原子、或者一个、两个或三个碳原子，但整个分子中至少一个骨架碳原子可由选自氮、硫或氧的杂原子所取代。此外，碳环芳基或杂芳基的每个环上可以被最多达五个相同的或不同的取代基所取代，所述取代基选自羟基、氟、硝基、氰基、游离的和被保护的甲酰基、C1-C12-烷基、C5-C14-芳基、C6-C15-芳烷基、-PO-[(C1-C8)-烷基]2、-PO-[(C5-C14)-芳基]2、-PO-[(C1-C8)-烷基)(C5-C14)-芳基)]、三(C1-C8-烷基)甲硅烷氧基和式(IIa)至(IIf)的基团。这也同样适用于芳烷基的芳基部分。
例如，芳基更优选为苯基、萘基或蒽基，其各自任选地被各自选自C1-C6-烷基、C5-C14-芳基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧羰基、卤素、羟基、硝基或氰基的基团单、二或三取代。
在本发明范围内，除非特别说明，烷基、亚烷基和烷氧基优选各自为直链、环状、支化或非支化的烷基、亚烷基和烷氧基，其各自可以任选地被C1-C4-烷氧基进一步取代。这些同样适用于芳烷基的亚烷基部分。
例如，烷基更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、环己基、正己基、正庚基、正辛基、异辛基、正癸基和正十二烷基。
例如，亚烷基优选为1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、S，S-或R，R-2，5-亚己基、1，4-亚环己基(cyclohexylene)、1，2-亚环己基和1，8-亚辛基。
例如，烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和环己氧基。
在本发明范围内，除非特别说明，在各种情况下芳烷基优选各自是直链、环状、支化或非支化的烷基，该烷基被上文所定义的芳基单取代或多取代，并优选为单取代。
在本发明范围内，除非特别说明，在各种情况下卤代烷基和卤代亚烷基各自优选为直链、环状、支化或非支化的烷基和亚烷基，该烷基和亚烷基各自可以被分别选自氟、氯、溴和碘的卤原子一次、多次或完全取代。
例如，卤代烷基更优选为三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基和九氟丁基。C1-C8氟代烷基更优选为三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基和九氟丁基。
式(I)的优选化合物如下所定义。
●式(I)的化合物优选为对映体富集(enantiomericallyenriched)的。
●R1和R2或R3和R4在各种情况下优选为成对并且相同的：烷基或芳基或具有总共4-9个碳原子的杂环基，或在各种情况下一起为亚烷基。
更优选地，R1和R2或R3和R4在各种情况下成对且相同地为：C3-C6-烷基、任选的单-、二-或三-C1-C6-烷基-、-C1-C6-卤代烷基-、-C1-C6-烷氧基-、-氯-或-氟-取代的苯基，或在各种情况下一起为C4-C6-烷撑。非常特别优选的是所有四个基团R1，R2，R3和R4是相同的。
非常特别优选的式(I)化合物是：
(2S，3S)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷、(2R，3R)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷、(2R，3R)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷和(2R，3R)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷。
此外，本发明还包括式(I)的化合物与硼烷例如硼烷或硼杂双环壬烷(borabicyclononane)(BBN-9)的配合物。
在本发明范围内，术语立体异构体富集和对映体富集包括立体异构体纯和对映体纯的化合物以及立体异构体或对映体化合物的混合物，其中一种立体异构体或对映体与其他立体异构体或对映体相比以较大的相对比例存在，优选相对比例50mol％以上至100mol％，更优选90至100mol％，最优选98至100mol％。
式(I)的化合物可以通过同样构成本发明主题一部分的方法制备。
此方法特征是
·A)，使式(IIa)或(IIb)的化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物反应以产生式(IVa)或(IVb)的化合物，以及
Figure A20051008373000101
其中*3具有式(I)所述的定义和优选范围的
Hal-PR1R2        (IIIa)
Hal-PR3R4        (IIIb)
·B)，通过加热至至少60℃使任选在一种有机溶剂中的式(IVa)和(IVb)的化合物转化为式(Va)和(Vb)的化合物
Figure A20051008373000111
·C)，通过与硼烷反应及随后氧化，使式(Va)和(Vb)的化合物转化为式(VIa)和(VIb)的化合物
·D)，通过还原使式(VIa)和(VIb)的化合物转化为式(VIIa)和(VIIb)的化合物
Figure A20051008373000113
·E)，通过与式(VIII)的化合物反应，使式(VIIa)和(VIIb)的化合物转化为式(IXa)和(IXb)的化合物
              Hal-O2SR5      (VIII)
Figure A20051008373000114
·F)中，通过与式(Xa)或(Xb)的化合物反应使式(IX)的化合物转化为式(I)的化合物，
           HPR3R4      (Xa)
           HPR1R2      (Xb)
在式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VIIa)、(VIIb)、(IXa)、(IXb)、(Xa)和(Xb)中，*2和*3，R1，R2，R3和R4各自具有与式(I)所述的相同的定义和优选范围。
此外，式(VIII)、(IXa)和(IXb)中的R5为烷基、氟代烷基、芳烷基或芳基，优选烷基和氟代烷基。
在式(IIIa)、(IIIb)和(VIII)中，Hal在各种情况下为氯、溴或碘，优选氯。
式(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VIIa)、(VIIb)、(IXa)和(IXb)的化合物是至今未知的并且因此作为必需的中间体包括在本发明中。对于*1、*2和*3、R1、R2、R3、R4和R5的上述定义和优选范围同样地适用。
此外，本发明还包括式(VIIa)和(VIIb)的化合物与硼烷例如硼烷或硼杂双环壬烷(BBN-9)的配合物。
本发明进一步提供包含以下如上文所定义的步骤的方法：
●F)或A)
●E)和F)或A)和B)
●D)，E)和F)或A)，B)和C)
●C)，D)，E)和F)或A)，B)，C)和D)
●B)，C)，D)，E)和F)或A)，B)，C)，D)和E)
单个步骤的化学特性原则上是已知的并且能够以类似的方法使用它们制备本发明的化合物。
式(IIa)和(IIb)的优选化合物为反式-松香芹醇和桃金娘烯醇。
式(IIIa)和(IIIb)的优选化合物为氯化二苯膦。
式(IVa)和(IVb)的优选化合物为：邻-二苯氧膦-反式-松香芹醇和邻-二苯氧膦桃金娘烯醇。
式(Va)和(Vb)的优选化合物为：2-(二苯氧膦基甲基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯和(R)-3-(二苯氧膦基)-6，6-二甲基-2-亚甲基双环[3.1.1]庚烷。式(VIa)和(VIb)的优选化合物为：(2S，3R)-2-(二苯氧膦基(phosphinoyl)甲基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-醇和(2R，3R)[3-(二苯氧膦基(phosphinoyl))-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基-2-取代]甲醇。
式(VIIa)和(VIIb)的优选化合物为：(2S，3R)-2-(二苯氧膦基甲基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-醇和(2R，3R)[3-(二苯氧膦基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲醇。
式(IXa)和(IXb)的优选化合物为：(2S，3R)-2-(二苯氧膦基甲基)-6，6-二甲基-3-甲烷磺酰氧双环[3.1.1]庚烷和(2R，3R)[3-(二苯氧膦基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]-1-甲烷磺酰氧甲烷。
式(Xa)和(Xb)的优选化合物为二苯膦。
在所述方式中，式(I)的化合物能够以有效方式以高产率得到。
本发明进一步包括含有本发明式(I)化合物的过渡金属配合物。
过渡金属配合物优选钌、锇、钴、铑、铱、镍、钯、铂和铜的配合物，优选钌、铑、铱、镍、钯和铂的配合物，更优选钌、铑、铱和钯的配合物。
本发明的过渡金属配合物尤其适合作为催化剂。因此本发明也包括含有本发明过渡金属配合物的催化剂。
例如，所使用的催化剂既可以是独立的(isolated)过渡金属配合物也可以是那些通过使过渡金属化合物与式(I)的化合物反应而得到的过渡金属配合物。
包含式(I)的化合物的独立过渡金属配合物优选其中过渡金属与式(I)的化合物之比为1∶1的那些配合物。
优选是本发明式(XI)的化合物
                 [(I)L1 2M][An1]        (XI)
其中(I)代表具有所述的定义和其优选范围的式(I)化合物并且
M是铑或铱并且
L1在各种情况下都是C2-C12烯烃，例如乙烯或环辛烯，或腈，例如乙腈、苄腈或苄基腈(benzyl nitrile)，或
L1 2一起为(C4-C12)-二烯，例如双环[2.1.1]庚-2，5-二烯(降冰片二烯)或1，5-环辛二烯并且
[An1]为阴离子，优选甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、高氯酸根、六氟锑酸根、四(双-3，5-三氟甲基苯基)-硼酸根或四苯基硼酸根。
优选的过渡金属配合物是通过使过渡金属化合物与式(I)的化合物反应而得到的那些配合物。
合适的过渡金属化合物是，例如下式的那些
                    M(An2)q     (XIIa)
其中
M是铑、铱、钌、镍、钯、铂或铜并且
An2是氯离子、溴离子、醋酸根、硝酸根、甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根或乙酰丙酮根并且
q对于铑、铱和钌是3，对于镍、钯和铂是2，对于铜是1，
或式(XIIb)的过渡金属配合物
                    M(An3)qL1 2      (XIIb)
其中，
M是钌、铱、钌、镍、钯、铂或铜并且
An3是氯离子、溴离子、醋酸根、乙酰丙酮根、甲烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根、四氟硼酸根或六氟磷酸根、高氯酸根、六氟锑酸根、四(双-3，5-三氟甲基苯基)硼酸根或四苯基硼酸根并且
q对于铑和铱是1，对于钌、镍、钯和铂是2，对于铜是1，
L1在各种情况下都是C2-C12烯烃，例如乙烯或环辛烯，或腈，例如乙腈、苄腈或卞基腈，或
L1 2一起为(C4-C12)-二烯，例如双环[2.1.1]庚-2，5-二烯(降冰片二烯)或1，5-环辛二烯
或式(XIIc)的过渡金属化合物
                 [ML2An1 2]2        (XIIc)
其中，
M是钌并且
L2是芳香基团，例如甲基异丙基苯、2，4，6-三甲基苯基、苯基或环辛二烯、降冰片二烯或甲基烯丙基，
或式(XIId)的过渡金属化合物，
                Met3 q[M(An4)4]     (XIId)
其中，
M是钯、镍、铱或铑，并且
An4是氯离子或溴离子，并且
Me是锂、钠、钾、铵或有机铵，
q对于铑和铱是3，对于镍、钯和铂是2，
或式(XIIe)的过渡金属化合物，
               [M(L3)2]An5       (XIIe)
其中，
M是铱或铑，并且
L3是(C4-C12)-二烯，例如双环[2.1.1]庚-2，5-二烯(降冰片二烯)或1，5-环辛二烯，并且
An5是非配位或弱配位阴离子，例如甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、高氯酸根、六氟锑酸根、四(双-3，5-三氟甲基-苯基)-硼酸根或四苯基硼酸根。
其它适合作为过渡金属化合物的是，例如，Ni(1，5-环辛二烯)2、Pd2(二亚苄基丙酮)3、Pd[PPh3]4、(环戊二烯基)2Ru、Rh(acac)(CO)2、Ir(吡啶)2(1，5-环辛二烯)、Cu(苯基)Br、Cu(苯基)Cl、Cu(苯基)I、Cu(PPh3)2Br、[Cu(CH3CN)4]BF4和[Cu(CH3CN)4]PF6或多核桥接配合物，例如[Rh(1，5-环辛二烯)Cl]2、[Rh(1，5-环辛二烯)Br]2、[Rh(乙烯(ethene))2Cl]2或[Rh(环辛二烯(cyclooctene))2Cl]2。
所使用的过渡金属化合物优选是：
[Rh(cod)(acac)]其中acac是乙酰丙酮根、[Ir(乙烯)2(acac)]、[Rh(乙烯)2(acac)]、[Rh(cod)Cl]2、[Rh(cod)Br]2、[Rh(cod)2]ClO4、[Rh(cod)2]BF4、[Rh(cod)2]PF4、Rh(cod)2]ClO6、[Rh(cod)2]OTf、[Rh(cod)2]BAr4(Ar＝3，5-双三氟甲基苯基)、[Rh(cod)2]SbF6、RuCl2(cod)、[(甲基异丙基苯)RuCl2]2、[(苯)RuCl2]2、[(2，4，6-三甲基苯基)RuCl2]2、[(甲基异丙基苯)RuBr2]2、[(甲基异丙基苯)RuI2]2、[(甲基异丙基苯)Ru(BF4)2]2、[(甲基异丙基苯)Ru(PF6)2]2、[(甲基异丙基苯)Ru(BAr4)2]2(Ar＝3，5-双三氟甲基苯基)、[(甲基异丙基苯)Ru(SbF6)2]2、[Ir(cod)Cl]2、[Ir(cod)2]PF6、[Ir(cod)2]ClO4、[Ir(cod)2]SbF6、(Ir(cod)2)BF4、[Ir(cod)2]OTf、[Ir(cod)2]BAr4(Ar＝3，5-双三氟甲基苯基)、RuCl3、NiCl3、RhCl3、PdCl2、PdBr2、Pd(OAc)2、Pd2(二亚苄基丙酮)3、Pd(乙酰基丙酮)2、CuOTf、CuI、CuCl、Cu(OTf)2、CuBr、CuI、CuBr2、CuCl2、CuI2、[Rh(nbd)Cl]2、[Rh(nbd)Br]2、[Rh(nbd)2]ClO4、[Rh(nbd)2]BF4、[Rh(nbd)2]PF6、[Rh(nbd)2]OTf、[Rh(nbd)2]BAr4(Ar＝3，5-双三氟甲基苯基)、[Rh(nbd)2]SbF6、RuCl2(nbd)、[Ir(nbd)2]PF6、[Ir(nbd)2]ClO4、[Ir(nbd)2]SbF6、[Ir(nbd)2]BF4、[Ir(nbd)2]OTf、[Ir(nbd)2]BAr4(Ar＝3，5-双三氟甲基苯基)、Ir(吡啶)2(nbd)、[Ru(DMSO)4Cl2]、[Ru(CH3CN)4Cl2]、[Ru(PhCN)4Cl2]、[Ru(cod)Cl2]n、(Ru(cod)4(甲代烯丙基)2)、[Ru(乙酰基丙酮)3]。
以所用的式(I)的化合物计，所用的过渡金属化合物的量可以是，例如，25至200mol％，优选50至150mol％，非常特别优选75至125mol％，更优选100至125mol％。
含有本发明过渡金属配合物的催化剂特别适用于制备立体异构体富集的、优选对映体富集的化合物的方法中。
优选将该催化剂用于不对称1，4-加成、不对称加氢甲酰化、不对称烯丙位取代、不对称氢氰化、不对称Heck反应、不对称硼氢化反应和不对称加氢反应，更优选用于不对称加氢反应、不对称1，4-加成、不对称硼氢化反应和不对称烯丙位取代。
优选的不对称加氢反应是，例如，前手性C＝C键如前手性烯胺、烯酰胺、烯烃、烯醇醚的氢化，C＝O键例如前手性酮的氢化，以及C＝N键如前手性亚胺的氢化。特别优选的不对称氢化是前手性C＝C键如前手性烯胺和烯酰胺，烯烃的氢化反应。
因此本发明也包括通过烯烃、烯胺、烯酰胺、亚胺或酮的催化加氢制备立体异构体富集的、优选对映体富集的化合物的方法，其特征是所用的催化剂是含有上文所述定义的式(I)的化合物的过渡金属配合物的催化剂。
以所用的基料计，所使用的过渡金属化合物或过渡金属配合物的量可以是，例如，0.001至5mol％，优选0.001至0.5mol％，非常特别地优选0.001至0.1mol％，更优选0.001至0.008mol％。
在优选实施方案中，例如，可以以这样的方式进行不对称氢化反应、1，4-加成、硼氢化反应，即催化剂由过渡金属化合物和式(I)化合物任选在合适的溶剂中获得，添加基料并在反应温度下将反应混合物与反应物混合(氢气，硼酸，硼烷等)。
用于不对称催化的合适的溶剂是，例如，氯化烷烃如甲基氯，短链C1-C6-醇如甲醇、异丙醇或乙醇，芳香烃如甲苯或苯，酮如丙酮，或羧酸酯例如乙酸乙酯。
不对称催化优选在-20℃至200℃的温度进行，更优选0至100℃，还要更优选20℃至70℃。
本发明的催化剂适用于制备立体异构体富集的、优选对映体富集的药物和农业化学品的活性成分，或这两种类型的中间体的方法。
本发明的优点是，式(I)的化合物能够以有效的方式制备，并且它们的电子和空间属性可变到从易获得的反应物开始的广度。此外，本发明的配体及其过渡金属配合物在不对称合成中显示出优良的性能。
实施例：
总论：
含有对空气或湿气敏感的化合物的所有反应均使用Schlenk技术在氩气氛围下进行。通过合适的试剂干燥溶剂并在氮气氛围下蒸馏。在一些情况下，溶剂预先在旋转蒸发器中蒸馏。除非特别说明，市售试剂在没有进一步纯化的情况下使用。本文所提到的硅胶为硅胶60(Merck0.04-0.063mm，230-400目)，矾土为氧化铝(Fluka，经水处理以达到Brockmann grade III)，塞利石(Celite)为硅藻土(Merck)。油泵真空相当于约0.2mbar。反应温度指内部温度。
通用工艺1：用于将氧化膦转换至相应的膦硼烷配合物。
在氩气气氛下，将20ml无水甲苯、2ml聚甲基氢硅氧烷(Aldrich)和1.5ml异丙氧基钛(Acros)加入到干燥Schlenk烧瓶。将反应混合物样品加入NMR试管以便监测反应。将还原混合物和试管在105℃下加热2-4小时直至在31P NMR中监测到完全还原(氧化物浓度为30-40ppm，膦浓度-20-0ppm)。使反应混合物冷却并加入1ml硼烷-二甲基硫醚(sulphide)配合物(Aldrich)。几分钟后，将混合物加入到装有5ml甲醇的250mlErlenmeyer烧瓶中(氢气逸出！)。在气体逸出减缓之后，将溶液加入到装有20ml 48％HF和20ml水的Nalgene瓶中并在室温下搅拌12小时。(这除去了过量的PMHS，否则其很难除去。)有机相被除去并且使用15ml甲苯萃取水相。使用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤混合的有机相，并用硫酸镁干燥，并且在减压下除去溶剂。将残余物溶于少量二乙醚(diethyl ether)中，并通过3cm硅胶层过滤，使用二乙醚洗涤后者，除去溶剂并且在减压下干燥物质以便得到作为逐渐固化的粘性油的膦-硼烷配合物。通常的产率范围为95-99％。
通用工艺2：用于将膦-硼烷醇转换至相应的甲磺酸盐和用二苯膦进行亲核取代。
在氩气氛围下，将5mM膦-硼烷醇和40ml干燥的二氯甲烷加入到100ml干燥的Schlenk容器中。冷却混合物至-30℃并加入2.4ml无水三乙胺。
然后在此温度下逐滴加入1.2ml甲烷磺酰氯并强烈搅拌。将反应混合物置于-30℃2小时，然后在此温度将其加入到200ml无水二乙醚中并搅拌。5分钟后，通过3cm硅胶层滤出白色沉淀。用100ml二乙醚洗涤滤饼并在减压下除去溶剂直至剩余10ml。在高真空下除去剩余溶剂以防止热应力。将剩下的残余物放置在高真空下5h以除去痕量的MsCl。在下一步骤中使用如此得到的甲磺酸盐，并且不用进一步纯化。
在氩气氛围下，将在25ml无水THF中的2.00g t-BuOK和2.32g(3当量)的二苯膦(Strem)加入到100ml的Schlenk容器中。将橙色溶液冷却至-20℃，并缓慢地添加10ml THF中的上述甲磺酸盐。将反应混合物加热至室温，然后加热到50℃下，保持18h。冷却至室温后，加入2.5ml硼烷-二甲基硫醚配合物(Aldrich)。将反应容器中的内含物小心加入到装有10ml甲醇的250ml Erlenmeyer烧瓶中。在气体逸出减缓之后，加入50ml饱和NH4Cl溶液，除去有机相并每次使用20ml二氯甲烷将水相萃取两次。混合的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。将残余物溶于5ml二氯甲烷-戊烷(1∶1)中，并在25mm(直径)过滤器上通过5cm氧化铝层过滤。大部分溶剂在减压下被除去，使用15ml二乙醚稀释残余物并将其在0℃下放置12h。滤出形成的固体并在减压下干燥。
通用工艺3：用于通过N，N’-二(3-氨丙基)哌嗪对膦-硼烷进行去保护。
在氩气氛围下，将膦-硼烷(1mM)加入到10ml Schlenk容器中并溶于2ml无水甲苯。向此溶液中加入1ml N，N’-二(3-氨丙基)哌嗪(Lancaster)。将此反应混合物加热到105℃，并保持2h，然后冷却至室温并用10ml二乙醚稀释。在氩气氛围下，通过二乙醚润湿的硅胶将混合物过滤至烧瓶中(非常严格地除氧)。每次使用30ml二乙醚将硅胶再洗两次。在减压下除去溶剂。得到作为白色泡沫或凝固的高粘性油的膦。在氩气氛围下储存产物。
通用工艺4：用于通过Ranney镍氢化氧化膦。
通过用20ml单位甲醇混合及倾析三次洗涤6.0g Ranney镍(含水50％，Acros)，然后与30ml甲醇混合并转移至200ml的V4A高压釜中。加入8mM二苯膦氧化物，并且向高压釜中充入氢气直至达到50bar。在50℃氢化48h，使高压釜减压，并使混合物通过塞利石层过滤。用甲醇洗涤残余物。在减压下除去滤出液的溶剂，并且以无色泡沫的形式得到实际定量的产物。
实施例1
制备(2S，3S)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷
Figure A20051008373000201
1a)(2S，3R)-2-(二苯氧膦基甲基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-醇(3)。
如Organic Syntheses，Coll.Vol.VI，第947页.中所述获得反式-松香芹醇。
将10.2g(84mmol)4-二甲基氨基吡啶(Acros)加入到250ml Schlenk烧瓶中，并在氩气氛围中溶于100ml无水甲苯中。加入反式-松香芹醇(12.7g，84mmol)，冷却反应混合物至-30℃并且在此温度下经过5分钟逐滴加入15.2ml(84mmol)二苯氯膦(Strem，98％，使用前在减压下蒸馏)。加热反应混合物至室温，然后在80℃下加热6h。31P NMR显示出完全的重排(二苯亚膦酯(phosphinite)126ppm，二苯膦氧化物29ppm)。通过塞利石层热过滤反应混合物，并且用甲苯洗涤滤饼。浓缩滤出液至约70ml，然后小心加入2ml(120mmol)硼烷-二甲基硫醚(dimethyl sulphide)配合物(Aldrich)。将反应混合物加热到50℃，并保持6h然后冷却，将内含物小心加入到装有70ml甲醇的1升Erlenmeyer烧瓶中。4h后，在减压下浓缩溶液，且残余物吸收入80ml二氯甲烷中。
将25g间-氯过苯甲酸(70-75％，Acros)溶于200ml二氯甲烷，用硫酸镁干燥该溶液，并将其加入到带有滴液漏斗和温度计的500ml两颈烧瓶中。将烧瓶浮在丙酮和干冰的冷却混合物中，并逐滴加入硼氢化的氧化膦溶液，这样温度不会上升超过15℃。添加完成时，再搅拌反应混合物1h然后过滤。滤出液与溶于200mlH2O的80g Na2S2O5溶液搅拌10分钟，分离各相并且每次使用100ml 2M NaOH和盐水洗涤有机相两次，并用硫酸镁干燥，然后在减压下除去溶剂。在200ml二乙醚中搅拌蜡状残余物24h，滤掉形成的沉淀，用二乙醚洗涤并在减压下干燥。
产率：18.4g(62％)
1H NMR：7.71-7.63(m，4H)，7.50-7.36(m，6H)，5.56(bs，1H)，4.34-4.24(m，1H)，3.64(bs，1H)，2.56-2.38(m，2H)，2.29-2.13(m，2H)，1.94-1.86(m，1H)，1.14(s，3H)，0.99(s，1H)，0.96(s，1H)，0.91(s，3H)。
13C NMR：134.6，133.2，132.7，132.4-132.3(m)，131.5(d，J＝9.2Hz)，130.8(d，J＝9.2Hz)，129.3(m)，129.1(m)，70.2，51.3(d，J＝14.4Hz)，48.3，41.8，38.7，38.0(d，J＝69Hz)，37.0，34.5，27.9，24.2。
31P：36.0
HRMS：355.1809(C22H28O2P，[M]+)
Mp：200-200.5℃
1b)(2S，3R)-2-(二苯氧膦基甲基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-醇-硼烷配合物(4)。
根据通用工艺2.1，将化合物3转化为相应的膦-硼烷4。在储存过程中结晶的无色蜡状物质，产率：96％。
1H NMR：7.78-7.62(m，4H)，7.56-7.40(m，6H)，4.20-4.10(bs，1H)，2.70-2.40(m，1H)，2.48(bs，1H)，2.33-2.20(m，2H)，1.93(s，1H)，1.86(s，1H)，1.79(s，1H)，1.75(s，1H)，1.17(s，3H)，1.15(s，1H)，1.11(s，1H)，0.96(s，3H)。
13C NMR：132.8(d，J＝8.8Hz)，132.3(d，J＝8.8Hz)，131.8，131.6，131.1，129.3(d，J＝4.7Hz)，129.2(d，J＝4.7Hz)，128.8，71.1(d，J＝5.6Hz)，48.5，48.4，41.1，38.1，33.8，33.3，32.5，27.4，24.1。
31P：15.4(bs)
HRMS：351.2051(C22H29BOP，[M-H]+)
Mp：107-107.5℃
1c)(2S，3S)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷二硼烷配合物(6)。
通过通用工艺2.2将化合物4转化为相应的膦-硼烷6。将除去溶剂后得到的残余物快速溶于25ml二乙醚中。几分钟后，产物开始结晶。12h后，滤出晶体，用少量二乙醚洗涤并在减压下干燥。无色晶体，产率：55％。
1H NMR：7.93-7.79(m，2H)，7.71-7.50(m，4H)，7.47-7.21(m，8H)，7.22-7.00(m，4H)，6.90-6.77(m，2H)，3.70-3.45(m，1H)，3.26(bs，1H)，3.10-2.85(m，1H)，2.16-1.90(m，1H)，1.80-0.73(m，6H)，0.91(s，3H)，0.87(s，3H)。
13C NMR：131.5，131.4，131.2，131.1，130.7，130.4，130.2，130.0(d，J＝8.8Hz)，129.8，129.6(m)129.4，129.3，129.3，129.2，129.0，128.8，128.5(d，J＝9.4Hz)，128.1，127.6(d，J＝10.0Hz)，127.3(d，J＝10.0Hz)，44.5，38.9，37.2，33.9，32.7，28.1，27.2(d，J＝10.6Hz)，26.8(d，J＝10.6Hz)，25.6(d，J＝8.5Hz)，19.9。
31P：17.5(bs)，19.0(bs)。
HRMS：534.2953(C34H42B2P2，[M]+)
Mp：195-196℃
1d)(2S，3S)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷(7)。
根据通用工艺2.3，将化合物6转化为相应的膦7。产率：95％，在储存过程中缓慢结晶的无色高粘性油。
1H NMR：7.49-7.36(m，4H)，7.25-7.00(m，16H)，6.85-6.78(m，2H)，3.24-3.10(m，1H)，2.53-2.37(m，3H)，2.36-2.32(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.76(bs，1H)，1.58-1.40(m，2H)，1.27(d，J＝10.1Hz，1H)，1.10(s，3H)，0.91(s，3H)。
13C NMR：139.3(d，J＝14.1Hz)，138.2(d，J＝11.8Hz)，137.4(d，J＝13.5Hz)，137.0(d，J＝14.7Hz)，133.4(d，J＝20.8Hz)，132.1(d，J＝19.4Hz)，131.4(d，J＝18.5Hz)，127.9-127.0(m)，124.3，45.3(d，J＝14.4Hz)，40.1，37.2，35.1-34.8(m)，31.7(d，J＝17.0Hz)，29.8-29.3(m)，27.2-27.0(m)，26.6，26.1，20.0。
31P：-15.6(d，J＝3.4Hz)，-16.2(d，J＝3.4Hz)。
HRMS：506.2288(C34H36P2，[M]+)
实施例2
合成(2R，3R)-2-二苯氧膦基-3-[(二苯氧膦基)甲基]双环[3.1.1]庚烷
1a)(R)-3-(二苯氧膦基(phosphinoyl))-6，6-二甲基-2-亚甲基双环[3.1.1]庚烷(9)
在氩气氛围下，将120ml甲苯中的7.60g(62mmol)4-二甲基氨基吡啶(Acros)加入到250ml Schlenk烧瓶中。加入9.50g(62mmol)(-)-桃金娘烯醇(Dragoco，＞99％ee)，并将溶液冷却至-30℃。在此温度下，在5分钟内逐滴加入11.2ml(62mmol)二苯氯膦(Strem，98％，使用前在减压下蒸馏)。加热反应混合物至室温，然后加热到100℃，并保持48h。通过塞利石热过滤悬浮液，并用50ml热甲苯洗涤沉淀。在减压下除去滤出液的溶剂，滤出残余物并用二乙醚洗涤。得到20.8g(90％)的白色粉末。
1H NMR：7.88-7.82(m，4H)，7.50-7.43(m，6H)，4.56(d，J＝3.4Hz，1H)，3.91(s，1H)，3.64(bs，1H)，2.41-1.94(m，6H)，1.24(s，3H)，0.77(s，3H)。
13C NMR：145.4(d，J＝8.5Hz)，134.5(d，J＝10.0Hz)，133.2(d，J＝13.2Hz)，132.2(d，J＝8.5Hz)，131.7(m)，131.5(d，J＝8.5Hz)，129.1(d，J＝11.2Hz)，128.6(d，J＝11.2Hz)，112.3(d，J＝7.6Hz)，52.0，41.0，39.9，34.9(d，J＝67Hz)，26.9，26.5，26.1，21.7。
31P：37.0
HRMS：336.1647(C22H25OP)
Mp：189.5-190℃
2b)(2R，3R)[3-(二苯氧膦基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲醇(10)
在氩气氛围下将8.0g(20mmol)氧化膦(9)溶于50ml 0.5M的9-BBN(Aldrich)的THF溶液中，并在封闭反应器中将反应混合物加热到70℃，并保持12h。
将25g间-氯过苯甲酸(70-75％，Acros)溶于已通过硫酸镁干燥的250ml二氯甲烷中所形成的溶液加入到500ml的三颈烧瓶中。将烧瓶在丙酮-干冰浴中冷却至15℃，并加入硼氢化的氧化膦溶液以使温度不会上升超过20℃。添加完成时，搅拌反应混合物1h，然后过滤。所述滤出液与溶于200mlH2O的80g Na2S2O5的溶液搅拌10分钟，分离各相并且每次使用100ml2M NaOH和盐水洗涤有机相两次，并用硫酸镁干燥，然后在真空中除去溶剂。通过与100ml二乙醚搅拌24h萃取蜡状残余物，滤出形成的沉淀，用二乙醚洗涤并在减压下浓缩。产率5.65g(67％)，白色粉末。
1H NMR：7.94-7.82(m，2H)，7.80-7.67(m，2H)，7.50-7.23(m，6H)，4.81(bs，1H)，3.83(bs，1H)，3.52-3.25(m，2H)，2.58(bs，1H)，2.27(bs，1H)，2.12-1.90(m，2H)，1.87-1.65(m，3H)，1.19(s，3H)，0.98(s，3H)。
13C NMR：135.9，134.6，134.2，132.9，132.0，131.7，131.1(d，J＝8.7Hz)，130.4(d，J＝8.7Hz)，129.5(d，J＝11.0Hz)，129.1(d，J＝11.0Hz)，89.0，65.4(d，J＝12.0Hz)，46.1，41.5(d，J＝3.8Hz)，40.0(d，J＝5.0Hz)，39.5，29.4，29.0，28.7，28.5，27.0，21.3。
31P：39.1
HRMS：335.1825(C22H28OP)
Mp：185.5-186℃
2c)(2R，3R)-[3-(二苯氧膦基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲醇-硼烷配合物(12)
根据通用工艺2.1，将化合物10转化为相应的膦-硼烷配合物12。产率：95％，无色高粘性油。
1H NMR：7.82-7.72(m，2H)，7.61-7.52(m，2H)，7.41-7.32(m，3H)，7.27-7.18(m，3H)，3.55-3.35(m，2H)，2.61(bs，1H)，2.17-2.00(m，2H)，1.94-1.77(m，2H)，1.43-0.99(m，4H)，1.12(s，3H)，0.95(s，3H)。
13C NMR：132.8(d，J＝8.8HZ)，132.3(d，J＝8.8Hz)，131.8，131.6，131.1，129.3(d，J＝4.7Hz)，129.2(d，J＝4.7Hz)，128.8，71.1(d，J＝5.6Hz)，48.5，48.4，41.1，38.1，33.8，33.3，32.5，27.4，24.1。
31P：21.0(bs)
HRMS：351.2047(C22H29OP，[M-H]+)
2d)(2R，3R)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷二硼烷配合物(14)。
通过通用工艺2.2将化合物12转化为相应的膦-硼烷14。在旋转蒸发器中除去溶剂后，将残余物快速溶于25ml二乙醚中。几分钟后，产物开始结晶。12h后，滤出晶体，用少量二乙醚洗涤并在减压下干燥。产率：48％，无色晶体：
1H NMR：7.90-7.80(m，2H)，7.62-7.53(m，2H)，7.52-7.44(m，2H)，7.33-7.09(m，10H)，7.10-6.98(m，2H)，6.86-6.73(m，2H)，3.58-3.35(m，1H)，3.13-2.81(m，2H)，2.25-2.00(m，1H)，1.99-1.86(m，1H)，1.77(bs，1H)，1.64(bs，1H)，1.20(d，J＝10.3Hz)，1.09(s，1H)，0.87(s，3H)，0.71(s，1H)，0.50(s，3H)。
13C NMR：133.5(d，J＝9.4Hz)，133.0，132.9，132.8，132.7，132.1，131.8，131.7，131.6，131.3，131.0，130.9-130.7(m)，130.2(d，J＝10.3Hz)，129.9(d，J＝9.7Hz)，129.5，129.1，129.0，128.2，44.2，40.7(d，J＝8.5Hz)，39.1，37.4，29.0，28.5，27.9，27.5，27.2，23.0。
31P：17.4(bs)，19.0(bs)
HRMS：534.2926(C34H42B2P2，[M]+)
Mp：195.5-196℃
2e)(2R，3R)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷(15)
根据通用工艺2.3，将化合物14转化为相应的膦15。加热时间：2h。产率96％，无色、高粘性物质，在储存过程中缓慢固化。
1H NMR：7.55-7.47(m，2H)，7.45-7.35(m，2H)，7.33-7.23(m，2H)，7.22-7.10(m，10H)，7.10-7.00(m，2H)，6.84-6.74(m，2H)，3.22(t，J＝9.1Hz，1H)，2.65(t，J＝13.1Hz，1H)，2.54-2.40(m，2H)，2.32-2.21(m，1H)，2.14-2.03(m，1H)，1.82-1.71(m，1H)，1.69-1.58(m，1H)，1.28(d，J＝9.8Hz，1H)，1.08(s，3H)，1.04(s，3H)。
13C NMR：138.8(d，J＝12.9Hz)，137.9(d，J＝12.6Hz)，137.1(d，J＝13.5Hz)，136.7(d，J＝14.7Hz)，133.3(d，J＝20.8Hz)，132.1，131.8，131.6，128.1-126.7(m)，43.6(d，J＝13.5Hz)，40.1，38.6-38.3(m)，38.2，30.3-29.2(m)，27.1-26.6(m)，26.6(d，J＝31.7Hz)，22.2。
31P：-15.7(d，J＝3.2Hz)，-16.3(d，J＝3.2Hz)
HRMS：506.2288(C34H36P2，[M]+)
实施例3
(2S，3S)-2-[(二环己基氧膦基)甲基]-3-二苯氧膦基-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷
Figure A20051008373000281
3a)(2S，3R)-[3-(二环己基氧膦基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲醇(17)
根据通用工艺2.4，将化合物3转化为加合物17。产率97％，无色固体。
1H NMR：5.94(s，1H)，4.05(bs，1H)，2.49-2.19(m，3H)，2.08-1.54(m，17H)，1.52-1.06(m，14H)，1.16(s，3H)，0.90(s，3H)。
13C NMR：70.9，51.0，50.2，42.9，39.8，38.7，38.1，37.7(d，J＝14.7Hz)，36.8，35.2，31.7(d，J＝57.5Hz)，28.9，28.3-26.7(m)，26.3，25.3。
31P：61.0
HRMS：367.2728(C22H40PO2，[M+H]+)Mp：160-161℃
3b)(2R，3R)[3-(二环己基氧膦基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲醇-硼烷配合物(18)。
根据通用工艺2.1，将化合物17转化为相应的膦-硼烷配合物18。产率93％，无色固体。
1H NMR：4.01-3.92(m，1H)，2.50-2.08(m，4H)，1.97-1.47(m，19H)，1.42-1.05(m，18H)，0.84(s，3H)。
13C NMR：69.4，47.7，47.4，39.7，36.5(d，J＝24.3Hz)，32.1-30.3(m)，26.6-24.3(m)，22.8。
31P：34(bs)
HRMS：363.2978(C22H41BOP，[M-H]+)
Mp：103-104℃
3c)(2R，3R)-3-二环己基氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-硼烷配合物(20)。
根据通用工艺2.2将化合物18转化为相应的膦-硼烷20。将除去溶剂后得到的残余物快速溶于25ml二乙醚中。几分钟后，产物开始结晶。12h后，滤出晶体，用少量二乙醚洗涤并在减压下干燥。产率44％，无色晶体。
1H NMR：7.79-7.69(m，4H)，7.48-7.37(m，6H)，3.29-3.00(m，3H)，2.60-2.45(m，1H)，2.28-2.08(m，2H)，2.07-1.79(m，8H)，1.78-1.56(m，6H)，1.55-1.05(m，18H)，1.02(s，3H)，1.00(s，3H)。
13C NMR：132.5(d，J＝9.4Hz)，132.2，132.0(d，J＝8.8Hz)，131.5，131.2，131.0，130.3，129.1(d，J＝10.0Hz)，128.9(d，J＝10.0Hz)，46.9，40.8，38.4，35.9，34.6(d，J＝30.8Hz)，33.9(d，J＝27.8Hz)，30.2，29.7，29.4，29.2，28.8，28.4-27.5(m)，26.4(d，J＝22.0Hz)，24.6-24.0(m)，21.5。
31P：16.0(bs)，33.5(bs)
HRMS：531.3499(C34H50BP2，[M-BH4]+)
Mp：228-229℃
3d)(2R，3R)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷(21)。
根据通用工艺2.3将化合物20转化为相应的膦21。反应时间：12h。产率96％，无色、高粘性油。
1H NMR：7.42-7.32(m，4H)，7.26-7.17(m，6H)，2.73-2.60(m，3H)，2.49-2.20(m，7H)，2.07-1.37(m，16H)，1.29-0.98(m，15H)，0.94(s，3H)。
13C NMR：138.4(d，J＝11.5Hz)，137.8(d，J＝14.1Hz)，132.4(d，J＝19.1Hz)，131.8(d，J＝18.2Hz)，127.5，127.4-126.8(m)，55.5，52.4，46.3，40.4，39.9，37.2，36.4，32.7-30.3(m)，29.6，29.3，28.2，27.7，27.4-26.3(m)，25.5(d，J＝23.8Hz)，24.4-23.7(m)，20.3。
31P：-3.8(s)，-17.5(s)
实施例4
合成(2R，3R)-3-二环己基氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷
Figure A20051008373000311
实施例5
(2R，3R)[3-(二环己基氧膦基(phosphinoyl))-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲醇(22)。
根据通用工艺2.4，将化合物4转化为加合物22。产率98％，白色泡沫。
1H NMR：6.05(bs，1H)，3.92(bs，1H)，3.66-3.48(m，1H)，3.00-2.78(m，1H)，2.59(bs，1H)，2.31-1.05(m，36H)，0.94(s，3H)。
13C NMR：65.8，46.3，42.7，39.7，39.1，37.8，37.0，35.6，34.8，28.3，27.3，27.2-24.9(m)，20.5。
31P：62.0。
HRMS：367.2767(C22H40PO2，[M+H]+)
6.2.(2R，3R)[3-(二环己基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲醇-硼烷配合物(12)。
根据通用工艺2.1将化合物22转化为相应的膦-硼烷配合物23。产率94％，无色、高粘性油。
1H NMR：4.01-3.92(m，1H)，3.80-3.70(m，1H)，3.00-2.80(m，1H)，2.55-2.37(m，1H)，2.31-1.06(m，33H)，1.01(s，3H)。
13C NMR：63.3，49.3，43.5，41.3，40.0，37.1，33.2，32.8，32.4，28.8，28.0，27.7，27.2-27.0(m)，25.2，21.3，21.0，20.4。
31P：17.2(bs)
HRMS：363.3014(C22H41BOP，[M-H]+)
5c)(2R，3R)-3-二环己基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷-二硼烷配合物(25)。
根据通用工艺2.2将化合物23转化为相应的双膦-硼烷25。将除去溶剂后得到的残余物溶于10ml二氯甲烷。加入50ml甲烷并将溶液在旋转蒸发器中浓缩至其一半体积。将悬浮液储存在0℃的电冰箱中。12h后，滤出形成的晶体，用少量二乙醚洗涤并在减压下干燥。产率48％，无色晶体。
1H NMR：7.98-7.88(m，2H)，7.68-7.58(m，2H)，7.51-7.42(m，3H)，7.35-7.23(m，3H)，3.68-3.42(m，1H)，3.09-2.91(m，1H)，2.43-2.14(m，4H)，1.91-0.57(m，31H)，0.53-0.29(m，1H)。
13C NMR：132.7(d，J＝8.3Hz)，131.9，131.2，131.1，130.4，129.9(d，J＝9.6Hz)，129.7，129.0，129.0(d，J＝9.6Hz)，44.8，41.0，39.3，37.4，34.7(d，J＝32.0Hz)，32.7(d，J＝32.0Hz)，28.2-25.8(m)，23.4，22.0-21.3(m)。
31P：16.8(bs)，28.7(bs)。
HRMS：531.3467(C34H50BP2，[M-BH4]+)
Mp：228-9℃
5d)(2R，3R)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷(26)
根据通用工艺2.3将化合物25转化为相应的膦26。反应时间：12h。产率95％，无色、高粘性产物。
1H NMR：7.64-7.52(m，2H)，7.47-7.35(m，2H)，7.35-7.21(m，3H)，7.20-7.10(m，3H)，3.40-3.20(m，1H)，2.60-2.23(m，3H)，2.22-2.08(m，1H)，1.98-1.81(m，1H)，1.80-0.46(m，32H)。
13C NMR：138.8(d，J＝12.3Hz)，137.4(d，J＝13.8Hz)，133.3(d，J＝20.8Hz)，131.7(d，J＝18.8Hz)，128.2-126.8(m)，43.4(d，J＝12.3Hz)，40.8-39.7(m)，38.0，32.8-32.1(m)，29.7(d，J＝17.6Hz)，29.0(d，J＝12.3Hz)，28.9-28.4(m)，28.0(d，J＝10.3Hz)，27.1，27.0-26.0(m)，25.4(d，J＝17.0Hz)。
31P：-3.4(s)，-17.4(s)。
对于下列实施例，使用式(I)的配体并缩略如下：
实施例6-9：
(Z)-α-乙酰氨基肉桂酸甲酯的铑催化不对称氢化
表1：(Z)-α-乙酰氨基肉桂酸甲酯的铑催化不对称氢化
实施例    配体    溶剂               T[℃]，t[h]    ％ee   转化率   产率
6         1       1∶10(MeOH∶甲苯)  25，16         84(R)  100      98
7         3       1∶10(MeOH∶甲苯)  25，16         78(S)  100      98
8         2       1∶10(MeOH∶甲苯)  25，16         51(R)  100      97
9         4       1∶10(MeOH∶甲苯)  25，16         46(S)  100      97
实施例10-13：
α-乙酰氨基丙烯酸甲酯的铑催化不对称氢化
表2：α-乙酰氨基丙烯酸甲酯的铑催化不对称氢化
Figure A20051008373000342
实施例    配体     溶剂               T[℃]，t[h]    ％ee    转化率   产率
10        1        1∶10(MeOH∶甲苯)  25，16         60(R)   100      98
11        3        1∶10(MeOH∶甲苯)  25，16         61(R)   100      98
12        2        1∶10(MeOH∶甲苯)  25，16         79(R)   100      97
13        4        1∶10(MeOH∶甲苯)  25，16         7(R)    100      97
实施例14和15：
衣康酸二甲酯的铑催化不对称氢化
表3：衣康酸二甲酯的铑催化不对称氢化
实施例    配体    溶剂               T[℃]，t[h]    ％ee     转化率    产率
14        1       1∶10(MeOH∶甲苯)  25，16         18(S)    100       99
15        3       1∶10(MeOH∶甲苯)  25，16         81(S)    100       99
实施例16：
苯乙酮(acetophenone)-苯基羰基-腙的铑催化不对称氢化
Figure A20051008373000352
实施例    配体     ％ee      转化率    产率
16        1        30(R)     100       88
实施例17：
3-苯基-3-氧代(oxo)丙酸乙酯的钌催化不对称氢化
实施例       配体         ％ee     转化率       产率
17           3            37(R)    100          98
实施例18：
1，3-二苯基醋酸丙烯酯与丙二酸二甲酯的钯催化不对称烯丙位取代
Figure A20051008373000361
实施例      配体        ％ee      转化率        产率
18          1           33(S)     100           78

Claims (25)

1.式(I)的化合物
Figure A2005100837300002C1
其中，
·尽管取代基可根据连接碳键以顺向方式排列，但是*2和*3各自标记R-或S-构型的手性碳原子，以及
·R1，R2，R3和R4各自是烷基、芳烷基或芳基或具有总共4-16个碳原子的杂环基，或R1和R2和/或R3和R4各自一起为亚烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于式(I)的化合物对映体富集的。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于式(I)中各自成对且相同的R1和R2或R3和R4是：烷基或芳基或具有总共4-9个碳原子的杂环基，或各自一起为亚烷基。
4.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于它是(2S，3S)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷、(2R，3R)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷、(2R，3R)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷和(2R，3R)-3-二苯氧膦基-2-[(二苯氧膦基)甲基]-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚烷。
5.包含权利要求1、2、3或4所述的化合物和硼烷的混合物。
6.制备权利要求1-5或6的化合物的方法，它包括：
·A)，使式(IIa)或(IIb)的化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物反应以产生式(IVa)或(IVb)的化合物，以及
Figure A2005100837300003C1
其中*3具有式(I)所述的定义和优选范围的
    Hal-PR1R2           (IIIa)
    Hal-PR3R4           (IIIb)
Figure A2005100837300003C2
·B)，通过加热至至少60℃使任选在一种有机溶剂中的式(IVa)和(IVb)的化合物转化为式(Va)和(Vb)的化合物
Figure A2005100837300003C3
·C)，通过与硼烷反应及随后氧化，使式(Va)和(Vb)的化合物转化为式(VIa)和(VIb)的化合物
Figure A2005100837300003C4
·D)，通过还原使式(VIa)和(VIb)的化合物转化为式(VIIa)和
(VIIb)的化合物
·E)，通过与式(VIII)的化合物反应，使式(VIIa)和(VIIb)的化合物转化为式(IXa)和(IXb)的化合物
                 Hal-O2SR5        (VIII)
Figure A2005100837300004C2
·F)中，通过与式(Xa)或(Xb)的化合物反应使式(IX)的化合物转化为式(I)的化合物，
                 HPR3R4           (Xa)
                 HPR1R2           (Xb)
其中，在式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VIIa)、(VIIb)、(IXa)、(IXb)、(Xa)和(Xb)中，*2和*3，R1，R2，R3和R4的定义各自如权利要求1中所述，
式(VIII)、(IXa)和(IXb)中的R5为烷基、氟代烷基、芳烷基或芳基，
式(IIIa)、(IIIb)和(VIII)中的Hal在各种情况下为氯、溴或碘。
7.包含权利要求6所述步骤F)或A)的方法。
8.包含权利要求6所述步骤E)和F)或A)和B)的方法。
9.包含权利要求6所述步骤D)，E)和F)或A)，B)和C)的方法。
10.包含权利要求6所述步骤C)，D)，E)和F)或A)，B)，C)和D)的方法。
11.如权利要求6所述的式(IVa)和(IVb)的化合物。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于它是邻-二苯氧膦基-反式-松香芹醇和邻-二苯氧膦桃金娘烯醇。
13.如权利要求6所述的式(Va)和(Vb)的化合物。
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于它是2-(二苯氧膦基-甲基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯和(R)-3-(二苯氧膦基)-6，6-二甲基-2-亚甲基双环[3.1.1]庚烷。
15.如权利要求6所述的式(VIa)和(VIb)的化合物。
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于它是(2S，3R)-2-(二苯氧膦基甲基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-醇和(2R，3R)[3-(二苯氧膦基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲醇。
17.如权利要求6所述的式(VIIa)和(VIIb)的化合物和它们与硼烷的配合物。
18.如权利要求17所述的化合物，其特征在于它是(2S，3R)-2-(二苯氧膦基甲基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-醇和(2R，3R)[3-(二苯氧膦基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲醇。
19.如权利要求6所述的式(IXa)和(IXb)的化合物。
20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于它是(2S，3R)-2-(二苯氧膦基甲基)-6，6-二甲基-3-甲烷磺酰氧双环[3.1.1]庚烷和(2R，3R)[3-(二苯氧膦基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]-1-甲烷磺酰氧甲烷。
21.包含权利要求1、2、3或4所述化合物的过渡金属配合物。
22.包含权利要求21所述过渡金属配合物的催化剂。
23.权利要求22所述催化剂在制备立体异构体富集的化合物中的用途。
24.制备立体异构体富集的化合物的方法，所述方法使用权利要求22所述的催化剂。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于它是不对称1，4-加成、不对称加氢甲酰化、不对称烯丙位取代、不对称氢氰化、不对称Heck反应、不对称硼氢化反应或不对称加氢反应。
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20051207