CN1636004A - HMG－CoA还原酶抑制剂甲羟戊酸衍生物的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生产下式(式I)化合物或其与碱形成的盐、特别是可药用盐或其内酯的方法，其中结构单元表示－CH2－CH2－或－CH＝CH－并且R表示环状基团。

Description

HMG-CoA还原酶抑制剂甲羟戊酸衍生物的生产方法
本发明涉及HMG-CoA还原酶抑制剂的生产方法、方法步骤、新中间体以及新催化剂。
HMG-CoA还原酶抑制剂(也称为β-羟基-β-甲基戊二酰基-辅酶-A还原酶抑制剂并且还称为他汀类)是指那些可以优选用于降低脂类水平、包括血液中的胆固醇并且可以例如用于预防或治疗血脂过多和动脉粥样硬化的活性试剂。
HMG-Co-A还原酶抑制剂的分类包括具有不同的结构特征的化合物。例如，可以提到选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀(以前称为伊伐他汀)、普伐他汀、罗素他汀和辛伐他汀的化合物或它们的可药用盐。
优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是那些已经上市的试剂，最优选的是氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀，特别是其钙盐或辛伐他汀或其可药用盐。
下式的阿托伐他汀
公开于US 5,273,995并要求了保护。
下式的西立伐他汀
Figure A0380428800091
公开于US 5,177,080并要求了保护。
下式的(+)-(5S，3R)-型的氟伐他汀
Figure A0380428800092
公开于US 5,345,772并要求了保护。
下式的洛伐他汀
Figure A0380428800093
公开于US 4,231,938并要求了保护。
下式的匹伐他汀
Figure A0380428800101
公开于US 5,856,336并要求了保护。
下式的普伐他汀
Figure A0380428800102
公开于US 4,410,629并要求了保护。
下式的罗素他汀
公开于US 5,260,440并要求了保护。
下式的辛伐他汀
Figure A0380428800111
公开于US 4,444,784并要求了保护。
上下文通过属名或商品名确认的活性试剂的结构可以分别得自现行版本的标准纲要“The Merck Index”或数据库例如Patents International或LifeCycle Patents International(例如IMS World Publications)。在此将其相应的内容引入作为参考。本领域的任何技术人员完全能够鉴别活性试剂，并且在这些参考文献的基础上还能够生产并按照体外和体内的标准试验模型测试药物的适应症和特性。
已上市的HMG-Co-A还原酶抑制剂的酸性代表物正以盐的形式例如钠盐形式的氟伐他汀和钙盐形式的匹伐他汀进行开发。
相应的活性成分或其可药用盐还可以以溶剂化物、诸如水合物的形式使用，或者包括用于结晶的其它溶剂。
特别是，他汀类包括环状核心单元和下式的侧链单元
Figure A0380428800112
(3，5-二羟基-庚-6-烯酸部分)，它可能形成下式的相应的内酯部分结构
或
(3，5-二羟基-庚酸衍生物)，它可能形成下式的相应的内酯部分结构
在所述的侧链单元(A)或(C)中，3，5-顺式二醇结构和在C-3处的R-构型是本质特征，因为具有该特定单元的相应他汀类表现出最高的生物学活性。
本发明的目的是提供式(I)化合物的对映体选择性合成方法，该方法收率高并且可以使对环境的生态污染降至最小，在经济上具有吸引力(例如在生产式I化合物的反应顺序中采用较少的反应步骤)，并且可以得到高对映体纯度的目标产物和结晶度高的产物。此外，本发明的另一个目的是提供可以大规模进行的方法，由此可用于相应的制备方法。此外，还需要避免任何立体异构体的任何分离。
令人惊奇地是，本发明的方法明显地满足了上述目的。该方法涉及主要利用所谓的转移氢化方法的对映体选择性合成。例如可以达到式(I)化合物的对映体过量(ee)≥95％，优选≥98％，最优选≥99％。
本发明涉及生产式(Ia)的HMG-CoA还原酶抑制性甲羟戊酸衍生物、或其与碱形成的盐、特别是可药用盐或其内酯的方法：
Figure A0380428800122
其中
结构单元
Figure A0380428800123
表示-CH2-CH2-或-CH＝CH-，并且
R表示环状残基。
式(I)化合物的盐是例如与碱形成的盐、优选其相应的可药用盐。
式(I)化合物的内酯由式(Ia)和(Ib)表示
或
Figure A0380428800132
相应的环状残基R包括选自下列的环状残基：
Figure A0380428800133
深入的实验评价令人惊奇地产生了用于生产的工艺顺序，其满足以上表明所示优点的标准。
公开于Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9(1999)2977-2982中的生产匹伐他汀(NK 104)的方法需要形成外消旋的赤型-β，δ-二羟基酯，其水解形成相应的酸。使用α-甲基苄基胺将形成所得盐的对映体混合物，其需要被拆分成不同的对映体盐。该方法的明显缺点是需要破坏一半的材料。因此，本发明的方法可以在无需所述的对映体拆分过程的条件下进行。
本发明涉及用于生产下式化合物或其盐或其内酯的方法：
Figure A0380428800141
其中结构单元 表示-CH2-CH2-或-CH＝CH-，并且R表示环状残基，其特征在于：
(a)将式(IIa)化合物
Figure A0380428800143
其中R1、R2和R3彼此独立地表示未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：C1-C7烷基、羟基、C1-C7烷氧基、C2-C8链烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和CF3，并且R4是脂肪族、脂环族、芳脂族或芳香族残基；
与式R-CH(＝O)(IIb)的化合物反应，其中R表示环状残基；然后
(b)将形成的式(IIc)化合物
Figure A0380428800144
其中R和R4的含义如上所定义；
在选自式(IId)、(IId’)、(IId”)、(IId)、(IId””)、(IId”)、(IId)和(IId’)的化合物的还原剂的存在下进行还原：
Figure A0380428800145
Figure A0380428800151
其中
M是Ru、Rh、Ir、Fe、Co或Ni；
L1是氢；
L2表示芳基或芳基-脂肪族残基；
Hal是卤素；
R5是脂肪族、脂环族、脂环族-脂肪族、芳基或芳基-脂肪族残基，它们均可以连接到聚合物上；
R6和R7独立地是脂肪族、脂环族、脂环族-脂肪族、芳基或芳基-脂肪族残基；
R8和R9是苯基或R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成环己烷或环戊烷环；并且
R15是H、卤素、氨基、硝基或C1-C7烷氧基；
其中式(IId)、(IId’)、(IId”)、(IId)、(IId””)、(IId”)、(IId)或(IID’)化合物的任何芳香族残基均是未取代的或取代的；
其中还可以将式(IId”)、(IId)、(IId””)、(IId”)、(IId)或(IID’)的化合物与(R)-或(S)-BINAP相组合；然后
(c)将形成的式(IIe)化合物
Figure A0380428800161
其中R和R4的含义如上所述，
与式(IIf)化合物缩合
Figure A0380428800162
其中R16表示脂肪族残基，然后
(d)将形成的式(IIg)化合物还原
其中R和R16的含义如上所定义，然后
(e)将形成的式(IIh)化合物水解
Figure A0380428800164
其中R和R16的含义如上所定义，然后
(f)将形成的式(I)化合物或其盐分离；
并且，如果需要的话，将形成的式(I)的游离酸转化成其盐或分别转化成式(Ia)或(Ib)的内酯，或者将形成的式(Ia)或(Ib)的内酯转化成式(I)的酸或其盐，或者将形成的其中的结构单元
Figure A0380428800171
表示-CH＝CH-的式(I)化合物转化成其中的结构单元 表示-CH2-CH2-的式(I)化合物。
上下文所用的一般术语具有下面的含义，除非另有定义。
C1-C7烷基是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或相应的戊基、己基或庚基残基。C1-C4烷基、特别是甲基或叔丁基是优选的。
C1-C7烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或相应的戊氧基、己氧基或庚氧基残基。C1-C4烷氧基是优选的。特别优选甲氧基和叔丁氧基。
C2-C8链烷酰氧基中的C2-C8链烷酰基尤其是乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或新戊酰基。C2-C5链烷酰基是优选的。
卤素尤其是其原子序数最多不超过35的卤素，即，氟、氯或溴，在更宽的意义上还包括碘。氟或氯是优选的。
脂肪烃残基是例如C1-C7烷基、C2-C7链烯基或其次的C2-C7炔基。
C2-C7链烯基尤其是C3-C7链烯基，例如2-丙烯基或1-、2-或3-丁烯基。C3-C5链烯基是优选的。
C2-C7-炔基尤其是C3-C7炔基，优选丙炔基。
脂环族残基是例如C3-C8环烷基或其次的C3-C8环烯基。
C3-C8环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环戊基和环己基是优选的。
C3-C8环烯基尤其是C3-C7环烯基，优选环戊-2-烯-基和环戊-3-烯基或环己-2-烯-基和环己-3-烯-基。
脂环族-脂肪族残基是例如C3-C8环烷基-C1-C7烷基，优选C3-C6-环烷基-C1-C4烷基。优选的是环丙基甲基。
芳脂族残基尤其是苯基-C1-C7烷基，以及苯基-C2-C7链烯基或苯基-C2-C7炔基。
芳香族残基是例如碳环或杂环芳香族残基，尤其是苯基或尤其是适宜的5-或6-元的、并且含有最多四个相同或不同的杂原子诸如氮、氧或硫原子、优选一个、两个、三个或四个氮原子、一个氧原子或一个硫原子的单环残基。适宜的5-元杂芳基残基是例如一氮杂-、二氮杂-、三氮杂-、四氮杂-、一氧杂-或一硫杂-环状芳基诸如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基和噻吩基，而适宜的6-元残基尤其是吡啶基。
吡咯基是例如2-或3-吡咯基。吡唑基是3-或4-吡唑基。咪唑基是2-或4-咪唑基。三唑基是例如1，3，5-1H-三唑-2-基或1，3，4-三唑-2-基。四唑基是例如1，2，3，4-四唑-5-基、呋喃基是2-或3-呋喃基，噻吩基是2-或3-噻吩基，而适宜的吡啶基是2-、3-或4-吡啶基。
适宜的多环残基是蒽基、菲基、苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯或芘基。芳基残基可以被例如NH2、OH、SO3H、CHO单取代或者被OH或CHO和SO3H二取代。
任何芳香族残基均优选是未取代的或者被例如一个或多个例如两个或三个残基例如选自下列的残基所取代：C1-C7烷基、羟基、C1-C7烷氧基、C2-C8链烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和CF3。
聚合物可以是聚苯乙烯(PS)、交联的PS(J)、聚乙二醇(PEG)或硅胶残基(Si)。例子是NH-R15，其中R15是C(O)(CH2)n-PS或C(O)NH(CH2)n-PS；和-O-Si(R14)2(CH2)nR16，其中n是1至7，R14是C1-C6烷基例如乙基，R16是PS、J、PEG或Si(可购买自Aldrich，瑞士)。
在式(IId)、(IId’)、(IId”)、(IId)、(IId””)、(IId”)、(IId)或(IID’)中，独立地、共同地或者以任意组合或亚组合优选下列含义：
M是Ru、Rh、Ir，优选Ru。
L2是异丙基甲基苯、苯、六甲基苯、均三苯，优选的是异丙基甲基苯。R5是2-或3-或4-吡啶基、4-氯-4-苯氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、5-二(甲基或)乙基氨基-1-萘基、5-硝基-1-萘基、2-、3-、4-硝基苯基、4-乙烯基苯基、4-联苯基、9-蒽基、2-、3-或4-羟基苯基、甲苯基、菲基、苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯、二甲基(萘-1-基)-胺、一至三-三氟甲基苯基、基、苝基或芘基或2-苯基乙烯的残基。
R6和R7彼此独立地是苯基、4-甲基苯基或3，5-二甲基苯基，优选苯基。
R8和R9彼此独立地是苯基或环己基或取代的苯基，优选苯基。
优选的Hal是氯。
优选的R15是H。
L1如上所定义。
在优选的方面，本发明提供了制备式I’a或I’b的化合物的方法。
上下文所述的方法中的反应可以例如在不存在、或者通常在适宜溶剂或稀释剂或其混合物的存在下进行，需要时反应可以在冷却、室温或加热条件下、例如在约-80℃至反应介质的沸点、优选约-10℃至约+200℃的温度范围内进行，如果需要的话，在封闭容器中在加压下、在惰性气氛中和/或在无水条件下进行。
优选在本发明的方法中使用式(IIa)、(IIc)、(IIe)、(IIf)、(IIg)和(IIh)的化合物，其中R4或R16分别表示C1-C4烷基，特别是甲基或乙基，最优选叔丁基。
步骤(a)：
在反应步骤(a)中，式(IIa)化合物与式(IIb)化合物的反应在适宜的惰性溶剂诸如腈、特别是乙腈或丙腈中、在例如-78℃至溶剂的沸点的温度范围内、优选在溶剂的沸点下进行。
步骤(b)：
反应步骤(b)是不对称的转移氢化，特别是当使用式(IId)的手性Ru(II)催化剂和氢供体时。
步骤(b)在适宜的惰性溶剂诸如醚、例如四氢呋喃、酯诸如乙酸乙酯、腈、特别是乙腈、甲酰胺、特别是二甲基甲酰胺中、在例如-78℃至溶剂的沸点的温度范围内、优选在室温下进行。
优选的催化剂是下列化合物：
其中L1是氢，L2表示脂肪族、脂环族、脂环族-脂肪族、芳基或芳脂族残基；Hal是卤素；R5、R6和R7彼此独立地表示脂肪族、脂环族、脂环族-脂肪族、芳基或芳脂族残基；其中，式(IId)、(IId’)和(IId”)化合物的任何芳香族残基均是未取代的或取代的。
优选的式(IId)的Ru(II)催化剂是其中的L1是氢且L2是异丙基苯基、R5是甲苯基的那些。
优选的氢供体是例如NEt3/H3PO2/H2O、二苯基硅烷/MeOH或包含2-丙醇、3-戊醇的系统，或者最优选的在胺诸如三乙基胺、DBU或其它叔胺的存在下的HOOCH。氢供体还可以用作惰性溶剂，特别是2-丙醇，最优选HCOOH。另一种氢供体是在各种催化剂和碱例如Ru[(1S，2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH](η6-对甲基-异丙基苯)和碱或用手性配体(R，R-或S，S-TsDPEN，氨基-醇)“原位”制备的[Ru(η6-对甲基-异丙基苯基)Cl2]2和碱的存在下的2-丙醇。优选的碱是：t-BuOK、KOH或i-PrOK。
优选的氢供体是例如在胺诸如三乙基胺的存在下包含HOOCH的系统，或最优选的2-丙醇。氢供体还可以用作惰性溶剂，特别是HCOOH和最优选的2-丙醇。
步骤(b)还可以分别在式(IId’)或(IId”)、(IId”)、(IId)、(IId””)、(IId”)、(IId)或(IID’)的催化剂的存在下通过与氢气发生氢化来进行。适宜的惰性溶剂是例如醚诸如四氢呋喃、酯诸如乙酸乙酯或醇诸如C1-C4烷醇例如异丙醇。
优选的Hal是氯。
步骤(c)：
缩合步骤(c)在缩合体系的存在下、在适宜的惰性溶剂诸如醚、特别是四氢呋喃或叔丁基-乙基醚中、在例如-78℃至溶剂的沸点的温度范围内、优选在室温下进行。
适宜的缩合体系是例如碱诸如链烷烃碱金属，特别是丁基锂或氢化物例如氢化钠或其混合物。特别优选使用在二异丙基胺存在下的丁基锂作为缩合体系。
步骤(d)：
优选的还原剂是例如氢化物例如碱金属硼氢化物，特别是硼氢化钠，优选在二-C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-硼烷的存在下，最优选二乙基-甲氧基-硼烷。
还原在惰性溶剂诸如醚、优选四氢呋喃中、在低温下例如-78℃至0℃、优选在-78℃下进行。为了裂解相应的硼酸酯，然后将反应混合物用氧化剂诸如过氧化物、特别是过氧化氢氧化。反应在惰性溶剂诸如醚、优选四氢呋喃中、在例如0℃至溶剂的沸点的温度范围内、优选在0℃至20℃的范围内进行。
步骤(e)：
皂化步骤(e)通过例如将式(IIh)的酯用强碱诸如碱金属氢氧化物、优选NaOH或者用Ca(OH)2进行处理、然后将形成的反应混合物酸化来进行。
步骤(f)：
式(I)化合物的分离步骤(f)按照常规的分离方法诸如通过将形成的式(I)化合物从反应混合物中结晶出来或者通过反应混合物的色谱分离来进行。
惰性溶剂是不与相应的反应物发生反应的溶剂。
本发明还涉及式(IIc)的新化合物。特别优选的是如下式(IIc)的化合物，其中R是下式的基团
Figure A0380428800221
结构单元
Figure A0380428800222
表示-CH＝CH-，R4是C1-C4烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基或叔丁氧基。
本发明还涉及式(IIc)的新化合物。特别优选的是如下式(IIc)的化合物，其中R是下式的基团
Figure A0380428800231
结构单元 表示-CH＝CH-，R4是C1-C4烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基或叔丁氧基。
现有技术中已知的是，使用Ru(II)催化剂(特别是Noyori催化剂)的不对称转移氢化在不存在水以及在惰性气体条件下进行。令人惊奇地是，本发明的转移氢化步骤可以在含水溶剂体系中以及在不存在惰性气体的条件下进行。这意味着，即使所使用的溶剂包含水(例如通过Karl-Fischer分析为3％)，反应还是成功的。
此外，由于酯化的羧基，式(IIc)化合物也会是Ru(II)催化剂的配体。令人惊奇地是，已经证明式(IIc)化合物没有形成Ru催化剂的配体。
已知喹啉部分会使氢化催化剂失活。特别是所生产的式(I)化合物是匹伐他汀的情况下，本领域的技术人员可以预期到喹啉基团会使Ru催化剂失活。令人惊奇地是，本发明的不对称转移氢化步骤可以成功地进行而不会使式(IId)、(IId’)、(IId”)、(IId)、(IId””)、(IId”)、(IId)或(IId’)的催化剂失活。
因此，本发明还涉及反应步骤(b)，特别是当使用式(IId)、(IId’)或(IId”)的Ru(II)催化剂时。
Figure A0380428800233
其中M、L1、L2、R8和R9如上所定义且R5是下式的基团
Figure A0380428800242
或
Figure A0380428800243
其中
n是0、1、2、3、4、5、6或7；
X是O或S；
R10是聚苯乙烯；
R11是硅胶；
R12是交联的聚苯乙烯；
R13是聚乙二醇；
R14是C1-C6烷基；并且
m是1、2或3。
其中的L1、L2和R5如上所定义的式(IId)、(IId’)、(IId)或(IId)的下列化合物是优选的：
Figure A0380428800252
或
式(IId)、(IId’)、(IId)或(IId)的化合物可以通过将式VII化合物
其中R5、R8和R9如上所定义，与[MCl2(对甲基-异丙基苯)]2按照常规方式进行反应来制备。氢化可以在适宜的惰性溶剂诸如醚例如四氢呋喃、酯诸如乙酸乙酯、卤代溶剂诸如二氯甲烷、超临界CO2、离子液体、腈、特别是乙腈、酰胺诸如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中、在例如-78℃至溶剂的沸点的温度范围内、优选在室温下进行。
优选的式(IId)的催化剂是下列催化剂：其中L1是氢且L2表示苯基或被一个、两个、三个、四个或五个烷基残基取代的苯基，特别是被异丙基取代一次的苯基诸如4-异丙基-苯基，R5表示苯基或被一个、两个、三个、四个或五个烷基残基取代的苯基，特别是苯基、甲苯基、3，5-二甲基苯基或2，3，4，5，6-五甲基-苯基。特别优选的是如下式(IId)或(Id’)的催化剂，其中L1是氢，L2是异丙基苯基，R5是甲苯基。
本发明还涉及优选的式(IId)的催化剂，其是下列催化剂：其中L1是氢，L2表示苯基或被一个、两个、三个、四个或五个烷基残基取代的苯基，特别是被异丙基取代一次的苯基诸如异丙基-苯基，R5表示选自2-或3-或4-吡啶基、4-氯-4-苯氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、5-二(甲基或)乙基氨基-1-萘基、5-硝基-1-萘基、2-、3-、4-硝基苯基、4-乙烯基苯基、4-联苯基、2-苯基-乙烯和9-蒽基。
特别优选的是下列的式(IId)的催化剂，其中配体L1和L2具有S或R构型和/或其中连接到1，2-二氨基乙基部分上的相应苯环具有R，R-构型或S，S-构型。
优选的式(IId’)和(IId)的催化剂是下列催化剂：其中Hal在每种情况下均是氯；R6和R7在每种情况下均表示苯基或被一个或多个C1-C7烷基取代的苯基，特别是3，5-二甲基苯基。本发明还涉及相应的式(IId’)的化合物。特别优选的是如下式(IId’)的催化剂，其中BINAP部分具有R-或S-构型。
优选的式(IId”)和(IId””)的催化剂是下列催化剂：其中Hal在每种情况下均是氯；R6和R7在每种情况下均表示苯基或被一个或多个C1-C7烷基取代的苯基，特别是3，5-二甲基苯基。本发明还涉及相应的式(IId””)和(IId”)的化合物。特别优选的是如下式(IId””)和(IId”)的催化剂，其中BINAP部分具有R-或S-构型。最优选的是相应的式(IId”)和(IId”)的化合物。
同样还优选下式的化合物
Figure A0380428800261
本发明还涉及新化合物，例如原料或中间体，正如工作实施例部分所描述的那样。
本发明还涉及通过工艺顺序或通过单一工艺步骤直接得到的具体产物，特别是基本上是对映体纯形式的相应产物。
将式(I)的酸转化成盐按照本领域已知的方式进行。
因此，例如式I化合物与碱所形成的盐通过用碱进行处理来得到。可以按照常规方式将盐类转化成游离化合物，与碱形成的盐可以通过例如用适宜的酸性试剂处理转化成游离酸。
将式(I)的酸转化成式(Ia)或(Ib)的内酯在酸、优选无机酸的存在下在适宜的例如质子或非质子溶剂诸如乙醇或乙腈中进行。根据所用的酸，转化在例如-78℃至溶剂的沸点的温度范围内进行。最优选在60℃下使用H3PO4的乙腈溶液。
将式(Ia)或(Ib)的内酯转化成式(I)的酸的盐在例如质子溶剂例如乙醇和水的混合物中通过用碱金属氢氧化物诸如LiOH、NaOH或Ca(OH)2来进行。或者，将内酯通过碱金属氢氧化物诸如LiOH、NaOH进行水解，然后通过加入CaCl2的水溶液将形成的盐转化成匹伐他汀的酸的钙盐。
本发明的方法的变体包括式(I)化合物的内酯的直接形成。所述内酯的形成可以通过用酸诸如无机酸、优选用H3PO4处理式(I)或(IIh)的化合物来进行。
将其中的结构单元
Figure A0380428800271
表示-CH＝CH-的式(I)化合物转化成其中的结构单元
Figure A0380428800272
表示-CH2-CH2-的式(I)化合物通过选择性氢化双键-CH＝CH-、特别是用适当的还原剂、例如通过在氢化催化剂例如钌催化剂诸如(Ru(cod)(nu-3-(2-甲基烯丙基))2的存在下的催化氢化、通过用氢气在氢化催化剂的存在下的还原、或者用氢化物(如果需要的话，其可以是络合物)诸如与从元素周期表的第一和第三主族元素形成的氢化物例如硼氢化物或铝氢化物例如硼氢化锂、氢化锂铝、二异丁基氢化铝(可能需要使用碱金属氰基硼氢化物诸如氰基硼氢化钠的另外的还原步骤)以及乙硼烷来进行。
除了将形成的其中的结构单元
Figure A0380428800281
表示-CH＝CH-的式(I)化合物转化成其中的结构单元
Figure A0380428800282
表示-CH2-CH2-的式(I)化合物外，还可以分别用式(IIe)、(IIg)或(IIh)的化合物完成双键-CH＝CH-的氢化，例如在反应步骤(c)、(d)或(e)之后进行。
用于生产式(I)化合物及其盐的方法可以例如通过下列关于生产匹伐他汀的反应方案来解释：
Figure A0380428800291
用于生产式(I)化合物及其盐的方法可以例如通过下列关于生产氟伐他汀的反应方案来解释：
Figure A0380428800301
工作实施例：
匹伐他汀的原料的生产：
(3-乙氧羰基-3-氧代丙基)三苯基氯化鏻的制备：
按照文献：C.M.Moorhoff；J.C.S.Perkin Trans I，1987(1997)进行制备。
在氩气氛及室温下，向乙基-4-氯-乙酰乙酸酯(16.46g，100mmol)的50ml无水甲苯溶液中加入三苯基膦(26.25g，100mmol)并搅拌4天。将悬浮液过滤并用3×30ml甲苯洗涤。将无色结晶真空干燥得到(3-乙氧羰基-3-氧代丙基)三苯基氯化鏻。MS：426.88。
实施例1：
a) 3-氧代-4-(三苯基亚膦基)丁酸乙酯的制备：
室温下，向(3-乙氧羰基-3-氧代丙基)三苯基氯化鏻(11g，25.77mmol)的100ml二氯甲烷溶液中在30分钟内及剧烈搅拌下加入碳酸钠(3.38g，27.36mmol)的100ml水溶液并搅拌4小时。将黄色有机相分离，用30ml水洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，然后将油状残余物真空干燥得到蜡状物质。加入二乙醚后，蜡状物质结晶形成浅黄色晶体3-氧代-4-(三苯基亚膦基)丁酸酯。MS：390.43。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝7.56(m，6H，邻位 H-苯基)，7.44(m，3H，对位 H-苯基)，7.35(m，6H，间位 H-苯基)，4.08(q，2H，OCH2CH3)，3.72(d，1H，H-4)，3.26(d，2H，H-2)，1.17(t，3H，OCH2CH3)。
b) 5-(2-环丙基-4-氟-苯基)-喹啉-3-基)-3-氧代-戊-4-烯酸乙酯：
将叶立德3-氧代-4-(三苯基亚膦基)丁酸酯(4.82g，12.36mmol)在氩气氛下溶于100ml乙腈。在剧烈搅拌下分5次加入2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-甲醛(3g，10.3mmol)，然后加热至回流。50小时后，将反应液冷却至室温。蒸发浅褐色溶剂，然后将残余物真空干燥得到褐色蜡状油。用己烷∶乙酸乙酯(4∶1/v∶v)进行硅胶色谱得到黄色油5-(2-环丙基-4-氟-苯基)-喹啉-3-基)-3-氧代-戊-4-烯酸乙酯。MS：403.45。
c) 外消旋5-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3-羟基-戊-4-烯酸乙酯：
将85.8mg(0.21mmol)5-(2-环丙基-4-氟-苯基)-喹啉-3-基)-3-氧代-戊-4-烯酸乙酯在氩气氛下溶于10ml乙醇并冷却至-15℃。在剧烈搅拌下加入硼氢化钠(8.58mg，0.22mmol)。在反应过程中混合物变成浅黄色。3小时后，将反应液升温至室温并继续搅拌1.5小时。然后将混合物用15ml饱和氯化铵溶液终止反应。用二乙醚(3×15ml)萃取，然后将合并的有机层用水(15ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发得到黄色油状外消旋5-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3-羟基-戊-4-烯酸乙酯。MS：405.47。HPLC-分析方法：Chiracel-OD 10μm，长度：250mm，内径-dm：4.6mm；等度洗脱：正己烷∶2-丙醇96∶4；流速：0.6ml/分钟；柱温：35℃；UV检测波长：230nm；色谱时间：45分钟；注射体积：10μl(1.022mg/ml在正己烷∶2-丙醇96∶4中的溶液)
保留时间1∶16.17分钟；51.52％(面积)
保留时间2∶18.00分钟；48.48％(面积)
d) (E)-5-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3-羟基-戊-4-烯酸-乙酯的对映 体选择性转移氢化的方法：
I：将(E)-5-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3-氧代-戊-4-烯酸-乙酯(105.8mg，0.262mmol)和Ru[(1R，2R)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH](η6-对甲基-异丙基苯)(6.2mg，0.104mmol)的混合物在2-丙醇(2.6ml)中于23℃下搅拌72小时。将反应混合物减压浓缩。利用4∶1己烷-MTBE(甲基-叔丁基醚)的混合物作为洗脱剂，将残余物通过快速硅胶色谱纯化得到(E)-5-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3-羟基-戊-4-烯酸-乙酯。
II：将(E)-5-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3-氧代-戊-4-烯酸-乙酯(1.6g，3.97mmol)、Ru[(1R，2R)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2]Cl(η6-对甲基-异丙基苯)(12.6mg，0.02mmol)的溶液和HCOOH(1.095g，23.8mmol)/NEt3(0.963g，9.52mmol)的混合物在DMF(6.0ml)中于50℃下加热20小时。然后将该溶液用MTBE(5ml)稀释并用NaHCO3(4ml)中和。用NaCl溶液进行标准水后处理，用MTBE萃取，蒸除溶剂得到粗产物。利用4∶1己烷-MTBE的混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱得到(E)-5-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3-羟基-戊-4-烯酸-乙酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.96(d，2J：8.4Hz，1H)，7.60(t，2J：6.6Hz，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.25-7.15(m，4H)，6.61(d，2J：16.3Hz，1H)，5.65(dd，2J：16.2，5.7Hz，1H)，4.57-4.51(m，1H)，4.17(q，2J：7.1Hz，2H)，3.10(br s，1H)，2.44-2.37(m，1H)，2.36(t，2J：9.4Hz，2H)，1.41-1.25(m，2H)，1.29(t，2J：7.2Hz，3H)，1.04(dd，2J：8.1，2.8Hz，2H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)：172.2，163.6，161.1，160.7，146.9，144.4，138.2，133.4，132.0，131.9，131.9，131.8，129.0，128.9，126.5，126.1，125.5，115.5，115.3，68.8，41.1，16.1，14.2，10.4，10.3.MS：405.47。
用于制备催化剂的文献：Haack，K.-J.；Hashiguchi，S.；Fujii，A.；Ikariya，T.；Noyori，R.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1997，36，285-288。
e) (E)-(S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-5-羟基-3-氧代-庚-6-烯酸 叔丁酯：
向二异丙基胺(0.93g，9.20mmol)的四氢呋喃(THF)(10ml)溶液中于0℃下在10分钟内加入n-BuLi(5.55ml，8.88mmol 1.6M的己烷溶液)。30分钟后，将溶液冷却至-78℃并在10分钟内加入乙酸叔丁酯(1.03g，8.88mmol)。30分钟后，将形成的溶液在-78℃下转移到0℃下的(E)-5-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3-羟基-戊-4-烯酸-乙酯(0.90g，2.22mmol)的THF(11ml)溶液中。将溶液在室温(RT)下搅拌3小时。加入NH4Cl溶液(3ml)。将混合物倒入水(5ml)中并用MTBE(50ml)萃取。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后将残余物通过快速色谱(己烷/MTBE 5∶1)纯化得到酮酯(E)-(S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-5-羟基-3-氧代-庚-6-烯酸叔丁酯。MS：475.57。
f) (E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸 叔丁酯：
向酮酯(E)-(S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-5-羟基-3-氧代-庚-6-烯酸叔丁酯(0.80g，1.68mmol)的THF(20ml)和MeOH(4ml)溶液中于-78℃下加入二乙基甲氧基硼烷(2.10ml 1M的THF溶液，2.096mmol)。1小时后加入NaBH4(0.127g，3.36mmol)。在-78℃下放置3小时后，加入pH7缓冲液(5ml)，然后加入MeOH(6ml)。10分钟后加入MeOH(6ml)和30％H2O2水溶液(6ml)。除去冷却浴并将溶液搅拌1.5小时。将混合物倒入NaHCO3(60ml)中并用CH2Cl2(3×50ml)萃取。将有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于热EtOAc(10ml)，过滤并在室温下搅拌12小时。过虑后得到二醇(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸叔丁酯。MS：477.58。
g) (E)-(3S，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸 叔丁酯：
向Me4NHB(OAc)3(1.38g，5.26mmol)的MeCN/AcOH(15ml，1∶1)冷却(-35℃)溶液中加入酮酯(E)-(S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-5-羟基-3-氧代-庚-6-烯酸叔丁酯(0.50 g，1.05mmol)的CH3CN(2ml)溶液。将混合物在-35℃下搅拌3小时，在0℃下搅拌30分钟，然后加入酒石酸钾钠的溶液(10ml)。10分钟后，将悬浮液倒入CH2Cl2(30ml)中并小心地加入Na2CO3溶液(7ml)。分离有机层，将水层用CH2Cl2萃取(2×50ml)。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后将残余物通过快速色谱(己烷/MTBE 1∶1)或结晶(乙酸乙酯＝EtOAc)进行纯化得到二醇(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸叔丁酯。MS：477.58。
h) (E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸 钙盐：
向二醇(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸叔丁酯(1.0g，2.09mmol)的EtOH(5ml)溶液中加入NaOH水溶液(10ml，1M)并将形成的悬浮液搅拌，直至酯消失。水解完成后，加入HCl溶液(15ml，1M)并真空除去溶剂。然后加入CH2Cl2(10ml)并分离有机层。将水层用CH2Cl2萃取(2×30ml)并真空除去合并的有机萃取液。将残余物溶于H2O(20ml)并滴加CaCl2溶液(8ml，0.1M)。将反应溶液搅拌过夜，然后将形成的白色沉淀物通过过滤收集得到(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸钙盐。MS：880.98。
氟伐他汀的原料的生产：
i.(E)-5-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-氧代-戊-4-烯酸乙酯∶
将叶立德3-氧代-4-(三苯基亚膦基)丁酸酯(5.0g，12.8mmol)在氩气氛下溶于100ml乙腈。在剧烈搅拌下分5次加入3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲醛(4.2g，10.7mmol)，然后加热至回流。50小时后，将反应液冷却至室温。蒸发浅褐色溶剂，将残余物真空干燥得到褐色蜡状油。用己烷∶乙酸乙酯(4∶1/v∶v)进行硅胶色谱得到黄色油(E)-5-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-氧代-戊-4-烯酸乙酯。MS：393.46。
j.(E)-(S)-5-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-羟基-戊-4-烯酸乙酯：
将(E)-5-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-氧代-戊-4-烯酸乙酯(2.0g，5.08mmol)、Ru[(1R，2R)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2]Cl(η6-对甲基-异丙基苯)(12.8mg，0.025mmol)的溶液和HCOOH(1.40g，30.5mmol)/NEt3(1.23g，12.2mmol)的混合物在DMF(8.0ml)中于50℃下加热21小时。然后将该溶液用MTBE(5ml)稀释并用NaHCO3(4ml)中和。用NaCl溶液进行标准水后处理，用MTBE萃取，然后除去溶剂得到粗产物。利用4∶1己烷-MTBE的混合物作为洗脱剂进行硅胶色谱得到(E)-(S)-5-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-羟基-戊-4-烯酸乙酯。MS：395.48。
k.(E)-(S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-5-羟基-3-氧代-庚-6-烯酸叔丁酯：
向二异丙基胺(0.96g，9.53mmol)的四氢呋喃(THF)(10ml)溶液中于0℃下在10分钟内加入n-BuLi(6.32ml，10.12mmol 1.6M的己烷溶液)。30分钟后，将溶液冷却至-78℃并在10分钟内加入乙酸叔丁酯(1.17g，10.12mmol)。30分钟后，将形成的溶液在-78℃下转移到0℃下的(E)-(S)-5-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-羟基-戊-4-烯酸乙酯(1.0g，2.53mmol)的THF(12ml)溶液中。将溶液在室温下搅拌3小时。加入NH4Cl溶液(3ml)。将混合物倒入水(5ml)中并用MTBE(50ml)萃取。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后将残余物通过快速色谱(己烷/MTBE 5∶1)纯化得到酮酯(E)-(S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-5-羟基-3-氧代-庚-6-烯酸叔丁酯。MS：465.57。
l.(E)-(3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸叔丁酯：
向酮酯(E)-(S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-5-羟基-3-氧代-庚-6-烯酸叔丁酯(1.0g，2.15mmol)的THF(22ml)和MeOH(4ml)溶液中于-78℃下加入二乙基甲氧基硼烷(2.70ml 1M的THF溶液，2.682mmol)。1小时后加入NaBH4(0.163g，4.30mmol)。在-78℃下放置3小时后加入pH7缓冲液(6ml)，然后加入MeOH(7ml)。10分钟后缓慢加入MeOH溶液(6ml)和30％H2O2水溶液(6ml)。除去冷却浴并将溶液搅拌1.5小时。将混合物倒入NaHCO3(70ml)中并用CH2Cl2萃取(3×50ml)。将有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于热EtOAc(10ml)，过滤并在室温下搅拌12小时。过滤后得到二醇(E)-(3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸叔丁酯。MS：467.58。m.(E)-(3S，5S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸叔丁酯：
向Me4NHB(OAc)3(1.38g，5.26mmol)的MeCN/AcOH(15ml，1∶1)冷却(-35℃)溶液中加入酮酯(E)-(S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-5-羟基-3-氧代-庚-6-烯酸叔丁酯(0.50g，1.07mmol)的CH3CN(2ml)溶液。将混合物在-35℃下搅拌3小时，在0℃下搅拌30分钟，然后加入酒石酸钾钠溶液(10ml)。10分钟后，将悬浮液倒入CH2Cl2(30ml)中并小心地加入Na2CO3溶液(7ml)。分离有机层，将水层用CH2Cl2萃取(2×50ml)。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后将残余物通过快速色谱(己烷/MTBE 1∶1)或结晶(乙酸乙酯＝EtOAc)纯化得到二醇(E)-(3S，5S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸叔丁酯。MS：467.58。
n.(E)-(3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸钠：
向30g(E)-(S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-5-羟基-3-氧代-庚-6-烯酸叔丁酯的150ml乙醇溶液中在搅拌下加入63ml氢氧化钠溶液，同时将温度保持在12℃以下。将溶液搅拌1小时，将混合物在25mm Hg及45℃下浓缩，然后加入220ml水，继续蒸馏至剩余体积为100ml，然后加入280ml水，然后将溶液用总共450ml的MTBE分三次洗涤。将水层在25mm Hg及45℃下浓缩至约200ml，加入150ml水，然后将澄清水溶液用3天的时间冷冻干燥。MS：433.21。

Claims (7)

1、生产下式化合物或其盐或其内酯的方法：
Figure A038042880002C1
其中结构单元
Figure A038042880002C2
表示-CH2-CH2-或-CH＝CH-，并且R表示环状残基，其特征在于：
(a)将式(IIa)化合物
Figure A038042880002C3
其中R1、R2和R3彼此独立地表示未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：C1-C7烷基、羟基、C1-C7烷氧基、C2-C8链烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和CF3，并且R4是脂肪族、脂环族、芳脂族或芳香族残基；
与式R-CH(＝O)(IIb)的化合物反应，其中R表示环状残基；然后
(b)将形成的式(IIc)化合物
Figure A038042880002C4
其中R和R4的含义如上所定义；
在选自式(IId)、(IId’)、(IId”)、(IId)、(IId’)、(IId”)、(IId)和(IId’)的化合物的还原剂的存在下进行还原：
Figure A038042880003C1
其中
M是Ru、Rh、Ir、Fe、Co或Ni；
L1是氢；
L2表示芳基或芳基-脂肪族残基；
Hal是卤素；
R5是脂肪族、脂环族、脂环族-脂肪族、芳基或芳基-脂肪族残基，它们均可以连接到聚合物上；
R6和R7独立地是脂肪族、脂环族、脂环族-脂肪族、芳基或芳基-脂肪族残基；
R8和R9是苯基或R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成环己烷或环戊烷环；并且
R15是H、卤素、氨基、硝基或C1-C7烷氧基；
其中式(IId)、(IId’)、(IId”)、(IId)、(IId’)、(IId”)、(IId)或(IID’)化合物的任何芳香族残基均是未取代的或取代的；
其中还可以将式(IId”)、(IId)、(IId’)、(IId”)、(IId)或(IID’)的化合物与(R)-或(S)-BINAP相组合；然后
(c)将形成的式(IIe)化合物
其中R和R4的含义如上所述，
与式(IIf)化合物缩合
Figure A038042880004C2
其中R16表示脂肪族残基，然后
(d)将形成的式(IIg)化合物还原
Figure A038042880004C3
其中R和R16的含义如上所定义，然后
(e)将形成的式(IIh)化合物水解
Figure A038042880004C4
其中R和R16的含义如上所定义，然后
(f)将形成的式(I)化合物或其盐分离；
并且，如果需要的话，将形成的式(I)的游离酸转化成其盐或分别转化成式(Ia)或(Ib)的内酯，或者将形成的式(Ia)或(Ib)的内酯转化成式(I)的酸或其盐，或者将形成的其中的结构单元
Figure A038042880005C1
表示-CH＝CH-的式(I)化合物转化成其中的结构单元
Figure A038042880005C2
表示-CH2-CH2-的式(I)化合物。
2、根据权利要求1所述的方法，其中使用式(IIa)、(IIc)、(IIe)、(IIg)和(IIh)的化合物，其中R4或R16分别表示C1-C4烷基，特别是甲基或乙基，或者最优选的叔丁基。
3、生产式(IIe)化合物的方法：
Figure A038042880005C3
其中R和R4的含义如上所定义，其特征在于
将形成的式(IIc)化合物
Figure A038042880005C4
其中R和R4的含义如上所定义；
在下式的还原剂的存在下进行还原
Figure A038042880005C5
其中M、L1、L2、R8和R9如上所定义并且R5是下式的基团：
Figure A038042880005C6
Figure A038042880006C1
Figure A038042880006C2
或
Figure A038042880006C3
其中
n是0、1、2、3、4、5、6或7；
X是O或S；
R10是聚苯乙烯；
R11是硅胶；
R12是交联的聚苯乙烯；
R13是聚乙二醇；
R14是C1-C6烷基；并且
m是1、2或3。
4、式(IId)的化合物，其中L1是氢，L2表示苯基或被一个、两个、三个、四个或五个烷基残基取代的苯基，特别是被异丙基取代一次的苯基，诸如4-异丙基-苯基，R5表示选自2-或3-或4-吡啶基、4-氯-4-苯氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、5-二(甲基或)乙基氨基-1-萘基、5-硝基-1-萘基、2-、3-、4-硝基苯基、4-乙烯基苯基、4-联苯基、9-蒽基、2，3-、4-羟基苯基、甲苯基、菲基、苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯、二甲基(萘-1-基)-胺、一至三-三氟甲基苯基、基、苝基和芘基或2-苯基乙烯的残基。
5、式(IId”)和(IId)的化合物，其中Hal在所有情况下都是氯；R6和R7在所有情况下都表示苯基或被一个或多个C1-C7烷基取代的苯基，特别是3，5-二甲基苯基。
6、式(IId’)和(IId”)的化合物，其中Hal在所有情况下都是氯；R6和R7在所有情况下都表示苯基或被一个或多个C1-C7烷基取代的苯基，特别是表示3，5-二甲基苯基。
7、式(IId”)和(IId)的化合物，其中Hal在所有情况下都是氯；R6和R7在所有情况下都表示苯基或被一个或多个C1-C7烷基取代的苯基，特别是表示3，5-二甲基苯基。
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