KR20070020197A - 유비퀴논의 실용적, 비용-효율적 합성 - Google Patents

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KR20070020197A
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Abstract

본 발명은 유비퀴논 및 유비퀴논 유사체의 합성을 위한 수렴 방법을 제공한다. 또한 본 발명의 방법에 유용한 유비퀴논 및 이들의 유사체의 선구물질을 제공한다. 본 발명은 알킨 기질의 카르보알루미네이션을 위한 개선된 방법을 제공한다.

Description

유비퀴논의 실용적, 비용-효율적 합성{PRACTICAL, COST-EFFECTIVE SYNTHESIS OF UBIQUINONES}
관련된 출원의 상호-참조
이는 2003년 12월 5일에 출원된 미국 가출원 번호 제 60/527,513호의 비-가출원이며, 이의 공개는 모든 목적을 위해 그대로 본원에 참조로서 통합된다.
배경기술
일반적으로 코엔자임 Qn(1-12)으로도 불리는 유비퀴논은 많은 생활형으로 본질적 세포 성분을 구성한다. 인간에게, CoQ10은 폴리프리노이달(polyprenoidal) 천연 생성물 부류 중 뛰어난 일원이고, 호흡 사슬에서 산화 환원(redox) 담체로서 주로 작용하는 것으로 알려져 있다(참조 문헌 : Lenaz, COENZYME Q. BIOCHEMISTRY, BIOENERGETICS, AND CLINICAL APPLICATIONS OF UBIQUINONE, Wiley-Interscience: New York (1985); Trumpower, FUNCTION OF UBIQUINONE IN ENERGY CONSERVING SYSTEMS, Academic Press, New York (1982); Thomson, R. H., NATURALLY OCCURRING QUINONES, 3rd ed., Academic Press, New York (1987); Bliznakov et al., THE MIRACLE NUTRIENT COENZYME Q10, Bantom Books, New York (1987)).
코엔자임 Q는 호흡에 필요한 전자-이동 공정의 통합에 본질적인 역할을 담당한다. 거의 모든 척추동물은 모든 세포(다시 말해, 이들은 도처에 편재(ubiquitous)되어 있고, 따라서 대안적 이름 "유비퀴논(ubiquinone)")의 미토콘드리아 내에서 발견되는 이러한 일련의 화합물의 하나 이상의 형태에 의존한다. 비록 p-퀴논 헤드그룹에 부착되어 있는 12 이하의 프리노이달 단위를 가지고 발생하지만, CoQ10는 산화환원 담체로서 인간에 의해 사용되는 화합물이다. 보통 수준 미만으로 존재하는 경우, 신체는 다이어트를 통해 얻어진 낮은 형태로부터 CoQ10를 구성해야하고, 모든 사람의 삶의 연장의 몇몇 관점에서 기계의 효율성은 떨어지기 시작한다는 사실은 종종 인정받지 못한다(Blizakov et al., supra). 이 생체 내 퇴화의 중요성은 실질적일 수 있다; CoQ10의 수준은 에너지 수준 및 힘과 연결된 감염(다시 말해, 면역계의 약화)의 민감성 증가, 심장 근육의 강도, 및 대사율와 상관관계 있다. 미국에서는 그러나, 다이어트 보조식품으로 간주되고, 건강 식품 매장에서 전형적으로 판매되거나 합리적 가격으로 우편 주문을 통해서 판매된다. CoQ10의 양은 총 합성에 대해 명백히 더욱 비용 효율적인 경로인 잘 세워진 발효 및 추출 공정을 통해 유용한 것은 사실 행운이다(예를 들어, Sasikala et al., Adv. Appl. Microbiol., 41:173 (1995); U.S. Pat. Nos. 4,447,362; 3,313,831; 및 3,313,826). 그러나, CoQ의 낮은 형태를 생산하기 위해, 이러한 공정은 훨씬 덜 효율적이거나 잘 알려져 있지 않다. 따라서, 연구 목적을 위한 이 물질의 비용은 매우 높으며, 예를 들어, CoQ6는 약 $22,000/g, 및 CoQ9는 $40,000/g 초과이다(Sigma-Aldrich Catalog, Sigma-Aldrich: St. Louis, pp. 306-307 (1998)).
이 화합물의 중요성을 증명해 주듯이, 유비퀴논을 합성기 위한 여러 가지 접근들이 지난 30 년 내지 40 년 이상 전개되어 왔다. 최근 기여는 퀴논에 루이스 산-유발 프리노이달 주석 첨가(Naruta, J. org. Chem., 45:4097 (1980)), 보호된 형태에서 요구된 방향족 핵을 가지는 두 배로 활성화된 프리노이달 사슬과 알릴 카르보네이트의 반복적 Pd(O)-촉매 커플링(Eren et al., J. Am. Chem. Soc., 110:4356 (1988) and references therein), 및 직접적으로 퀴논 산화 상태에 도달하기 위한 디엘-알데르(Diels-Alder), 레트로 디엘스-앨더 경로(retro Diels-Alder route)(Van Lient et al., Rec. Trav. Chim. Pays-Bays 113:153 (1994) and Ruttiman et al., Helv. Chim. Acta, 73:790 (1990)) 이러한 다양한 접근을 불러냈다는 것이다. 그럼에도 불구하고, 모든 것은 수렴 및/또는 비효율적이라기 보다는 길고, 선형이다. 더구나, 예를 들어, 구리(I)-촉매 알릴 그린나드-알릴 할라이드(Grignard-allylic halide) 커플링을 사용하여 이중 결합 입체화학을 조절하는 문제는 부사슬의 주어진 탄화수소 특성을 분리하는 어려움이 있는 기하학적 이성질체의 복잡한 혼합물을 유도할 수 있다(Yanagisawa, et al., Synthesis, 1130 (1991)).
유비퀴논을 생성하는 또 다른 방법은 네기시(Negishi)에 의해 개발되었다(Negishi, org. Lett. 4(2): 261-264 (2002)). 이 공개에서, 네기시는 활성화되지 않은 알킨의 전통적인 카르보알루미네이션(carboalumination)을 설명한다. 이 방법은 산업적 사용을 위한 적용가능성을 제한하는 몇몇 특성이 있다. 예를 들어, 네기시에서 반응은 염화 용매에서 수행되고, 이는 중요한 폐물 제거 비용을 구성할 수 있다. 추가로, 카르보알루미네이션 반응에서 지르코노센(zirconocene) 종의 25몰% 이상의 큰 양의 사용은 기질로서 키 클로로메틸화된 퀴논을 가지고 연속적 커플링 반응에 최적 이상으로 효율적으로 수행하는 지르코늄(zirconium)의 존재에서 비닐 알란(alane)을 생성한다. 따라서, 지르코네센(zirconecene) 염은 커플링에 사용되는 비닐 알란으로부터 이들의 비용적 분리를 필요로 하고, 이는 중요하게 공정의 경제적 비용에 영향을 미친다.
상기 설명된 이유를 위해, 이중 결합 입체화학의 보유를 지속하고 간단한 벤제노이드 선구물질로 시작하는 유비퀴논 및 그들의 유사체의 합성을 위한 수렴적 방법은 유비퀴논 및 이들의 유사체의 합성에 중요한 진보를 나타낸다. 본 발명은 이러한 방법 및 이 방법에서 사용되는 유비퀴논 선구물질을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 유비퀴논 및 이들의 본질적 분자와 유사한 구조를 제조하기 위한 효과적이면서도 저가인 방법을 제공한다. 또한, 구조적으로 간단한 신규 화합물을 제공하고, 본 발명의 방법에 편하고, 효과적이면서도 저가인 도입을 제공하는 화합물을 제공한다.
따라서, 첫 번째 측면에서, 본 발명은 하기 화학식(I)에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112006048245687-PCT00001
(I)
화학식(I)에서, R1, R2 및 R3는 독립적으로 선택된 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 기, 예를 들어, 메틸 기이다. R4는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 예를 들어, 메틸, 또는 보호기를 나타낸다. R5는 분지형, 불포화 알킬, -CH(O) (포르밀), 및 -CH2Y로부터 선택되고, 여기서 Y는 OR7, SR7, NR7R8, 또는 이탈기일 수 있다. R7 및 R8는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. R6는 H, -OCH(O), 또는 퀴논 카르보닐 부분으로 쉽게 전환되는 또 다른 기이다.
예시적인 구체예에서, R5가 -CH(O)이거나 Y가 이탈기, 예를 들어 할로인 경우에, R6은 OCH(O)이다.
두 번째 측면에서, 본 발명은 화학식(II)에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112006048245687-PCT00002
(II)
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 화학식(I)에서 설명된 바와 같고, R5a는 -CH(O) 또는 CH2OR7이다.
세 번째 측면에서, 본 발명은 화학식(III)에 따른 유비퀴논을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112006048245687-PCT00003
(III)
화학식(III)에서, R1, R2 및 R3 각각은 화학식(I)에서 설명된 바와 같은 치환체이고, 하첨자 n은 0 내지 19의 정수를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 대표적인 방법은 화학식(I)에 따른 화합물을 화학식(IV)에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다:
Figure 112006048245687-PCT00004
(I),
Figure 112006048245687-PCT00005
(IV)
상기 식에서, 각 L은 독립적으로 선택된 유기 리간드 또는 치환체, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 알킬이고; M은 알루미늄이며; p는 1 또는 2이고; n은 0 내지 19의 정수이다. 각 유기 리간드(치환체) L은 같거나 다를 수 있다. R1-R6는 상기 설명된 바와 같다.
화학식(I) 및 (IV)에 따른 화합물의 혼합물은 커플링 촉매, 예를 들어, Ni(0)와 접촉하고, Ni(O)는 화학식(I)에서와 같은 벤질릭 탄소 원자와 화학식(IV)에 따른 유기금속 종 사이의 커플링을 촉진하는데 효과적이다. 화학식(I) 및 (IV)의 화합물의 커플링은 화학식(V)에 따른 화합물을 형성한다:
Figure 112006048245687-PCT00006
(V)
R4는 바람직하게는 화학식(V)에 따른 화합물로부터 제거되어 화학식(VI)에 따른 화합물을 생산하며, 여기서 n은 0 내지 19의 정수를 나타낸다:
Figure 112006048245687-PCT00007
(VI)
화학식(VI)에 따른 화합물과 산화제의 접촉에 의해 화학식(III)에 따른 화합물을 얻는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치환된-메틸렌 퀴논 (예를 들어, 에테르, 설포네이트, 등)에 알켄의 직접적 커플링에 의해 유비퀴논을 제조하는 방법을 제공한다. 따라서, 화학식(II)에 따른 화합물이 커플링 촉매의 존재 하에서 화학식(IV)에 따른 화합물과 접촉한다:
Figure 112006048245687-PCT00008
(II)
대표적인 커플링 촉매는 니켈 촉매이다.
더욱 추가적인 측면에서, 본 발명은 화학식(VII)을 가지는 할로메틸 퀴논과 화학식(IV)에 따른 화합물의 직접적 커플링을 포함하는 반응 경로를 제공한다:
Figure 112006048245687-PCT00009
(VII)
상기 식에서, X는 이탈기, 예를 들어 할로겐이고, R1-R3는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 알킨 기질을 카르보알루미네이트화하고, 알루미늄에 부착된 알킬 부분을 가진 종을 형성하는 방법을 제공하는데, 상기 방법이 상기 알킨 기질이 (L)p+1M 및 x 몰 당량의 물과 R20OH와 접촉하거나, 각 L이 메틸인 경우 상기 알킨 기질에 비하여 x 몰 당량인 물, R20OH 또는 메틸알루미녹산과 접촉하여 상기 알킨 기질을 카르보알루미네이트화함을 포함하고, 여기서,
0<x<1;
각 L은 독립적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시로부터 선택되며;
M은 알루미늄이고;
p는 1 또는 2 이며;
R20은 1 내지 5개의 하이드록시 치환체로 치환 또는 비치환된 1 내지 15개의 탄소 원자를 가진 분지형 또는 비분지형 알킬이다.
본 발명은 또한 유비퀴논을 제조하는 방법을 제공하고 할로겐화된 반응 용매의 사용을 요하지 않는 이들과 유사한 방법을 제공한다.
또한, 도 1에 도시된 바와 같은 화학식(VII)에 따른 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 CoQn +1을 생산하기 위한 커플링 단계에 직접적으로 사용되기에 적합한 도 4에서 개설된 바와 같은 트리메톡시톨루엔으로부터 두 단계로 제조되는 클로로메틸화된 퀴논 (VII, X=Cl)에 쉽게 접근하도록 하는 신규한 정제 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 방법은 금속 촉매, 예를 들어, 지로노센(zironocene) 또는 티타노센(titanocene)를 카르보알루미네이트, 예를 들어, 기질을 카르보알루미네이트하는 촉매 공정에서 활용한다. 이 방법에 의해 형성된 대표적인 화합물은 화학식(IV)에 설명되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 혼합물을 제공한다:
Figure 112006048245687-PCT00010
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고, n은 0 내지 19의 정수이다.
본 발명의 다른 목적 및 장점은 후속하는 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 공정에서 사용되는 대표적인 중간체 및 변환을 설명한다.
도 2는 유비퀴논을 생산하는 방법을 설명한다.
도 3은 유비퀴논을 생산하는 또 다른 방법을 설명한다.
도 4는 방향족 부분을 치환된 메틸렌 퀴논 및 할로퀴논으로 전환하는 방법을 설명한다.
상세한 설명 및 바람직한 구체예
정의
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 부분으로 달리 진술된 바 없다면, 선형 또는 분지형 사슬, 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합물을 의미하고, 이는 완전히 포화될 수 있거나, 단일 또는 다 불포화될 수 있고 지시된 탄소 원자의 수를 가진 (다시 말해, C1-C10는 1 내지 10개의 탄소) 이중 및 다중-원자가 라디칼을 포함할 수 있다. 포화된 탄화수소 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 사이클로헥실, (사이클로헥실)에틸, 사이클로프로필메틸, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 및 등과 같은 기의 동족체 및 이성질체를 포함한다. 불포화 알킬 기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가지는 기이다. 불포화 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함한다. 용어 "알킬"은 달리 진술된 바 없다면, "헤테로알킬," "사이클로알킬" 및 "알킬렌"으로 아래에 보다 자세한 정의된 알킬의 유도체를 포함하는 것을 의미한다. 용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 부분으로, -CH2CH2CH2CH2-로 예시된 바와 같은 알칸으로부터 얻어진 이가 라디칼을 의미한다. 전형적으로는, 알킬 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 이 기는 본 발명에서 바람직하게 10개 이하의 탄소 원자를 가진다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 보다 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌 기이며, 일반적으로는 8개 이하의 탄소원자를 가진다.
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"는 각각 산소, 질소 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 기를 가지는 기를 지칭한다. 유사하게는, 용어 "디알킬아미노"는 통상적인 판단으로 -NR'R"를 지칭하는 것으로 사용되며, 여기서 R은 동일하거나 상이한 알킬 기일 수 있다.
용어 "아크릴" 또는 "알카노일"은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합하여, 달리 진술된 바 없다면, 진술된 수의 탄소 원자 및 알칸 라디칼의 하나 이상의 말단으로 구성되는 아크릴 라디칼 안정 선형 또는 분지형 사슬, 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합물을 의미한다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합하여, 달리 진술된 바 없다면, 진술된 수의 탄소 원자 및 O, N, Si 및 S로 구성되는 기로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자(여기서, 질소 및 황 원자는 산화되거나 되지 않을 수 있고 질소 헤테로원자는 쿼터나이즈(quaternize)되거나 되지 않을 수 있다)로 구성되는 안정 선형 또는 분지형 사슬, 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합물을 의미한다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 배치될 수 있다. 헤테로원자 Si는 알킬 기가 분자의 나머지에 부착된 위치를 포함하는 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 배치될 수 있다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3-)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3를 포함한다. 2개 이하의 헤테로원자는 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같은 결과일 수 있다. 또한, 용어 "헤테로알킬"에서 "헤테로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬"로 아래에 보다 자세히 설명된 라디칼을 포함한다. 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 부분으로 -CH2-CH2-S-CH2CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시된 바와 같은 헤테로알킬로부터 얻어진 이가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기를 위해, 헤테로원자는 또한 사슬 말단 각각 또는 양쪽 모두를 차지할 수 있다. 더욱더, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결 기를 위해, 연결 기의 어떤 방향도 함축적이지 않다.
용어 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여, 달리 진술된 바 없다면, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 사이클릭 형태를 나타낸다. 추가로, 헤테로사이클로알킬을 위해, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 부착된 위치를 차지할 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 및 이와 유사체을 포함한다. 헤테로사이클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 및 이와 유사체을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 부분으로 달리 진술된 바 없다면, 플루오린, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "플루오로알킬"과 같은 용어는 모노플루오로알킬 및 폴리플루오로알킬을 포함하는 것으로 의도된다.
단독으로 사용되거나 다른 용어(예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)와 조합하여 사용되는 용어 "아릴"은 달리 진술된 바 없다면, 단일 고리 또는 다중 고리(3개 이하의 고리)일 수 있는 방향족 치환체를 의미하고, 이는 함께 융합되거나 공유결합된다. "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자 고리 일원를 가지는 아릴 기이다. 전형적으로는, 각 고리는 N, O, 및 S으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며, 여기서 질소 및 황 원자는 산화되거나 되지 않고, 질소 원자(들)은 쿼터나이즈되거나 되지 않는다. "헤테로아릴" 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로 아릴 기의 비 제한적 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤지미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 진술된 아릴 고리 시스템의 각각을 위한 치환체는 하기 설명된 허용가능한 치환체의 기로부터 선택된다. 용어 "아릴알킬"은 아릴기가 알킬 기 (예를 들어, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 및 이와 유사체) 또는 헤테로알킬 기 (예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필, 및 이와 유사체)에 부착된 라디칼을 포함하는 것으로 의도된다.
각각의 상기 용어 (예를 들어, "알킬," "헤테로알킬" 및 "아릴")는 지시된 라디칼의 치환 및 비치환 형태 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 라디칼의 각 형태를 위한 바람직한 치환체는 아래에 제공된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼 (알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 헤테로사이클로알케닐로 종종 지칭되는 기를 포함)를 위한 치환체는 예를 들어 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -CN 및 -NO2로부터 선택된 다양한 기일 수 있으며, 0 내지 (2N+1)의 범위의 수 내에 있고, 여기서 N은 이러한 라디칼 내 총 탄소 원자 수이다. 각 R', R" 및 R'"은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1-3 개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기, 또는 아릴-(C1-C4)알킬 기를 지칭한다. R' 및 R"이 동일 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하도록 질소 원자와 통합될 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐를 포함하는 것으로 의도된다. 치환체에 대한 상기 논의로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 할로알킬 (예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아킬 (예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, 및 이와 유사체)와 같은 기를 포함하는 것을 의도한다는 것을 이해할 것이다.
유사하게는, 아릴 기를 위한 치환체는 다양하고, -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R'", -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 0 내지 방향족 고리 시스템의 총 열린 원자가의 수의 범위 내이고; 여기서 R', R" 및 R'"는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴, (비치환된 아릴)-(C1-C4)알킬, (비치환된 아릴)옥시-(C1-C4)알킬 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택된다.
아릴 고리의 인접한 원자에 두 개의 치환체는 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환체로 대체되거나 되지 않을 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, 하첨자 q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로는, 아릴 고리의 인접한 두 개의 치환체는 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환체로 대체되거나 되지 않을 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이다. 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중에 하나는 이중 결합으로 대체되거나 되지 않을 수 있다. 대안적으로는 아릴 고리의 인접한 원자에 두 개의 치환체는 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환체로 대체되거나 되지 않을 수 있고, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, x는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'-에 치환체 R'는 수소 또는 비치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는 예를 들어, 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 실리콘(Si)을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가지고; 라세미체, 다이아스테레오머, 기하 이성질체 및 개개의 이성질체는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 동위 원소의 비 자연적 비율을 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어, 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사선 표지될 수 있다. 방사선이든 아니든 본 발명의 화합물의 모든 동위 원소적 변화는 본 발명의 범위내이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "이탈기"는 반응 내 기질로부터 떨어진 기질의 부분을 지칭한다. 이탈기는 결합하는 전자를 받아들이는 안정한 종로서 배치된 원자(또는 원자의 기)이다. 전형적으로는 이탈기는 음이온(예를 들어, Cl-) 또는 중성 분자 (예를 들어, H2O)이다. 대표적인 이탈기는 할로겐, OC(O)R9, OP(O)R9R10, OS(O)R9, 및 OSO2R9를 포함한다. R9 및 R10는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되다. 유용한 이탈기는 제한되지는 않지만, 다른 할로겐화합물, 설폰산 에스테르, 옥소니윰 이온, 알킬 퍼클로레이트, 설포네이트, 예를 들어, 아릴설포네이트, 암모니오알칸설포네이트 에스테르, 및 알킬플루오로설포네이트, 인산염, 카르복시산 에스테르, 탄산염, 에테르, 및 플루오레이트 화합물 (예를 들어, 트리플레이트, 노나플레이트, 트레실레이트), SR9, (R9)3P+, (R9)2S+, P(O)N(R9)2(R9)2, P(O)XR9X'R9를 포함하고 여기서 각 R9는 독립적으로 이 파라그래프에서 제공된 일원로부터 선택되고 X 및 X'는 S 또는 O이다. 반응 조건의 특정 세트에 적절한 이런 및 다른 이탈기의 선택은 당업자의 능력 내에 있다(참조, 예를 들어, March J, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 2nd Edition, John Wiley and Sons, 1992; Sandler S R, Karo W, ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 2nd Edition, Academic Press, Inc., 1983; and Wade L G, COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, John Wiley and Sons, 1980).
"보호기"는 본원에서와 같이 특정 반응 조건 하에서 실질적으로 안정한 기질의 부분을 지칭하지만 이는 다른 반응 조건 하에서 기질로부터 떨어진다. 보호기는 또한 선택되어 본 발명의 화합물의 방향족 고리 성분의 직접적 산화에 참여할 수 있다. 유용한 보호기의 예를 위해, 예를 들어, 문헌[Greene et al., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York, 1999]을 참조한다.
"흡착제"는 본원에서 화학적 또는 물리적 변화를 야기함 없이 분자의 유동을 고정시키기 위한 특성을 가진 물질을 지칭한다. 예는 실리카 겔, 알루미나, 숯, 이온 교환 수지 및 다른 것이고 높은 표면/부피 비로 특징된다.
소개
본 발명은 효과적이고 비용에 유리한 경로를 유비퀴논 및 이들의 유사물에 제공한다. 본 방법은 꽤 일반적이고 CoQn +1 및 유사체 뿐만 아니라 비타민 K1 및 K2 내에서 발견되는 시스템 및 이들의 유사물을 제공하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 유용한 화합물을 제공한다.
본원에서 설명된 바와 같이, 본 발명은 또한 할로-퀴논으로부터 치환된-메틸렌 퀴논을 정제하는 방법에 있어 유용한 개선을 제공하고, 알킨 기질을 카르보알루미네이트화하기에 개선된 능력의 방법을 제공한다.
화합물
첫 번째 측면에서, 본 발명은 화학식(I)에 따른 화합물을 제공한다.
Figure 112006048245687-PCT00011
(I)
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 독립적으로 선택된 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 기, 바람직하게는 메틸 기이다. R4는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 바람직하게는 메틸, 금속 이온 또는 보호기를 나타낸다. R5는 분지형, 불포화 알킬, -CH(O), 및 -CH2Y로부터 선택될 수 있으며, 여기서 Y는 OR7, SR7, NR7R8, 또는 이탈기이다. 전형적인 구체예에서, Y는 OR7a이고 여기서 R7a는 이에 결합되어 있는 산소와 함께 이탈기를 형성한다.
R7 및 R8는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택될 수 있다. R6는 H, OH 또는 -OCH(O)이거나, 퀴논 케톤 부분 또는 페닐 수소 원자로 쉽게 전환될 수 있는 또 다른 기이다.
대표적인 치환체 R7a는 -SOR9, -SO2R9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -P(O)OR9OR10- , -P(O)N(R9)2(R10)2, 및 -P(O)R9R10를 포함한다. R9 및 R10는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 일원일 수 있다.
전형적인 구체예에서, R5가 -CH(O)이거나 Y가 이탈기, 예를 들어 할로인 경우에, R6는 -OCH(O)이다. 또 다른 전형적인 구체예에서, R5는 화학식(VIII)에 따른 구조를 가진다:
Figure 112006048245687-PCT00012
(VIII)
상기 식에서, 기호 n은 0 내지 19의 정수로부터 선택될 수 있다. 전형적인 구체예에서, 기호 n은 0 내지 13의 정수로부터 선택될 수 있다. 또 다른 전형적인 구체예에서, 기호 n은 4 내지 10의 정수로부터 선택될 수 있다.
두 번째 측면에서, 본 발명은 화학식(II)에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112006048245687-PCT00013
상기 식에서, R1, R2 및 R3, 및 R5는 화학식(I)에서 설명된 것과 같다. 또 다른 전형적인 구체예에서 R5는 화학식(VIII)에 따른 구조를 가진다:
Figure 112006048245687-PCT00014
(VIII)
상기 식에서, 기호 n은 0 내지 19의 정수로부터 선택될 수 있다. 전형적인 구체예에서, 기호 n은 0 내지 13의 정수로부터 선택될 수 있다. 또 다른 전형적인 구체예에서, 기호 n은 4 내지 10의 정수로부터 선택될 수 있다.
화학식(I) 및 (II)에 따른 본 발명의 대표적인 화합물은 하기 화학식을 포함한다:
Figure 112006048245687-PCT00015
상기 식에서, 치환체의 구별은 상기와 같다.
본 발명에 따른 더욱 대표적인 화합물에서, R1, R2, 및 R3는 메틸일 수 있고; R4는 메틸 또는 수소이다. 또 다른 전형적인 구체예에서, R7a는 SOR9, SO2R9, C(O)R9, C(O)OR9, P(O)OR9OR10, P(O)N(R9)2(R10)2, 및 P(O)R9R10일 수 있다. R9 및 R10는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 추가적 대표적인 화합물은 하기 화학식을 포함한다:
Figure 112006048245687-PCT00016
본 발명은 또한 화학식(III) 및 (IX)에 따른 위치 이성질체(위치 이성질체)를 포함하는 혼합물을 제공한다:
Figure 112006048245687-PCT00017
상기 식에서, 기호 R1, R2 및 R3는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내고; 기호 n은 0 내지 19의 정수이다. 바람직한 구체예에서, 화학식(III) 및 (IX)에서 R1, R2 및 R3는 메틸이다. 추가적으로 바람직하게 화학식(III) 및 (IX)의 화합물의 혼합물이 주어지며, 여기서 화학식(III)의 화합물과 화학식(IX)의 화합물의 몰 비는 8:1 이상이다.
본 발명의 화합물의 합성 및 방법
본 발명의 화합물을 합성하는 유용한 기술은 관련된 분야의 당업자에 쉽게 자명하고 접근 가능하다. 하기 논의는 본 발명의 화합물을 모으는데 사용하기에 유용한 다양한 특정 방법을 설명하기 위해 제공되며, 이는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 반응의 범위 또는 반응 순서를 한정하려는 의도는 아니다.
출발 물질의 합성
치환된 메틸렌 부분의 합성
본 발명의 치환된 메틸렌 부분은 당업에 알려진 방법 또는 이들의 변형된 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, 할로메틸 기로 기능화된 퀴논의 합성은 립슈츠(Lipshutz)에 의해 설명된 바와 같은 방법을 사용하여 달성될 수 있으며(Lipshutz et al., J. Am. Chem. Soc. 121: 11664-11673 (1999)), 이의 기재는 본원에 참조로 통합되었다. 추가로, 페놀과 같은 치환된 메틸렌 방향족 부분의 합성은 립슈츠 등에 권리가 있는 미국 특허 제 6,545,184호에 의해 설명된 방법을 사용하여 달성될 수 있으며, 이의 기재 또한 참조로 본원에 통합된다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 변환을 수행함에 의해 퀴논(XXVIII)에 존재하는 치환된 메틸렌 부분을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112006048245687-PCT00018
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 각각 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 기로부터 독립적으로 선택될 수 있다. X'는 OH 또는 이탈기이다. 전형적인 구체예에서, R1, R2 및 R3은 메틸이다. 또 다른 전형적인 구체예에서, 방법은 치환된 메틸렌 부분의 합성을 추가로 포함한다. 이를 제조하기 위한 대표적인 변환 및 본 발명의 다른 선택된 화합물은 도 1에 도시되어 있다. 상용화된 화합물(1)을 포밀화하고, 알데하이드(2)를 생산하였다. 알데하이드를 탈메틸화하고, 페놀(3)을 제공하였고, 이 알데하이드 기를 벤질 알콜(4)로 환원하였다.
다양한 당업계에 알려진 환원제는 알데히드(3)에서 벤질 알콜(4)의 알콜로 변환하게 하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Trost et al., COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS: REDUCTION, Pergamon Press, 1992]을 참조한다. 전형적인 구체예에서, 환원제는 금속 수소화물, 및 촉매 수소화로 구성되는 기로부터 선택된 일원인 수소 공급원인 시약이다. 또 다른 전형적인 구체예에서, 환원은 전기화학적 환원이다.
또 다른 전형적인 구체예에서 산화제와 알콜(4)의 접촉은 상응하는 퀴논(5)으로 쉽게 전환한다. (4)에서 (5)로의 산화 전환은 주위 압력보다 큰 압력 하에서 선택적으로 수행된다. 압력 하에서 반응을 수행하기 위한 방법은 당업계에 알려져있다(예를 들어, 문헌[Matsumoto and Acheson, ORGANIC SYNTHESIS AT HIGH PRESSURE, J. Wiley & Sons, NY, 1991] 참조)
퀴논(5)의 하이드록실 부분을 할로겐화제, 예를 들어 티오닐 클로라이드와 접촉하고, 할라이드(8)를 제공하고, 이는 참조문헌[Negishi et al., org. Lett. 4: 261 (2002)]의 공정에 따른 비닐 알란과 직접적으로 커플될 수 있다. 대안적으로는, 퀴논(5)의 하이드록실 부분을 알킬화하고, 퀴논 에테르(7)을 제공하거나, 직접적으로 아킬레이트, 포스포릴레이트, 설피네이트 또는 설포네이트된다.
상응하는 퀴논에 산화되는 것에 비해, (4)는 벤질릭 탄소에 이탈기 예를 들어, 산소-함유 부분과 벤질릭 유도체로 쉽게 전환될 수 있다. 전형적인 구체예에서, 부분은 벤질릭 에테르(6)이며, 이는 알킬화제와 (4)가 접촉함에 의해 제조된다. 벤질릭 에테르는 퀴논(7)으로 산화된다. 이탈기는 촉매의 존재 하에서 화학식(IV)에 따른 시약과 퀴논을 커플링함에 의해 대체된다.
본원에서 설명된 합성 반응식은 본 발명의 화합물의 합성에 대한 예시를 하기 위한 의도이다. 당업자는 발명의 범위 내의 화합물을 이끄는 많은 다른 합성 방법이 유용하다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 상기 출발 물질의 간단한 변경에 의해 메톡시 기에 비해 에톡시 기를 가지는 화합물이 제조된다. 더구나, 본원에서 논의된 이탈기 및 보호기는 유사한 기능을 가지는 다른 유용한 기로 대체될 수 있다.
도 1 및 도 2에서 설명된 반응 경로는 (8)의 메틸렌에 클로로와 다른 이탈기를 사용함에 의해 바꿔질 수 있다. 유용한 이탈기의 예를 본원에서 제공한다.
더구나, 페놀 산소 원자를 보호하기 위해 사용되는 메틸 기는 많은 다른 당업에 알려진 보호기로 대체될 수 있다. 유용한 페놀 보호기는 제한되는 것은 아니지만 페놀 산소 원자와 치환 또는 비치환된 알킬 기 (예를 들어, 황산 에스테르, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 메틸티오메틸, 페닐티오메틸, 2,2-디클로로-1,1-디플루오로에틸, 테트라하이드로피라닐, 페나실, p-브로모페나실, 사이클로프로필메틸, 알릴, 이소프로필, 사이클로헥실, t-부틸, 벤질, 2,6-디메틸벤질, 4-메톡시벤질, o-니트로벤질, 2,6-디클로로벤질, 4-(디메틸아미노카르보닐)벤질, 9-안트리메틸, 4-피콜릴, 헵타플루오로-p-톨릴, 테트라플루오로-4-피리딜); 실릴 에테르s (예를 들어, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴); 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 레불리네이트(levulinate), 피발로에이트(pivaloate), 벤조에이트, 9-플루오렌카르복실레이트); 탄산염 (예를 들어, 메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 비닐, 벤질); 포스피네이트 (예를 들어, 디메틸포스피닐, 디메틸티오포스피닐); 설포네이트 (예를 들어 메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트, 2-포르밀벤젠설포네이트), 및 이와 유사체 (예를 들어, Greene et al., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York, 1999 참조) 사이에 형성된 에테르를 포함한다.
또 다른 전형적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식(I)의 R6 치환체와 같은 OCH(O) 부분을 포함한다. 도 3에 도시된 바와 같이, OCH(O) 부분은 포르밀 기(10)가 클로로메틸 기(9)로 전환하는 동안 접촉되지 않도록 하는 보호기이고, 이의 알킬화로 (32)를 생성한다. OCH(O) 기는 가수분해 이탈에 의해 제거되고 그 결과 하이드록실 유도체(33)은 쉽게 상응하는 유비퀴논으로 산화된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 할로메틸 퀴논을 위한 간단하고, 저가이고 효과적인 정제 방법을 제공하며, 도 4에 설명된 경로를 따라 제조된다.
도 4에 도시된 경로에서, 퀴논(12)는 트리알콕시(예를 들어, 트리메톡시) 출발물질의 산화에 의해 제조된다. 퀴논은 선택된 할로하이드릭 산의 존재 하에 포름알데히드의 활동에 의해 상응하는 할로메틸 유도체(13)으로 전환된다. 비록 이 경로가 비용 및 시간 절약을 제공하여 간결 및 간단성에 기여하지만, 생성물(13)은 원하지않는 부생성물(14)을 발생시키고, 이는 생성 혼합물의 재결정 또는 크로마토그래피에 의해 제거하기 어렵다.
따라서, 본 발명은 혼합물의 성분을 분리하는 방법을 제공한다. 혼합물의 성분은 치환된-메틸렌 퀴논(13) 및 퀴논(14)을 포함한다. R1, R2, 및 R3는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 기로부터 선택될 수 있다. z는 할로겐, 바람직하게는 염소이다. 이 방법은 헤테로 원자가 상기 치환된-메틸렌 퀴논의 메틸렌 탄소와 선택적으로 결합된 반응성 종과 혼합물의 접촉, 상기 이탈기의 대체, 하전된 치환된-메틸렌 퀴논의 생산, 및 하전된 치환된-메틸렌 퀴논를 퀴논으로부터의 분리로서 혼합물을 분리하는 방법을 포함한다.
전형적인 구체예에서, 방법은 유비퀴논을 형성하기에 적절한 조건 하에서 비닐알란과 치환된-메틸렌 퀴논을 접촉하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 전형적인 구체예에서, 본 발명은 혼합물의 성분을 분리하는 방법을 제공한다. 혼합물의 성분은 각각 하기 화학식을 가지는 치환된 메틸렌 퀴논 및 퀴논을 포함한다:
Figure 112006048245687-PCT00019
상기 식에서, R1, R2, 및 R3는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 기로부터 선택될 수 있다. Z는 할로겐, 바람직하게는 염소이다. 이 방법은 헤테로 원자가 상기 치환된-메틸렌 퀴논의 메틸렌 탄소와 선택적으로 결합된 반응성 종과 혼합물의 접촉과 할로겐을 대체하는 방법을 포함한다. 후속하는 단계에서, 치환된-메틸렌 퀴논은 퀴논으로부터 분리되고, 그 결과 혼합물을 분리한다.
전형적인 구체예에서, 반응성 종은 치환 또는 비치환된 C1-C20 카르복실레이트이다. 또 다른 전형적인 구체예에서, 분리는 크로마토그래피에 의한다. 또 다른 전형적인 구체예에서, 방법은 유비퀴논을 형성하기 적절한 조건 하에서, 비닐알란과 치환된-메틸렌 퀴논을 접촉하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 전형적인 구체예에서, 본 발명은 분자의 극을 바꾸는 이탈기로 치환된-메틸렌 퀴논에 있는 할로겐을 선택적으로 변환함에 의해 유사한 치환된 퀴논으로부터 반응성 치환된-메틸렌 퀴논을 분리하는 대안적 경로를 제공하고, 선택적으로는, 퀴논으로부터 결정되도록 한다. 따라서, 한 구체예에서, 할로겐 이탈기는 하전된 종, 예를 들어, (R9)2S+ 또는 (R9)3P+로 대체된다. 이들의 선구물질 및 퀴논에 비해 이 종의 극성의 증가는 생성물을 퀴논으로부터 쉽게 분리되도록 한다. 예시적인 경우에, 하전된 종은 고체이고 결정에 의해 정제될 수 있다.
이 구체예에 따른 또 다른 방법은 할로겐을 에스테르, 예를 들어, 지방산 카르복실레이트, 벤조산, 등과 같은 종으로 전환함에 의해 극성을 낮추거나 치환된-메틸렌 퀴논의 소수성을 높이는 것에 의존한다. 요망되는 생성물의 소수성 특성의 증가는 알려진 분리 기술, 예를 들어, 크로마토그래피에 의해 퀴논으로부터의 분리를 원활하게 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 혼합물의 성분을 분리하는 방법을 제공한다. 혼합물의 성분은 각각 하기 화학식을 가지는 치환된-메틸렌 퀴논 및 할로-퀴논을 포함한다:
Figure 112006048245687-PCT00020
상기 식에서, R1, R2, 및 R3는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 기로부터 선택될 수 있다. Z는 할로겐이다. 이 방법은 할로-퀴논을 할로-하이드록퀴논으로 선택적으로 환원하는 환원제로 혼합물을 접촉하는 것을 포함한다. 다음에, 할로-하이드로퀴논은 염기와 접촉하고, 할로-하이드로퀴논의 음이온을 형성한다. 다음에, 할로-하이드로퀴논의 음이온은 퀴논으로부터 분리되고, 이로서 혼합물을 분리한다.
전형적인 구체예에서, 방법은 유비퀴논을 형성하기에 적절한 조건 하에서 비닐알란과 할로메틸화된 퀴논을 접촉하는 것을 추가로 포함한다. 유비퀴논을 형성하는 다른 방법은 "생성물의 합성"이라는 섹션 타이틀에 있다.
전형적인 구체예에서, 혼합물은 상응하는 하이드로퀴논으로 (14)를 바람직하게 환원하는 염 또는 복합체의 형태로 일반적으로 사용되는 금속 이온과 접촉한다. 예시적인 금속 이온은 전이 금속 이온, 예를 들어, Fe(II)이다. 염기 추출은 치환된-메틸렌 퀴논(13)으로부터 산성 하이드로퀴논을 제거한다.
환원제, 예를 들어, 금속 이온은 임의의 유용한 양으로 존재한다. 양, 예를 들어 금속-함유 화합물, 및 적절한 양의 환원제 모두를 특정한 목적을 위해 결정하는 것은 당업자의 기술 범위 내이다. 예를 들어, 유기 화합물 및 환원제의 환원 및 산화 능력 각각에 관련된 다양한 데이터는 본 발명에 따라 정제 방법을 고안하는데 유용하다.
전형적인 구체예에서, 환원제는 금속 이온 내 0.01 몰% 이상, 바람직하게는 0.05몰% 이상, 더욱 바람직하게는 0.1 몰%이상 및 가장 바람직하게는 0.5몰% 이상인 용액으로 제공될 수 있는 바람직한 퀴논의 부생성물을 함유하는 용매 내에서 충분히 용해가능한 금속 이온 염 또는 복합체이다. 본 발명에서의 사용의 예시적인 종은 모르(Mohr's) 염, (NH4)2Fe(SO4)2이다. 할로퀴논으로 전자를 선택적으로 전달할 수 있는 다른 이온 염 및 금속 종는 본 발명에서 유용하다.
대안적으로는, 도 4의 치환된-메틸렌 퀴논(13) 및 퀴논(14)의 혼합물은 본 발명에 따른 커플링 반응에 직접적으로 사용될 수 있다. 상응하는 클로로퀴논 부산물(14)에 의해 오염된 클로로메틸화된 퀴논(13)은 바람직하게는 바라지 않는 성분을 제거하기 위한 염기성 알루미나의 짧은 플러그를 통한 빠른 여과 후에, 미정제 재료의 혼합물로서 사용될 수 있다. 혼합물은 예를 들어 퀴논(14)의 약 50중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 30중량% 이하를 함유할 수 있고, 이는 커플링을 위한 적절한 조건 하에서 반응하지 않는다.
상기 설명된 방법에 의한 정제된 종는 그 다음에 추가 변경의 필요없이 카르보알루미네이트 종와 커플링 반응으로 진행될 수 있다.
카르보알루미네이트 종의 합성
또 다른 측면에서, 본 발명은 알킨, 바람직하게는 말단 알킨를 카르보알루미네이트화하고, 이로서 알루미늄에 연결된 알킬 부분을 가진 카르보알루미네이트 종을 형성하는 방법을 제공한다. 이 방법은 화합물 (L)p+1M를 가진 알킨 기질을 접촉하여 알킨 기질을 카르보알루미네이트화하는 것을 포함하며, 여기서 M은 알루미늄, 및 알킨 기질와 비교하여 물, 알콜 R20OH, 또는 메틸알루미녹산 (MAO)의 x 당량이다. 기호 x는 0 내지 1 (0<x<1)의 값을 가질 수 있다. L은 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시로부터 독립적으로 선택된 리간드일 수 있다. 기호 p는 1 또는 2일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 하나 이상의 리간드 L은 메틸이다. 특별히 바람직한 구체예에서, (L)p+1M은 (Me)3Al이다. R20은 1 내지 15개의 탄소 원자를 가진 분지형 또는 비분지형 알킬 라디칼이며, 이는 1 내지 5개의 하이드록시 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 알콜 R20OH는 메탄올, 에탄올, 프로파놀, 이소프로파놀, n-부탄올, 2차-부탄올, 3차-부탄올 및 이와 유사체를 포함한다.
전형적인 구체예에서, 방법(예를 들어, 화학식(IV)의 화합물)의 카르보알루미네이트 종는 치환된 메틸렌 부분으로 연속적 커플링 반응에 활용된다(예를 들어 화학식(II)의 화합물, 예를 들어 여기서 R5a는 CH2OR7, 또는 (13)이다). 전형적인 구체예에서, 알킨 기질 프리노이달 부분을 포함한다. 전형적인 구체예에서, 알킨 기질은 화학식(XIII)을 가진다:
Figure 112006048245687-PCT00021
상기 식에서, n은 0 내지 19의 정수일 수 있다.
본 발명에 따른 카르보알루미네이션을 위한 방법의 또 다른 전형적인 구체예ㅇ에서, 물, 알콜 또는 메틸알루미녹산 (MAO)은 상기 알킨 기질와 비교하여 약 2 내지 50몰% 양으로 존재할 수 있다.
또 다른 전형적인 구체예에서, 방법은 알킨 기질에 대해서 하나의 당량 보다 작은 양으로 알킨 기질가 카르보알루미네이션 촉매와 접촉하는 것을 포함한다. 전형적인 구체예에서, 카르보알루미네이션 촉매는 지르코늄- 및 티타늄-함유 종으로부터 선택된 일원일 수 있다.
또 다른 전형적인 구체예에서, 카르보알루미네이션는 염화 및 비-염화 용매의 용매 혼합물에 있을 수 있다. 또 다른 전형적인 구체예에서, 카르보알루미네이션은 비-염화 용매일 수 있다. 적합한 비-염화 용매는 탄화수소, 예를 들어 헥산, 리그로인, 톨루엔, 석유 에테르를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 카르보알루미네이션는 톨루엔 또는 트리플루오로메틸벤젠 또는 이들의 혼합물에서 실행될 수 있다.
전형적인 구체예에서, 알킨 기질는 a) 프로핀를 염기와 접촉하여 프로핀 디아니온을 형성하고; b) 화학식(X)에 따른 화합물로 상기 프로핀 디아니온(dianion)을 결합함에 의해 생성될 수 있다:
Figure 112006048245687-PCT00022
(X)
상기 식에서, Y1은 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 황산 에스테르, 예를 들어 토실레이트 또는 메실레이트일 수 있다. s는 1 내지 19의 정수이다. 전형적인 구체예에서, 하기 화학식(XII)에 따른 화합물은 하기 화학식(XI)(염기의 존재 하에서 (R11)3SiC≡C-CH3로부터 생성됨)에 따른 음이온으로 화학식(X)에 따른 화합물을 접촉하는 것을 포함하는 방법에 의해 생성될 수 있다:
Figure 112006048245687-PCT00023
(XII),
Figure 112006048245687-PCT00024
(XI)
음이온(XI)은 정위치에 형성되거나, 대안적으로는 화학식(X)에 따른 화합물과 결합되기 전에 형성된다. 음이온은 적절한 염기, 예를 들어, 유기리튬 염기를 가지고 형성될 수 있다.
화학식(XII)에 따른 화합물은 예를 들어, 적절한 디실레이션 작용제 예를 들어 수성 염기, 알콕시드 등을 사용하여, 계속하여 디실레이트(desilylated)되어, 화학식(XIII)에 따른 화합물을 생성한다:
Figure 112006048245687-PCT00025
(XIII)
화학식(XIII)의 화합물은 그 다음에 화학식(IV)에 따른 화합물을 생성하기 위해 카르보알루미네이트될 수 있다.
화학식(XI)에서, R11로 나타나는 기는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 또는 헤테로원자를 포함하고, 이들은 헤테로 원자의 결합 요구를 만족시키는 기에 결합되어 있다. 각 R11 기는 다른 것들에 독립적으로 선택되며; 이들은 다른 R11 기와 같거나 같지 않을 수 있다.
또 다른 전형적인 구체예에서, 본 발명은 화학식(XIII)를 가지는 알킨 기질을 카르보알루미네이트화하는 방법을 제공하며, 이는 (a) 인접한 매개체와 함께 알킨 기질을 포함하는 반응 혼합물을 접촉하고; (b) 상기 흡착성 매개체로부터 알킨 기질을 추출하고 단일 분획(fraction)으로 상기 알킨 기질을 모으고; (c) 단계 (b)로부터 얻어진 생성물을 본질적인 추가 정제 없이 카르보알루미네이트화 반응에 도입하여, 이로서 상기 알킨 기질을 카르보알루미네이트화하는 것을 포함한다.
전형적인 구체예에서, 알킨 기질을 솔라네졸(solanesol) 유도체 및 프로핀 신톤(synthon), 예를 들어, 메탈레이트(metalated)된 형태에서 실릴레이트-프로핀를 첨가하는 시약, 프로파길 그린나드(propargyl Grignard) 시약, 또는 프로핀의 디아니온을 사용하여 제조한다. 본 발명은 또한 알킨, 예를 들어 본원에서 설명된 방법에 의해 생성된 것들을 정제하는 빠르고, 효과적인 방법을 제공한다. 정제 방법은 유기 용매, 예를 들어 석유 에테르에서 반응으로부터 미정제 생성물을 분해하는 것 및 그로부터 얻어진 용액을 크로마토그래픽 매개체, 예를 들어, 실리카, 알루미나, 및 이와 유사체와 같은 흡착성 물질의 짧은 컬럼을 통해 지나가게 하는 것을 포함한다. 그렇게 정제된 알킨 기질는 연속 단계에 의해 생성된 생성물의 양과 질의 명백한 퇴화 없이, 연속 합성 공정, 예를 들어 상기 카르보알루미네이션에서 사용하기 위해 충분히 순수하다.
더욱더 추가적인 전형적인 구체예에서, 본 발명은 화학식(XIII)에 따른 알킨 기질을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법에서, 프로핀 디아니온은 염기, 예를 들어, n-부틸리튬 (n-BuLi)과 프로핀를 접촉시킴에 의해 형성되고, 이는 2 내지 15 당량의 양으로 일반적으로 사용된다. 전형적인 구체예에서, 그 양은 프로핀에 대해서 2 내지 8 당량의 양이다. 그 반응은 -60 내지 30℃의 온도에서 수행된다. 디아니온은 그 다음에 화학식(X)에 따른 화합물과 결합된다:
Figure 112006048245687-PCT00026
프로핀 가스를 사용하는 본 발명의 방법은 여러 가지 이로운 특색을 가지고 있다. 예를 들어, 프로핀 가스는 TMS-프로핀 보다 덜 비싸다. 더구나, 프로핀의 사용은 프로핀에서 솔라네실로 2-단계 프로토콜을 제공하여, 알킨 디실릴레이션 단계를 위한 필요성을 없앤다. 디아니온의 사용은 또한 TMS-프로핀 모노-음이온 (XI)의 사용으로부터 일반적으로 생성되는 부생성물을 줄인다.
또 다른 전형적인 구체예에서, 본 발명은 알킨 기질에 대해 1 몰 당량 보다 작은 양을 의미하는 촉매 양으로 금속 종, 예를 들어, 지르코늄 또는 티타늄 복합체를 활용하는 카르보알루미네이션의 방법을 제공한다. 본 발명을 위한 촉매는 "카르보알루미네이션 촉매"로 본원에서 지칭된다. 예를 들어, 촉매는 알킨에 대하여 0.1 내지 20몰%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5.0몰%의 양으로 존재할 수 있다. 존재하는 지르코늄 종의 양을 줄이는 것은 카르보알루미네이션의 능률에 해로운 영향을 주지 않는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명은 높은 수율로 카르보알루미네이트 종을 제공하는 금속 종, 예를 들어, 지르코늄 또는 티타늄 종의 촉매 양을 사용하여 카르보알루미네이션의 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용하는 예시적인 카르보알루미네이션 촉매는 Cp2ZrCl2이다. 당업자는 많은 다른 금속-기재 촉매, 예를 들어 티타노센 및 지르코노센은 본 발명에서 카르보알루미네이션 촉매로 사용되는 것을 인식할 것이다.
이 구체예에서, 본 발명은 잠재적 유기 불순물에 비해 오히려 잔여 유기금속 카르보알루미네이션 촉매 (예를 들어, 지르코늄 염)가 화학식(III)의 화합물을 형성하기 위한, 카르보알루미네이트 알킨(IV)와 퀴논(예를 들어 (13))의 커플링에 문제가 있음에 대한 인식에 기초하고, 최소한의 카르보알루미네이션 촉매가 표적 유비퀴논으로의 최단("one pot") 경로가 가능하다는 인식에 기초한다. 따라서, 최소한의 지르코늄 또는 티타늄 종의 양(예를 들어, 10 몰%이하)이 사용되는 경우, 카르보알루미네이트 생성물은 퀴논으로 커플링 반응에 사용되기 전에 분리될 필요가 없다. 놀랍게도, 커플링 생성물의 순도 또는 양에 명백한 퇴화는 정제 단계를 생략하는 것으로부터의 결과가 아니다.
본 발명은 또한 알킨 기질에 대해 카르보알루미네이션 촉매, 예를 들어, 지르코늄 또는 티타늄 종와 촉매 양의 물, 알콜(상기 정의된 바와 같은 R20OH) 또는 메틸알루미녹산 (MAO) 모두를 활용하는 알킨 기질의 카르보알루미네이션를 위한 개선된 방법을 제공한다.
전형적인 구체예에서, 본 발명의 카르보알루미네이션 방법은 최소화된 카르보알루미네이션 (예를 들어, 지르코노센) 촉매 (예를 들어, 알킨에 대해 1 내지 10 몰%)와 함께, 물, 알콜 (R20OH는 상기 정의됨) 또는 메틸알루미녹산 (예를 들어, 알킨에 대해서 1- 25 몰%)의 화학양론식 양 미만을 활용하며, 이는 이전에 알려지지 않은 것이다.
물, 알콜 또는 메틸알루미녹산의 바람직하게는 1 미만, 0.75 미만, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 또는 0.01 미만의 당량이 사용된다. 이러한 새로운 조건 하에서, 카르보알루미네이션이 일반적으로 완성된다. 카르보알루미네이션의 인식된 방법은 알킨 기질에 대해 물의 화학양론적 당량을 활용한다. 예를 들어, 문헌[Wipf et al., org. Lett., 2: 1713-1716 (2000) or Negishi et al., Pure Appl. Chem. 74: 151-157 (2002)]을 참조. 그 결과 얻어진 비닐 알란(이의 탄소 전자친화체를 향한 반응성은 물의 화학양론식 양이 사용되는 경우 높게 측정됨)은 신규한 조건 하에서 반응성을 유지하고 일반적으로 70 내지 95%인 높은 수율로, -20℃에서 퀴논(예를 들어 (13))으로 매우 깨끗하게 반응하여 요망되는 생성물(예를 들어 (III))을 생산하는데 사용될 수 있다.
카르보알루미네이트 종, 예를 들어 화학식(IV) 중 하나에 존재하는 알루미늄은 공식적으로 중성(알란)일 수 있거나, 전하(알루미네이트) 가질 수 있다. 전이 금속 화학은 촉매 또는 화학양론적일 수 있다. 예를 들어, 알킨 기질는 유비퀴논의 합성에 직접적으로 사용되는 부가물을 형성하여 촉매 카르보알루미네이션에 의해 알루미네이트될 수 있거나, 대안적으로는 금속화된 종이 다른 시약으로 전환금속화된다.
M의 배위 수는 금속 중심에 결합 또는 배위된 유기 리간드 또는 치환체, 예를 들어 루이스 염기 도너 (예를 들어, 할로겐 도너, 산소 도너, 메르캅티드 리간드, 질소 도너, 인 도너, 및 헤테로아릴 기); 수소화물; σ-결합 (예를 들어, 알킬, 아릴, 비닐, 아킬 및 관련된 리간드)에 의해 주로 연결된 탄소 리간드; σ- 및 π-결합(예를 들어, 카르보닐 복합체, 티오카르보닐, 셀레노카르보닐, 텔루로카르보닐, 카르벤(carbene), 카르빈(carbyne), σ-결합 아세틸리드, 시안화 복합체, 및 이소시안화 복합체)에 의해 연결된 탄소 리간드; 하나 이상의 원자(예를 들어, 올레핀 복합체, 케톤 복합체, 아세틸렌 복합체, 아렌 복합체, 사이클로펜타디에닐 복합체, π-알릴 복합체)를 통해 연결된 리간드; 불포화 질소 리간드 (예를 들어, 메크로 사이클릭 이민, 디니트로겐 복합체, 니트릭 옥시드 복합체, 디아조늄 복합체); 및 디옥시겐 복합체의 필수적 수에 의해 만족될 수 있다. 금속 이온 및 리간드의 다른 유용한 조합물은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌[Collman et al. PRINCIPLES AND APPLICATIONS OF ORGANOTRANSITION METAL CHEMISTRY, University Science Books, 1987] 참조.
또 다른 전형적인 구체예에서, 본 발명은 알킨 기질, 예를 들어, 말단 알킨를 카르보알루미네이트화하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 (L)p+1M의 화합물과 알킨 기질을 접촉하는 것을 포함하며, 여기서 L, p 및 M는 상기 정의된 바와 같이, 예를 들어, 알킨 기질에 대하여 물, 알콜 R20OH, 또는 알킬알루미녹산 (예를 들어, 메틸알루미녹산 (메틸 알루미늄 옥사이드) [-Al(CH3)O-]n)의 일 당량 미만의 존재에서, 알킨 기질에 대하여 1 내지 10 당량의 양, 바람직하게는 1 내지 2.5 당량의 양, 그리고 가장 바람직하게는 1.3 내지 1.8 당량의 양에서, (Me)3Al이다.
본 발명에 따른 카르보알루미네이션의 방법을 수행하기 위한 반응물의 첨가 순서는 또한 다양할 수 있다. 전형적인 구체예에서, 카르보알루미네이션 촉매 및 금속 화합물 (L)p+1M을 처음에 접촉하고 알킨 기질는 계속적으로 첨가되고, 후속하여 물, 알콜 (R20OH) 또는 메틸알루미녹산 (MAO)을 첨가한다. 전형적인 구체예에서, 카르보알루미네이션 촉매 및 알킨 기질을 처음에 접촉하고, 금속 화합물을 계속적으로 첨가하고, 후속하여 물, 알콜 (R20OH) 또는 메틸알루미녹산(MAO)을 첨가한다. 전형적인 구체예에서, 알킨 기질 및 금속 화합물을 처음에 접촉시키고, 카르보알루미네이션 촉매를 계속적으로 첨가하고, 후속하여 물, 알콜 (R20OH) 또는 메틸알루미녹산 (MAO)을 첨가한다. 또 다른 전형적인 구체예에서, 금속 화합물및 물, 알콜 (R20OH) 또는 메틸알루미녹산 (MAO)을 함께 첨가하고, 알킨 기질을 계속하여 첨가하고, 후속하여 카르보알루미네이션 촉매를 첨가한다.
본 발명은 다양한 조건 하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 카르보알루미네이션 반응은 약 -40℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행될 수 있다. 전형적인 구체예에서, 카르보알루미네이션 반응의 온도는 대략 실온일 수 있다. 또 다른 전형적인 구체예에서, 카르보알루미네이션 반응의 온도는 약 -20℃ 내지 약 20℃의 온도 일 수 있다. 또 다른 전형적인 구체예에서, 카르보알루미네이션 반응의 온도는 약 -10℃ 내지 약 12℃일 수 있다.
카르보알루미네이션 반응을 위한 시간의 길이는 30 분 내지 100 시간로 다양할 수 있다. 일반적으로, 반응이 수행되는 온도가 낮아질수록, 완성되기 위한 반응의 시간은 길어진다. 예를 들어, 온도가 실온인 경우에, 반응은 9 시간 내지 12 시간에서 완성될 수 있다. 온도가 0℃인 경우에, 반응은 19 시간 내지 25 시간에서 완성될 수 있다.
본 발명은 또한 할로겐화된 용매, 예를 들어, 디클로로에탄을 사용하는 당업계에 알려진 방법 보다 더욱 "환경 친화적"인 용매를 활용하는 카르보알루미네이션의 유례없는 방법을 제공한다. 예를 들어, 한 구체예에서, 본 발명은 염화 탄화수소와 다른, 하나 이상의 탄화수소 (헥산, 리그로인, 톨루엔, 석유 에테르), 예를 들어, 방향족 탄화수소를 포함하는 용매에서 일어나는 카르보알루미네이션의 방법을 제공한다. 용매는 염화 탄화수소가 없을 수 있거나 염화 용매는 덜 해로운 특성을 가진 용매와 함께 사용될 수 있다. 할로겐화된 용매의 사용을 줄이거나 제거함은 당업에서 중요한 발전이다.
본 발명은 또한 알킨 기질 선구물질을 CoQn +1 부사슬로 처리하는 발전된 접근을 제공한다. 본 방법은 미국 특허 제 6,545,184호에 설명된 말단 알킨를 제조하는 방법과 유사하다. 본 발명의 방법은 얻어진 미정제 알킨 기질 (XIII)의 정제를 간단히 하는 것으로, 표준 워크업을 따르고, 크로마토그래픽 매개체의 작은 양을 통해 미정제 물질의 정제에 의하고, 낮은 극성 유기 용매, 예를 들어, 석유 에테르, 헥산 등을 사용하여 매개체로부터 알킨 기질을 추출한다. 중요하게는, 매개체를 씻어내고 모든 작은 분자 유기 종을 본질적으로 함유하는 단일 분획으로서 모아지는 알킨 기질을 분별할 필요성을 제거한다. 예시적인 매개체는 실리카 겔과 같은 동등한 양의 흡착제를 가진 모래의 작은 플러그이다. 용매의 제거는 카르보알루미네이션를 포함하는 다음 단계에서 직접적으로 사용되기 쉬운 ca. 70-80% 순도의 엷은 노란 물질로서 색깔이 없게 남는다. 알킨 기질을 제조하기 위해 사용되는 물질의 순도는 임계적이지 않고 약 10 내지 99중량%의 넓은 범위에서 다양할 수 있다. 낮은 순도의 물질은 낮은 순도의 알킨 기질을 제공할 것이다. 제거된 단지 무기체 및 높은 극성 유기체를 가지고, 미정제 알킨 기질 제조의 카르보알루미네이션에서 사용은 매우 높게 정제된 알킨 기질, 예를 들어, 크로마토그래피로 정제된 알킨의 사용으로 순수하고 좋은 수율인 물질을 제공할 수 있다는 것은 이전에는 인식되지 않았다. 대안적으로는, 순수한 알킨 기질는 카르보알루미네이션에서 사용될 수 있다.
생성물의 합성
한 측면에서, 본 발명의 방법은 잘 알려진 그룹 10 전이 금속 커플링 반응에서 올레핀 구조의 유지에 의존하는 역합성 단절에 기초한다(문헌 [Hegedus, TRANSITION METALS IN THE SYNTHESIS OF COMPLEX ORGANIC MOLECULES, University Science Books, Mill Valley, Calif., 1994]). 후속하는 논의는 반응에 집중되며, 여기서 커플링 파트너는 비닐 유기금속 및 치환된-메틸렌 퀴논이고, 여기서 메틸렌 기는 이탈기 (예를 들어, 할로메틸 퀴논, 에테르, 설포네이트, 등)로 치환된다. 이 반응은 비닐 알란과 보호된 치환된-메틸렌 페놀 사이의 커플링 반응이 간단하다는 것을 알아야하며, 본원에 참조로 통합된 미국 특허 제 6,545,184호에서 설명된다. 논의의 중심은 설명의 명확성을 위한 것이고, 다른 방법 및 이 방법에서 사용하기에 적절한 커플링 파트너는 당업자에게 명백할 것이고 본 발명의 범위 내에 있다.
따라서, 본 발명은 화학식(III)에 따른 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112006048245687-PCT00027
(III)
화학식(III)에서, 각 R1, R2, R3 및 n는 상기 설명된 바와 같다.
한 측면에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 하기 치환된 메틸렌 부분을 화학식(IV)에 따른 카르보알루미네이트 종로 접촉하는 것을 포함한다:
Figure 112006048245687-PCT00028
상기 식에서, 치환체는 상기 설명된 바와 같고:
Figure 112006048245687-PCT00029
(IV)
화학식(IV)에서, L, p, n 및 M는 상기 정의된 바와 같다. 커플링은 방향족 기에 있는 메틸렌 탄소 원자 또는 상기 언급된 퀴논 부분의 메틸렌 탄소 원자와 화학식(IV)에 따른 화합물에 M에 부착된 비닐 탄소 사이의 커플링을 촉진하는데 효과적인 커플링 촉매의 존재하에서 발생된다.
본 발명의 한 구체예에서, 화합물 7 또는 8 및 화학식(IV)에 따른 화합물은 화합물 7 및 8과 같은 치환된 메틸렌 부분의 메틸렌 탄소와 화학식(IV)에 따른 것과 같은 카르보알루미네이트 종의 커플링을 촉진하는데 효과적인 커플링 촉매의 존재 하에서 접촉될 수 있다. 화학식(IV)에 따른 화합물과 화합물 7 또는 8의 커플링은 화학식(III)에 따른 화합물을 제공한다. 퀴논(7) 또는 (8)(도 1)으로 출발하여 유비퀴논을 제조하는 대표적인 예는 도 2에 설명되어 있다.
특별히 바람직한 구체예에서, 화학식(13)의 화합물(예를 들어 화합물(8))은 상기 정의된 바와 같은 카르보알루미네이션 방법으로부터 얻어진 화학식(IV)의 화합물과 접촉된다.
부 화학양론 양의 물, 알콜 (R20OH) 또는 메틸알루미녹산 (MAO)의 존재 하에서 및 약 0.5 내지 20 몰%의 커플링 촉매(예를 들어, 상기 설명된 지르코늄 또는 티타늄 종)의 존재 하에서 수행되는 것은 카르보알루미네이션 공정에 특히 바람직하다. 바람직하게는 연속적 커플링 반응은 카르보알루미네이션 촉매 또는 결과물 비닐 알란으로부터 얻어진 종의 사전 제거 없이 수행된다. 이는 한 용기에서 수행되는 반응 즉 "원 팟(one pot)" 반응으로 카르보알루미네이션 및 연속적 커플링을 수행하게 한다. 본 방법은 본 발명에 따른 방법의 특별히 바람직한 생성물인 코엔자임 Q10에 편리한 접근을 제공한다. 방법은 기술적 크기에 적용가능성의 이점을 제공한다.
또 다른 전형적인 구체예에서, 커플링 촉매는 전이 금속을 포함하는 종을 활용한다. 커플링 촉매로 사용의 예시적인 전이 금속은 제한되는 것은 아니지만, 그룹 IX, X, 및 XI에 금속을 포함한다. 이 그룹 내의 예시적인 금속은 Cu(I), Pd(0), Co(0) 및 Ni(0)를 포함한다. 적절한 반응 파트너를 사용하고 금속 촉매에 기초하는 촉매 커플링은 꽤 일반적이고 알려진 선구물질을 직접적으로 제공하기 위해 사용될 수 있다는 것은 최근 보고서에서 증명되었다(문헌 [Naruta, J. org. Chem., 45:4097 (1980); Eren, et al., J. Am. Chem. Soc., 110:4356 (1988) and references therein; Van Lient et al., Rec. Trav. Chim. Pays-Bays 113:153 (1994); Ruttiman et al., Helv. Chim. Acta, 73:790 (1990); Terao et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1:1101 (1978), Lipshutz et al., J. Am. Chem. Soc. 121: 11664-11673 (1999); Lipshutz et al., J. Am. Chem. Soc. 118: 5512-5313 (1999)]). 또 다른 전형적인 구체예에서, 금속은 Ni(0)이다.
커플링 촉매는 당업에 알려진 임의의 다양한 방법에 의해 형성될 수 있다. 전이 금속이 Ni(0)인 전형적인 구체예에서, 커플링 촉매는 Ni(II) 화합물과 Ni(II)에서 Ni(0)으로 환원하는 2 당량의 환원제와 접촉함에 의해 형성된다. 전형적인 구체예에서, Ni(II) 화합물은 NiCl2(PPh3)2이다. 또 다른 전형적인 구체예에서, 환원제는 n-부틸리튬이다. 또 다른 전형적인 구체예에서, 본 발명의 방법은 NiCl2(PPh3)2, 또는 유사한 Ni 종와 약 2 당량의 환원제(예를 들어, n-부틸리튬)의 접촉으로, 상기 NiCl2(PPh3)2에서 Ni(0)으로 환원함을 포함한다. 대안적으로는, Ni(0)의 다른 쉽게 유용가능한 형태는 사용될 수 있다(예를 들어, Ni(COD)2).
커플링 촉매는 균일 또는 비균일 촉매일 수 있다(문헌 [Cornils B, Herrmann W A, APPLIED HOMOGENEOUS CATALYSIS WITH ORGANOMETAL COMPOUNDS: A COMPREHENSIVE HANDBOOK IN TWO VOLUMES, John Wiley and Sons, 1996; Clark J H, CATALYSIS OF ORGANIC REACTIONS BY SUPPORTED INORGANIC REAGENTS, VCH Publishers, 1994; Stiles AB, CATALYSTY SUPPORTS and SUPPORTED CATALYSTYS: THE ORETICAL and APPLIED CONCEPTS, Butterworth-Heinemann, 1987)]). 하나의 전형적인 구체예에서, 커플링 촉매는 고체 물질 (예를 들어, 숯, 실리카, 등)로 지지된다. 또 다른 전형적인 구체예에서, 커플링 촉매는 지지된 니켈 촉매이다(문헌 [Lipshutz et al., Synthesis, 2110 (2002); Lipshutz et al., tetrahedron 56:2139-2144 (2000); Lipshutz and Blomgren, J. Am. Chem. Soc. 121: 5819-5820 (1999); and Lipshutz et al., Inorganica Chimica Acta 296: 164-169 (1999)] 참조).
본 발명의 방법은 방향족 기에 있는 메틸렌 탄소 또는 상기 언급된 퀴논 부분의 메틸렌 탄소와 화학식(IV)에 따른 화합물에 M에 부착된 비닐 탄소 사이의 커플링을 촉진하는데 효과적인 커플링 촉매의 유용한 양으로 수행된다. 전형적인 구체예에서, 커플링 촉매는 약 0.1 몰% 내지 약 10 몰% 양으로 존재한다. 전형적인 구체예에서, 커플링 촉매는 약 0.5 몰% to 약 5 몰%의 양으로 존재한다. 전형적인 구체예에서, 커플링 촉매는 약 2 몰% to 약 5 몰%의 양으로 존재한다.
상기 언급된 커플링 반응은 전이 금속 촉매화된 커플링 반응을 위한 용매, 적절한 용매로서 예를 들어 에테르 예를 들어 THF, 디에틸 에테르 및 디옥산, 아민 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘 및 NMI, 및 다른 것 예를 들어 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, DMA, DMSO, NMP 및 DMF인, 당업자에게 알려진 모든 용매에서 수행될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 커플링 이전에, 카르보알루미네이션가 수행되는 용매를 완전히 제거할 것을 요하지 않는다.
도 2에서, 퀴논 에테르(7) 또는 클로로메틸 퀴논(8)은 Ni(0) 촉매의 존재 하에서 비닐알란과 접촉된다. 비닐 탄소는 화학식(IV)에 M 및 퀴논 커플의 메틸렌 탄소에 부착하고, 상응하는 유비퀴논을 공급한다.
커플링 반응의 조건은 다양하다. 예를 들어, 반응물의 첨가 순서는 다양할 수 있다. 전형적인 구체예에서, 치환된 메틸렌 부분 및 카르보알루미네이트 종은 접촉되고, 그 다음에 커플링 촉매가 연속적으로 첨가된다. 전형적인 구체예에서, 치환된 메틸렌 부분 및 커플링 촉매가 접촉하고, 그 다음에 카르보알루미네이트 종가 연속적으로 첨가된다. 전형적인 구체예에서, 커플링 촉매 및 카르보알루미네이트 종이 접촉되고, 그 다음에 치환된 메틸렌 부분이 연속적으로 첨가된다.
이전 카르보알루미네이션에 사용되는 알킨에 대해서 치환된 메틸렌 부분의 양은 다양할 수 있다. 전형적인 구체예에서, 치환된 메틸렌 부분, 예를 들어 화합물(8)은 상기 언급된 알킨에 대하여 0.9 내지 10 당량의 범위 양에서 반응될 수 있다. 또 다른 전형적인 구체예에서, 치환된 메틸렌 부분은 상기 언급된 알킨에 대하여 0.9 내지 5 당량 범위, 바람직하게는 0.9 내지 2, 및 가장 바람직하게는 1.1 내지 1.6 당량의 양에서 반응될 수 있다.
본 발명의 커플링 반응은 다양한 조건 하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 커플링 반응은 -40℃ 내지 50℃ 온도에서 수행된다. 전형적인 구체예에서, 커플링 반응 온도는 실온일 수 있다. 또 다른 전형적인 구체예에서, 카르보알루미네이션 반응의 온도는 -30℃ 내지 0℃일 수 있다. 또 다른 전형적인 구체예에서, 카르보알루미네이션 반응의 온도는 약 -25℃ 내지 약 -15℃일 수 있다.
커플링 반응을 위한 시간의 길이는 10 분 내지 10 시간으로 다양할 수 있다. 일반적으로는, 반응이 수행되는 온도가 낮아지면, 완성되는 반응의 시간은 길어진다. 온도가 약 0℃인 경우에, 반응은 30분 내지 3시간에 완성될 수 있다.
카르보알루미네이션 반응은 위치 이성질체 비닐 알란(26) 및 (26b)의 혼합물을 생산할 수 있고, 이는 교대로 CoQ10 (31) 및 이의 위치 이성질체 (31b) 혼합물을 연속하여 하기 보여지는 클로로메틸 퀴논(8)의 메틸렌 탄소와 커플링하도록 유도한다. 카르보알루미네이션의 위치선택성에 영향을 주는 요소는 당업자에게 잘 알려져 있다. 이는 예를 들어 온도, 용매의 특성 및 카르보알루미네이션 촉매의 특성을 포함한다.
Figure 112006048245687-PCT00030
커플링 후 추가 공정
본 발명의 방법에 의해 합성된 치환된 메틸렌 부분은 상기 부분이 이미 퀴논이 아니라면, 일반적으로 상응하는 퀴논으로 산화된다. 페놀은 퀴논에 직접적으로 산화될 수 있거나, 택일적으로는, 처음에는 상응하는 하이드로퀴논으로 전환될 수 있고 퀴논으로 산화될 수 있다. 다양한 시약과 반응 조건은 페놀을 퀴논으로 산화시키는 것으로 알려져 있다(문헌 [Trost BM et al. COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS: OXIDATION, Pergamon Press, 1992] 참조)
전형적인 구체예에서, 산화제는 전이 금속 킬레이트를 포함한다. 킬레이트는 약 0.1 몰% to 약 10 몰%의 양으로 반응 혼합물에 존재한다. 또 다른 전형적인 구체예에서, 전이 금속 킬레이트는 유기 염기, 예를 들어 아민과 함께 사용된다. 예시적인 아민은 트리에틸아민과 같은 트리알킬 아민이다. 또 다른 전형적인 구체예에서, 전이 금속 킬레이트는 Co(salen)이다. 킬레이트는 비균일 또는 균일 산화제일 수 있다. 전형적인 구체예에서, 킬레이트는 지지된 시약이다.
본 발명의 화합물을 유비퀴논으로 전환하는데 사용하기 위한 교호 합성 경로 및 유용한 중간체를 제조하는 방법은 립슈츠(Lipshutz) 등에 권리가 있는 미국 특허 제 6,545,184호에 기재되어 있고, 이는 참조로 본원에 통합된다.
본 발명의 물질, 방법 및 장치는 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다. 이 예는 청구된 발명을 설명하기 위해 공급된 것이지, 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예
일반
하기의 실시예에서, 달리 진술된 바 없다면, 온도는 섭씨 온도(℃)로 주어지고; 작업은 실온 또는 주변 온도("rt" 또는 "RT")(전형적으로는 약 18 내지 25℃의 범위)에서 수행하였으며; 용매의 증발은 60℃이하의 배스 온도를 가진 감압(전형적으로는, 4.5-30 mm Hg) 하에서 회전 증발기를 사용하여 수행하였고; 반응 과정은 전형적으로 박막 크로마토그래피 (TLC)를 따랐고; 반응 시간은 단지 예를 위해 제공되며; 녹는점은 정확하지 않고; 생성물은 만족하는 1H-NMR 및/또는 미세분석 데이터를 나타내며; 수율은 단지 예시적인 것이고; 하기 통상적 약어 또한 사용된다: mp (녹는점), L (리터), mL (밀리리터), mmol (밀리몰), g (그람), mg (밀리그람), min (분), h (시간), RBF (둥근 바닥 플라스크).
하기 화학물은 실시예에서 사용되기전 하기 예비적 단계를 받았다. PCl3를 76℃에서 3시간 동안 환류시켰고, 동시에 천천히 건조 아르곤으로 정제하여 HCl을 없애고, 대기압에서 증류시키고 필요할 때까지 아르곤하에서 봉합된 용기에 저장시켰다. DMF, 2-프로파놀 및 벤젠을 피셔(Fisher) 화학물로부터 공급된 것과 같이 사용하였다. 10% 디에틸 에테르/석유 에테르로 Si22에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 솔라네졸을 사용되기 직전에 톨루엔 또는 벤젠으로 공비증류적으로 건조시켰다. THF는 사용되기 전에 Na/벤조페논 케틸로부터 증류시켰다. n-BuLi를 알드리치(Aldrich)로부터 얻어진 헥산에 2.5 M 용액으로 얻었고, 사용되기 직전에 적정으로 표준화하였다. 에탄올은 200 프루프(proof), 탈수된, U.S.P. Punctilious 등급이다. 모든 다른 시약을 공급자로부터 구입하였고 추가 정제없이 사용하였다. 생성물을 1H NMR, 13C NMR, IR, LREIMS 및 HR-EI 또는 HR-CI 질량 분광기에 의해 확인하였다. TLC 및 크로마토그래픽 용매를 하기와 같은 약어로 사용하였다: EA: 에틸 아세테이트; PE: 석유 에테르; DCM: 디클로로메탄.
실시예 1
1.1 생성물(21) : 솔라네졸(31)의 염소화
Figure 112006048245687-PCT00031
PCl3 (180 μL, 2.10 mmol) 및 DMF (110 μL, 2.10 mmol)를 25 mL 둥근 모양 플라스크에 첨가하였고, 용액이 흰색 고체가 될 때까지 10분 동안 RT에서 천천히 교반하였다. 솔라네졸 (20) (2.20 g, 3.50 mmol)을 7.0 mL THF에서 용해시키고 PCl3/DMF 시약에 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 비균일 반응을 2 시간동안 RT에서 교반하였고, 그 다음에 용매를 노란색 오일을 생성하도록 진공에서 완전히 제거하였다. 순수한 에탄올 (10.0 mL)을 첨가하였고 플라스크를 흔들었다. 흰 침전물을 여과시켜 2.16 g (95.1%) 솔라네실 클로라이드(21)을 얻었다.
1.2 대안적 생성물(21) : 솔라네졸의 염소화
40 g (58.4 mmol) 물 없는 솔라네졸 (20) (순도 92중량%)을 158 mL (646 mmol) CCl4에서 용해시키고 30.6 g (0.1168 mmol) 트리페닐포스핀을 20 내지 25℃에서 첨가하였다. 용액을 6시간 동안 가열하였다. 트리페닐포스핀의 추가 3.1 g (0.012 mmol)를 첨가한 후. 용액을 1 시간 동안 환류시키고 그 다음에 12시간동안 RT에서 교반하였다.
결과 현탁액을 125 mL n-헵탄으로 희석시키고 소결 유리 여과기를 통하여 여과시켰다. 생성된 용액을 진공에서 농축시켜 여과 CCl4를 제거하였고, 그 결과 갈색 점성 있는 잔여물을 125 mL n-헵탄에서 재용해시키고, 메탄올 및 물의 60:40(v/v) 혼합물로 3번 세척하였다(한번은 62ml, 그 다음 2 번은 31ml). 갈색 용액(62 mL)을 헵탄(62 mL)으로 추출된 결합된 메탈올 추출물에 첨가하였다. 헵탄 층을 분리하였고, 메탄올 및 물의 60:40 (v/v) 혼합물로 두 번 세척하였다(두번 32ml). 결합된 헵탄 상을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시키고, 93중량%의 솔라네실 클로라이드, 21를 함유하는 31.2 g의 갈색 액체를 얻었다 (수율 : 76.2%).
1.3 대안적 생성물(21) : 솔라네졸의 염소화
23.9 g (30 mmol)의 미정제 솔라네졸(20) (순도 : 79중량%)를 아세토니트릴 (71 mL) (이중 혼합물)로 접촉시키고, 9.2 g (60 mmol) CCl4 및 15.7 g (60 mmol)의 트리페닐포스핀을 첨가하였다. TLC 분석기가 전환이 완료되었음을 보여주는 시간 후에 혼합물을 가열하여 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 4시간 동안 환류 상태로 유지하였다. 반응 혼합물을 그 다음에 n-헵탄으로 3번 추출하였다(각 50 mL). 결합된 유기 추출물을 메탄올 및 물의 60:40 (v/v) 혼합물로 2번 세척하였고(각 50mL) 그 다음에 염수로 세척하였고 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 60.3 중량% 솔라네실 클로라이드(21)를 함유하는 22.9 g of a 갈색 액체를 얻었다(수율 : 71.0%).
1.4 대안적 생성물(21) : 솔라네졸의 염소화
23.9 g (30 mmol)의 미정제 솔라네졸(20) (순도 : 79중량%)을 THF (71 mL)에서 용해시켰고 9.2 g (60 mmol) CCl4 및 15.7 g (60 mmol)의 트리페닐포스핀를 첨가하였다. TLC 분석기가 전환이 완료되었음을 보여주는 시간 후에 투명 액체를 가열하여 6 시간 동안 환류시켰다. n-헵탄 (63 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였고 그 현탁액을 소결 유리 프릿(por. 3) 위에서 여과시켰다. 여과 케이크를 n-헵탄 (30 mL)로 세척하였다. 유기 여과물을 메탄올 및 물의 60:40 (v/v) 혼합물로 3번 세척하였고(각 30mL) 그 다음에 염수로 세척하였고 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 80.6 중량% 솔라네실 클로라이드(21)를 함유하는 17.8 g의 갈색 액체를 얻었다(수율 : 73.9%).
실시예 2
2.1 리튬화된 프로핀의 알킬화
Figure 112006048245687-PCT00032
-40℃에서 THF (4.7 mL)를 0.36 mL n-BuLi (헥산 내 2.51 M, 0.90 mmol)를 담고 5분 후에, 170 μL TMS-프로핀 (129 mg, 1.16 mmol)를 첨가하였다. -40℃에서 0.75 시간 후에, 반응물을 -78℃로 냉각시켰다. 5 mL THF에서 용해된 미정제 21 (629 mg, 0.97 mmol)를 -78℃로 냉각시키고 찬 캐뉼라를 통해서 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 6시간 동안 교반하였고 1 mL 포화 NH4Cl 용액의 첨가에 의해 냉각시키고, 노란 오일로 회전 증발을 통해 갈색-노란 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 10 mL 물 및 10 mL 석유 에테르로 나눴고 층을 분리하였다. 수성층을 3 X 10 mL 석유 에테르로 추출하였고, 결합된 유기 추출물을 10 mL 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0.5% CH2Cl2/석유 에테르)는 고체화되어 고정된 투명, 색 없는 오일로서 생성물(22)를 제공하였다.
2.2 알킨 (22)의 탈보호
Figure 112006048245687-PCT00033
에탄올 (15 mL, 190 프루프(proof))을 53 mg (2.30 mmol) 순수한 컷(cut) Na(0)으로 처리하였다. 모든 고체 Na(0)이 용해 후에, 2.76 mL 나트륨 에톡사이드 용액 (NaOEt 내 0.154 M, 0.43 mmol)를 250 mg TMS-보호 알킨 기질(22) (0.245 mmol)에 첨가하였다. 환류 농축기를 부착하였고, 반응 혼합물을 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 석유 에테르 (10 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였고, 층을 분리하였고, 수성 층을 3 X 10 mL 석유 에테르를 추출하였다. 결합된 유기층을 10 mL 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰고, 회전 증발을 통해 갈색 오일로 농축시켰다. 5% CH2Cl2/석유 에테르로 플래쉬 크로마토그래피는 말단 알킨(23) (228 mg, 99%)를 제공하였다.
2.3 말단 알킨(23)의 대안적 합성
용액 n-부틸리튬 (30 mL, 75 mmol, 헥산 내 2.5M, 3.75 eq)을 건조 THF (60 mL)에 천천히 첨가하였고, 그 다음에 -7℃로 냉각시켰다. 가스상 프로핀 (670 mL, 30 mmol, 1.5 eq)를 -7℃에서 첨가하였다. 프로핀 가스의 완전한 첨가 후에, 혼합물을 1 시간 동안 -5 내지 0℃에서 교반하였고, RT로 가열하고 추가 80분 동안 RT에서 교반하였다.
THF (80 mL) 내 용액 솔라네실 클로라이드(21) (순도 75.5중량%, 17.3 g, 20 mmol, 1.0 eq)를 0 내지 2℃ 온도에서 상기 언급된 용액에 방울로 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 다음에 0℃에서 90분 동안 교반하였고, 그 다음에 NH4Cl 수용액에 부었다. 유기 상을 분리하였고, 물 상을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 한 번 세척하였고, 결합된 유기 상을 염수로 세척하였고, 그 다음에 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매의 제거 후에, 60.0% 중량%의 솔라네실 알킨 기질(23)를 함유하는 17.6 g의 엷은 갈색 오일을 얻었다(수율: 80.9%).
2.4 말단 알킬(23)의 대안적 합성
용액 n-부틸리튬 (24 mL, 60 mmol, 헥산 내 2.5M, 3.0 eq)를 건조 THF (50 mL)에 -40℃에서 천천히 첨가하였다. 가스상 프로핀 (670 mL, 30 mmol, 1.5 eq)를 -40℃에서 가스 처리하였다. 프로핀 가스의 완전한 첨가 후에, 냉각 배스를 제거하여, 반응 혼합물을 0℃가 되도록 하고, 상기 온도에서 3 시간 더 교반하였다.
THF (60 mL) 내 솔라네실 클로라이드 (21) (순도 92.8중량%, 14.0 g, 20 mmol, 1.0 eq) 용액을 그 다음에 0 내지 5℃의 온도에서 상기 언급된 용액에 방울로 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 다음에 0℃에서 2.5 시간 동안 교반하였고, 그 다음에 NH4Cl 수용액에 부었다. 유기 상을 분리하였고, 물 상을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 한 번 세척하였고, 결합된 유기 상을 염수로 세척하였고, 소듐 설페이트 에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매 증발 후에, 71.8중량%의 솔라네실 알킨(23)을 함유하는 13.8 g의 밝은 갈색 오일을 얻었다(수율 : 76.0%).
2.5 말단 알킬(23)의 대안적 합성
n-부틸리튬 (30 mL, 75 mmol, 헥산 내 2.5M, 6.25 eq)의 용액을 -40℃에서 건조 THF (60 mL)에 천천히 첨가하였다. 프로핀 가스 (670 mL, 30 mmol, 2.5 eq)를 -40℃에서 혼합물에 첨가하였다. 프로핀 가스의 완전한 첨가 후에, 냉각 배스를 제거하여 반응 혼합물을 0℃가 되도록 하고, 상기 온도에서 3시간 더 교반하였다. 현탁액을 30 분 내로 그 다음에 RT로 데우고 RT에서 1시간 동안 교반하였다.
상기 언급된 현탁액을 -20℃ 내지 -25℃로 다시 냉각시키고 THF (50 mL) 내 솔라네실 클로라이드(21) (순도 75.5중량%, 10.24 g, 11,8 mmol, 1.0 eq)의 용액을 그 다음에 같은 온도 간격에서 상기 언급된 용액에 방울로 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 그 다음에 1.5 시간 동안 -25℃ 내지 -10℃ 온도에서 교반하였다. -10℃에서, 혼합물을 수성 NH4Cl 용액 속에 부었다. 유기 상을 분리하였고, 물 상을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 한번 세척하였고, 결합된 유기 상을 염수로 세척하였고 소듐 설페이트 위에서 건조시켰다. 감압 하에서 용매 증발 후에, 76.2% 중량%의 솔라네실 알킨(23)을 함유하는 10.5 g의 밝은 갈색 오일을 얻었다(수율 : 83.0%).
실시예 3
3.1 Ni (0) 촉매(25)의 제조
Figure 112006048245687-PCT00034
교반 막대를 가지고, 냉각되고 아르곤으로 세척된 오븐 건조 5 mL 둥근 바닥 플라스크에 NiCl2(PPh3)2 (19.6 mg, 0.03 mmol)(24)를 첨가하였고 용기를 2 분 동안 아르곤으로 세척하였다. THF (0.5 mL)를 그 다음에 첨가하였고 천천히 교반하기 시작하였다. n-BuLi (0.026 mL, 0.058 mmol)의 느린 첨가는 커플링 반응에서 사용되지 전 2분 동안 교반된 Ni(0) 촉매(25)를 포함하는 혈액 색/검은 색 비균일 용액을 제공하였다.
실시예 4
4.1 프리노이달 페놀(30)에서 퀴논(31)로의 산화
Figure 112006048245687-PCT00035
교반 막대를 가진 깨끗한 25 mL 둥근 바닥 플라스크(오븐 건조 없고 아르곤 하에 있지 않음)에, 페놀(30) (99.4 mg, 0.117 mmol)을 톨루엔 (1 mL)에서 용해시켰고, Na2CO3 (36.4 mg, 0.37 mmol) 및 피리딘 (1 μL, 0.012 mmol)을 첨가하였다. Co(salen) (1.9 mg, 0.006 mmol)를 그 다음에 붉은-자주 고체로 첨가하였고 반응 용기를 약 0.5 리터 산소로 세척하였고 완전한 반응 기간 동안 산소의 대기 하에 두었다. CH3CN (150 μL)를 그 다음에 첨가하여 코발트 복합체를 용해시키는 것을 도왔다. 16 시간 후에, 반응 혼합물을 여과시키고 상청액을 진공에서 농축시키고 그 다음에 크로마토그래프(5% EtOAc/석유 에테르)하여 오랜지 색 고체로 유지되도록(69%) 고체화된 68.6 mg의 붉은 오일을 제공하였다. 생성물(31)의 구별을 1H NMR, mp, HRMS 및 HPLC에 의한 실질적 샘플의 비교에 의해 확인하였다. 순도는 HPLC에 의해 98%로 확인되었다.
실시예 5
5.1 알킨(23)의 카르보알루미네이션
Figure 112006048245687-PCT00036
Cp2ZrCl2 (74 mg, 0.25 mmol) 및 AlMe3 (0.5 mL, 헥산 내 2.0 M, 1.0 mmol)을 결합하였고 약 90%의 용매를 진공에서 제거하였다. 회색-흰색 잔여물을 그 다음에 ClCH2CH2Cl (DCE) (0.5 mL)에서 용해시켰고, 엷은 노란색 용액을 얻었다. DCE (0.25 mL)에서 알킨(23)(325 mg, 0.5 mmol)를 캐뉼라 (발열)를 통해 첨가하였고 후속하여 DCE (2X0.125 mL)로 세척하여 전환을 완성하였다. rt에서 11 시간 후에, 용매를 진공에서 완전히 비균일 노란색 혼합물로부터 제거하였다. 잔여물을 헥산 (3 X 3 mL)으로 분쇄하였고 헥산을 진공에서 제거하여 DCE의 모든 자취를 제거하였다. 비균일 노란색 혼합물에 그 다음에 헥산 (2 mL)을 첨가하였고 그 결과 상청액을 잔여물 Zr 염으로부터 캐뉼레이트하였다. 염을 헥산(2 X 1 mL)으로 두 번 세척하였다. 세척물은 본래의 세척물에 결합되었다. 비닐알란(26)을 함유하는 결합된 투명한 노란색 헥산 용액을 그 다음에 진공에서 농축시켰고 그 잔여물을 크로스-커플링 반응의 위한 준비로 0.5 mL THF (발열)에서 용해시켰다.
5.2 클로로메틸화된 퀴논과 알란의 커플링
Figure 112006048245687-PCT00037
클로로메틸 퀴논(8)(86 mg, 0.375 mmol)을 THF (0.4 mL)에서 용해시켰고 비닐알란(26)의 용액으로 캐뉼레이트하였다. THF의 2번의 0.3 mL 세척을 클로로메틸 퀴논(8)의 전환을 완성하기 위해서 사용하였다. Ni(0) 촉매 용액 (0.188 mL, 0.011 mmol, 3 mol %)을 RT에서 시린지를 통해 첨가하였다. 용액을 그 다음에 빛으로부터 보호하고 약 4 시간 보다 많은 시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc (10 mL) 및 1 M HCl (20 drops)의 첨가에 의해 냉각시켰다. 혼합물을 10 시간 동안 교반하여 알루미늄 염을 분쇄하였다(대안적으론, 0.3 g 시트르산/mL 물을 포함하는 용액을 반응물을 냉각하기 위해 사용할 수 있다). 층을 분리하였고 수성 층을 EtOAc (3 X 10 mL)로 추출하였다. 유기물을 결합하였고, 염수로 한 번 세척하였고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 결과 노란색 오일을 컬럼 크로마토그래피 (10% EtOAc/석유 에테르)하여 실질적 샘플에 모든 면에서 동일한 291 mg의 CoQ10(31)을 얻었다.
실시예 6
6.1 알킨 (23)의 카르보알루미네이션
플래임(flame) 건조된 아르곤 세척 10 mL RBF에 RT에서 미정제 솔라네졸 알킨, 알킨(23) (753 mg의 73% 순수한 물질, 0.843 mmol) 및 Cp2ZrCl2 (12 mg, 0.042 mmol) 및 톨루엔(0.25 mL)을 첨가하였다. RBF를 5℃로 냉각하였고 Me3Al (톨루엔 내 2 M, 1.26 mmol)를 방울로 첨가하였다. 적은 연기가 관찰되었고, 노란색 혼합물이 약간 검게되었다. 반응물을 5℃에서 5분 정도 경과시키고, 그 다음에 0℃로 냉각시켰다. 균일 혼합물을 0℃에서 5분 경과시키고, H2O (0.75 μL, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 약간 연기에 그을리고 노란색-오랜지색으로 즉시 검게 하였다. TLC (5% DCM/PE)이 알킨이 소비되었음을 가리킨 후 혼합물을 0 내지 10℃에서 22 시간 동안 경과시켰다(0℃로부터 천천히 데움). 바늘 구멍을 넣어서 아르곤 흐름 하에서 톨루엔의 증발되도록 하였고, 반응물을 비닐알란(26)을 함유하는 오렌지-노란색 페이스트가 되는 시간 동안 RT로 30분 이상 데웠다. THF (1.5 mL)를 첨가하였고, 혼합물을 -15℃로 10분 이상 냉각시켰다(약간, 짧고 두터운(chunky), 노란-오렌지색).
6.2 알란 26 및 클로로메틸 퀴논(8)의 커플링
THF (0.5 mL)에서 사전 냉각된(0℃) 용액 클로로메틸 퀴논(8) (235 mg, 1.01 mmol)을 방울로 0.050 mmol (2 당량) n-BuLi로 환원된 16.5mg (0.025 mmol) NiCl2(PPh3)2 및 비닐알란(26)을 함유하는 용액에 천천히 첨가하였다. THF (0.5 mL)을 전환을 돕기 위해 사용하였다. 불그스레한-오렌지 색 용액을 -15℃에서 3시간 동안 오랜지 색이 증가하는 동안 교반하였다. TLC (10% EA: PE)는 매우 희미한 퀴논을 가지고 큰 CoQ 스팟을 가리킨다. 반응물을 0.25 M HCl/Et2O 속으로 부었고 30분 교반하였다. 수성 층을 Et2O (3X10 mL)로 추출하였고 결합된 유기물을 염수로 세척하였고, 무수 MgSO4로 건조시켰고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피 (18% Et2O: PE)에 의해 정제시켜 CoQ10(31)(550 mg, 0.639 mmol, 76% 수율, 오렌지 색 고체)를 얻었다. 분석 데이터를 이전 실험 데이터와 매치시켰다.
실시예 7
7.1 알킨 (23)의 카르보알루미네이션
미정제 솔라네졸 알킨(23)을 실리카 위에서 여과시키고 용매(PE)를 증발시켯다. 알킨 (4.35 g의 74% 순수한 물질, 4.93 mmol, 1 eq) 및 Cp2ZrCl2 (75 mg, 0.26 mmol, 0.05 eq)를 RT에서 플레임 건조된 아르곤 세척 50 mL RBF에 첨가하였다. RBF를 0℃로 냉각시키고 Me3Al (톨루엔 내 2 M, 3.75 mL, 7.5 mmol, 1.5 eq)를 방울로 첨가하였다. 적은 연기를 관찰하였고, 5 내지 10 분 후 투명한 노란색 용액을 얻었다. 균일 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반 하였고, H2O (18 μL, 1 mmol, 0.2 eq)를 첨가하였다. 반응물은 약간 연기에 그을리고 즉각 노란-오랜지 색으로 검게 되었다. TLC (5% DCM/PE)이 알킨이 소비되었음을 알리는 시간 후에 혼합물을 20 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 RT로 데우고 톨루엔을 진공에서 50분 넘게 증발시켰다. 비닐알란(26)을 함유하는 남아있는 오렌지-노란색 점성 오일을 THF (10 mL)에서 용해시켰고 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다(오렌지 용액).
7.2 알란(26)과 클로로메틸 퀴논(8)의 커플링
사전-냉각(0℃), 사전-생산 Ni(0) 용액 (THF {3 mL} 내 NiCl2 (PPh3)2 {98.1 mg, 0.15 mmol, 0.03 eq} 및 n-BuLi {헥산 내 2.5 M, 0.12 mL, 0.3 mmol, 0.06 eq}으로부터 얻어짐)을 방울로 천천히 -20℃로 이전에 생산된 비닐알란 용액(26)에 첨가하였고, 이는 추가로 갈색으로 변하였다. 이 혼합물에 THF (3 mL) 내 사전-냉각(0℃) 용액 (8)(1.5 g, 92.1 wt %, 6.01 mmol, 1.2 eq)을 천천히 방울로 첨가하였다. 불그레한-오렌지 색 용액을 -15℃ (±5K)에서 2.5 시간 동안 오랜지 색이 증가되는 중 교반하였다. TLC (10% EA: PE)는 매우 희미한 퀴논을 가지고 큰 CoQ10 스팟을 나타내었다. 반응물을 0.25 M HCl/Et2O (각 80 mL)에 부었고 20분 동안 교반하였다. 수성 층을 Et2O (2 X 80 mL)로 추출하였고 결합된 유기물을 염수로 세척하였고, 무수 MgSO4로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거한 후, 5.41 g의 미정제 CoQ10(31) (59.2 wt %, 75.3% 수율)를 오렌지 오일로 얻었다.
실시예 8
8.1 알킨 (23)의 카르보알루미네이션
미정제 솔라네졸 알킨(23)을 실리카 위에서 여과시키고 용매(PE)를 증발시켰다. 알킨 (3.75 g의 76.5% 순수한 물질, 4.39 mmol, 1 eq) 및 Cp2ZrCl2 (75 mg, 0.26 mmol, 0.06 eq)를 플레임 건조, 아르곤 세척 50 mL RBF에 RT에서 첨가하였다. RBF를 0℃로 냉각시키고 Me3Al (톨루엔 내 2 M, 3.75 mL, 7.5 mmol, 1.7 eq)를 방울로 첨가하였다. 적은 연기를 관찰하였고, 5 내지 10분 후, 투명한 노란색 용액을 얻었다. 균일 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였고, H2O (13.5 μL, 0.75 mmol, 0.17 eq)를 첨가하였다. 반응물을 약간 연기에 그을렸고 즉각 노란-오렌지색으로 검게 되었다. TLC (5% DCM/PE)가 알킨이 소비되었음을 나타낸 시간 후에 혼합물을 20시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 RT로 데우고 톨루엔을 진공에서 50분 초과로 증발시켰다. 비닐알란(26)을 함유하는 남은 오렌지-노란색 점성 오일을 THF (10 mL)에서 용해하였고 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다(오렌지 색 용액).
8.2 알란(26)과 클로로메틸 퀴논(8)의 커플링
사전-냉각(0℃), 사전-생산 Ni(0) 용액 (THF {3 mL} 내 NiCl2 (PPh3)2 {98.1 mg, 0.15 mmol, 0.03 eq} 및 n-BuLi {헥산 내 2.5 M, 0.12 mL, 0.3 mmol, 0.06 eq}으로부터 얻어짐)을 방울로 천천히 -20℃로 이전에 생산된 비닐알란 용액(26)에 첨가하였고, 이는 추가로 갈색으로 변하였다. 이 혼합물에 THF (3 mL) 내 사전-냉각(0℃) 용액 (8)(1.46 g, 95 wt %, 6.01 mmol, 1.36 eq)을 천천히 방울로 첨가하였다. 불그레한-오렌지 색 용액을 -15℃ (±5K)에서 2.5 시간 동안 오랜지 색이 증가되는 중 교반하였다. TLC (10% EA: PE)는 매우 희미한 퀴논을 가지고 큰 CoQ10 스팟을 나타내었다. 반응물을 0.25 M HCl/Et2O (각 80 mL)에 부었고 20분 동안 교반하였다. 수성 층을 Et2O (2X80 mL)로 추출하였고 결합된 유기물을 염수로 세척하였고, 무수 MgSO4로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거한 후, 5.05 g의 미정제 CoQ10(31) (50.5 wt %, 67.2% 수율)를 오렌지 오일로 얻었다.
실시예 9
9.1 알킨 (23)의 카르보알루미네이션
미정제 솔라네졸 알킨(23)을 실리카 위에서 여과시키고 용매(PE)를 증발시켰다. 알킨(4.30 g의 75.9% 순수한 물질, 5.0 mmol, 1 eq)를 플레임 건조, 아르곤 세척 50 mL RBF에 RT에서 첨가하였고, 0℃로 냉각하였다. Me3Al (톨루엔 내 2 M, 3.75 mL, 7.5 mmol, 1.7 eq)를 방울로 첨가하였고, 혼합물을 흔들었다. 10분 후, 투명한 노란색 용액을 얻었고 이는 0℃에서 또 다른 25분 동안 교반하도록 하였다. 용액을 Cp2ZrCl2 (75 mg, 0.26 mmol, 0.05 eq) 포함하는 플라스크에 넣었다. 30분 동안 0℃에서 교반 한 후 H2O (18 μL, 1 mmol, 0.2 eq)를 첨가하였다. 반응물은 약간 연기에 그을렸고 즉각 노란-오렌지색으로 검게 되었다. TLC (5% DCM/PE)가 알킨이 소비되었음을 나타낸 시간 후에 혼합물을 20시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 RT로 데우고 톨루엔을 진공에서 90분 넘게 증발시켰다. 비닐알란(26)을 함유하는 남은 오렌지-노란색 점성 오일을 THF (10 mL)에서 용해하였고 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다(오렌지 색 용액).
9.2 알란(26) 및 클로로메틸 퀴논(8)의 커플링
사전-냉각(0℃), 사전-생산 Ni(0) 용액 (THF {3 mL} 내 NiCl2 (PPh3)2 {98.1 mg, 0.15 mmol, 0.03 eq} 및 n-BuLi {헥산 내 2.5 M, 0.12 mL, 0.3 mmol, 0.06 eq}으로부터 얻어짐)을 방울로 천천히 -20℃로 이전에 생산된 비닐알란 용액(26)에 첨가하였고, 이는 추가로 갈색으로 변하였다. 이 혼합물에 THF (3 mL) 내 사전-냉각(0℃) 용액 (8)(1.50 g, 92.1 wt %, 6.01 mmol, 1.2 eq)을 천천히 방울로 첨가하였다. 불그레한-오렌지 색 용액을 -15℃ (±5K)에서 2.5 시간 동안 오랜지 색이 증가되는 중 교반하였다. TLC (10% EA: PE)는 매우 희미한 퀴논을 가지고 큰 CoQ10 스팟을 나타내었다. 반응물을 0.25 M HCl/Et2O (각 100 mL)에 부었고 10분 동안 교반하였다. 수성 층을 Et2O (2 X 100 mL)로 추출하였고 결합된 유기물을 염수로 세척하였고, 무수 MgSO4로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거한 후, 5.26 g의 미정제 CoQ10(31) (57.0 wt %, 69.5% 수율)를 오렌지 오일로 얻었다.
실시예 10
10.1 알킨 (23)의 카르보알루미네이션
미정제 솔라네졸 알킨 23를 실리카 위에서 여과시키고 용매(PE)를 증발시켰다. 알킨(4.25 g of 74.1% 순수한 물질, 4.82 mmol, 1 eq) 및 순수하게 재결정된 CP2ZrCl2 (75 mg, 0.26 mmol, 0.05 eq)를 플레임 건조, 아르곤 세척 50 mL RBF에 RT에서 첨가하였다. RBF를 0℃로 냉각하였고, Me3Al (톨루엔 내 2 M, 5.0 mL, 10 mmol, 2.0 eq)를 방울로 첨가하였다. 약간의 연기가 관찰되었고 5 내지 10분 후, 투명한 노란색 용액을 얻었다. 균일 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였고 H2O (18 μL, 1 mmol, 0.2 eq)를 첨가하였다. 반응물을 약간 연기에 그을렸고 즉각 노란-오렌지색으로 검게 되었다. TLC (5% DCM/PE)가 알킨이 소비되었음을 나타낸 시간 후에 혼합물을 20시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 RT로 데우고 톨루엔을 진공에서 90분 넘게 증발시켰다. 비닐알란(26)을 함유하는 남은 오렌지-노란색 점성 오일을 THF (10 mL)에서 용해하였고 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다(오렌지 색 용액).
10.2 알란(26)과 클로로메틸 퀴논(8)의 커플링
사전-냉각(0℃), 사전-생산 Ni(0) 용액 (THF {3 mL} 내 NiCl2 (PPh3)2 {98.1 mg, 0.15 mmol, 0.03 eq} 및 n-BuLi {헥산 내 2.5 M, 0.12 mL, 0.3 mmol, 0.06 eq}으로부터 얻어짐)을 방울로 천천히 -20℃로 이전에 생산된 비닐알란 용액(26)에 첨가하였고, 이는 추가로 갈색으로 변하였다. 이 혼합물에 THF (3 mL) 내 사전-냉각(0℃) 용액 (8)(1.50 g, 92.1 wt %, 6.01 mmol, 1.2 eq)을 천천히 방울로 첨가하였다. 불그레한-오렌지 색 용액을 -15℃ (±5K)에서 2.5 시간 동안 오랜지 색이 증가되는 중 교반하였다. TLC (10% EA: PE)는 매우 희미한 퀴논을 가지고 큰 CoQ10 스팟을 나타내었다. 반응물을 0.25 M HCl/Et2O (각 100 mL)에 부었고 10분 동안 교반하였다. 수성 층을 Et2O (2 X 100 mL)로 추출하였고 결합된 유기물을 염수로 세척하였고, 무수 MgSO4로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거한 후, 5.31 g의 미정제 CoQ10(31) (55.6 wt %, 70.9% 수율)를 오렌지 오일로 얻었다.
실시예 11
11.1 알킨 23의 카르보알루미네이션
미정제 솔라네졸 알킨(23)을 실리카 위에서 여과시키고 용매(PE)를 증발시켰다. 알킨(4.25 g의 74.1% 순수한 물질, 4.82 mmol, 1 eq) 및 순수하게 재결정된 CP2ZrCl2 (75 mg, 0.26 mmol, 0.05 eq)를 플레임 건조, 아르곤 세척 50 mL RBF에 RT에서 첨가하였다. RBF를 0℃로 냉각하였고, Me3Al (톨루엔 내 2 M, 3.0 mL, 6 mmol 1.2 eq)를 방울로 첨가하였다. 약간의 연기가 관찰되었고 5 내지 10분 후, 투명한 노란색 용액을 얻었다. 균일 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였고 H2O (18 μL, 1 mmol, 0.2 eq)를 첨가하였다. 반응물을 약간 연기에 그을렸고 즉각 노란-오렌지색으로 검게 되었다. TLC (5% DCM/PE)가 알킨이 소비되었음을 나타낸 시간 후에 혼합물을 20시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 RT로 데우고 톨루엔을 진공에서 90분 넘게 증발시켰다. 비닐알란(26)을 함유하는 남은 오렌지-노란색 점성 오일을 THF (10 mL)에서 용해하였고 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다(오렌지 색 용액).
11.2 알란 26과 클로로메틸 퀴논 8의 커플링
사전-냉각(0℃), 사전-생산 Ni(0) 용액 (THF {3 mL} 내 NiCl2 (PPh3)2 {98.1 mg, 0.15 mmol, 0.03 eq} 및 n-BuLi {헥산 내 2.5 M, 0.12 mL, 0.3 mmol, 0.06 eq}으로부터 얻어짐)을 방울로 천천히 -20℃로 이전에 생산된 비닐알란 용액(26)에 첨가하였고, 이는 추가로 갈색으로 변하였다. 이 혼합물에 THF (3 mL) 내 사전-냉각(0℃) 용액 (8)(1.50 g, 92.1 wt %, 6.01 mmol, 1.2 eq)을 천천히 방울로 첨가하였다. 불그레한-오렌지 색 용액을 -15℃ (±5K)에서 2.5 시간 동안 오랜지 색이 증가되는 중 교반하였다. TLC (10% EA: PE)는 매우 희미한 퀴논을 가지고 큰 CoQ10 스팟을 나타내었다. 반응물을 0.25 M HCl/Et2O (각 100 mL)에 부었고 20분 동안 교반하였다. 수성 층을 Et2O (2 X 100 mL)로 추출하였고 결합된 유기물을 염수로 세척하였고, 무수 MgSO4로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거한 후, 5.34 g의 미정제 CoQ10(31) (51.3 wt %, 65.9% 수율)를 오렌지 오일로 얻었다.
실시예 12
12.1 알킨 (23)의 카르보알루미네이션
플레임 건조, 아르곤 세척 50 mL RBF를 Me3Al (톨루엔 내 2 M, 3.75 mL, 7.5 mmol 1.5 eq)에 첨가하였다. 0℃로 냉각한 후, 물 (18 μL, 1 mmol, 0.2 eq)을 조심스럽게 첨가하고 0℃로 30분 동안 계속하여 교반하였다. 알킨(23) (4.30 g의 75.9% 순수한 물질, 5.0 mmol, 1 eq)을 0℃에서 Me3Al 및 물의 노란색 용액에 첨가하였다. 또 다른 30분(0℃) 동안 교반한 후, 혼합물을 CP2ZrCl2 (75 mg, 0.26 mmol, 0.05 eq) 함유하는 RBF로 전환하였다. 결과 노란색-갈색 혼합물 0℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 RT로 데우고, 톨루엔을 진공에서 90분 넘게 증발시켰다. 비닐알란(26)을 함유하는 남아있는 오렌지-노란색 점성 오일을 THF (10 mL)에서 용해시켰고 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다(오렌지 색 용액).
12.2 알란 26 및 클로로메틸 퀴논 8의 커플링
사전-냉각(0℃), 사전-생산 Ni(0) 용액 (THF {3 mL} 내 NiCl2 (PPh3)2 {98.1 mg, 0.15 mmol, 0.03 eq} 및 n-BuLi {헥산 내 2.5 M, 0.12 mL, 0.3 mmol, 0.06 eq}으로부터 얻어짐)을 방울로 천천히 -20℃로 이전에 생산된 비닐알란 용액(26)에 첨가하였고, 이는 추가로 갈색으로 변하였다. 이 혼합물에 THF (3 mL) 내 사전-냉각(0℃) 용액 (8)(1.50 g, 92.1 wt %, 6.01 mmol, 1.2 eq)을 천천히 방울로 첨가하였다. 불그레한-오렌지 색 용액을 -15℃ (±5K)에서 2.5 시간 동안 오랜지 색이 증가되는 중 교반하였다. TLC (10% EA: PE)는 매우 희미한 퀴논을 가지고 큰 CoQ10 스팟을 나타내었다. 반응물을 0.25 M HCl/Et2O (각 100 mL)에 부었고 20분 동안 교반하였다. 수성 층을 Et2O (2X100 mL)로 추출하였고 결합된 유기물을 염수로 세척하였고, 무수 MgSO4로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거한 후, 5.48 g의 미정제 CoQ10(31) (45.1 wt %, 57.2% 수율)를 오렌지 오일로 얻었다.
실시예 13
13.1 알킨 (23)의 카르보알루미네이션
미정제 솔라네졸 알킨(23)을 실리카 위에서 여과시키고 용매(PE)를 증발시켰다. 알킨(4.21 g의 77.7% 순수한 물질, 5.0 mmol, 1 eq) 및 순수하게 재결정된 CP2ZrCl2 (73.1 mg, 0.25 mmol, 0.05 eq)를 플레임 건조, 아르곤 세척 50 mL RBF에 RT에서 첨가하였다. RBF를 0℃로 냉각하였고, Me3Al (톨루엔 내 2 M, 3.75 mL, 7.5 mmol 1.5 eq)를 방울로 첨가하였다. 약간의 연기가 관찰되었고 5 내지 10분 후, 투명한 노란색 용액을 얻었다. 균일 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였고 H2O (13.5 μL, 0.75 mmol, 0.15 eq)를 첨가하였다. 반응물을 약간 연기에 그을렸고 즉각 노란-오렌지색으로 검게 되었다. TLC (5% DCM/PE)가 알킨이 소비되었음을 나타낸 시간 후에 혼합물을 20시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 RT로 데우고 톨루엔을 진공에서 3시간 넘게 증발시켰다. 비닐알란(26)을 함유하는 남은 오렌지-노란색 점성 오일을 THF (7 mL)에서 용해하였고 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다(오렌지 색 용액).
13.2 알란 26 및 클로로메틸 퀴논 8의 커플링
사전-냉각(0℃), 사전-생산 Ni(0) 용액 (THF {3 mL} 내 NiCl2 (PPh3)2 {98.1 mg, 0.15 mmol, 0.03 eq} 및 n-BuLi {헥산 내 2.5 M, 0.12 mL, 0.3 mmol, 0.06 eq}으로부터 얻어짐)을 방울로 천천히 -20℃로 이전에 생산된 비닐알란 용액(26)에 첨가하였고, 이는 추가로 갈색으로 변하였다. 5분 동안 경과한 후, THF (3 mL) 내에 추가로 25% 디메톡시클로로퀴논 (DMCQ)을 함유하는 클로로메틸 퀴논(8)(1.46 g, 95 wt %, 6.01 mmol, 1.36 eq)의 사전 냉각(0℃) 용액을 천천히 방울로 첨가하였다. 불그레한-오렌지 색 용액을 -15℃ (±5K)에서 2 시간 동안 오랜지 색이 증가되는 중 교반하였다. TLC (10% EA: PE)는 매우 희미한 퀴논을 가지고 큰 CoQ10 스팟을 나타내었다. 반응물을 0.25 M HCl/Et2O (각 80 mL)에 부었고 30분 동안 교반하였다. 수성 층을 Et2O (3X80 mL)로 추출하였고 결합된 유기물을 염수로 세척하였고, 무수 MgSO4로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거한 후, 6.07 g의 미정제 CoQ10(31) (41.3 wt %, 58% 수율)를 오렌지 오일로 얻었다.
실시예 14
14.1 알킨 (23)의 카르보알루미네이션
미정제 솔라네졸 알킨(23)을 실리카 위에서 여과시키고 용매(PE)를 증발시켰다. 알킨(4.00 g의 81.5% 순수한 물질, 5.0 mmol, 1 eq) 및 순수하게 재결정된 CP2ZrCl2 (75 mg, 0.26 mmol, 0.05 eq)를 플레임 건조, 아르곤 세척 50 mL RBF에 RT에서 첨가하였다. RBF를 0℃로 냉각하였고, Me3Al (톨루엔 내 2 M, 3.75 mL, 7.5 mmol 1.5 eq)를 방울로 첨가하였다. 약간의 연기가 관찰되었고 5 내지 10분 후, 투명한 노란색 용액을 얻었다. 균일 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였고 H2O (22.5 μL, 1.25 mmol, 0.25 eq)를 첨가하였다. 반응물을 약간 연기에 그을렸고 즉각 노란-오렌지색으로 검게 되었다. TLC (5% DCM/PE)가 알킨이 소비되었음을 나타낸 시간 후에 혼합물을 20시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 RT로 데우고 톨루엔을 진공에서 90분 넘게 증발시켰다. 비닐알란(26)을 함유하는 남은 오렌지-노란색 점성 오일을 THF (10 mL)에서 용해하였고 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다(오렌지 색 용액).
14.2 알란 26 및 클로로메틸 퀴논 8의 커플링
사전-냉각(0℃), 사전-생산 Ni(0) 용액 (THF {3 mL} 내 NiCl2 (PPh3)2 {98.1 mg, 0.15 mmol, 0.03 eq} 및 n-BuLi {헥산 내 2.5 M, 0.12 mL, 0.3 mmol, 0.06 eq}으로부터 얻어짐)을 방울로 천천히 -20℃로 이전에 생산된 비닐알란 용액(26)에 첨가하였고, 이는 추가로 갈색으로 변하였다. 이 혼합물에 THF (3 mL) 내에 클로로메틸 퀴논(8)(1.46 g, 95 wt %, 6.01 mmol, 1.36 eq)의 사전 냉각(0℃) 용액을 천천히 방울로 첨가하였다. 불그레한-오렌지 색 용액을 -15℃ (±5K)에서 2.5 시간 동안 오랜지 색이 증가되는 중 교반하였다. TLC (10% EA: PE)는 매우 희미한 퀴논을 가지고 큰 CoQ10 스팟을 나타내었다. 반응물을 0.25 M HCl/Et2O (각 100 mL)에 부었고 10분 동안 교반하였다. 수성 층을 EtOAc (2X100 mL)로 추출하였고 결합된 유기물을 염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거한 후, 5.25 g의 미정제 CoQ10(31) (58.2 wt %, 70.8% 수율)를 오렌지 오일로 얻었다.
본 원에 설명된 실시예 및 구체예는 단지 설명하기 위한 목적을 위한 것이고 다양한 변경 또는 이들의 간단한 변화는 당업자에게 쉬울 것이고 이 출원 및 첨부된 청구범위의 범위 취지 및 범위 내에 포함됨은 이해되어야 한다. 본원에서 인용된 모든 공개, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 참조로 본원에 통합되었다.

Claims (47)

  1. 하기 화학식(VII a) 또는 하기 화학식(XXIV)의 퀴논의 메틸렌 탄소와 하기 화학식(IV)의 M에 부착된 비닐 탄소 사이의 커플링을 촉진하는데 효과적인 커플링 촉매의 존재 하에서, 화학식(VII a) 및 화학식(XXIV)로부터 선택된 화합물과 화학식(IV)의 구조를 가지는 화합물과 접촉시키고, 이로써 하기 화학식(III)의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 화학식(III)의 제조 방법:
    Figure 112006048245687-PCT00038
    ,
    Figure 112006048245687-PCT00039
    ,
    Figure 112006048245687-PCT00040
    , 및
    Figure 112006048245687-PCT00041
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    R7는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, SOR9, SO2R9, C(O)R9, C(O)OR9, P(O)OR9OR10, P(O)N(R9)2(R10)2, 및 P(O)R9R10으로부터 선택되고, 여기서, 각 R9 및 R10은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Z'는 할로겐 이외의 이탈기이며;
    각 L은 독립적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 치환 또는 비치환된 알 킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시로부터 선택되고;
    M은 알루미늄이며;
    P는 1 또는 2이고;
    n은 0 내지 19의 정수이다.
  2. (a) 하기 화학식(XXVII)의 화합물을 화학식(XXVIII)의 화합물로 변환시키는 단계,
    (b) 하기 화학식(XXVIII)의 퀴논의 메틸렌 탄소와 하기 화학식(IV)의 M에 부착된 비닐 탄소 사이의 커플링을 촉진하는데 효과적인 커플링 촉매의 존재 하에서, 단계(a)의 생성물을 하기 화학식(IV)와 접촉시키고, 이로써 하기 화학식(III)의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 화학식(III)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112006048245687-PCT00042
    ,
    Figure 112006048245687-PCT00043
    및
    Figure 112006048245687-PCT00044
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 치환 또는 비치환된 Cl-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    n은 0 내지 19의 정수이며;
    X'는 OH 또는 이탈기이고;
    각 L은 독립적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시로부터 선택되며;
    M은 알루미늄이고;
    n은 0 내지 19의 정수이며;
    p는 1 또는 2이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1, R2 및 R3가 메틸임을 특징으로 하는 방 법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, L이 메틸임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 단계 (a)전에,
    (c) 화학식(XXX)의 화합물을 포밀화(formylating)하여 화학식(XXXI)의 화합물을 형성하는 단계;
    (d) 단계(c)의 생성물을 탈메틸화하여 화학식(XXXII)의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (e) 단계(d)의 생성물을 환원시켜 화학식(XXXIV)의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 화학식(III)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112006048245687-PCT00045
    (XXX)
    ,
    Figure 112006048245687-PCT00046
    (XXXI),
    Figure 112006048245687-PCT00047
    (XXXII) 및
    Figure 112006048245687-PCT00048
    (XXXIV).
  6. (a) 하기 화학식(XXVII)의 화합물을 화학식(XXXV)의 화합물로 변환시키는 단계;
    (b) 단계(a)의 생성물을 하기 화학식(XXIV)을 가지는 화합물로 산화하는 단계; 및
    (c) 하기 화학식(XXIV)의 퀴논 메틸렌 탄소와 하기 화학식(IV)의 M에 부착된 비닐 탄소 사이의 커플링을 촉진하는데 효과적인 커플링 촉매의 존재 하에서, 단계(b)의 생성물과 하기 화학식(IV)을 접촉시키고, 이로써 화학식(III)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식(III)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112006048245687-PCT00049
    ,
    Figure 112006048245687-PCT00050
    ,
    Figure 112006048245687-PCT00051
    , 및
    Figure 112006048245687-PCT00052
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    n은 0 내지 19의 정수이며;
    R7은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, SOR9, SO2R9, C(O)R9, C(O)OR9, P(O)OR9OR10, P(O)N(R9)2(R10)2, 및 P(O)R9R10로부터 선택되고, 여기서, 각 R9 및 R10은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각 L은 독립적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 치환 또는 비치환된 알 킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시로부터 선택되고;
    M은 알루미늄이며;
    p는 1 또는 2이고;
    n은 0 내지 19의 정수이다.
  7. (a) 하기 화학식(XXIII)의 화합물을 화학식(XXXVI)의 화합물로 변환시키는 단계;,
    (b) 하기 화학식(XXXVI)의 치환된 메틸렌 탄소 원자와 하기 화학식(IV)의 M에 부착된 비닐 탄소 사이의 커플링을 촉진하는데 효과적인 커플링 촉매의 존재 하에서, 단계(a)의 생성물을 하기 화학식(IV)의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식(XXXVII)의 화합물을 형성하는 단계;
    (c) 단계(b)의 생성물을 탈보호하여 하기 화학식(XXXVIII)의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (d) 단계(c)의 생성물을 산화시키고, 이로써 화학식(III)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식(III)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112006048245687-PCT00053
    ,
    Figure 112006048245687-PCT00054
    ,
    Figure 112006048245687-PCT00055
    ,
    Figure 112006048245687-PCT00056
    및
    Figure 112006048245687-PCT00057
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0 내지 19의 정수이며;
    R4는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 보호기로부터 선택되고;
    X는 이탈기이며;
    각 L은 독립적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시로부터 선택되고;
    M은 알루미늄이며;
    P는 1 또는 2이고;
    n은 0 내지 19의 정수이다.
  8. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 상기 커플링 촉매가 전이 금속을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 전이 금속이 Ni(O)임을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  10. 알루미늄에 알킬 부분이 결합된 종(species)을 형성하는, 알킨 기질을 카르보알루미네이트화하는 방법으로서,
    (a) 상기 알킨 기질을 (L)p+1M 및 물 또는 R20OH의 X 몰 당량과 접촉시키거나, L이 메틸인 경우에, 상기 알킨 기질에 대하여 물, R20OH 또는 메틸알루미옥산의 x 몰 당량과 접촉시키고 이로써 알킨 기질을 카르보알루미네이트화시키는 것을 포함하는 방법(여기서,
    0 < x < 1;
    각 L은 독립적으로 1 내지 10 탄소 원자를 가진 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시로부터 선택되며;
    M은 알루미늄이고;
    p는 1 또는 2이며,
    R20은 1 내지 15개의 탄소 원자를 가지고, 1 내지 5개의 하이드록시 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 분지형 또는 비분지형 알킬이다).
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 알킨 기질이 말단 알킨임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 알킨 기질이 하기 화학식(XIII)을 가짐을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112006048245687-PCT00058
    상기 식에서,
    n은 0 내지 19의 정수이다.
  13. 제 10 항에 있어서, 상기 물, R20OH 또는 메틸알루미녹산이 상기 알킨 기질에 대해 약 2 내지 50 몰%의 양으로 존재함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 10 항에 있어서, 상기 방법이 상기 알킨 기질과 상기 알킨 기질에 대해 약 1 당량 미만의 양으로 카르보알루미네이션 촉매를 접촉시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 카르보알루미네이션 촉매가 상기 알킨 기질에 대해 0.2 몰 당량 미만의 양으로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 14 항에 있어서, 상기 카르보알루미네이션 촉매가 지르코늄- 및 티타늄-함유 종으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 10 항에 있어서, 상기 카르보알루미네이션이 비-염화 용매를 포함하는 용매 또는 용매 혼합물에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 비-염화 용매가 트리플루오로메틸벤젠 및 톨루엔으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 상기 카르보알루미네이션이 트리플루오로메틸벤젠 또는 톨루엔 또는 이들의 혼합물 내에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 12 항에 있어서, 상기 알킨 기질이
    (a) 프로핀과 염기를 접촉시켜 프로핀 디아니온를 형성하는 단계; 및
    (b) 상기 프로핀 디아니온이 하기 화학식(X)를 가지는 화합물과 결합시키는 단계에 의해 생성되는 방법:
    Figure 112006048245687-PCT00059
    상기 식에서,
    Y1이 이탈기이고,
    s는 1 내지 19의 정수이다.
  21. 제 20 항에 있어서, 화학식 Y1의 상기 이탈기가 염소, 브롬, 요오드, 토실레이트 또는 메실레이트임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 10 항에 있어서, (b) 제 10 항에서의 단계 (a)의 카르보알루미네이트화된 생성물이 화학식(VII) 또는 (XXIV)의 화합물의 메틸렌 탄소 원자와 커플되기에 적절한 조건 하에서, 제 10 항에서의 단계 (a)의 생성물을 화학식 (VII) 또는 (XXIV)의 화합물과 접촉하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112006048245687-PCT00060
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 치환 또는 비치환된 Cl-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    R7는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, SOR9, SO2R9, C(O)R9, C(O)OR9, P(O)OR9OR10, P(O)N(R9)2(R10)2, 및 P(O)R9R10로부터 선택되고, 여기서, 각 R9 및 R10은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, X는 이탈기이다.
  23. 제 22 항에 있어서, 단계 (b)가 제 10 항의 단계 (a)의 생성물의 사전의 정제 없이 실질적으로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 22 항에 있어서, 단계 (b)에서 화학식 13의 화합물이 제 10 항의 단계 (a)의 생성물과 접촉됨을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 화학식 13이 화학식 14의 화합물을 추가로 포함하는 혼합물의 형태로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 화합물 13 및 14를 포함하는 혼합물이 흡착성 매질을 통해 여과된 후 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 흡착성 매개체가 알루미나임을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 12 항에 따른 방법에 있어, 상기 방법이
    (a) 화학식 (XIII)의 상기 알킨 기질을 포함하는 반응 혼합물이 흡착성 매질과 접촉시키는 단계;
    (b) 상기 흡착성 매개체로부터 상기 알킨 기질을 용출시키고 상기 알킨 기질을 단일 분획으로 수집하는 단계; 및
    (c) 단계 (b)로부터 생성된 생성물이 본질적으로 추가 정제 없이 카르보알루미네이션화 반응에 투입되는 단계를 포함하는 상기 알킨 기질을 카르보알루미네이트화하는 방법.
  29. 혼합물의 성분을 분리하는 방법으로서, 상기 성분이 각각 하기 화학식을 가지는 치환된-메틸렌 퀴논 및 퀴논을 포함하고, 상기 방법이
    (a) 혼합물을 헤테로원자를 통해 상기 치환된-메틸렌 퀴논의 메틸렌 탄소에 선택적으로 결합된 반응성 종과 접촉시키고, 상기 이탈기를 대체하고, 하전된, 치환된-메틸렌 퀴논을 생성하는 단계; 및
    (b) 상기 퀴논으로부터 상기 하전된, 치환된-메틸렌 퀴논을 분리하고, 이로서 상기 혼합물을 분리하는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112006048245687-PCT00061
    및
    Figure 112006048245687-PCT00062
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 치환 또는 비치환된 Cl-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    X는 이탈기이다.
  30. 제 29 항에 있어서, 치환된-메틸렌 퀴논을 유비퀴논을 형성하기에 적절한 조건 하에서, 비닐알란과 접촉시키는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  31. 각각 하기 화학식을 가지는 치환된 메틸렌 퀴논 및 할로-퀴논을 분리하는 방법으로서,
    (a) 상기 혼합물과 할로-퀴논을 할로-하이드로퀴논으로 선택적으로 환원하는 환원제와 접촉시키는 단계;
    (b) 단계 (a)의 생성물을 염기와 접촉시키고, 상기 할로-하이드로퀴논의 음이온을 형성시키는 단계; 및
    (c) 상기 치환된 메틸렌 퀴논으로부터 상기 음이온을 분리하고, 이로서 상기 혼합물을 분리하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112006048245687-PCT00063
    및
    Figure 112006048245687-PCT00064
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 치환 또는 비치환된 Cl-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    Z는 할로겐이다.
  32. 제 31 항에 있어서, 유비퀴논을 형성하기에 적합한 조건 하에서, 상기 치환된 메틸렌 퀴논을 비닐알란과 접촉시키는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방 법.
  33. 각각 하기 화학식을 가지는 치환된-메틸렌 퀴논 및 퀴논의 혼합물을 분리하는 방법에서, 상기 방법은
    (a) 혼합물이 상기 치환된-메틸렌 퀴논의 헤테로원자 내지 메틸렌 탄소와 선택적으로 결합하는 반응성 종와 접촉하고, 상기 이탈기를 대체하는 단계;
    (b) 상기 퀴논으로부터 (a)의 생성물을 분리하고, 이로서 상기 혼합물을 분리하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112006048245687-PCT00065
    및
    Figure 112006048245687-PCT00066
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 치환 또는 비치환된 Cl-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    X는 이탈기이다.
  34. 제 33 항에 있어서, 상기 반응성 종이 치환 또는 비치환된 C1-C20 카르복실레이트임을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 33 항에 있어서, 상기 분리가 크로마토그래피에 의함을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 33 항에 있어서, 유비퀴논을 형성하기에 적합한 조건 하에서, 치환된-메틸렌 퀴논과 비닐알란이 접촉하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  37. 하기 화학식으로부터 선택된 구조를 가지는 화합물:
    Figure 112006048245687-PCT00067
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 치환 또는 비치환된 Cl-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    R4는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 금속 이온 및 보호기로부터 선택되며;
    R7는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또 는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, SOR9, SO2R9, C(O)R9, C(O)OR9, P(O)OR9OR10, P(O)N(R9)2(R10)2, 및 P(O)R9R10으로부터 선택되며, 여기서, 각 R9 및 R10은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 OR11, SR11, NR11R12, 또는 이탈기이며;
    R11 및 R12는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이고;
    R7a는 이에 부착된 산소와 함께 이탈기이다.
  38. 제 37 항에 있어서, R7a가 SOR9, SO2R9, C(O)R9, C(O)OR9, P(O)OR9OR10, P(O)N(R9)2(R10)2, 및 P(O)R9R10로부터 선택되며, 여기서 각 R9 및 R10은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 37 항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112006048245687-PCT00068
  40. 제 37 항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112006048245687-PCT00069
  41. 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112006048245687-PCT00070
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 치환 또는 비치환된 Cl-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    R4는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 보호기로부터 선택되며;
    R5는 분지형, 치환된 알킬, CH(O), CH2Y로부터 선택되고, 여기서 Y는 OR7, SR7, NR7R8, 또는 이탈기이며, 여기서 R7 및 R8은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 OH 및 OCH(O)로부터 선택된다.
  42. 제 41 항에 있어서, R5가 하기 화학식을 가지는 부분임을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112006048245687-PCT00071
    상기 식에서,
    n은 0 내지 19의 정수이다.
  43. 제 37 항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112006048245687-PCT00072
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 치환 또는 비치환된 Cl-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    R5a가 CH(O) 및 CH2OR7a로부터 선택되며, 여기서 R7a가 수소 및 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택된다.
  44. 하기 화학식을 포함하는 혼합물:
    Figure 112006048245687-PCT00073
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 치환 또는 비치환된 Cl-C6 알킬 기로부터 선택되고;
    n은 0 내지 19의 정수이다.
  45. 제 44 항에 있어서, n이 9임을 특징으로 하는 혼합물.
  46. 제 44 항에 있어서, R1, R2 및 R3가 메틸임을 특징으로 하는 혼합물.
  47. 제 44 항에 있어서, 화학식(III)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물의 몰 비가 8:1 이상임을 특징으로 하는 혼합물.
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