CN1305853C - Hmg辅酶a还原酶抑制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)化合物或其盐，特别是其与碱形成的可药用盐，或其内酯的方法，其中部分代表-CH2-CH2-或-CH＝CH-且R代表环状基。

Description

HMG辅酶A还原酶抑制剂的制备方法
本发明涉及对映纯HMG辅酶A还原酶抑制剂的制备方法、方法步骤并涉及新颖的中间体。
HMG辅酶A还原酶抑制剂(又称作β-羟基-β甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂，也称为他汀类)被理解为那些可优选用于降低血液中包括胆固醇的脂质水平并能够用于例如预防或治疗高脂血症和动脉硬化的活性剂。
HMG-辅酶A还原酶抑制剂类包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提及的化合物选自托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀(以前称为伊伐他汀)、普伐他汀、罗素他汀(rosuvastatin)和辛伐他汀或在各种情况下它们的可药用盐。
优选的HMG辅酶A还原酶抑制剂是那些已经市售的药剂，最优选的是氟伐他汀、托伐他汀、匹伐他汀，特别是它们的钙盐，或辛伐他汀或其可药用盐。
下式代表的托伐他汀在US5,273,995中公开并提出权利要求。
Figure C0380274000071
下式代表的西伐他汀于US5,177,080中公开并提出权利要求。
Figure C0380274000081
下式代表的具有顺式羟基结构的外消旋氟伐他汀在US5,345,772中公开并提出权利要求。
Figure C0380274000082
下式代表的洛伐他汀在US4,231,938中公开并提出权利要求。
Figure C0380274000083
下式代表的匹伐他汀在US5,856,336中公开并提出权利要求。
Figure C0380274000084
下式代表的普伐他汀在US4,410,629中公开并提出权利要求。
Figure C0380274000091
下式代表的罗素他汀在US5,260,440中公开并提出权利要求。
Figure C0380274000092
下式代表的辛伐他汀在US4,444,784中公开并提出权利要求。
前文或下文以类属或商品名确定的活性剂的结构可分别从现行版本的标准纲要“Merck索引”或从数据库，例如PatentsInternational或LifeCyclePatentsInternational查找，(例如IMSWorldPublications)。其中相应的内容在此引用作为参考。任何本领域熟练技术人员基于这些参考完全能够确认所述活性剂，并且同样可以制备并在标准体内和体外试验模型中测试其药用指标和性能。
已经公开的HMG-辅酶A还原酶抑制剂的酸性代表物正在作为盐加以开发，例如，氟伐他汀作为钠盐和匹伐他汀作为钙盐。
相应的活性成分或其可药用盐也可以溶剂合物的形式使用，例如水合物或包括其它溶剂用于结晶化。
从本质上说，他汀类包含环状核心部分和下式的侧链部分
Figure C0380274000101
(3，5-二羟基-庚-6-烯酸基)，后者可以形成如下式的相应内酯的部分结构：
Figure C0380274000102
或者包含环状核心部分和下式的侧链部分
(3，5-二羟基-庚酸衍生物)，后者可以形成如下式的相应内酯的部分结构：
在所述侧链部分(IIa)或(IIc)中，3，5顺式二醇结构和C-3处的R构型是主要特征，这是因为具有该特定部分的相应他汀类显示出最高生物活性。
本发明的目的是提供一种对映选择合成式(I)化合物的方法，该方法导致高收率而且确保使环境生态污染最小，具有经济吸引力，例如通过在制备式I化合物的反应顺序中使用较少的反应步骤，并形成较高对映纯的目标产物并形成高结晶度产物。此外，本发明的另一目的是提供一种能够大规模进行并因此能够用于相应生产过程的方法。而且，其中需要避免任何分离和弃去任何立体异构体。
令人惊奇地，本发明方法显然满足上述目的。该方法涉及主要使用通过化学去对称化(desymmetrisation)的所谓Wittig-Wadsworth-Emmons(Wittig-Horner)或Wittig缩合反应的对映选择合成。例如，可容易地达到式(I)化合物或其盐的对映体过量(ee)，为≥95％、优选≥98％和最优选≥99％。而且，可容易地获得ee≥99.5％。此外，根据本发明，式(I)化合物或其根据本发明获得的盐可容易地达到非对映异构体过量(de)≥95％，优选≥98％，最优选≥99％。
本发明涉及一种制备对映纯形式的式(I)HMG辅酶A还原酶抑制剂3，5-二羟基-3-甲基戊酸衍生物或其盐，特别是其与碱形成的可药用盐，或其内酯的方法，
其中 部分代表-CH2-CH2-或-CH＝CH-，R代表环状基。
式(I)化合物的盐是例如与碱形成的盐，优选其相应的可药用盐。
式(I)化合物的内酯以下式为代表
Figure C0380274000113
或者
Figure C0380274000114
相应的环状基R包括选自下列的环状基
经过广泛的实验评估，令人惊奇地获得一种用于制备的方法顺序，该方法能够满足显示所述优点的上述标准。
与J.Org.Chem.1991，56，3744-3747公开的方法相比，令人惊奇地发现本发明方法可通过省略下述步骤得到简化：(i)与N2O4氧化形成相应的N-亚硝胺的步骤和(ii)水解形成游离酸以及(iii)甲基化形成甲基酯。
已经证实，本发明的反应顺序，尤其是当使用显示酰胺功能的相应起始材料和中间体时产生前文提到的优点，其中例如酰胺部分以下式表示尤其为
Figure C0380274000132
而不是使用下式显示有醇部分的相应酯：
此外，在最近的公开出版物[Bioorg.Med.Chem.Lett.9(1999)2977-2982]]中公开了一种制备匹伐他汀的改进方法，描述了式(IIa)侧链的逐步形成过程，结果形成了需要分离的非对映异构体的混合物。从而，有一半非对映异构体不能使用。与所述方法相反，本发明方法显然更经济。
本发明用于制备对映纯形式的下式化合物
Figure C0380274000134
或其盐的方法的特征在于
(a)使式(IIIa)或(IIIb)化合物与金属化(metallated)烷烃反应形成相应的内盐，然后使得到的内输盐中间体与式(IIIc)化合物反应，其中所述式(IIIa)或(IIIb)化合物为：
其中X4和X5彼此独立地代表C1-C7烷基或苯基-C1-C7烷基；
X6，X7和X8彼此独立地代表未取代的或被选自下列的一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基为C1-C7烷基、羟基、C1-C7烷氧基、C2-C8烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；Hal-代表卤化物阴离子；
其中所述式(IIIc)化合物为：
Figure C0380274000141
其中
X代表醚化羟基、酯化羟基、未取代或一取代或二取代的氨基；
X1为被保护羟基；
X2代表C1-C7烷基；以及
X3代表氢或一个或多个取代基，所述取代基例如选自下列C1-C7烷基、羟基、C1-C7烷氧基、C2-C8烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；
(b)任选地，根据需要，将所得的式(IIId)化合物转化为式(IIIe)化合物，其中所述式(IIId)化合物为
Figure C0380274000142
其中X1，X2和X3具有上述定义的意义，Y代表式(X4O)(X5O)P(＝O)-或(X6)(X7)(X8)P+Hal-，且X4，X5，X6，X7，X8和Hal-具有上述定义的意义；
其中所述式(IIIe)化合物为
Figure C0380274000143
其中X2，X3和Y具有上述定义的意义且其中Y1代表羟基或被保护羟基，Y2为氢和Y3为羟基或被保护羟基，并且Y1和Y3形成顺式二醇构型；或其中Y1和Y3一起代表-O-Alk-O-且Alk为C1-C7亚烷基；并且Y2为氢，Y1和Y3形成顺式二醇构型；
(c)使其中X2，X3和Y具有上述定义的意义且其中Y1代表羟基或被保护羟基，Y2为氢且Y3为羟基或被保护羟基，并且Y1和Y3形成顺式二醇构型；或其中Y1和Y3一起代表-O-Alk-O-且Alk为C1-C7亚烷基；并且Y2为氢，Y1和Y3形成顺式二醇构型；或其中Y1和Y2一起代表氧代基且Y3代表被保护羟基(相应于式(IId)化合物)的式(IIIe)化合物与式(IIIf)的醛R-CH(＝O)反应形成式(IIIg)化合物
其中R，X2，X3，Y1，Y2和Y3以及
Figure C0380274000152
部分具有上述定义的意义；
根据需要，还原其中 部分为-CH＝CH-的式(IIIg)相应化合物，以形成其中所述部分为-CH2-CH2-的化合物；
以及
(d)如果得到了这样的式(IIIg)化合物，其中Y1和Y3中的一个为被保护羟基另一个为羟基或Y1和Y3都是被保护羟基，且在各种情况下Y2为氢；并且Y1和Y3形成顺式构型；或
Y1和Y3一起代表-O-Alk-O-且Alk为C1-C7亚烷基；并且Y1和Y3形成顺式构型；并且Y2为氢；或
通过去除羟基保护基得到了下式化合物
或
根据需要，还原其中
Figure C0380274000155
部分为-CH＝CH-的式(IIIh)相应化合物，以形成其中所述部分为-CH2-CH2-的化合物；
(e)如果得到了这样的式(IIIg)化合物，其中Y1和Y2一起形成氧代基＝O；并且Y3为被保护羟基(X1)；通过除去羟基保护基将所述式(IIIg)化合物转化为式(IIIi)化合物，然后将所述式(IIIi)化合物还原为式(IIIh)化合物，
Figure C0380274000161
其中R，X2，X3和 部分具有上述定义的意义；
(f)将式(IIIh)化合物水解为式(I)化合物或其盐以及，
(g)分离形成的式(I)化合物或其盐；
并且，根据需要，将形成的式(I)游离酸分别转化为它们的盐或转化为(Ia)或(Ib)内酯，或将形成的式(Ia)或(Ib)内酯转化为式(I)的酸或它们的盐。
最优选的是，在式(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIg)、(IIIh)和(IIIi)化合物中，各种情况下X2为甲基且X3为氢。
根据前文和下面所述的本发明方法可制备两种对映体中的任何一种，例如利用式(IIIc″″)化合物或其对映异构体用于去对称化步骤。而且，通过使用式(IIIc″″)化合物的外消旋混合物，可以得到外消旋形式的所述HMG辅酶A还原酶抑制剂。
除非另有规定，此前和此后使用的通用术语具有以下意义。
醚化羟基为，例如C1-C7烷氧基、芳基-C1-C7烷氧基、C3-C8环烷氧基、C3-C8-环烷基-C1-C7烷氧基。
酯化羟基为，例如R-CO-O、芳酰基氧基、C2-C8-烷酰基氧基、或芳基-C2-C8-烷酰基氧基。
在一或二取代的氨基中，氨基为彼此独立地被选自下列的基团一取代或二取代的：C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、芳基-C1-C7烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C7烷基。
C1-C7烷氧基为，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或相应的戊氧基、己氧基、或庚氧基。C1-C4烷氧基为优选。甲氧基为尤其优选。
C1-C7烷基为，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或相应的戊基、己基、或庚基。C1-C4烷基，尤其甲基为优选。
C3-C8环烷氧基和在C3-C8环烷氧基-C1-C7烷基中的C3-C8环烷氧基优选为C3-C6环烷氧基，例如，环丙氧基、环戊氧基或环己氧基。
C3-C8环烷基特别为C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。环丙基为特别优选。
C2-C8烷酰氧基中的C2-C8烷酰基特别为乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或新戊酰基。C2-C5烷酰基为优选。
卤素特别指原子序号最高为35且包括35的卤素，即氟、氯或溴，但在广泛意义上包括碘。氟或氯为优选。
苯基-C1-C7烷基特别指苯基-C1-C4烷基，例如苄基或1-或2-苯乙基。
C1-C7亚烷基特别指亚甲基、亚乙基、1，1-或2，2-亚丙基以及1，1-或2，2-亚丁基或1，1-，2，2-或3，3-亚戊基。C2-C5亚烷基为优选。
被保护羟基(X2和/或X4)代表甲硅氧基、酯化或醚化羟基、四氢吡喃氧基。甲硅氧基为，例如三-C1-C7烷基-甲硅氧基，特别是叔丁基-二甲基-甲硅氧基。
C1-C7亚烷基优选C1-C4亚烷基，例如亚甲基、1，2-乙烯基、1，2-或1，3-丙烯并且还包括C2-C7亚烷基，优选C2-C4亚烷基，例如，1，1-乙烯、1，1-或2，2-亚丙基。最优选的是2，2-亚丙基。
芳基(ar)优选碳环芳基，例如苯基、联苯基或萘基，或杂环芳基，例如吡啶基。所述基为未取代或由选自下列一个或多个如两个或三个基团取代的：C1-C7烷基、羟基、C1-C7烷氧基、C2-C8烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和CF3。
本说明上下文中以各种方式描述的反应在，例如适当溶剂或稀释剂或其混合物不存在或(通常)存在下进行，根据需要，该反应在冷却、室温或加热下进行，例如在从-80℃到反应介质沸点的温度范围内，优选从约-10℃到约+200℃，并且，根据需要，于密闭容器内，在压力下、惰性气氛内和/或是在无水条件下进行。
步骤(a)：
在反应步骤(a)中，式(IIIa)or(IIIb)化合物分别与金属化烷基的反应在惰性溶剂如醚，优选四氢呋喃中，在低温下，例如-78℃-0℃、优选在-78℃下进行。随后在相同的反应条件下，优选在溶剂四氢呋喃和-78℃下加入式(IIIc)化合物。
优选的X是C1-C7烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基，或N-C1-C7烷基-N-C1-C7-烷氧基-氨基，最优选N-甲基-N-甲氧基-氨基。相应的N-C1-C7烷基-N-C1-C7烷氧基-氨基衍生物是新颖的。
因此，本发明还涉及式(IIIc)化合物，其中X代表N-C1-C7烷基-N-C1-C7烷氧基-氨基，最优选N-甲基-N-甲氧基-氨基。
金属化烷烃为，例如烷烃碱金属，例如丁基锂或己基锂等。优选的金属化烷烃是丁基锂。
步骤(b)
X4和X5在各种情况下优选为C1-C7烷基，尤其是C1-C4烷基，最优选甲基或乙基。
X6，X7和X8在各种情况下优选为苯基。
卤化物Hal优选为氯化物，但是也可以是溴化物和碘化物。
优选与式(IIIa)化合物的反应。
为了制备式(IIIe)化合物，其中X2，X3和Y具有上述定义的意义，并且其中Y1代表羟基或被保护羟基、Y2为氢和Y3为羟基或被保护羟基，并且Y1和Y3形成顺式二醇构型；相应的式(IIIe)化合物，其中Y1和Y2一起形成氧代基，用适当的还原剂还原。
与适当还原剂的还原反应通过，例如在氢化催化剂，例如钌催化剂如(Ru(cod)(nu-3-(2-甲代烯丙基))2存在下的催化氢化进行，例如通过氢化物还原进行所述氢化物根据需要可以是络合物，例如由元素周期表中第一和第三主族元素形成的氢化物，例如硼氢化物或铝氢化物，例如硼氢化锂、铝氢化锂、氢化二异丁基铝(一种使用碱金属氰基硼氢化物例如氰基硼氢化钠的附加还原步骤可能是必要的)，以及乙硼烷。
优选的还原剂为，例如氢化物，例如碱金属硼氢化物，尤其是硼氢化钠，优选在二C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-硼烷，最优选在二乙基甲基硼烷存在下。
所述还原反应在惰性溶剂例如醚、优选四氢呋喃中，在低温下，例如-78℃-0℃，优选在-78℃下进行。然后，为了分裂相应的硼酯，使用氧化剂如过氧化物，尤其是过氧化氢氧化该反应混合物。氧化反应在惰性溶剂如腈、优选乙腈中，在从0℃到溶剂的沸点温度下，优选20-50℃下进行。
根据需要，在形成的式(IIIe)化合物中，其中Y1代表羟基和Y2为氢，羟基Y1通过例如与卤化物反应被保护，例如式Y1-Hal卤化物，其中Hal是卤素，尤其是氯、溴或碘。
根据需要，在形成的式(IIIe)化合物中，其中Y1代表羟基和Y2为氢，被保护的羟基X1通过例如用强酸如无机酸，例如H3PO4处理被除去。尤其是醚化或酯化羟基或甲硅氧基通过用酸处理被分裂。
为了制备式(IIIe)化合物，其中X2，X3和Y具有上述定义的意义，并且其中Y1和Y3一起代表-O-Alk-O-且Alk为C1-C7亚烷基；Y2为氢，Y1和Y3形成顺式二醇结构；相应的式(IIIe)化合物，其中Y1和Y3各自代表羟基和Y2为氢，并且Y1和Y3形成顺式二醇构型；通过在碱存在下用例如式Hal-Alk-Hal化合物处理醚化。
步骤(c)：
步骤(c)在下述物质存在下进行：碱如烷烃碱金属、尤其丁基锂；或氢化物如氢化钠；或碱金属碳酸盐、尤其是K2CO3或Cs2CO3；或体积较大的胺，例如1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，尤其在氯化锂存在下的DBU；或碱金属氢氧化物、尤其KOH。式(IIIg)化合物的形成在惰性溶剂例如四氢呋喃或质子溶剂如醇，优选异丙醇或乙醇中，在例如从-78℃到溶剂的沸点、优选从室温到45℃的温度下进行，具体温度取决于所用的碱和溶剂。
优选的式(IIId)化合物是那些其中Y代表式(X4O)(X5O)P(＝O)-基团且X4和X5在各种情况下尤其是C1-C4烷基、优选甲基或乙基的化合物。
步骤(d)：
为了制备式(IIIh)化合物，式(IIIg)化合物，其中Y1和Y3中的一个为被保护羟基另一个是羟基或Y1和Y3都是被保护羟基并且，在各种情况下Y2是氢；Y1和Y3形成顺式构型；
或Y1和Y3一起代表-O-Alk-O-且Alk为C1-C7亚烷基并且Y1和Y3形成顺式构；Y2是氢；被用作起始材料并且通过例如用强酸处理除去羟基保护基或分裂-O-Alk-O-基团，其中所述强酸例如为无机酸，例如氢卤酸，尤其是HCl或磷酸，特别是H3PO4。
如果被保护羟基是一个相应的甲硅氧基，它将通过用氟化盐如氟化四丁基铵处理或用酸例如无机酸如氢卤酸或磷酸，尤其是H3PO4处理分裂。羟基保护基团的分裂在惰性溶剂如腈，优选乙腈并例如从-78℃到溶剂的沸点、优选从0℃到50℃的温度下进行。
优选的羟基保护基团是叔丁基-二甲基-硅烷氧基，其通过使用无机酸如H2SO4、HF、H3PO4，尤其是HCl处理分裂。
步骤(e)：为了制备式(IIIh)化合物，式(IIIg)化合物，其中Y1和Y2一起形成氧代基且Y3是被保护羟基；被用作起始材料并且通过例如用强酸处理除去羟基保护基，其中所述强酸例如为无机酸，例如氢卤酸或磷酸，特别是H3PO4。
如果被保护羟基是一个相应的甲硅氧基，它将通过用氟化盐如氟化四丁基铵处理或用酸例如无机酸如氢卤酸或磷酸，尤其是H3PO4处理分裂。羟基保护基团的分裂在惰性溶剂如腈，优选乙腈并例如从-78℃到溶剂的沸点、优选从0℃到50℃的温度下进行。
优选的羟基保护基团是叔丁基-二甲基-硅烷氧基，其通过使用无机酸如H2SO4、HF、H3PO4，尤其是HCl处理分裂。
形成的式(IIIg)化合物，其中Y1和Y2一起形成氧代基且Y3是羟基，用适当的还原剂还原，例如在氢化催化剂，例如钌催化剂如(Ru(cod)(nu-3-(2-甲代烯丙基))2存在下进行催化氢化，例如通过氢化物还原进行，所述氢化物，根据需要，可以是配合物，例如由元素周期表中第一和第三主族元素形成的氢化物，例如硼氢化物或铝氢化物，例如硼氢化锂、铝氢化锂、氢化二异丁基铝(一种使用碱金属氰基硼氢化物例如氰基硼氢化钠的附加还原步骤可能是必要的)，以及乙硼烷。
优选的还原剂为，例如氢化物，例如碱金属硼氢化物，尤其是硼氢化钠，优选在二C1-C7烷基-C1-C7烷氧基-硼烷存在下，最优选二乙基甲基硼烷。
所述还原反应在惰性溶剂例如醚、优选四氢呋喃中，在质子溶剂如醇、尤其甲醇存在下，于低温下，例如-78℃-0℃，优选在-78℃下进行。然后，为了分裂相应的硼酯，使用氧化剂如过氧化物，尤其是过氧化氢氧化该反应混合物。氧化反应在惰性溶剂如腈、优选乙腈中，在从0℃到溶剂的沸点温度下，优选20-50℃下进行。
步骤(f)：
水解步骤(f)通过例如用强碱如碱金属氢氧化物，优选NaOH或用Ca(OH)2处理式(IIIg)的酰胺并酸化得到的反应混合物进行。
步骤(g)：
式(I)化合物的分离步骤(g)按照常规分离方法进行，例如通过使形成的(I)化合物从反应混合物中结晶或通过对反应混合物的色谱法分离。
式(IIIc)的起始材料可以例如，通过以本身公知的方法酯化或酰胺化下式化合物制备。
Figure C0380274000211
本发明进一步涉及制备下式化合物的方法
其中X是N-C1-C7烷基-N-C1-C7烷氧基-氨基，优选N-甲基-N-甲氧基-氨基，特别是下式
Figure C0380274000222
所述方法包括使下式化合物
其中X1为被保护羟基，尤其是叔丁基二甲基甲硅氧基，特别是
(参见化合物(1))，
与下式化合物
Figure C0380274000231
其中X2和X3具有上述意义，在受阻胺存在下或优选在至少两当量的上面给出的1-苯乙胺存在下反应，然后用N-C1-C7烷基-N-C1-C7-烷氧基胺，特别是用N-甲基-N-甲氧基胺酰胺化。
受阻胺为例如，N-C1-C7烷基-N-C1-C7-烷氧基-氨基，尤其是N-乙基二异丙基胺。用于制备式(IIIc)的起始材料，特别是其中X是N-C1-C7烷基-N-C1-C7-烷氧基-氨基、尤其是N-甲基-N-甲氧基-氨基的式(IIIc)化合物的起始材料的方法也是本发明的主题。该方法可以达到明显更高的选择性。
式(IIIc)化合物，其中X是N-C1-C7烷基-N-C1-C7-烷氧基-氨基，特别是N-甲基-N-甲氧基-氨基，同样也是本发明的主题。
此外，本发明还涉及反应步骤(a)，尤其是当使用其中X优选为N-C1-C7烷基-N-C1-C7-烷氧基-氨基、最优选N-甲基-N-甲氧基-氨基的式(IIIc)化合物时。使用该方法过程中，没有观察到显著的被保护羟基X1的β消除，特别是在稳定被保护羟基以防止β消除的苯基-乙基酰胺存在的情况下，结果取代反应达到了高选择性。
当使用相应的二酯时，由文献已知出现了作为副反应的β消除，选择性显著降低。
并且，本发明还涉及反应步骤(b)，尤其是当使用其中X优选为N-C1-C7烷基-N-C1-C7-烷氧基-氨基、最优选N-甲基-N-甲氧基-氨基的式(IIIc)化合物时。这里，同样没有观察到β消除并且所述反应可以达到显著选择性。
本发明进一步涉及相应的式(IIId)化合物，尤其是那些其中X1为甲硅氧基、优选叔丁基二甲基甲硅氧基的化合物。
本发明进一步涉及相应的式(IIIe)化合物，尤其是那些其中Y3为甲硅氧基、优选叔丁基二甲基甲硅氧基的化合物。
此外，本发明还涉及反应步骤(c)，尤其是当使用其中Y3为甲硅氧基、优选叔丁基二甲基甲硅氧基的式(IIIe)化合物时。这里，同样没有观察到β消除并且所述反应可以达到显著选择性。
式(IIIe)化合物优选以下列各式表示
Figure C0380274000241
其中AIk1优选代表1-甲基-1，1-亚乙基。
本发明同样涉及式(IIIe’)、(IIIe”)和(IIIe)化合物及其制备。
本发明此外涉及相应的式(IIIg)化合物，尤其是其中Y3是甲硅氧基，优选叔丁基二甲基甲硅氧基。
本发明同样涉及工作实施例(working example)部分描述的新化合物。
本发明同样涉及通过本发明方法顺序或通过单一的方法步骤得到的具体产物，特别是基本对映纯形式的相应产物。
式(I)的酸向盐的转化以本身公知的方式进行。因此，例如，式(I)化合物与碱的盐通过用碱处理获得。盐可以通过常规方式转化为游离化合物，并且，与碱形成的盐可以例如，通过用适当酸剂处理转化为游离酸。
式(I)酸分别向相应的式(Ia)或(Ib)内酯的转化在酸、优选无机酸存在下，于合适的溶剂，例如质子或非质子溶剂如乙醇或乙腈中进行。根据所用的酸，转化反应在从-78℃到溶剂沸点的温度范围内进行。最优选地，在60℃下于乙腈中使用H3PO4。
式(Ia)或(Ib)内酯分别向式(I)酸的盐的转化，在例如质子溶剂(如乙醇)和水的混合物中，使用碱金属氢氧化物，例如LiOH，NaOH或Ca(OH)2进行。作为选择，所述内酯可通过使用碱金属氢氧化物如LiOH、NaOH水解，然后通过加入CaCl2的水溶液使形成的盐转化为匹伐他汀的酸的钙盐。
本发明方法的一种改变形式包括直接形成式(I)化合物的内酯。所述内酯的形成可通过用酸，例如无机酸，优选用H3PO4处理式(IIIh)化合物进行。
制备式(I)化合物及其盐的方法可以例如通过下列用于制备匹伐他汀的反应示流程说明：
Figure C0380274000261
工作实施例：
起始材料的制备
化合物(1)
Figure C0380274000271
3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-戊二酸酐可由Aldrich购买。
3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-戊二酸酐可制备如下：
Figure C0380274000272
在一个装配有机械搅拌器、数字温度计、氮气入口和出口以及冷凝器的4颈圆底烧瓶中装入3-羟基戊二酸二乙酯(107.5g，0.5摩尔)、咪唑(44.2g0.6摩尔)和二甲苯(200mL)。将形成的混合物加热到70-80℃，并且在30-40分钟内滴入溶于二甲苯(100mL)的叔丁基二甲基氯硅烷(84.1g，0.55摩尔)。在70-80℃下持续搅拌3-6小时。然后将乳液冷却至室温并加入水(200mL)。除去下部的水相，剩余的有机相用水(100mL)洗。然后，将乙醇(95％，200mL)和氢氧化钾溶液(119.8g，49.2％，1.05摩尔)加入该有机相。在15-25℃下继续搅拌约10-20小时。之后，将水(1200mL)和乙酸乙酯(300mL)加入该浆体中。将所得到的乳液冷却到0-15℃，并在0-15℃下小心地加入硫酸(约230ml 20％水溶液)直到pH值为3.0-3.5(由于中间体一钾盐非常不稳定且可分解，酸化必须不间断地进行)。然后将该乳液加热到15-20℃，除去下部的水层。剩余的有机相用水(200mL)洗。加入四氢化萘(100mL)和水(200mL)。经短时间搅拌后再次除去水相，在60-70℃和至1/2(200-60毫巴)的真空下浓缩剩余的有机相。然后，在55-65℃下于20-40分钟内加入乙酸酐(103.5g，1.0摩尔)并搅拌该溶液2-4小时。在真空下(夹套80℃，100-20毫巴)再次浓缩该溶液。然后，在30-40℃下缓慢加入庚烷(600mL)以使该产物结晶。将所的浆体冷却到-15℃，搅拌约1小时，收集晶体并用庚烷(100mL)洗，然后在真空(60℃，10-20毫巴)下干燥。获得粉色沙子状晶体，熔点58-68℃(局部)然后80-82℃，并以原样用于下一步骤。
化合物(2)
Figure C0380274000281
(3S，1′S)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-[(1-苯基-乙基)氨基]-5-氧代戊酸可按照Donald.S.Karanewsky，MaryF.Malley和JackZ.Gougoutas在“有机化学”杂志(J.Org.Chem.)1991年第56期，第3744-3747页描述的步骤制备，相应的方法在此引用作为参考。
通过用更多的受阻碱、特别是N-乙基-二异丙基胺置换三乙胺，Karanewsky等人描述的步骤可得到改进，从而达到较高的非对映体选择性以及较高的目的非对映体产率。与不需要的非对映体相比，所述置换导致较好的比率和目的非对映体产率。当以(S)-(-)-1-苯乙胺作为碱置换三乙胺时，目的非对映体也能以比Karanewsky等人描述的高的产率获得。这意味着至少使用2摩尔(S)-(-)-1-苯乙胺，一摩尔作为底物，至少一摩尔作为碱。如果以2摩尔当量的(S)-(-)-1-苯乙胺取代叔胺用作碱，目的非对映体能够达到最佳比例和产率。通过这些步骤制备的(3S，1′S1-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-[(1-苯基-乙基)氨基]-5-氧代戊酸一般具有＞98％的de和＞98％ee。
一种改进的方法描述如下：
在一个装配有机械搅拌器、数字温度计、氮气入口和出口以及冷凝器的4颈圆底烧瓶中装入酸酐(化合物1)(30g，0.123摩尔)和叔丁基甲基醚(210mL)和庚烷(120mL)。将该透明溶液冷却到-78℃以形成浆体。在-78/-75℃下，于60-90分钟内缓慢加入在庚烷(120mL)中的(S)-(-)-1-苯乙胺(31.3g，0.258摩尔，99.6％ee)。搅拌该透明粘稠溶液约2小时。之后将温度提高到20-25℃。按照将温度保持在30-35℃之间的方式先加入水(100mL)然后加入磷酸(约100ml20％水溶液)，最后使pH值为2.5-3.5。然后回流(夹套70℃)并搅拌该混合物约30分钟。然后将其冷却到0-5℃并过滤回收白色晶体，先用庚烷/水1∶1(80mL)混合物然后用稀释乙醇(20％水溶液，100mL)清洗该晶体。得到的晶体在真空(50-60℃，10-20毫巴)下干燥。熔点：170-172C。使用该步骤制备的(3S，1′S)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基1-5-[(1-苯基-乙基)氨基]-5-氧代戊酸通常具有＞98％de和＞98％ee。
化合物(3)
Figure C0380274000291
(3S，1′S)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-[(1-苯基-乙基)氨基]-5-氧代戊烯酸甲基酯可以按照前面引用的Karanewsky等人的步骤制备。
化合物(4)
Figure C0380274000301
(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-戊二酸甲氧基-甲基-酰胺-((S)-1-苯基-乙基)酰胺可如下制备：
在一个装配有机械搅拌器、数字温度计、氮气入口和出口以及冷凝器的4颈圆底烧瓶中装入酸(化合物2)(10g，27.36毫摩尔)和二氯甲烷(200mL)。在室温搅拌下加入N-甲基-吗啉(6.03mL，54.71毫摩尔)以得到一透明溶液。将该反应混合物冷却到-20℃。在从-15到-20℃下，将氯甲酸异丁酯(3.76mL，纯度约95％w/w，27.36毫摩尔)加入该反应混合物中。在从-15到-20℃下搅拌该混合物15分钟并用N，O-二甲基-羟基胺盐酸化物(2.695g，27.36毫摩尔)处理。持续搅拌1小时并使该反应混合物加热到室温。在室温下搅拌该反应混合物1小时并用水(200ml)处理以获得双相溶液。分离各层，用二氯甲烷(2×200mL)萃取水层。有机层用盐水(200mL)洗，在无水MgSO4上干燥并在减压下蒸发溶剂以获得粗(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-戊二酸甲氧基-甲基-酰胺-((S)-1-苯基-乙基)酰胺。将该粗产物从己烷中再结晶以获得纯(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-戊二酸甲氧基-甲基-酰胺-((S)-1-苯基-乙基)酰胺。熔点：69.6-70.1℃；[α]D 25＝-27°(CHCl3，c＝1)；MS(ES+，m/z)：431([M+Na]+，100％)；IR(KBr)：在3304，1666，1630，1541和831cm-1出现强吸收。
实施例1：
a)
[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-氧代-5-((S)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-戊烷基]-膦酸二乙酯可如下制备：
在一个装配有机械搅拌器、数字温度计、氮气入口和出口以及冷凝器的4颈圆底烧瓶中装入甲基膦酸二乙酯(4.65g，30.59毫摩尔)和四氢呋喃(11mL)。将该溶液冷却到-78℃并加入丁基锂(15.3mL，于己烷中的1.6M溶液，24.47毫摩尔)。在-78℃下再搅拌60分钟后，向该反应混合物中加入(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-戊二酸甲氧基-甲基-酰胺-((S)-1-苯基-乙基)酰胺(2.5g)于四氢呋喃(10mL)中的溶液，同时将保持温度在-78℃。在该温度下持续搅拌1小时并通过在-78℃下缓慢加入乙酸(1.84g)于四氢呋喃(1.25m1)中的溶液使该反应淬灭。然后允许该反应混合物到室温并倒入乙酸乙酯(125mL)和盐水(125mL)。搅拌该双相混合物10分钟，分离有机相。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水洗，在无水硫酸镁上干燥并在真空下蒸发溶剂以获得粘稠油状的[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-氧代-5-((S)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-戊烷基]-膦酸二乙酯粗产物。该粗产物通过以乙酸乙酯/己烷(1∶1)为洗脱液的柱色谱法纯化以获得高度粘稠油状的[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-氧代-5-((S)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-戊烷基]-膦酸二乙酯醇产物。[a]D 25＝-40.2°(CHCl3，c＝1)；MS(ES+，m/z)：522([M+Na]+，100％)；IR(膜)：在3297，2930，1717，1652，1542，1254，1026，837cm-1出现强吸收。
作为选择，[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-氧代-5((S)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-戊烷基]-膦酸二乙酯还可以用(3S，1′S)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-[(1-苯基-乙基)氨基]-5-氧代戊酸甲基酯替代(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-戊二酸甲氧基-甲基-酰胺-((S)-1-苯基-乙基)酰胺应用于上述方法加以制备。
b)
Figure C0380274000321
[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-氧代-5-((S)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-戊烷基]-膦酸二甲酯可如下制备：
[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-氧代-5-((S)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-戊烷基]-膦酸二甲酯通过应用所述制备[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-氧代-5-((S)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-戊烷基]-膦酸二乙酯的步骤制备。
[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-氧代-5((S)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-戊烷基]-膦酸二甲酯以高度粘稠的油形式获得，于冰箱中贮存时为固化形式。[α]D 25＝-37.7°(CHCl3，c＝1)；MS(ES+，m/z)：494([M+Na]+，100％)；IR(膜)：在3299，2955，2929，2855，1717，1651，1542，1256，1035，838，779，701cm-1出现强吸收。
c)
Figure C0380274000331
(E)-(R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-5-氧代-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺可制备如下：
将[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-氧代-5((S)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-戊烷基]-膦酸二乙酯(3g，6毫摩尔)放入一个4颈圆底烧瓶中，该烧瓶装配有机械搅拌器、数字温度计、氮气出入口和冷凝器。加入异丙醇(12mL)以获得一种溶液。加入碳酸铯(1.96g，6毫摩尔)，然后加入2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3-甲醛(1.75g，6毫摩尔)。用异丙醇(6ml)稀释该反应混合物并在室温下过夜搅拌。然后，通过加入柠檬酸水溶液(60mL)使该反应淬灭，并用叔丁基甲基醚(2×120mL)萃取该水性混合物两次。合并有机层，用水(120mL)洗，在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸发溶剂以获得棕黄色泡沫状的粗产物。该粗产物通过以己烷/乙酸乙酯(7∶3)为洗脱液的硅胶上通过柱色谱法进行提纯，以获得淡黄色固体泡沫状的(E)-(R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-5-氧代-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺。
[α]D 20＝-28.8°(CHCl3，c＝1)；MS(ES+，m/z)：659([M+Na]+，100％)；IR(KBr)：在1647，1605，1540，1513，1253，1223，1094，1066，837，778，763，6999cm-1出现强吸收。
作为选择，(E)-(R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-5-氧代-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺可例如使用下述步骤，由[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-氧代-5-((S)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-戊烷基]-膦酸二甲酯制备：
[(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-氧代-5-((S)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-戊烷基]-膦酸二甲酯(424.9g，910毫摩尔)放入一个4颈圆底烧瓶中，该烧瓶装配有机械搅拌器、数字温度计、氮气出入口和冷凝器。加入乙醇(950mL)以获得一种溶液。在冰浴中将该溶液冷却到0-4℃。加入细粉碳酸钾(119.8g，858.1毫摩尔)，随后加入2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3-甲醛(250g，858.1毫摩尔)。用乙醇(950ml)稀释该反应混合物并允许加热到室温。在室温下搅拌30分钟后，将该反应混合物加热到40-45℃并在该温度下搅拌48小时。通过倒入5％的柠檬酸水溶液(1800mL)使该反应淬灭。将该反应混合物转移到分液漏斗内，用叔丁基甲基醚(3500mL)萃取。分离各层，用水(3500mL)和盐水(3500mL)洗有机层。水层再使用叔丁基甲基醚(5500mL)萃取并合并有机层。有机层在硫酸镁(70g)上干燥并在真空下蒸发溶剂，以获得褐色蜜状粗产物，该产物可通过上述柱色谱法纯化以获得纯(E)-(R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-5-氧代-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺。作为选择，所述粗产物可不经提纯用于下一步骤。
d)
Figure C0380274000341
(E)-(R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-5-氧代-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺可由3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲醛和(R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-氧代-5-((S)-1-苯基-乙基氨基甲酰基)-戊基]-膦酸二甲酯，按照上述步骤制备。经过在以正己烷/乙酸乙酯(7∶3)为洗脱液的硅胶上色谱分离后，获得黄色泡沫状的(E)-(R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-5-氧代-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺。Rf＝0.65(在以9∶1的乙酸乙酯/己烷为洗脱液的硅胶上TLC)。[α]D 20＝-40.1°(MeOH，c＝1)；MS(ES+，m/z)：649([M+Na]+，100％)；IR(KBr)：在3309(宽)，3062，2954，2929，2884，2855，1652，1591，1540，1496，1453，1371，1339，1251，1222，1156，1138，1093，1015，970，837，778，743，699，565cm-1出现特征信号；微量分析：对C38H47FN2O3Si的计算(发现)：C-72.81(72.69)％，H-7.56(7.73)％，N-4.47(4.61)％，F-3.03(2.99)，Si-4.48(4.36)％。
e)
(E)-(R)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3羟基-5-氧代-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺可如下制备：
将(E)-(R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-5-氧代-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺(2.0g，3.14毫摩尔)放入一个4颈圆底烧瓶中，该烧瓶装配有机械搅拌器、数字温度计、氮气出入口和冷凝器。加入乙腈(30mL)并搅拌该混合物以获得一种溶液。加入预先形成的磷酸溶液(10mL1M水溶液)并将反应混合物加热到45℃。在该温度下持续搅拌29小时。然后，将该反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(65mL)中并用乙酸乙酯(2×70mL)提取该混合物。有机层用盐水洗，在无水硫酸镁上干燥并在减压下蒸发溶剂以获得一固体泡沫。该粗产物不经提纯直接用于下一步骤。
该粗产物的分析试样在以乙酸乙酯为洗脱液的硅胶上用柱色谱法纯化后，接着从叔丁基甲基醚/己烷中结晶，以获得纯(E)-(R)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3-羟基-5-氧代-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺。熔点：150-151℃；[α]D 20＝-26.9°(CHCl3，c＝1)；MS(ES+，m/z)：545([M+Na]+)，523(MH+，100％)；IR(KBr)：在3344，1693，1631，1603，1549，1513，1488，1409，1344，1219，1055，1030，768，697cm-1出现强吸收。微量分析：对C33H31FN2O3的计算(发现)：C-75.84(75.74)％，H-5.98(6.13)％，N-5.36(5.39)％，F-3.64(3.63)％。
作为选择，(E)-(R)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3-羟基-5-氧代-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺可使用盐酸脱除保护按照下述步骤加以制备：
将由实施例c)获得的(E)-(R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-5-氧代-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺(655.1g)粗产物放置于一个4颈圆底烧瓶中，该烧瓶装配有机械搅拌器、数字温度计、氮气出入口和冷凝器。加入乙醇(2400mL)以获得溶液。将该溶液冷却到0-4℃并在该温度下滴入盐酸(2M水溶液，657.1g，1276毫摩尔)。将该反应混合物升温到25℃并在该温度下再搅拌4小时以完成去除保护。然后，将该反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液(7400mL2％溶液)并用乙酸乙酯(5000mL)提取。有机层用盐水(1800mL)洗，合并水层并用乙酸乙酯(2000mL)提取。合并有机层，在硫酸镁上干燥并在真空下蒸发溶剂，获得561.2g褐色蜜状粗产物。将该粗产物溶于甲苯(860mL)并加入正己烷(1075mL)。将该混合物在60℃下加热2小时，50℃下加热1小时。在50℃下加入正己烷(1075mL)，并且使该悬浮液冷却到室温。在室温下隔夜搅拌并在0℃下再搅拌3小时。通过过滤分离固体产物，滤饼用冰冷正己烷(502mL)洗并在真空下干燥，获得黄色粉末状的(E)-(R)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3-羟基-5-氧代-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺。
f)
(E)-(R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-羟基-5-氧代-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺可按照上述制备(E)-(R)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3-羟基-5-氧代-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺的步骤，由(E)-(R)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-5-氧代-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺，通过在乙醇中用HCl脱保护制备。通过在以乙酸乙酯/正己烷(9∶1)为洗脱液的硅胶色谱分离，提供了黄色泡沫状的(E)-(R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-羟基-5-氧代-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺。Rf＝0.30(TLC，在以9∶1的乙酸乙酯/己烷为洗脱液的硅胶上)。[α]D 20＝-35.5°(CH3OH，c＝1)；MS(ES+，m/z)：535([M+Na]，100％)；IR(KBr)：3307(宽)，3061，2973，2932，1645，1590，1539，1495，1452，1421，1371，1339，1273，1221，1155，1138，1105，1095，1048，1016，973，910，839，815，744，719，700cm-1。微量分析：对C32H33FN2O3的计算(发现)：74.98(74.20)％C，6.49(6.49)％H，5.46(5.49)％N，3.71(3.58)％F。
g)
(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺可制备如下：
在一个干燥的装配有搅拌棒、数字温度计和氩气出入口的三颈圆底烧瓶中装入无水四氢呋喃(7.5mL)并冷却到-78℃。在氩气流下加入硼氢化钠(172.5mg，4.56毫摩尔)，随后-78℃下加入二乙基-甲氧基硼烷(0.694g在四氢呋喃中的50％溶液，3.47毫摩尔)。在该温度下搅拌该混合物5分钟。然后，在-78℃、约30分钟内缓慢加入(E)-(R)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3-羟基-5-氧代-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺粗产物(1.84g，3.52毫摩尔)于无水四氢呋喃(1.8mL)和无水甲醇(2.2mL)中的溶液，并在该温度下再搅拌1小时。在操作中，将反应混合物倒入碳酸氢钠(0.383g)于水(12mL)中的溶液并加入乙酸异丙酯(30mL)。在室温下搅拌该双相溶液30分钟，直到气体发生停止。分离各层并用盐水(2×30mL)洗有机层。在真空下蒸发溶剂以获得一干燥的黄色固体。将该固体溶于乙酸异丙酯(15mL)并将所形成的溶液加热到45-50℃。在45-50℃下缓慢加入过氧化氢(0.994g35％水溶液，10.23毫摩尔)并持续搅拌2小时。通过在45-50℃下加入盐水(15mL)使该反应淬灭。在45-50℃下搅拌该双相溶液20分钟并进行层分离。45-50℃下用Na2SO3(0.658g在15mL水中)水溶液处理有机层，搅拌该混合物5分钟并进行层分离。最后，用半饱和NaCl水溶液(15mL)洗有机层，在硫酸镁上干燥并在真空下蒸发溶剂，获得微黄色固体泡沫形式的粗产物。
通过以乙酸乙酯/己烷(9∶1)为洗脱液的硅胶上柱色谱分离提纯，得到(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺，该产物可按照下述步骤从叔丁基甲基醚中结晶：将(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺(1.197g)溶于叔丁基甲基醚(10mL)中，并在搅拌下滴入己烷级分(4mL)。用小部分的晶种悬液处理该透明溶液并在室温下再搅拌1小时。将所形成的悬液冷却到0-5℃并在该温度下搅拌2小时。通过过滤分离产物，用冰冷己烷级分(5mL)洗并在真空、40℃下干燥，获得(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺晶体。1H-NMR和微量分析显示存在着约1∶1的该晶体与叔丁基甲基醚的溶剂合物。熔点：熔化范围57-76℃；[α]D 20＝-27.0(CHCl3，c＝1)；MS(ES+，m/z)：547([M+Na]+)，525(MH+，100％)；IR(KBr)：在3479，3296，2977，1642，1557，1513，1490，1215，1116，1068，763，698cm-1出现强吸收；微量分析：针对C33H33FN2O3+C5H12O的计算(发现)：74.48(74.47)％C，7.40(7.30)％H，4.57(4.64)％N，3.10(3.13)％F。
作为选择，从甲苯沉淀的(E)-(R)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)喹啉-3-基]-3-羟基-5-氧代-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺依照下述步骤可转化为(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺：
将硼氢化钠(30-26g)放入一个干燥的四颈圆底烧瓶中，该烧瓶装配有机械搅拌器、数字温度计、氮气出入口和冷凝器加入无水四氢呋喃(1877mL)并将该悬液冷却到-78℃。在-78℃、15分钟内加入二乙基-甲氧基硼烷(54.85g，548.4毫摩尔)于四氢呋喃(54.85g)中的溶液，并在该温度下再搅拌该反应混合物5分钟。在2.5小时期间将(E)-(R)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3-羟基-5-氧代-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺(290.7g，556毫摩尔)于无水四氢呋喃(488mL)和甲醇(581mL)中的溶液缓慢加入该反应混合物中，将反应温度保持在-78℃。经在-78℃下又搅拌1小时后，将该反应混合物倒入碳酸氢钠(92.15g)在水(4610mL)中的冰冷溶液中。加入乙酸异丙酯(7346mL)并搅拌该双相混合物，直到形成两清晰的相。分离有机层并用乙酸异丙酯(2×3150mL)提取水层。合并有机层，用盐水(2×3150mL)洗并在真空下蒸发溶剂，获得黄色泡沫固体。将该固体溶于乙酸异丙酯(630mL)并将溶液升温到50℃。在50℃于45分钟期间加入过氧化氢(174.02g的35％水溶液，相当于60.907g过氧化氢，1790毫摩尔)并在该温度下再搅拌该反应混合物1小时。在45-50℃加入盐水(3980mL)使反应淬灭并用乙酸异丙酯(2390mL)稀释。在45-50℃下搅拌该双相混合物20分钟并进行层分离。在45-50℃下用用Na2SO3(118g在2850mL水中)水溶液处理有机层，搅拌该混合物5分钟并进行层分离。最后，用半饱和NaCl水溶液(2×2390mL)洗有机层，在硫酸镁上干燥并在真空下蒸发溶剂，获得黄色固体泡沫形式的粗产物。将该粗产物溶于叔丁基甲基醚(706mL)中并将溶液冷却到0℃。经在0℃下搅拌30分钟后，将形成的悬液升温到30℃并在该温度下搅拌15分钟。然后使该悬液冷却到25℃并在该温度下隔夜搅拌。最后，该悬液在0℃下搅拌2小时，在-20℃下搅拌3小时。通过过滤分离产物，用正-庚烷(2×75mL)清洗并在40℃真空下干燥，获得(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺与叔丁基甲基醚溶剂合物形式的晶体。熔化范围58-69℃。根据HPLC，该晶体含有99.89％的目的顺式-(3R，5S)-产物和0.11％的反式-(3R，5R)-差向立体异构体。
h)
Figure C0380274000401
(E)-(3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺可由(E)-(R)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3-羟基-5-氧代-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺依照上述制备(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺的步骤制备。通过以乙酸乙酯/己烷(9∶1)为洗脱液的硅胶上色谱分离获得淡黄色泡沫状的(E)-(3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺。Rf＝0.175(TLC，在以9∶1的乙酸乙酯/己烷为洗脱液的硅胶上)。[α]D 20＝-16.7°(CH3OH，c＝1)；MS(ES+，m/z)：537([M+Na]+，100％)；IR(KBr)：3310(宽)，3049，2974，2934，2875，1644，1604，1545，1501，1457，1420，1371，1346，1219，1155，1104，1065，1045，1018，970，944，837，814，742，718，700，565。
i)
(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸、钙盐可制备如下：
将(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺(0.50g，0.95毫摩尔)溶于乙醇(12.5ml)。加入水(12.5ml)和氢氧化钠(5ml 1M溶液，5毫摩尔)，并在油浴中将该混合物加热到约80℃。在约80℃下持续搅拌18小时。在减压下蒸馏溶剂并将剩余物溶于水(50ml)。用叔丁基甲基醚(2×50ml)提取该水溶液。在真空下浓缩水层至最终体积约25ml。在30-35℃搅拌下先加入水(25ml)，然后加入氯化钙(0.049g，0.044毫摩尔)。出现沉淀。使该悬液冷却到室温。该悬液在室温下搅拌2小时，在15℃下搅拌2.5小时。通过过滤分离沉淀物并用水(5ml)洗滤饼。在真空下干燥产物，得到白色粉末状的匹伐他汀的钙盐。在IR和HPLC测试中，该盐的酸成分与基准试样(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸钙盐(相当于匹伐他汀钙盐)的酸成分一致。
作为选择，(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸及其钙盐可分别制备如下：
将(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺(4.0g，6.53毫摩尔)溶于乙醇(40mL)。加入水(40mL)和氢氧化钠粉末(2.64g，66毫摩尔)，在50-55℃加热该混合物26小时，直到工艺控制(HPLC)显示转化完成。在15分钟内缓慢加入盐酸(59mL1M溶液，59毫摩尔)。在减压下蒸馏溶剂并将剩余物溶于水(80mL)。水溶液用叔丁基甲基醚(3×80mL)提取并除去有机相。在减压下蒸发水相并将残余物再溶于水(176mL)。加入盐酸(6.53mL1M溶液，6.53毫摩尔)以沉淀酸，随后加入乙酸乙酯(176mL)。搅拌该混合物15分钟并分离层。有机层用水(90mL)洗。将木炭(0.5g)加入有机层并在30-35℃下搅拌该混合物数小时。加入过滤助剂(Cellflock，1.0g)并持续搅拌30分钟。通过使用过滤助剂过滤除去木炭获得一透明溶液，在30-35℃减压下蒸发溶剂获得白色固体状的(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸。为了形成钙盐，将该酸(2.55g，6.05毫摩尔)悬浮于水(40.5mL)中，加入氢氧化钠(0.260g，6.5毫摩尔)获得相应钠盐的透明溶液。将氯化钙(0.399g，3.49毫摩尔)于水(2mL)中的溶液滴入该钠盐溶液中。加入氯化钙后立即形成悬液。该悬液在20-25℃下搅拌4小时并在15-17℃下搅拌2小时。通过过滤分离产物，滤饼用冷水洗并在20-25℃真空下干燥，获得含有10.6％(w/w)水的白色晶体粉末(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸钙盐。[α]D 20＝+22.92(1∶1乙腈/水，c＝1)。X-射线分析揭示存在结晶变体A。具有(3S，5R)构型的对映体的比例低于柱电泳法的检测底限0.05％。根据HPLC该产物具有高于99.7面积％纯度并含有0.09面积％的相应差向立体异构体((3S，5S)和(3R，5R)差向立体异构体的总量，这两者在HPLC中没有分离)。在0.05面积％的探测底限没有探测到相应内酯。
j)
(E)-(3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸的钠盐可按照上述制备(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸的方法，由(E)-(3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺通过用氢氧化钠水解制备。水解完成后，加入盐酸以中和过量的氢氧化钠并在减压下蒸发溶剂。作为操作的改变方案之一，将该剩余物在60-70℃溶于水中，并使形成的溶液冷却到室温。出现结晶。将形成的悬液冷却到5℃，在该温度下搅拌数小时以完成结晶，通过过滤分离产物。(E)-(3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸的钠盐以淡棕色至黄色晶体的形式获得。可将该产物溶于水并冷冻干燥以获得冷冻干燥盐(lyophilisate)，其可溶于有机溶剂如二氯甲烷。[a]D＝-20(在二氯甲烷中c＝0.8)。在非手性HPLC中，该盐的酸成分与氟伐他汀的酸成分一致。该产物的IR和MS谱证实了所提议的结构并且与公开的(E)-(3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸钠盐的数据一致(见Tempkin等人，Tetrahedron1997，53，10659-10670)。
作为选择，(E)-(3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸钠盐通过用NaOH水解(4R，6S)-6-{(E)-2-13-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-乙烯基}-4-羟基-四氢-吡喃-2-酮制备。
k)
Figure C0380274000441
(4R，6S)-6-{(E)-2-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-乙烯基)-4-羟基-四氢-吡喃-2-酮可如下制备：
将(E)-(3R，5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟-苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺(0.2g，0.381毫摩尔)放入一个3颈圆底烧瓶中并加入乙腈(10mL)。用正膦酸(0.113g，1.14毫摩尔)处理该溶液并加热到65-70℃。在65-70℃下搅拌该反应混合物18小时。操作时，将该混合物用叔丁基甲基醚(30mL)稀释，产物溶液用水(3×30mL)洗三次。有机层在无水硫酸镁上干燥并在真空下蒸发溶剂，获得135.2mg无色固体泡沫粗产物。该粗产物通过以乙酸乙酯/己烷馏分(7∶3)为洗脱液的硅胶上柱色谱分离提纯。MS(ES+，m/z)：404(MH+，100％)；IR(KBr)：在3410，1736，1709，1513，1490，1216，1159，1062，1038，970，766cm-1出现强吸收。1H-NMR证实了提议结构。
l)
Figure C0380274000442
(4R，6S)-6-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-乙烯基}-4-羟基-四氢-吡喃-2-酮可由(E)-(3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸或其衍生物按照已知步骤制备，参见例如F.G.Kathawala，WIPO专利WO84/02131(1984)。
(m)
(E)-(3R，5S)-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸可由相应的钠盐[参见(j)]，通过用例如HCl进行酸中和并用乙酸乙酯提取制备，其中乙酸乙酯可在真空下蒸发。

Claims (6)

1.一种制备对映纯形式或外消旋形式的式(I)化合物或其盐或其内酯的方法，
其中
Figure C038027400002C2
部分代表-CH2-CH2-或-CH＝CH-，且R代表环状基；
该方法包括
(a)使式(IIIa)或(IIIb)化合物与金属化烷烃反应形成相应的内鎓盐，然后使得到的内鎓盐中间体与式(IIIc)化合物反应，其中所述式(IIIa)或(IIIb)化合物为：
其中X4和X5彼此独立地代表C1-C7烷基或苯基-C1-C7烷基；
X6，X7和X8彼此独立地代表未取代的或被选自下列的一个或多个取代基取代的苯基：C1-C7烷基、羟基、C1-C7烷氧基、C2-C8烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；Hal代表卤化物阴离子；
其中所述式(IIIc)化合物为：
其中
X代表醚化羟基、酯化羟基、未取代或一取代或二取代的氨基，其中，在一或二取代的氨基中，氨基为彼此独立地被选自下列的基团一取代或二取代的：C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、芳基-C1-C7烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C7烷基；
X1为被保护羟基；
X2代表C1-C7烷基；以及
X3代表氢或一个或多个取代基，所述取代基选自C1-C7烷基、羟基、C1-C7烷氧基、C2-C8烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；
(b)任选地，将所得的式(IIId)化合物转化为式(IIIe)化合物，其中所述式(IIId)化合物为
Figure C038027400003C1
其中X1，X2和X3具有上述定义的意义，Y代表式(X4O)(X5O)P(＝O)-或(X6)(X7)(X8)P+Hal-，且X4，X5，X6，X7，X8和Hal-具有上述定义的意义；
其中所述式(IIIe)化合物为
Figure C038027400003C2
其中X2，X3和Y具有上述定义的意义且其中Y1代表羟基或被保护羟基，Y2为氢和Y3为羟基或被保护羟基，并且Y1和Y3形成顺式二醇构型；或其中Y1和Y3一起代表-O-Alk-O-且Alk为C1-C7亚烷基，并且Y2为氢，Y1和Y3形成顺式二醇构型；
(c)使其中X2，X3和Y具有上述定义的意义且其中Y1代表羟基或被保护羟基，Y2为氢且Y3为羟基或被保护羟基，并且Y1和Y3形成顺式二醇构型；或其中Y1和Y3一起代表-O-Alk-O-且Alk为C1-C7亚烷基，并且Y2为氢，Y1和Y3形成顺式二醇构型；或其中Y1和Y2一起代表氧代基且Y3代表被保护羟基的式(IIIe)化合物与式(IIIf)的醛R-CH(＝O)反应形成式(IIIg)化合物
其中R，X2，X3，Y1，Y2和Y3以及
Figure C038027400004C2
部分具有上述定义的意义；
任选的，还原其中 部分为-CH＝CH-的式(IIIg)相应化合物，以形成其中所述部分为-CH2-CH2-的化合物；
以及
(d)当得到这样的式(IIIg)化合物，其中Y1和Y3中的一个为被保护羟基另一个为羟基或Y1和Y3都是被保护羟基，且在各种情况下Y2为氢；并且Y1和Y3形成顺式构型；或
Y1和Y3一起代表-O-Alk-O-且Alk为C1-C7亚烷基；并且Y1和Y3形成顺式构型；并且Y2为氢；
通过去除羟基保护基得到了下式化合物
Figure C038027400004C4
任选的，还原其中
Figure C038027400004C5
部分为-CH＝CH-的式(IIIh)相应化合物，以形成其中所述部分为-CH2-CH2-的化合物；
(e)当得到这样的式(IIIg)化合物，其中Y1和Y2一起形成氧代基＝O，并且Y3为被保护羟基(X1)；通过除去羟基保护基将所述式(IIIg)化合物转化为式(IIIi)化合物，然后将所述式(IIIi)化合物还原为式(IIIh)化合物，其中式(IIIi)化合物为
其中R，X2，X3和
Figure C038027400004C7
部分具有上述定义的意义；
(f)将式(IIIh)化合物水解为式(I)化合物或其盐以及，
(g)分离形成的式(I)化合物或其盐；
并且，任选的，将形成的式(I)游离酸分别转化为其盐或转化为式(Ia)或(Ib)内酯，或将形成的式(Ia)或(Ib)内酯转化为式(I)的酸或其盐，
其中式(Ia)或(Ib)内酯为
其中相应的环状基R是选自下列的环状基
Figure C038027400005C2
2.根据权利要求1所述的用于制备式(I)化合物或其盐的方法，其中
Figure C038027400006C1
部分代表-CH＝CH-且R代表下式的环状基：
Figure C038027400006C2
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中使用选自下列的化合物：式(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIg)、(IIIh)和(IIIi)，其中在各种情况下X2为甲基且X3为氢。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中使用式(IIIc)的化合物，其中X为N-C1-C7烷基-N-C1-C7烷氧基-氨基。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中使用下列化合物，所述化合物选自其中X1是叔丁基-二甲基-甲硅氧基的式(IIIc)和(IIId)化合物，其中Y3是叔丁基-二甲基-甲硅氧基的式(IIIe)和(IIIg)化合物。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的盐是其与碱形成的可药用盐。
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