CN1239493C - 3,6－二烷基－5,6－二氢－4－羟基－吡喃－2－酮的合成方法 - Google Patents

3,6－二烷基－5,6－二氢－4－羟基－吡喃－2－酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及使用式(1)的酰卤来制备式(I)的δ-内酯的新方法，其中R1、R2、R3和X如在说明书中所定义，以及新型中间体。尤其，本发明涉及对映选择性地生产(R)-δ-内酯的方法。

Description

3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-吡喃-2-酮的合成方法
本发明涉及3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-吡喃-2-酮的生产方法。尤其，本发明涉及生产该化合物的对映选择性方法。
δ-内酯，包括吡喃酮如3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-吡喃-2-酮是制备各种精细化学品和药物活性化合物的有用中间体。例如，3-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢-吡喃-2-酮是制备丙醇酸丙酯如四氢一制胰脂菌素(tetrahydrolipstatin)的公知前体。例如参阅U.S.专利Nos.5,245,056和5,399,720(二者授权于Karpf等人)；和U.S.专利Nos.5,274,143和5,420,305(二者授权于Ramig等人)。
制备3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-吡喃-2-酮如3-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢-吡喃-2-酮的一种方法涉及使用金属作为还原剂进行α-卤代酯(通常α-溴酯)分子内环化。广义地说，这种反应通常被称之为分子内雷佛马茨基反应(Reformatsky reaction)。例如上述U.S.专利Nos.5,274,143和5,420,305(二者授权于Ramig等人)公开了使用“低价金属”如锌、Li、Na、K等(包括Zn的汞合金如Zn(Cu)和Zn(Ag))的分子内雷佛马茨基反应。
虽然各种金属可以用于雷佛马茨基反应，但通常认为和广泛接受的是，一些金属如镁一般不能用于雷佛马茨基反应。例如参阅Advanced OrganicChemistry，第三版，March，J.，John Wiley & Sons，New York，NY.，1985，822-824页。然而，镁的使用在工业方法中比锌更理想，因为镁废料比锌废料更容易处理，而且对环境的危害较小。而且，许多雷佛马茨基反应，包括在U.S.专利Nos.5,274,143和5,420,305中公开的那些使用醚作为溶剂(参阅实施例5、10和12)，它们具有低沸点，即低于40℃，可以在生产设备内造成高浓度的溶剂蒸汽，从而产生了潜在有害的情况，尤其在大规模生产设备中。
制备四氢一制胰脂菌素的其它方法使用β-羟基酯，例如3-羟基十四烷酸甲酯作为中间体。例如参阅Pommier等人，Synthesis，1994，1294-1300，Case-Green等人，Synlett.，1991，781-782，Schmid等人，Proceedings of theChiral Europe 94 Symposium 19-20，1994年9月，Nice，France和上述U.S.专利。制备丙醇酸丙酯的一些方法，如在授权于Karpf等人的上述U.S.专利中公开的那些使用β-羟基酯作为中间体来制备δ-内酯，然后用于丙醇酸丙酯的合成。
分子的立体化学在分子的许多性能中是重要的。例如，众所周知的是，具有一个或多个手性中心，即立体化学中心的药物的生理性能取决于药物手性中心的立体化学。因此，能够控制化学反应的立体化学是有利的。
许多丙醇酸丙酯，例如四氢一制胰脂菌素(奥利司他(orlistat))含有一个或多个手性中心。四氢一制胰脂菌素合成中的中间体如δ-内酯和β-羟基酯含有一个手性中心。这些中间体的一些合成方法，如在授权于Karpf等人的上述U.S.专利公开的那些涉及外消旋混合物的制备，该混合物然后在后一阶段中解析，以分离所需的异构体。其它方法涉及通过对映选择性还原相应的β-酮酯进行β-羟基酯的非对称合成。
而且，为了获得所需产物的高收率，用于还原3-氧代十四烷酸甲基酯的一些目前的非对称氢化法需要极纯的反应条件，例如，氢气纯度至少99.9％，因此进一步增加了生产相应β-羟基酯的成本。
因此，对不需要锌型雷佛马茨基类反应的生产δ-内酯的方法存在着需求。对于在不需要极纯反应条件或高氢气压力的条件下对映选择性还原β-酮酯也存在着需求。
本发明的一个实施方案提供了制备下式δ-内酯的方法：
包括使下式的α-卤代酯与选自格利雅试剂、镁、镁-钠混合物、钐、锰和它们的混合物中的活性物质产生剂接触以形成所述δ-内酯：
其中R1是C1-C20烷基；R2是H或C1-C10烷基；Y是卤素；和Z是腈，酯，酰胺，羟氨基酰胺，酰卤，酸酐，羧基碳酸根或羧基卤代甲酸根。
这里使用的术语“处理”，“接触”或“反应”是指在适当的条件下添加或混合两种或多种试剂以生产出所述和/或所希望的产物。应该了解的是，产生所述和/或所希望的产物的反应可以不必直接从初始添加的两种试剂的结合物产生，即，可以有一种或多种中间体，它们在最终导致所述和/或所需产物形成的混合物中产生。
术语“烷基”是指脂族烃类，它们可以是直链或支链基团。烷基任选能够被一个或多个取代基，如卤素，链烯基，炔基，芳基，羟基，氨基，硫代，烷氧基，羧基，氧代或环烷基取代。它们可以任选沿烷基插入一个或多个氧，硫，或取代或未取代的氮原子。示例烷基包括甲基，乙基，异丙基，正丁基，叔丁基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，三氯甲基，戊基，己基，庚基，辛基，癸基和十一烷基。
术语“芳基”是指单环或双环碳环或杂环芳族环部分。芳基可以被一个或多个取代基，如卤素，链烯基，烷基，炔基，羟基，氨基，硫代，烷氧基或环烷基取代。示例芳基包括苯基，甲苯甲酰基，吡咯基，硫代苯基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，1，2，4-三唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基和异噁唑基。
本发明提供了制备δ-内酯的方法，包括吡喃酮，如3，6-二烷基-5，6-二氢-4-羟基-吡喃-2-酮。尤其，本发明提供了制备下式的δ-内酯的方法：
Figure C0180443100141
其中R1是C1-C20烷基，优选十一烷基；和R2是H或C1-C10烷基，优选己基。本发明还提供了对映选择性生产δ-内酯I的方法。在本发明的一个实施方案中，对映选择性方法提供了(6R)-δ-内酯I，即下式的化合物：
应该了解的是，分别地，式I的δ-内酯和相应的富含对映体的δ-内酯IA还可以以它们的互变异构形式存在，或与它们的互变异构形式平衡：
和
Figure C0180443100152
因此，式I或IA的δ-内酯的任何参考隐含地分别包括式II或IIA的互变异构形式。
在该方法的优选的实施方案中，R1是十一烷基和R2是己基。优选Y是溴。优选Z选自吗啉酰胺，N，O-二甲基羟基氨基酰胺，腈，酰氯，新戊酰酸酐，甲基酯，乙基酯，和叔丁基酯。优选所述活性物质产生剂是镁或格利雅试剂，例如氯化叔丁基镁或溴化叔丁基镁，优选氯化叔丁基镁。在优选的实施方案中，所述格利雅试剂与所述α-卤代酯的比率是大约3∶1到大约5∶1。所述方法可以进一步包括添加选自捕集剂、金属活化剂、路易斯酸速率提高剂，和它们的混合物中的添加剂的步骤。以上方法可以进一步包括生产所述α-卤代酯的步骤，其中所述α-卤代酯生产步骤包括使下式的β-羟基化合物：
Figure C0180443100153
与下式的α-卤代活化羰基化合物：
Figure C0180443100154
在碱的存在下接触以产生所述α-卤代酯，其中X是卤素或C1-C10羧酸根。
在本发明的优选实施方案中，所述δ-内酯和所述β-羟基化合物具有(R)-立体构型。
所述方法可以进一步包括通过对映选择性还原下式的β-酮化合物来对映选择性地生产所述β-羟基化合物的步骤：
Figure C0180443100161
其中所述对映选择性还原包括在手性氢化催化剂的存在下将所述β-酮化合物氢化。所述β-酮化合物的对映选择性还原应该以至少大约90％的对映体过量来生产所述β-羟基化合物。手性氢化催化剂可以选自在表1中所述的催化剂，优选手性氢化催化剂是式RuCl2((R)-MeOBIPHEP)的化合物。所述手性氢化催化剂可以是通过使式Ru(OAc)2((R)-MEOBIPHEP)的二乙酸钌与卤源接触形成的产物，其中所述卤源选自碱金属卤化物和氢卤化物。优选所述卤源与所述二乙酸钌的摩尔比是至少大约20∶1。
本发明的另一个实施方案提供了用于生产(6R)-3-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢吡喃-2-酮的方法，包括使下式的α-卤代酯与选自格利雅试剂、镁、镁-钠混合物、钐、锰和它们的混合物中的活性物质产生剂接触以产生所述(6R)-3-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢吡喃-2-酮：
Figure C0180443100162
其中所述Z是腈或式-C(＝O)W的结构部分；W是C1-C6烷氧基，C6-C20芳氧基，C7-C20芳基烷氧基，卤素，C1-C6羧酸根，或式NR3R4的结构部分；R3和R4各自独立是C1-C6烷基，C6-C20芳基，C7-C20芳烷基，C1-C6烷氧基，C6-C20芳氧基，C7-C20芳基烷氧基，或R3和R4一起形成式-(CR5R6)a-Q-(CR7R8)b-的结构部分；R5、R6、R7和R8各自独立地是H或C1-C6烷基，C6-C20芳基，C7-C20芳烷基；Q是O，NR9或S；R9是H，胺保护基，C1-C6烷基，C6-C20芳基或C7-C20芳烷基；以及a和b各自独立地是1-4的整数。优选Z、活性物质和添加剂根据以上定义的定义和方法来选择。
所述方法可以进一步包括生产所述α-卤代酯的步骤，其中所述α-卤代酯生产步骤包括使下式的(R)-β-羟基化合物：
Figure C0180443100163
与下式的α-卤代活化羰基化合物：
在碱的存在下接触，以形成所述α-卤代酯，其中X是Br或Cl。
以上方法可以进一步包括通过对映选择性还原下式的β-酮化合物来对映选择性地获得所述(R)-β-羟基化合物的步骤：
Figure C0180443100172
其中所述对映选择性还原包括所述β-酮化合物在手性氢化催化剂存在下的氢化。对映选择性还原应该以至少大约90％的对映体过量来生产所述β-羟基化合物。所述手性氢化催化剂可以是如以上定义的化合物。
在本发明的另一优选的实施方案中，涉及生产(6R)-3-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢吡喃-2-酮的方法，包括：
(a)对映选择性还原下式的β-酮化合物：
Figure C0180443100173
以获得下式的(R)-β-羟基化合物：
Figure C0180443100174
(b)将所述(R)-β-羟基化合物与下式的α-卤代活化羰基化合物在碱的存在下接触：
以获得下式的α-卤代酯：
和
(c)使所述α-卤代酯与选自格利雅试剂、金属和它们的混合物中的活性物质产生剂接触，以获得所述(6R)-3-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢吡喃-2-酮，其中
Z是腈或式-C(＝O)W的结构部分；
W是C1-C6烷氧基，C6-C20芳氧基，C7-C20芳基烷氧基，卤素，C1-C6羧酸根或式-NR3R4的结构部分；
R3和R4各自独立地是C1-C6烷基，C6-C20芳基，C7-C20芳烷基，C1-C6烷氧基，C6-C20芳氧基，C7-C20芳基烷氧基，或R3和R4一起形成式-(CR5R6)a-Q-(CR7R8)b-的结构部分；
R5、R6、R7和R8各自独立地是H或C1-C6烷基，C6-C20芳基，C7-C20芳烷基；
Q是O，NR9或S；
X是Br或Cl；
R9是H，胺保护基，C1-C6烷基，C6-C20芳基或C7-C20芳烷基；以及a和b各自独立地是1-4的整数。
优选活性物质和添加剂根据以上定义的工艺步骤来选择。优选的是，对映选择性还原包括所述β-酮化合物在手性氢化催化剂存在下的氢化，其中所述手性氢化催化剂是如以上定义的化合物。
此外，本发明涉及下式的化合物：
或下式的它的相应的烯醇盐：
Figure C0180443100183
其中R1是C1-C20烷基；R2是H或C1-C10烷基；X是卤素；和Z是腈、酯、酰胺、羟基氨基酰胺、酰卤、酸酐、羧基碳酸根或羧基卤代甲酸根，例如下式的化合物：
Figure C0180443100191
或下式的它的相应烯醇盐：
在上式中，Z优选是酯，例如Z是式-C(＝O)OMe或-C(＝O)Ot-Bu的结构部分。
在另一实施方案中，本发明涉及下式的β-酮酯的生产方法：
Figure C0180443100193
包括：
(a)使式CH3C(＝O)CH2C(＝O)OR10的乙酰乙酸烷基酯与醇化镁接触，以获得所述乙酰乙酸烷基酯的的镁盐和第一种醇，再除去所述第一种醇的至少一部分；
(b)使所述乙酰乙酸烷基酯镁盐与式R1C(＝O)X的烷基酰卤接触，以获得式R1C(＝O)CH[C(＝O)CH3]C(＝O)OR10的三羰基化合物；和
(c)使所述三羰基化合物与第二种醇接触，以获得所述β-酮酯，
其中X是卤素；R1是C1-C20烷基；和R10是C1-C6烷基，C6-C20芳基或C7-C20芳烷基。在以上方法中，优选X是氯，R1是十一烷基，和R10是甲基。所述醇化镁是甲醇镁以及所述第一和第二种醇是甲醇。优选的是，反应在非极性有机溶剂，更优选能与在反应混合物中产生的醇形成共沸物的溶剂，和最优选甲苯中进行。
步骤(a)的反应温度是至少大约40℃，优选至少大约45℃。
步骤(b)的反应温度是至少大约50℃，优选至少大约60℃。
步骤(c)的反应温度是至少大约70℃，优选至少大约75℃。
优选，步骤(c)在不添加任何酸或碱的情况下进行。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备四氢一制胰脂菌素(奥利司他)的标题方法的用途。相应的方法可以包括以下步骤：
a)氢化式(IA)化合物
其中R1和R2如以上所定义，
以获得式(VIII)的化合物：
Figure C0180443100202
b)随后在碱性条件下进行开环反应和对映体分离，获得式(IX)的化合物：
其中X+表示阳离子，PG表示OH-保护基团，
c)随后制备式(IX)的游离酸，成环和裂解基团PG，获得式(X)的化合物：
Figure C0180443100204
d)随后脱保护和与N-甲酰基-S-亮氨酸在Mitsunobu条件下反应，获得了式(XI)的化合物：
在以上方法中，R1优选是C11H23和R2优选是C6H13(例如在US专利No.5,399,720中所述)。
本发明的其它实施方案涉及如以上定义的制备奥利司他的方法的用途和由如上所述的任何方法制备的化合物。
现在将参照富含对映体的δ-内酯IA的合成来描述本发明。应该了解的是，虽然在这里没有详细论述，但分别通过使用外消旋混合物或相反立体化学构型的起始原料，也可以使用本发明的方法来制备δ-内酯I的外消旋形式和具有与IA相反立体化学构型的δ-内酯。
本发明的一个实施方案提供了通过用选自格利雅试剂、镁、镁-钠混合物、钐、锰和它们的混合物中的活性物质产生剂处理下式的(R)-α-卤代酯以形成δ-内酯IA来制备δ-内酯IA的方法：
其中R1和R2如以上所述；Y是卤素，优选溴；和Z是腈(-CN)或式-C(＝O)W的结构部分；其中W是C1-C6烷氧基，C6-C20芳氧基，C7-C20芳基烷氧基，卤素，C1-C6羧酸根(即，-OC(＝O)R’，其中R’是H或C1-C5烷基)，卤代甲酸根(即，-OC(＝O)Y1，其中Y1是卤素)，或式-NR3R4的结构部分，其中R3和R4各自独立地是C1-C6烷基，C6-C20芳基，C7-C20芳烷基，C1-C6烷氧基，C6-C20芳氧基，C7-C20芳基烷氧基，或R3和R4一起形成式-(CR5R6)a-Q-(CR7R8)b-的环状结构部分，其中R5、R6、R7和R8各自独立地是H或C1-C6烷基，C6-C20芳基，C7-C20芳烷基；Q是O，NR9或S；R9是H，胺保护基，C1-C6烷基，C6-C20芳基或C7-C20芳烷基；以及a和b各自独立地是1-4的整数。在本领域中已知有各种胺保护基，并且可以使用。许多可能的胺保护基的实例可以在ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley & Sons，New York，1999中发现，它们在这里全面引入供参考。
这里使用的术语“活性物质产生剂”是指能够从α-卤代酯化合物III产生活性中间体物质的试剂或化合物，该α-卤代酯化合物III能够进行分子内环化反应，以产生α-内酯I。优选的是，活性物质产生剂是格利雅试剂或镁金属。更优选的是，活性物质产生剂是格利雅试剂。
优选，Z选自吗啉基酰胺(即，-C(＝O)W，其中W是吗啉结构部分)，N，O-二甲基羟基氨基酰胺(即，-C(＝O)W，其中W是-N(CH3)(OCH3))，腈(即，-CN)，酰氯(即，-C(＝O)Cl)，新戊酰酸酐(即，-C(＝O)W，其中W是-OC(＝O)t-Bu)，甲基酯，乙基酯和叔丁基酯。
广泛认为和被接受的是，格利雅物质通常不能由α-卤代酯形成。参阅Advanced Organic Chemistry，第三版，March，J.，John Wiley & Sons，New York，NY.，1985，822-824。另外参阅Org.Synthesis，1973，53，1882；Kelly，Tet.Lett.，1985，26，2173-2176；和MMJ，J.Amer.Chem.Soc.，1990，112，7659-7672。然而，令人惊奇且意外的是，本发明人已经发现，用镁处理α-卤代酯III获得了δ-内酯IA。不受任何理论制约，据信将镁金属添加到α-卤代酯III中导致了中间体α-卤化镁酯物质的初始形成，它进行分子内环化反应。此外，据信格利雅试剂添加到α-卤代酯HI中导致了金属-卤化物交换反应，再次形成了α-卤化镁酯物质，它进行分子内环化反应，形成了δ-内酯IA。
通常，反应在非质子有机溶剂如四氢呋喃(THF)，正丁基醚，二甲氧基乙烷(DME)，甲基叔丁基醚(MTBE)，甲苯，2-甲基四氢呋喃或类似物中，优选在惰性气氛如氮气、氩气、氦气或类似物下进行。
能形成δ-内酯IA的分子内环化反应比用具有相对低浓度的α-卤代酯III的分子内反应更有利。优选的是，α-卤代酯III的浓度是大约2.5M或2.5M以下，更优选大约2.0M或2.0M以下，和最优选大约1.5M或1.5M以下。
反应温度通常是大约40℃到大约65℃。然而，反应温度取决于各种因素如所用溶剂和在反应混合物中有或没有一种或多种添加剂，这将在以下详细讨论。
本发明的一个特定的方面提供了通过用格利雅试剂处理α-卤代酯III来生产δ-内酯IA的方法。不受任何理论的制约，据信格利雅试剂加到α-卤代酯III中导致了金属-卤化物交换，产生了活性物质，例如α-卤化镁酯，它再进行分子内环化反应，生产出环化产物δ-内酯IA。当等于或低于相对于α-卤代酯III的化学计算量的格利雅试剂用作活性物质产生剂时，据信，初始形成的环化产物(含有相对酸性的质子)与可以存在于反应混合物中的碱性α-卤化镁酯或添加的格利雅试剂反应，从而获得了相对低收率的δ-内酯IA。
δ-内酯IA的收率可以通过添加过量的格利雅试剂来显著增加。这样，过量的格利雅试剂用于骤冷，即去质子化初始形成的环化产物或含有酸性质子的任何其它化合物。因此，优选的是，格利雅试剂的添加量是大约2到大约10当量，更优选大约2到大约5当量，还更优选大约3到大约5当量，和最优选大约3当量。
在本发明中，可以使用任何格利雅试剂，包括各种取代和未取代的芳基和烷基格利雅试剂，包括甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲氧基苯基、叔戊基、叔辛基、己基、戊基和1-辛基卤化镁，如溴化镁和氯化镁。优选的格利雅试剂包括叔丁基氯化镁和叔丁基溴化镁。更优选的格利雅试剂是叔丁基氯化镁。
虽然α-卤代酯III和活性物质产生剂可以结合或以任何次序加到反应容器中，但已经发现，当活性物质产生剂是格利雅试剂时，同时添加α-卤代酯III和格利雅试剂是特别优选的。例如，经1小时将13.6mL的30.7mmol(3R)-3-[(2-溴-1-氧代辛基)氧]-十四烷酸甲酯在四氢呋喃(THF)中的溶液和在86mL THF中的3当量的叔丁基氯化镁同时添加到含有大约10mLTHF的60℃反应容器中，当在试剂添加结束后1小时通过气相色谱法分析粗产物时，获得了97％收率(A.N.，即面积归一化)的(6R)-3-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢吡喃-2-酮。
本发明的方法还可以包括添加选自捕集剂、金属活化剂、路易斯酸速率提高剂和它们的混合物中的添加剂的步骤。
这里使用的术语“捕集剂”是指能够防止活性物质产生剂(例如格利雅试剂)或就地产生的活性中间体物质(例如α-镁卤化物酯)的内质子骤冷的化合物。示例捕集剂包括胺如三乙胺，二异丙基乙基胺，三丁基胺和2，2，6，6-四甲基哌啶，它们形成了胺-氢卤化物；酸酐和酰氯，它们能够与初始形成的分子内环化产物反应，形成烯醇酯；卤代碳酸酯，包括氯甲酸酯如氯甲酸甲酯和氯甲酸苄酯，它们能够与初始形成的分子内环化产物反应，形成烯醇碳酸酯；和甲硅烷基化剂如氯甲硅烷，包括氯化三甲基甲硅烷，氯化叔丁基二甲基甲硅烷，和氯化三异丙基甲硅烷，和六甲基二硅氮烷，它们能够与初始形成的分子内环化产物反应，以形成甲硅烷基烯醇醚。当捕集剂如酸酐、酰氯、卤代碳酸酯或甲硅烷基化剂存在时，可以在生产所需的α-内酯I之前分离和/或纯化所得中间产物(例如分别为烯醇酯，烯醇碳酸酯，或甲硅烷基烯醇醚)。分离和/或纯化的中间产物能够通过将烯醇酯、烯醇碳酸酯或甲硅烷基烯醇醚脱保护而容易地转化为所需的α-内酯I。这种脱保护反应对于本领域中的普通技术人员来说是公知的。
术语“金属活化剂”是指在活性中间体物质的形成中活化金属(即，镁，镁-钠混合物，钐，锰，或它们的混合物)的化合物。示例性金属活化剂包括1，2-二溴乙烷；碘；其它金属，如钠；金属盐，如氯化锌，氯化镁，溴化镁，碘化镁，以及铁盐包括溴化铁，环戊二烯铁；和它们的混合物。优选的是，金属活化剂选自1，2-二溴乙烷，碘，钠，氯化锌，溴化铁，氯化镁，溴化镁，碘化镁，和它们的混合物。在添加α-卤代酯III之前，金属能够用金属活化剂预处理，例如能够将碘加到金属中，以及混合物可以在添加α-卤代酯III之前进行加热。另外，金属活化剂能够与α-卤代酯III同时或之后添加到包括金属的反应混合物中。例如，1，2-二溴乙烷能够加到金属和α-卤代酯III的混合物中。一般，金属活化剂的添加量是大约百万分之100(100ppm)到大约100,000ppm，以α-卤代酯III计。当活性物质产生剂是镁金属时，金属活化剂的使用是特别优选的。
术语“路易斯酸速率提高剂”是指增加活性中间体物质，例如α-卤化镁酯的分子内环化反应的速率的化合物。可用于本发明的示例路易斯酸速率提高剂包括镁金属，如Reike镁；镁盐，如溴化镁，氯化镁，碘化镁，乙酸镁，和其它有机和无机镁盐；铝金属；烷基铝化合物，如三烷基铝化合物(例如三乙基铝，三丁基铝，三甲基铝)；烷基卤化物铝化合物，如氯化二乙基铝，二氯化甲基铝；卤化铝如三氯化铝；环戊二烯；和蒽。优选的是，路易斯酸速率提高剂选自卤化锌，卤化铁，卤化镁，三烷基铝化合物，环戊二烯，蒽和它们的混合物。
当α-卤代酯III中的Z是酯结构部分(即，式C(＝O)OR”)时，可以将醇盐清除剂加到反应混合物中，以防止在反应中形成的醇盐阻碍δ-内酯IA的形成。除非文中另有要求，术语“醇盐”是指从Z基团的酯结构部分产生的醇盐，即式-C(＝O)OR”结构部分的-OR”基团。这里使用的“醇盐清除剂”是指与醇盐或相应的质子化羟基化合物反应以形成相对非反应性化合物或结构部分的化合物，它们以物理方式捕集醇盐或相应的质子化羟基化合物，从而防止醇盐或相应的质子化羟基化合物干扰所需的反应。示例性醇盐清除剂包括卤化甲硅烷，如氯化三甲基甲硅烷，氯化叔丁基二甲基甲硅烷和其它卤化甲硅烷，它们与醇盐形成甲硅烷基醚；金属如铝，镁和其它金属，它们形成相对惰性的金属醇盐；分子筛，它们将醇盐截留在它们的物理结构内；以及其它醇盐钝化化合物，如活化碱性氧化铝，去质子化硅胶(例如，硅胶和正丁基锂之间的反应)。
本发明的方法还可以包括生产α-卤代酯III的步骤，包括在碱的存在下使下式的(R)-β-羟基化合物：
与下式的α-卤代活化羰基化合物接触，以获得α-卤代酯III：
其中R1、R2、Y和Z如以上所定义，和X是卤素，优选氯或溴，或C1-C10羧酸根(即，-OC(＝O)R，其中R是H或C1-C9)。
β-羟基化合物IV和α-卤代活化羰基化合物V之间的反应一般在非质子有机溶剂如己烷，醚和上述那些中，优选在惰性气氛下进行。可用于从β-羟基化合物IV和α-卤代活化羰基化合物V生产α-卤代酯III的示例性碱包括叔胺，如三乙胺，三丁基胺和二甲氨基吡啶(DMAP)；吡啶；碳酸盐如碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂和碳酸铯；碳酸氢盐如碳酸氢钠，碳酸氢钾和碳酸氢锂；其它相对非亲核性和弱碱性化合物，即具有大约16或16以下的pKa，优选大约10或10以下的pKa。从β-羟基化合物IV和α-卤代活化羰基化合物V生产α-卤代酯III的反应条件的其它实例公开在上述U.S.专利Nos.5,420,305和5,274,143中，它们在这里全文引入供参考。这些获得的α-卤代酯III可以直接使用，不用任何进一步的纯化，或者可以在使用之前例如通过在减压下蒸馏来纯化。
例如，通过用α-卤化剂如溴卤化相应的活化羰基化合物(即其中Y是H)，可以容易地制备α-卤代活化羰基化合物。在一个具体的实例中，将溴在大约55℃的温度下加到辛酰氯中，导致形成α-溴代辛酰氯和α-溴代辛酰溴的的混合物。该混合物可以不用进一步纯化来使用，因为这两种化合物与β-羟基化合物IV进行类似的酯化反应，产生同样相应的α-卤代酯III。
活化羰基化合物进而可以容易地通过使用本领域中普通技术人员已知的方法(包括使用酸酐，或酰基卤化剂)从相应的羧酸或酯来制备。示例性酰基卤化剂和使用它的一般工序例如公开在“Comprehensive OrganicSynthesis”，6卷，Trost，Fleming and Winerfeldt eds.，Pergamon Press，1991，301-319页，以及“The Chemistry of Acyl Halides”，Patai，ed.，Interscience Publishers，1972，35-64页中，它们在这里全面引入供参考。
本发明的方法还可以包括通过下式的β-酮化合物的对映选择性反应来对映选择性地生产β-羟基化合物的步骤：
Figure C0180443100261
其中R1和Z如以上所定义。
在本发明的一个特定实施方案中，其中Z是式-C(＝O)W的结构部分，尤其其中W是C1-C6烷氧基，C6-C20芳氧基，或C7-C20芳基烷氧基，β-羟基化合物IV通过在手性氢化催化剂的存在下氢化下式的β-酮酯VII的酮羰基由β-酮酯形成：
其中R1如上所述和R10是C1-C6烷基，C6-C20芳基，或C7-C20芳基烷基。优选R10是C1-C6烷基，更优选甲基，或乙基。-OR10结构部分可以通过本领域中普通技术人员已知的各种方法与其它基团交换，包括在各种参考文献如Advanced Organic Chemistry，第三版，March，J.，John Wiley& Sons，New York，NY.，1985(它在这里全面引入供参考)中公开的酯交换，酰胺形成，酰卤形成，皂化和其它方法。
应该了解的是，非手性氢化催化剂将获得β-羟基化合物IV的外消旋混合物，和如下述那些具有相反构型的手性氢化催化剂将获得具有与图IV所示相反构型的β-羟基化合物。本发明的一个实施方案提供了使用富含对映体的氢化催化剂，即具有大于约97％对映体过量(％ee)的氢化催化剂对映选择性地还原β-酮酯VII的方法。
在本发明的一个特定实施方案中，手性氢化催化剂包括含有手性配体的钌催化剂如在实施例部分中所示的那些，包括下式的催化剂：
Figure C0180443100272
其中X2各自独立地是卤素，如碘，溴和优选氯；或乙酸根；以及R11和R12各自独立地是H，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，前提是R11或R12的至少一个不是H。而且，各苯基可以含有一个以上的R11或R12基。而且，联苯基的苯基的一个或两个可以被其它芳族基团如萘基、吡啶基或其它取代芳基替代。
本发明的有效氢化催化剂之一是通过使式Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)的二乙酸钌与卤源，如碱金属卤化物(例如LiX，NaX，KX和CsX，其中X是卤素)或氢卤化物(例如HX，其中X是卤素)，优选盐酸接触所形成的产物，其中Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)是下式的化合物：
Figure C0180443100281
不受任何理论的制约，据信用盐酸处理Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)导致了两个OAc基团被氯置换；因此，所得产物据信是Ru(Cl)2((R)-MeOBIPHEP)。然而，有趣的是，当Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)用少于约2当量的HCl处理时，所得氢化催化剂不以高对映体过量形成(R)-3-羟基化合物IV。令人惊奇和意外的是，在一些情况下，这种手性氢化催化剂主要产生了(S)-3-羟基化合物。然而，当至少大约5当量，优选至少大约10当量和更优选至少大约20当量的HCl加到Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)时，所得手性氢化催化剂将β-酮酯VII对映选择性地还原成相应的(3R)-3-羟基化合物IV。
本发明的手性氢化催化剂的前体，即二羧酸钌二膦化合物或[Ru(OC(＝O)R’)2(二膦)]可以根据以下反应路线来制备：
Figure C0180443100282
以这种方式，可以制备各种手性二羧酸钌二膦，包括在实施例16中列举的那些。制备二羧酸钌二膦化合物的方法一般涉及将[RuCl2(COD)]n(它可商购或优选根据Albers等人，Inorg.Synth.，1989，26，68的工序制备)与羧酸盐和相应的羧酸的混合物，即MOC(＝O)R’和HOC(＝O)R’混合物，如乙酸钠/乙酸和新戊酸钠/新戊酸混合物在非质子有机溶剂，优选甲苯中接触。混合物在大约80℃到大约120℃，优选大约100℃的温度下加热。典型反应时间是大约15小时到大约72小时，优选大约20小时到大约48小时。羧酸盐的用量可以是大约2-50当量，优选大约2-25当量，更优选大约2.1-10当量，最优选大约2.5当量。优选，使用相对于二膦化合物的稍过量的[RuCl2(COD)]n，以确保二膦化合物的完全转化。
虽然能够使用商购[RuCl2(COD)]n配合物，但已经发现，从三氯化钌新制备[RuCl2(COD)]n配合物通常有较短的反应时间，较一致和/或较高收率的二羧酸钌二膦化合物。这样，可以从价廉和容易获得的三氯化钌实现二羧酸钌二膦化合物的单罐合成。
β-羟基化合物(例如(3R)-3-羟基化合物)IV可以通过使初始产物再结晶以获得具有至少大约99％ee的产物来进一步纯化，即对映体富集。因此，应该清楚，根据特定手性氢化催化剂的成本，可以更经济地使用提供低于约95％ee的β-羟基化合物IV的手性氢化催化剂，它可以通过再结晶进一步富集对映体。
不象目前使用的用于非对称还原3-氧代十四烷酸甲酯的钌型氢化催化剂那样，本发明的氢化催化剂不需要高纯度条件，例如纯度至少大约99.99％的氢气，来以高收率和高对映体过量生产3-羟基十四烷酸甲酯。事实上，3-氧代十四烷酸甲酯使用本发明的氢化催化剂在技术级条件下，例如纯度大约99.5％的氢气和纯度大约99.5％的氮气的非对称氢化以与要求高纯度反应条件的那些基本类似的速度进行。而且，本发明的氢化催化剂使得可以使用较低的氢气压力，从而减少了最初投资的花费和降低了与高氢气反应条件相关的潜在危险。另外，通过使用上述非对称氢化方法，本发明可以非对称合成δ-内酯I，不需解析任何外消旋中间体。
一般，β-酮酯VII，例如3-氧代十四烷酸甲酯的氢化在普通氢化溶剂，包括烷基醇，如乙醇或优选在甲醇中，在大约80℃的反应温度下进行。在氢化反应中底物(即β-酮酯VII)的浓度通常在大约40wt％，以及HCl与Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)在氢化催化剂中的比率是大约20∶1。3-氧代十四烷酸甲酯与氢化催化剂的典型比率是大约5000∶1到大约50,000∶1。向该反应混合物施加一般大约40巴到大约80巴的技术级氢气，使反应进行大约4小时(h)。
这样，β-羟基化合物IV，如(R)-3-羟基十四烷酸甲酯可以从相应的β-酮酯VII以至少大约90％的分离收率，更优选以至少大约93％的分离收率，和最优选以至少大约95％分离收率获得。所生产的β-羟基化合物IV的对映体过量是至少大约90％ee，和更优选至少大约99％ee。对映体过量在单次结晶之后能够增加到至少大约95％ee，优选至少大约99％ee，和最优选至少大约99.5％ee。
β-酮酯VII可以便利地通过各种已知方法制备。例如参阅Viscontini等人，Helv.Chim.Acta.，1952，284，2280-2282，Case-Green，Synlett，1991，781-782，以及U.S.专利No.5,945,559(授权于Sotoguchi等人)，它们在这里全面引入供参考。然而，本发明人已经发现，β-酮酯VII(尤其R1是十一烷基)可以用以下方法轻易地以高收率，优选至少大约85％的收率获得。将乙酰乙酸烷基酯，例如乙酰乙酸甲酯加到醇化镁的非极性溶液，例如甲醇镁在甲苯中的溶液中，再将混合物加热至至少大约100℃，除去例如从醇化镁的质子化中产生的任何烷基醇，获得了乙酰乙酸烷基酯的镁盐。将酰氯化合物，例如月桂酰氯加到大约60℃下的所得乙酰乙酸烷基酯镁盐中形成了三羰基化合物。在醇，优选甲醇的存在下，加热三羰基化合物优选至至少大约70℃，以至少大约80％收率，优选至少大约85％收率获得了β-酮酯VII。
在审查了本发明的以下附加实施例之后，本领域的那些技术人员将会明白本发明的其它目的、优点和新特征，但这些实施例不是限制性的。
实施例
实施例1
本实施例举例说明了生产2-溴辛酰卤的方法。
在氮气层下，向装有机械搅拌器，具有热电偶-J-KEM控制器、氮气进口的Claisen接头和加料漏斗的1L三颈圆底烧瓶中添加271.5g(1.67mmol)辛酰氯。加料漏斗装入374g(2.34mol)溴。将辛酰氯加热至55℃，经大约8小时(h)缓慢添加溴。反应混合物在55℃下搅拌一整夜。反应混合物在减压下蒸馏。在113℃的罐温度和在8mmHg的压力下的111℃的蒸汽温度下，产物开始蒸馏出来。为了保持馏出物的稳定流量，罐温度上升至127℃和蒸汽温度在8mmHg压力下升至119℃。所得451g透明液体(100％收率)经GC分析为2-溴辛酰氯和2-溴辛酰溴的混合物(比率35∶65)。
实施例2
本实施例举例说明了生产(3R)-3-[(2-溴-1-氧代辛基)氧基]十四烷酸甲酯的方法。
向装有机械搅拌器，具有N2进口、热电偶-J-KEM控制器的Claisen接头和橡胶隔膜/加料漏斗的500mL三颈圆底烧瓶中添加50g(193mmol)的固体(3R)-3-羟基十四烷酸甲酯。将该固体溶解在400mL己烷中，再将溶液冷却至0℃。添加实施例1的2-溴辛酰氯/2-溴辛酰溴(62.5g，1.2当量)的混合物。加料漏斗中装入19.1g(24mmol)的吡啶和100mL己烷。吡啶溶液经30分钟缓慢添加。加料漏斗然后用25mL己烷冲洗。将所得浓稠黄白色淤浆在0℃搅拌大约2小时，然后添加200mL的水和200mL的己烷。使骤冷的反应混合物沉降，再分离水层。产物被萃取到上部有机层。上部有机层用100mL水洗涤一次。合并的底部含水层用100mL己烷洗涤2次。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，再用旋转蒸发仪除去溶剂。所得产物是透明油，重96.0g(收率107％)。
实施例3
本实施例举例说明了生产(6R)-3-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢吡喃-2-酮的方法。
向装有带N2进口的Claisem接头，West冷凝器，热电偶-J-KEM控制器和橡胶隔膜的1L三颈圆底烧瓶中添加13.9g(0.572g原子，3.2当量)的镁(购自Chromasco)。添加小片的I2(大约45mg)，再将混合物加热至大约80℃。将1，2-二溴乙烷(3.4g，18mmol)和350mL的THF加到热Mg/I2混合物中，以活化金属表面。将实施例2的(3R)-3-[(2-溴-1-氧代辛基)氧基]-十四烷酸甲酯(82.9g，179mmol)，1，2-二溴乙烷(33.6g，179mmol)和400mL的THF加到加料漏斗中。该混合物在回流下经大约1小时缓慢加到Mg/THF混合物中。将反应混合物在大约60℃下搅拌一整夜(14h)。将所得黄色溶液从金属中滗析到1L圆底烧瓶中。残余的Mg金属用60mL的THF冲洗两次。合并的THF溶液用旋转蒸发仪浓缩。将糖浆状混合物溶解在1750mL二氯甲烷中，再加到分液漏斗中的500mL水、200mL冰和98mL10％HCl的混合物中。除去含水层，有机层用200mL饱和氯化钠洗涤1次，干燥(Na2SO4)，过滤，和溶剂用旋转蒸发仪除去。粗白色固体(66.7g)在100mL己烷中匀浆，冷却至0℃，过滤，再用50mL冷己烷冲洗两次。分离的白色固体在减压(10mmHg)下在40℃的烘箱中干燥一整夜，获得了28.4g的(6R)-3-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢吡喃-2-酮(收率45-50％，基于(R)-3-羟基十四烷酸甲酯)。
实施例4
本实施例举例说明了使用氯化三甲基甲硅烷(TMSCl)制备(6R)-3-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢吡喃-2-酮的方法。
向在THF(100mL)中的镁切屑(3.65g，3当量)添加I2(0.11g，1％)。将所得混合物加热至回流2小时，获得了浅黄色溶液。在50℃，经50分钟向该溶液添加实施例2的(3R)-3-[(2-溴-1-氧代辛基)氧基]-十四烷酸甲酯(22.9g，1当量)和二溴乙烷(9.4g，1当量)的混合物。在开始添加底物之后5分钟，经1分钟添加TMSCl(12mL，2当量)。同时，经50分钟的期间添加i-PrMgCl(25.5mL的2M溶液，0.9当量)。在底物添加完之后5分钟，全部添加完格利雅试剂。
将反应混合物在50℃下搅拌总共3.5小时(从第一次添加底物开始计算)。
将反应混合物浓缩，所得残余物用200mL EtOAc稀释，再用100mL的10％HCl骤冷。将混合物搅拌30分钟。分离有机相，再连续用50mL10％HCl和50mL H2O洗涤。将所得混合物浓缩，用100mL己烷稀释，在0℃下搅拌5分钟，过滤，晶体再用己烷洗涤(2×50mL，0℃)。
干燥晶体，获得了6.8g(39％)的(6R)-3-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢吡喃-2-酮。
实施例5
本实施例举例说明了使用分子筛(3A)作为甲醇(或甲醇盐)清除剂制备(6R)-3-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢吡喃-2-酮的方法。
向在THF(100mL)中的镁切屑(3.65g，3当量)添加I2(0.11g，1％)。将所得混合物加热至回流达1.5小时，变成了浅黄色溶液。向该溶液添加8.5g的活性粉状3A分子筛。将混合物加热至回流达30分钟，然后在回流下经45分钟添加实施例2的二溴乙烷和(3R)-3-[(2-溴-1-氧代辛基)氧基]-十四烷酸甲酯。
在开始添加底物后，将混合物加热至回流达4小时。
后处理如实施例4所述，获得了6.8g(39％)的(6R)-3-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢吡喃-2-酮。
实施例6
本实施例还举例说明了在钌氢化催化剂上的不同膦配体对β-酮酯的非对称氢化的收率和％ee的影响。
实施例7的β-酮酯1的氢化反应使用Ru(OAc)2(二膦)(S/C 50’000)与20当量的HCl在60℃和H2(70巴)下在甲醇中进行，其中β-酮酯1的浓度为30wt％。以下给出了膦配体的名称，％分离收率和(％ee)。
表1：
Figure C0180443100331
Figure C0180443100341
Figure C0180443100351
Figure C0180443100361
Figure C0180443100371
1、1h后的％收率
2、16h后的％ee
nd＝未测定
实施例7
本实施例举例说明添加剂对β-酮酯的非对称氢化的收率和％ee的影响。
Figure C0180443100372
表2非对称氢化：添加剂的影响
条目1 添加剂                                  转化率     2％ee
1h 2h 4h 6h 16h
  1   2eq.HCl   4   8   13   19   50   36(S)
  2   20eq.HCl   98   ＞99.9   99
  3   20eq.LiCl   87   99.7   99.9   ＞99.9   97
  4   20eq.HBr   31   59   78   82   91   46
  5   20eq.HBF4   3   6   17   27   77   33(S)
  6   20eq.p-TsOH   50   79   96   98   99.8   62
  7   2eq.HCl+4％wt.-CH2Cl2   32   66   90   97   ＞99.9   71
  8   2eq.HCl+18eq.HBF4   12   29   47   63   90   17(S)
  9   20eq.Bu4NI   ＜1   ＜1   ＜1   ＜1   ＜1   -
*β-酮酯1与催化剂的比率＝大约50,000∶1
1、所有气体＞99.99990％纯度
2、相对于β-酮酯1。
实施例8
本实施例举例说明了在钌氢化催化剂上的不同膦配体对β-酮酯的非对称氢化的收率和％ee的影响。
Figure C0180443100381
表3非对称氢化：膦的影响
  条目1                     催化剂                          转化率     2％ee
  1h   2h   4h   6h   16h
1* [Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)] 26 48 94 ＞99.9 99
2* [Ru(OAc)2((R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)] 66 99.5 ＞99.9 99
3* [Ru(OAc)2((R)-BIPHEMP)] 45 91 ＞99.9 99
4* [Ru(OAc)2((S)-BINAP)] 31 57 99.7 ＞99.9 96(S)
5** [Ru(OAc)2((R，R)-NORPHOS)] 7 14 27 39 90 64
6** [Ru(OAc)2((R，R)-CHIRAPHOS)2] ＜1 ＜1 ＜1 ＜1 1 -
7** [RuCl(p-cym)((R，R)-Me-DUPHOS)]Cl2 ＜1 ＜1 ＜1 ＜1 1 -
8** [RuCl(p-cym)((R)-MeOBIPHEP)]Cl2 45 99 ＞99.9 99
*β-酮酯1与催化剂的比率＝大约50,000∶1
**β-酮酯1与催化剂的比率＝大约5,000∶1
1、全部气体＞99.99990％纯度
2、不使用HCl
Figure C0180443100382
实施例9
本实施例举例说明了使用氯化叔丁基镁制备(6R)-3-己基-5，6-二氢-4-羟基-6-十一烷基-吡喃-2-酮的方法。
在大约60℃下，向装有带N2进口的Claisem接头，West冷凝器，热电偶-J-KEM控制器和加料漏斗的500mL三颈圆底烧瓶中添加氯化叔丁基镁的溶液(341mL的1.0M溶液，341mmol，3当量)。将(R)-3-(2’-溴-1’-氧代辛氧基)十四烷酸甲酯(52.60g，113.5mmol，1当量)(“溴二酯”)和25mL的干燥THF加到加料漏斗中。在大约1小时的过程中，在回流下将溴二酯混合物缓慢加到t-BuMgCl/THF混合物中。在大约60℃下，在1和2小时的时候对反应混合物取样(分别获得了90和91％面积归一化气相色谱法(AN GC)分析)。在2小时后，将所得反应混合物冷却，再用旋转蒸发仪浓缩至初始体积的大约1/3到大约1/2。所得糖浆状混合物溶解在大约250mL甲苯(或醚，如甲基叔丁基醚等；烃，如己烷，庚烷等；或它们的混合物)中，再加到保持骤冷溶液在30℃以下的1L夹套烧瓶中的含250mL甲苯，75mL 10％HCl的混合物中。除去含水层有机层用50mL 1.0N HCl溶液洗涤一次。除去含水层，有机层用50mL水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩。这样获得了凝胶状固体残余物。将该残余物溶解在40℃的250mL乙酸乙酯中。用旋转蒸发仪除去乙酸乙酯。所得粗黄白色固体(42.4g)在大约100mL己烷中匀浆和冷却至0℃，过滤和用50mL冷己烷冲洗，随后用另外25mL冷己烷冲洗。分离的白色固体在真空下风干约1-2小时，获得了31.4g的(6R)-3-己基-5，6-二氢-4-羟基-6-十一烷基-吡喃-2-酮(收率78.4％)。
实施例10
本实施例举例说明了使用氯化叔戊基镁制备(6R)-3-己基-5，6-二氢-4-羟基-6-十一烷基-吡喃-2-酮的方法。
在装有带N2进口的Claisem接头，West冷凝器，热电偶-J-KEM控制器和加料漏斗的500mL三颈圆底烧瓶中，添加氯化叔戊基镁(341mL在Et2O中的1.0M溶液，341mmol，3当量)。用THF替换Et2O，再加热到大约60℃。将(R)-3-(2’-溴-1’-氧代辛氧基)-十四烷酸甲酯(52.60g，113.5mmol，1当量)和25mL的干燥THF加到加料漏斗中。在大约1小时的过程内，将起始溴二酯混合物在回流下缓慢加到叔戊基MgCl/THF混合物中。
在大约60℃下，在1和2小时的时候对反应混合物取样(分别获得了81％和80％AN GC分析)。在大约2小时后，将所得反应混合物冷却，再浓缩到初始体积的大约1/3到大约1/2。所得糖浆状混合物用大约250mL甲苯稀释，再加到1L夹套烧瓶中的含有大约250mL甲苯和大约75mL 10％HCl的搅拌混合物中，同时保持骤冷溶液在大约30℃以下。除去含水层。有机层连续用大约50mL 1.0N HCl溶液和50mL水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再浓缩，获得了固体残余物。
将残余物溶解在大约40℃的大约400mL的乙酸乙酯中。用旋转蒸发仪除去乙酸乙酯。所得粗黄白色固体(42.3g)在大约100mL己烷中匀浆，再冷却至大约0℃，过滤和用大约50mL的冷己烷冲洗，随后用另外大约35mL的冷己烷洗涤。分离的白色固体在真空下风干大约1-2小时，获得了27.6g的(6R)-3-己基-5，6-二氢-4-羟基-6-十一烷基-吡喃-2-酮(69.1％收率)。
实施例11
本实施例举例说明了生产实施例7的β-酮酯1的方法。
在氮气下，向装有磁力搅拌器和回流冷凝器的250mL三颈圆底烧瓶添加1.54g的镁粉末(99.5％纯度，50目)和甲醇(大约50mL)。将所得混合物加热至回流达一整夜。回流冷凝器用蒸馏头替换。加入甲苯(大约150mL)，再通过共沸蒸馏除去甲醇，直到蒸馏头的温度达到104℃为止。收集了大约82mL的馏出物。
在45℃下，向所得反应混合物添加29g的乙酰乙酸甲酯。从反应中产生的甲醇通过蒸馏来除去，直到蒸馏头的温度达到大约104℃为止。收集了大约62mL的馏出物。将反应混合物冷却至室温。然后将所得混合物加热至大约60℃，再经2小时添加在20mL甲苯中的月桂酰氯(20.71g)，保持反应混合物在大约60℃下。将所得混合物搅拌另外60分钟。GC分析显示，保留了低于1％月桂酰氯。
添加甲醇(14.4mL)，将所得混合物加热到大约70℃，再搅拌4小时。添加另外9.0mL的甲醇，再将所得混合物加热至75℃，保持另外20小时。将所得混合物冷却至室温，再通过添加浓HCl(19.43g)骤冷反应，保持混合物温度在35℃以下。分离下部水相，甲苯相再用水(2×45mL)、碳酸氢钾水溶液(0.75g，在36mL水中)洗涤，然后用水(36mL)洗涤。用旋转蒸发仪除去甲苯(75℃，在大约25-30mmHg下)，以86.6％收率获得了产物(21.03g，92％ A.N.by GC)。
实施例12
本实施例举例说明了制备[Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)](二(η2-乙酸基)[((R)-6，6’-二甲氧基联苯基-2，2’-二基)双(二苯基膦)]合钌(II))的方法。
向装有温度计、Claisen接头、顶部有氩气进口的回流冷凝器和特氟隆涂层磁力搅拌棒的2L二颈圆底烧瓶用真空和氩气吹扫3次，加入三氯化钌(III)水合物(钌含量43.48％，Johnson Matthey & Brandenberger AG，42.0g，0.179mol)。烧瓶然后用氩气真空吹扫3次。加入乙醇(420mL)和顺，顺-1，5-环辛二烯(44mL，358mmol)，再将暗色悬浮液在100℃的外加热浴温度下在回流下搅拌24小时。此后，将所得褐色悬浮液冷却到室温，再沉降30分钟，用微滤烛(P4-孔隙度)吸入来除去微黄色上清液。
将褐色残余物与乙醇(500mL)一起搅拌10分钟，再沉降30分钟。如以上用吸入法除去微黄色上清液。为了除去大部分残余乙醇和环辛二烯，将由[RuCl2(COD)]n组成的固体残余物溶解在甲苯(500mL)中，再旋转蒸发至干(55℃，50毫巴)。然后该装置在氩气下加入((R)-6，6’-二甲氧基联苯基-2，2’-二基)双(二苯基膦)((R)-MeOBIPHEP))(99.4g，171mmol)和乙酸钠(70g，853mmol)，再如以上用氩气吹扫。在添加甲苯/乙酸(1∶1 v/v，1.0L)之后，褐色反应混合物在100℃浴下搅拌22小时。在用旋转蒸发仪(58℃，30毫巴)除去挥发物后，残余物在真空(1毫巴)中在50℃下干燥1小时和在室温下干燥一整夜。
将所得褐色残余物溶解在甲苯(500mL)中，将悬浮液在室温下搅拌15分钟，再在氩气保护下用覆盖有2cm压缩助滤剂垫的高孔隙度玻璃烧结滤器过滤。滤饼用100mL甲苯(总计500mL)冲洗5次，收集滤液，再用旋转蒸发仪蒸发至干(60℃，30毫巴)。在室温和真空(1毫巴)下干燥一整夜之后，褐色残余物在搅拌下用甲醇(500mL)处理。将浓稠的悬浮液在50℃下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时，最后在冰/甲醇浴中搅拌1小时。在用微滤烛(P4-孔隙度)除去溶剂后，将残余物与甲醇(3×120mL)一起在冰/甲醇浴中搅拌，再如上所述除去溶剂。将黄色残余物在真空(1毫巴)和室温下干燥一整夜，然后在50℃和搅拌下溶解在甲苯(150mL)中。
在搅拌下，经2小时在40-50℃的温度下将戊烷(600mL)滴加到所得褐色溶液中，形成了黄褐色悬浮液，它在室温下搅拌45分钟和在冰浴(大约2℃)中搅拌1.5小时。在用微滤烛(P4-孔隙度)吸入除去上清液之后，将残余物在室温下在戊烷(500mL)中搅拌30分钟。如以上那样除去上清液，再在室温和真空(1毫巴)下干燥一整夜，获得了作为与0.7甲苯的加合物的呈黄色粉末的117.0g的所需产物(收率86％，纯度93％)。
实施例13
本实施例举例说明了生产[Ru(OAc)2((S)-BINAP)]的合成方法。
在氩气氛围下，装有回流冷凝器的25mL二颈圆底烧瓶中加入(S)-BINAP(0.50g，0.80mmol)，0.25g(0.84mmol)[RuCl2(COD)]n，乙酸钠(0.33g，4.0mmol)和甲苯/乙酸1∶1(5mL)。将褐色反应混合物在油浴中在100℃下搅拌25小时。此后，挥发物通过旋转蒸发来除去，残余物用二氯甲烷(5mL)稀释，以及所得黄褐色悬浮液用塞力特硅藻土过滤。滤饼用二氯甲烷(9mL)按3份洗涤，再浓缩合并的滤液和在高度真空和室温(r.t.)下干燥一整夜。褐色油在醚/己烷1∶1(4mL)中稀释，再在室温下搅拌30分钟，获得了固体沉淀物。上清液用微滤烛吸入来除去，残余物用己烷(5mL)在室温下洗涤和干燥一整夜。粗产物在甲醇(5mL)中稀释，再在50℃下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时(沉淀形成)，最后在0℃下搅拌1小时。如以上那样除去上清液，残余物用甲醇(2mL)在0℃下洗涤，再高度真空和室温下干燥一整夜，获得了呈褐色结晶粉末的[Ru(OAc)2((S)-BINAP)](0.48g，相对于(S)-BINAP的72％)。31P NMR：δ65.2ppm(s)。
实施例14
本实施例举例说明了生产[Ru(OAc)2((R)-BIPHEMP)]的合成方法。
在氩气氛围下，装有回流冷凝器的50mL二颈圆底烧瓶中加入(R)-BIPHEMP(2.01g，3.65mmol)，[RuCl2(COD)]n(1.13g，3.83mmol)，乙酸钠(1.5g，18.2mmol)和甲苯/乙酸1∶1(20mL)。将褐色反应混合物在油浴中在100℃下搅拌31小时。挥发物通过旋转蒸发来除去，残余物再用二氯甲烷(20mL)稀释，以及所得黄褐色悬浮液用塞力特硅藻土过滤。滤饼用二氯甲烷(12mL)按3份洗涤，再浓缩合并的滤液，用甲醇(10mL)稀释和在50℃下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时(沉淀形成)，最后在0℃下搅拌1小时。上清液通过用微滤烛吸入来除去，残余物在0℃下用甲醇(6mL)洗涤，再在高度真空和室温下干燥一整夜，获得了呈褐色结晶粉末的[Ru(OAc)2((R)-BIPHEMP)](2.48g，相对于(R)-BIPHEMP的88％)。31P NMR：δ65.4ppm(s)。
实施例15
本实施例举例说明了生产[Ru(OAc)2((R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)]的合成方法。
在氩气氛围下，装有回流冷凝器的25mL二颈圆底烧瓶中加入(R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP(0.50g，0.49mmol)，[RuCl2(COD)]n(0.14g，0.51mmol)，乙酸钠(0.20g，2.44mmol)和甲苯/乙酸1∶1(5mL)。将褐色反应混合物在油浴中在100℃下搅拌26小时，挥发物通过在高度真空下除去。所得残余物用己烷(10mL)稀释，以及所得黄褐色悬浮液用塞力特硅藻土过滤。滤饼用己烷(9mL)按3份洗涤，再浓缩合并的滤液以及在高度真空和室温下干燥一整夜，获得了呈褐色结晶粉末的[Ru(OAc)2((R)-3，5-t-Bu-MeOBIPHEP)](0.62g，相对于(R)-3，5-t-Bu-MeOBIPHEP的99％)。
实施例16
本实施例举例说明了产生[Ru((CH3)3CCO2)2((R)-MeOBIPHEP)]的合成方法。
在氩气氛围下，装有回流冷凝器的25mL二颈圆底烧瓶中加入(R)-MeOBIPHEP(1.06g，1.82mmol)，[RuCl2(COD)]n(0.56g，2.00mmol)和甲苯(2mL)。向该混合物添加通过将氢化钠(0.22g，9.1mmol)溶解在甲苯(3mL)和新戊酸(6.0g，59mmol)的混合物中获得的溶液，再将所得褐色反应混合物在100℃的油浴中搅拌72小时，冷却，用戊烷(15mL)稀释，再用塞力特硅藻土过滤。滤饼连续用按三份的戊烷(15mL)和按四份的二氯甲烷(25mL)洗涤，浓缩合并的CH2Cl2滤液，所得残余物再在高度真空和室温下干燥一整夜。粗产物用甲醇(10mL)在搅拌下在50℃下处理1小时，在室温下处理1小时，和最后在0℃下处理30分钟。上清液通过用微滤烛吸入来除去，残余物用甲醇(5mL)在0℃下洗涤，再在高度真空和室温下干燥一整夜，获得了呈褐色结晶粉末的[Ru((CH3)3CCO2)2((R)-MeOBIPHEP)](0.66g，相对于(R)-MeOBIPHEP的41％)。31P NMR：δ64.9ppm(s)。
本发明的以上论述以说明和描述的目的来提供。以上描述不是用来将本发明限制到这里公开的一种或多种形式。虽然本发明的描述已经包括了一种或多种实施方案的描述及某些变化和改进，但其它变化和改进也是在本发明的范围内，例如在理解了本公开内容后，可以在本领域中技术人员的技术和知识范围内的那些。

Claims (33)

1、制备下式的δ-内酯的方法：
所述方法包括使下式的α-卤代酯与选自格利雅试剂、镁、镁-钠混合物、钐、锰和它们的混合物中的活性物质产生剂接触以产生所述δ-内酯：
Figure C018044310002C2
其中R1是C1-C20烷基；R2是H或C1-C20烷基；Y是卤素；和Z是腈，酯，酰胺，羟氨基酰胺，酰卤，酸酐，羧基碳酸根或羧基卤代甲酸根。
2、权利要求1的方法，其中R1是十一烷基和R2是己基。
3、权利要求1或2的方法，其中Y是溴。
4、权利要求1的方法，其中Z选自吗啉基酰胺，N，O-二甲基羟基氨基酰胺，腈，酰氨，新戊酰酸酐，甲基酯，乙基酯和叔丁基酯。
5、权利要求1的方法，其中所述活性物质产生剂是镁。
6、权利要求1的方法，其中所述活性物质产生剂是格利雅试剂。
7、权利要求1的方法，其中所述格利雅试剂是氯化叔丁基镁或溴化叔丁基镁。
8、权利要求1的方法，其中所述格利雅试剂是氯化叔丁基镁。
9、权利要求1的方法，其中所述格利雅试剂与所述α-卤代酯的比率是3∶1到5∶1。
10、权利要求1的方法，进一步包括添加选自捕集剂、金属活化剂、路易斯酸速率提高剂和它们的混合物中的添加剂的步骤。
11、权利要求1的方法，进一步包括形成所述α-卤代酯的步骤，其中所述α-卤代酯形成步骤包括使下式的β-羟基化合物：
其中R1和Z具有权利要求1中所述的含义，与下式的α-卤代活化羰基化合物：
Figure C018044310003C2
其中R2、Y和Z具有权利要求1中所述的含义，在碱的存在下接触以产生所述α-卤代酯，其中X是卤素或C1-C10羧酸根。
12、权利要求1的方法，其中所述δ-内酯和所述β-羟基化合物具有(R)-立体构型。
13、权利要求11的方法，进一步包括通过对映选择性还原下式的β-酮化合物来对映选择性地生产所述β-羟基化合物的步骤：
Figure C018044310003C3
其中R1和Z具有权利要求1中所述的含义，其中所述对映选择性还原包括所述β-酮化合物在手性氢化催化剂的存在下氢化。
14、权利要求1的方法，其中所述β-酮化合物的对映选择性还原以至少90％的对映体过量生产出所述β-羟基化合物。
15、权利要求13的方法，其中所述手性氢化催化剂是Ru(OAc)2(二膦)，其中二膦是选自：
Figure C018044310004C1
Figure C018044310005C1
Figure C018044310006C1
16、权利要求15的方法，其中所述手性氢化催化剂是式Ru(Cl)2((R)-MeOBIPHEP)的化合物。
17、权利要求13的方法，其中所述手性氢化催化剂是通过使式Ru(OAc)2((R)-MEOBIPHEP)的二乙酸钌与卤源接触形成的产物，其中所述卤源选自碱金属卤化物和氢卤化物。
18、权利要求17的方法，其中所述卤源与所述二乙酸钌的摩尔比是至少20∶1。
19、生产(6R)-3-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢吡喃-2-酮的方法，包括使下式的α-卤代酯与选自格利雅试剂、镁、镁-钠混合物、钐、锰和它们的混合物中的活性物质产生剂接触，以形成所述(6R)-3-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢吡喃-2-酮：
Figure C018044310007C1
其中所述Z是腈或式-C(＝O)W的结构部分；
W是C1-C6烷氧基，C6-C20芳氧基，C7-C20芳基烷氧基，卤素，C1-C6羧酸根，或式NR3R4的结构部分；
R3和R4各自独立地是C1-C6烷基，C6-C20芳基，C7-C20芳烷基，C1-C6烷氧基，C6-C20芳氧基，C7-C20芳基烷氧基，或R3和R4一起形成式-(CR5R6)a-Q-(CR7R8)b-的结构部分；
R5、R6、R7和R8各自独立地是H或C1-C6烷基，C6-C20芳基，C7-C20芳烷基；
Q是O，NR9或S；
R9是H，胺保护基，C1-C6烷基，C6-C20芳基或C7-C20芳烷基；以及a和b各自独立地是1-4的整数。
20、权利要求19的方法，其中Z选自权利要求4中定义的基团。
21、权利要求19或20的方法，其中活性物质和添加剂根据在权利要求5-10中任一项定义的工艺步骤来选择。
22、权利要求13的方法，进一步包括生产所述α-卤代酯的步骤，其中所述生产α-卤代酯的步骤包括使下式的(R)-β-羟基化合物：
其中Z具有权利要求1中所述的含义，与下式的α-卤代活化羰基化合物：
在碱的存在下接触，以产生所述α-卤代酯，其中X是Br或Cl。
23、权利要求13的方法，进一步包括通过对映选择性还原下式的β-酮化合物来对映选择性地获得所述(R)-β-羟基化合物的步骤：
其中Z具有权利要求1中所述的含义，其中所述对映选择性还原包括所述β-酮化合物在手性氢化催化剂存在下的氢化。
24、权利要求23的方法，其中所述对映选择性还原以至少90％的对映体过量产生了所述β-羟基化合物。
25、权利要求23或24的方法，其中所述手性氢化催化剂是权利要求15-18中任一项定义的化合物。
26、生产(6R)-3-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢吡喃-2-酮的方法，包括：
(a)对映选择性还原下式的β-酮化合物：
Figure C018044310008C4
以获得下式的(R)-β-羟基化合物：
(b)将所述(R)-β-羟基化合物与下式的α-卤代活化羰基化合物在碱的存在下接触：
以获得下式的α-卤代酯：
Figure C018044310009C3
；和
(c)使所述α-卤代酯与选自格利雅试剂、金属和它们的混合物中的活性物质产生剂接触，以获得所述(6R)-3-己基-4-羟基-6-十一烷基-5，6-二氢吡喃-2-酮，其中
Z是腈或式-C(＝O)W的结构部分；
W是C1-C6烷氧基，C6-C20芳氧基，C7-C20芳基烷氧基，卤素，C1-C6羧酸根或式-NR3R4的结构部分；
R3和R4各自独立地是C1-C6烷基，C6-C20芳基，C7-C20芳烷基，C1-C6烷氧基，C6-C20芳氧基，C7-C20芳基烷氧基，或R3和R4一起形成式-(CR5R6)a-Q-(CR7R8)b-的结构部分；
R5、R6、R7和R8各自独立地是H或C1-C6烷基，C6-C20芳基，C7-C20芳烷基；
Q是O，NR9或S；
X是Br或Cl；
R9是H，胺保护基，C1-C6烷基，C6-C20芳基或C7-C20芳烷基；
以及a和b各自独立地是1-4的整数。
27、权利要求26的方法，其中活性物质和添加剂根据权利要求5-10中任一项定义的工艺步骤来选择。
28、权利要求26或27的方法，其中所述对映选择性还原包括所述β-酮化合物在手性氢化催化剂存在下氢化。
29、权利要求28的方法，其中所述手性氢化催化剂是权利要求15-18中任一项定义的化合物。
30、下式的化合物：
Figure C018044310010C1
或下式的它的相应的烯醇盐：
其中
R1是C1-C20烷基；
R2是H或C1-C10烷基；
X是卤素；和
Z是腈、酯、酰胺、羟基氨基酰胺、酰卤、酸酐、羧基碳酸根或羧基卤代甲酸根。
31、下式的根据权利要求30的化合物：
或下式的它的相应烯醇盐：
Figure C018044310010C4
32、权利要求31的化合物，其中Z是酯。
33、权利要求32的化合物，其中Z是式-C(＝O)OMe或-C(＝O)Ot-Bu的结构部分。
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