CN1261428C - 用于生产海绵内酯和海绵内酯类似物的中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备式(I)的取代的链烯烃的方法，其中R1、R2和R3彼此独立地是羟基保护基或氢，R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基，所述链烯烃构成了制备海绵内酯和海绵内酯类似物的中间体。
Description
本发明涉及用于生产海绵内酯(Discodermolide)和海绵内酯类似物的中间体的制备方法，本发明还涉及在此方法过程中获得的中间体。
(+)-海绵内酯
(+)-海绵内酯是由Harbor Branch Oceano-graphic Institution的研究人员从海洋的海绵动物深海海绵(Discodermolide dissolute)的提取物中分离出的一种聚酮化合物(polyketide)天然产物[S.P.Gunasekera等，J.Org.Chem.1990；55：4912-15(公开的勘误表见J.Org.Chem.1991；56：1346)]。海绵内酯与紫杉醇的结构没有明显的相似之处，但它却与紫杉醇(药物Taxol中的活性物质)一样具有稳定微管的能力。已证实在临床实践中，紫杉醇可用于治疗某些类型的癌症。海绵内酯可与紫杉醇竞争性地和微管蛋白结合，并显示具有抗过度增殖性疾病的效用(参见，如，WO 97/20835)。由于缺乏提供大量化合物的天然来源，对海绵内酯或结构相关的类似物的进一步开发受到阻碍，这是因为天然存在的海绵内酯非常少并且收获生产生物存在后勤的问题。而且还缺乏可行的合成途径。因此，需要一种改进的生产海绵内酯及其类似物的方法以及用于这种生产方法的新的中间体，所述方法和中间体能够生产商业可接受数量的海绵内酯和结构相关的类似物。
本发明涉及一种下式I的取代的链烯烃的制备方法：
其中R1、R2和R3彼此独立地是羟基保护基或氢并且R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基，在所述方法中，通过例如用NaBH4、LiBH4、二异丁基氢化铝、LiB(乙基)3H、Zn、三丁基氢化锡或者优选用LiAlH4处理，将下式(II)的磺酸酯还原
其中R1、R2和R3均是羟基保护基，这些保护基可以是相同或不同的，R4具有如式I化合物中所定义的含义并且R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基，并且随后，如果需要的话，将一个、两个或所有的保护基R1、R2和R3，特别是保护基R1脱去。适于使用LiAlH4还原的反应条件描述于例如J.Org.Chem.1980，45，2550-2551或J.Am.Chem.Soc.1951，73，第2874页(其中所描述的第二个实例)中。例如，通常可以将NaBH4在15℃至100℃、如25℃或85℃的二甲亚砜或环丁砜中使用，而三丁基氢化锡通常在回流的1，2-二甲氧基乙烷(DME)中于碘化钠的存在下使用。
此外，本发明还涉及一种式I的取代的链烯烃的制备方法，其中R1、R2和R3彼此独立地是羟基保护基或氢并且R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基，在所述方法中，首先例如通过用LiAlH4处理，将下式III的羧酸酯还原
其中R1、R2和R3均是羟基保护基，这些保护基可以是相同或不同的，R4是烷基或芳基烷基并且R4具有如式I化合物中所定义的含义，并且将所获得的下式IV的醇
其中R1、R2、R3和R4具有如式III化合物中所定义的含义，与下式V的化合物在本领域已知的反应条件下反应，
R5SO2Hal (V)
其中R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基，并且Hal表示卤素，然后将所获得的式II的磺酸酯例如通过用LiAlH4处理来进一步还原，其中R1、R2、R3和R4具有如式III的羧酸酯中所定义的含义并且R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基，并且如果需要的话，通过本领域已知的方法，将一个、两个或所有的保护基R1、R2和R3脱去。
此外，本发明还涉及一种式III的羧酸酯的制备方法，其中R1和R2是羟基保护基，这些保护基可以是相同或不同的，R3是氢、R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基并且R6是烷基或芳基烷基，在所述方法中，将下式VI的烯丙基卤化物
其中R1和R2具有如式III的羧酸酯中所定义的含义并且X是卤素，优选溴或碘，与下式VII的羧酸酯在碱的存在下反应，
其中R3、R4和R6具有如式III的羧酸酯中所定义的含义。
本发明还特别涉及式II的磺酸酯以及合成该磺酸酯的方法，其中R1、R2和R3均是羟基保护基，这些保护基可以是相同或不同的，R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基，优选是被烷氧基单取代的，并且R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基。优选在此式II的磺酸酯中、R1和R2是相同的、R1、R2和R3是苄基或甲硅烷基保护基，并且R5是低级烷基或被低级烷基取代、首选单取代的苯基。在一个非常优选的实施方案中，R1和R2和R3均是叔丁基二甲基甲硅烷基，R4是未取代的或被甲氧基单取代的苯基，并且R5是甲基或被低级烷基单取代的苯基。
此外，本发明还特别涉及一种式III的羧酸酯，其中R1和R2是羟基保护基，这些保护基可以是相同或不同的，R3是羟基保护基或氢，R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基，并且R6是烷基或芳基烷基。在本发明的一个优选的实施方案中，式III的羧酸酯中含有相同的基团R1和R2，R1、R2和R3是甲硅烷基保护基并且R6是低级烷基。
此外，本发明还特别涉及式IV的醇，其中R1、R2和R3均是羟基保护基，这些保护基可以是相同或不同的，并且R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基。
此外，本发明还涉及式VII的羧酸酯，其中R3是氢，R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基，并且R6是烷基或芳基烷基。
此外，本发明还涉及下式VIII的噁唑烷酮
其中Ph表示苯基，并且R1和R2彼此独立地是甲硅烷基保护基、氢或未取代的或被低级烷氧基单取代或二取代的苄基，或者R1和R2一起表示苯基取代的亚甲基(methyliden)，所述苯基是被低级烷氧基单取代或二取代的，并且还涉及下式IX的噁唑烷酮
其中Ph表示苯基并且R′和R2彼此独立地是甲硅烷基保护基、氢或未取代的或低级烷氧基单取代或双取代的的苄基，条件是基团R′和R2二者之一是甲硅烷基保护基。
此外，本发明还涉及下式X的δ-戊内半缩醛
其中R2是羟基保护基，并且还涉及下式XI的醇
其中R1和R2均表示甲硅烷基保护基。
此外，本发明还涉及式II的磺酸酯、式III的羧酸酯、式IV的醇或式VII的羧酸(全部如上所定义)在生产(+)-海绵内酯或海绵内酯类似物的方法中的用途。
此外，本发明还涉及下式XXVI的醚的制备方法：
其中R1是被烷氧基单取代或二取代的苄基，R2表示羟基保护基或氢，并且R10是未取代的或被烷基、苄基或苯基取代的N-噁唑烷基；ORe，其中Re是烷基或苄基；或者是N(Ra)2，其中Ra是烷基或苄基，在所述方法中，将下式XXVII的化合物
其中基团R2和R10如式XXVI化合物中所定义，与下式XVII的三氯亚氨乙酸酯
其中m是1或2并且烷氧基优选是低级烷氧基，特别是甲氧基，在催化量的三氟甲磺酸钐或三氟甲磺酸镱的存在下，在适宜溶剂、特别是二氯甲烷中，于-15℃至+15℃、优选-5℃至+5℃、特别是在约0℃下反应，随后，如果需要的话，将保护基R2脱去。
在本发明公开的范围内，如果没有其它指示，上文及下文中所用的一般定义优选具有如下含义：
前缀“低级″是指相应的部分优选具有最多7个(包括7个)碳原子，更优选最多4碳原子。
本文中定义的“羟基保护基”是指可以在碱性或中性条件下，即在pH≥7的介质中被脱去的保护基，并且特别是未取代的或被烷氧基、特别是低级烷氧基、优选甲氧基单取代或二取代的苄基，或者更特别是甲硅烷基保护基。甲硅烷基保护基是由硅原子组成的基团，所述硅原子具有自由价并且带有三个选自芳基、烷基和芳基烷基的基团。甲硅烷基保护基特别是三烷基甲硅烷基-或二芳基-烷基甲硅烷基保护基，如三乙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基，并且非常优选的是，叔丁基二甲基甲硅烷基。
烷基优选是低级烷基，其可以是直链或支链的，并且特别是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或者，优选，甲基或叔丁基。
烷氧基优选是低级烷氧基，如乙氧基或叔丁氧基，并且非常优选的是甲氧基。
芳基特别是C6-C10芳基，尤其是苯基或萘基。
芳基烷基特别是苄基。
卤素优选是氟、氯、溴或碘。
本申请中的关于其它文献或公开出版物的任何参考是指将相应的文献或公开出版物引入本申请公开内容中作为参考。
如上定义的式I的取代的链烯烃是用于生产(+)海绵内酯和海绵内酯类似物的适宜的中间体。
具体地说，可以通过将化合物用三氟乙酸在四氢呋喃和水的混合物处理，将其中所有基团R1、R2和R3都是叔丁基二甲基甲硅烷基的式I的取代的链烯烃选择性地转变成其中R1是氢并且R2和R3都是叔丁基二甲基甲硅烷基的式I的化合物。随后，可以通过将式I的化合物与适宜的试剂，如4-甲基氯化物或溴化物在Ag2O的存在下，于适宜的溶剂如二甲基甲酰胺中在室温下反应，将R1基团中的氢原子替换成4-甲氧基苄基。其它适宜的试剂和反应条件描述于T.W.Greene，″有机合成中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)″，Wiley，纽约1981，第29页及其引用的参考文献中。非常优选的是，通过将其中R1是氢的式I的取代的链烯烃与下式XVII的化合物，
其中m是1，在适宜的溶剂如二氯甲烷中，于适宜催化剂如三氟甲磺酸钐或三氟甲磺酸镱的存在下反应，将R1基团中的氢原子替换成4-甲氧基-苄基。
Amos B.Smith III等人在J.Am.Chem.Soc.2000，122，8654-8664中证实了以上所得的其中R1是4-甲氧基-苄基，R2和R3是叔丁基二甲基甲硅烷基并且R4是4-甲氧基苯基的式I的取代的链烯烃适用于生产(+)-海绵内酯，在该公开文献中，公开了将这种式I的取代的链烯烃转变成(+)-海绵内酯的方法(在第8658页之方案7和第8659页之方案9中的化合物“AB”)。
其中R1、R2和R3彼此独立地是羟基保护基或氢并且R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基的式I的取代的链烯烃，由式II的磺酸酯(其中R1、R2和R3均是羟基保护基，这些保护基可以是相同或不同的，R4具有如式I化合物中所定义的含义并且R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基)通过用LiAlH4在本领域已知的条件下将该磺酸酯还原来制备，例如，通过在-100至-25℃、如-78℃下向式II化合物在适宜溶剂中的溶液添加LiAlH4来制备。适宜的溶剂是，如，二乙醚、二甘醇二甲醚以及特别是四氢呋喃。或者，可以用NaBH4在极性非质子溶剂中、用LiEt3BH、用Bu3SnH-NaI或者用NaI和Zn在1，2-二甲氧基乙烷中来完成还原反应。
将式III的羧酸酯(其中R1、R2和R3均是羟基保护基，这些保护基可以是相同或不同的，R6是烷基或芳基烷基并且R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基)还原形成式IV的醇(其中R1至R4具有如式III化合物中所定义的含义)是本领域已知的并且可以通过使用诸如以下的试剂：LiBH4、(异丁基)2AlH、三乙基硼氢化锂、BH3-S(甲基)2在回流的四氢呋喃中、三乙氧基硅烷或钠在乙醇中来完成。优选地，反应通过使用LiAlH4在适宜的溶剂如四氢呋喃来完成。
将式IV的醇(其中R1、R2和R3均是羟基保护基，这些保护基可以是相同或不同的，并且R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基)与式V的化合物(其中R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基并且Hal表示卤素)在本领域已知的条件下反应，形成式II的磺酸酯(其中R1、R2、R3和R4具有如式IV的醇中所定义的含义并且R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基)。优选地，反应在诸如吡啶的碱的存在下，于适宜的惰性溶剂中进行。
也可以将式III的化合物(其中R1和R2是羟基保护基，这些保护基可以是相同或不同的，R3是氢并且R6是烷基或芳基烷基并且R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基)按单瓶合成方式反应，即不分离本文所述的中间体，形成式I的化合物，其中R1、R2和R4具有与式III化合物中相同的含义并且R3是羟基保护基。
式VII化合物的制备
例如，通过将下式XII的醛
其中R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基，与下式XIII的化合物
CH3CO2R6 (XIII)
其中R6是烷基或芳基烷基，在适宜的溶剂、特别是四氢呋喃中，于强碱、优选二异丙基氨基锂(LDA)和任选存在的N，N，N′，N′，N″，N″-六甲基磷酰三胺(HMPTA)及手性介质或催化剂的存在下，在-100℃至-50℃，如-78℃下反应，生成式VII的化合物，其中R3是氢、R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基并且R6是烷基或芳基烷基。
式XII的醛(其中基团R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基)是通过将下式XIV的醇用常规的氧化反应如Swern氧化来制备的，
其中R4具有如式XII中所定义的含义。优选将溶于适宜溶剂如二氯甲烷中的草酰氯与溶于相同溶剂中的二甲亚砜混合，然后在约-50℃至-100℃如-78℃的温度下加入式XIV的醇。随后，在相同温度下添加适宜的碱，特别是二异丙基乙胺。
式XIV的醇(其中R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基)是由式VIII的缩醛(其中R1和R2一起表示苯基取代的亚甲基，所述苯基是被烷氧基单取代或二取代的)通过将其与LiAlH4在适宜的溶剂、特别是四氢呋喃中，于约-50℃至-100℃如-78℃下反应来制备的。
式VIII的缩醛(其中R1和R2一起表示苯基取代的亚甲基，所述苯基是被烷氧基单取代或二取代的)可以通过两条不同的合成路径来获得：
(a)首先，将下式XV的醛
其中n是1或2，与下式XVI的酮
其中Ph表示苯基，在适宜的溶剂如二氯甲烷中，于大于等摩尔量的二丁基硼烷基三氟甲磺酸酯和碱、优选二异丙基乙胺的存在下，在-15℃至+15℃如0℃下反应，形成下式VIII的噁唑烷酮
其中R1是被烷氧基单取代或二取代的苄基，并且R2是氢。
进而，将所述式VIII的噁唑烷酮转变成其中R2是不能通过氢解脱去的羟基保护基例如叔丁基-二甲基甲硅烷基式VIII的相应化合物，这可以通过与能够引入这种保护基的试剂反应，例如通过与叔丁基-二甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸酯在适宜的溶剂如甲苯、氯仿或二氯甲烷中，于碱如2，6-二甲基吡啶的存在下反应来完成。
将得到的用甲硅烷基保护的式VIII的化合物氢解，例如通过将该化合物与氢在诸如钯碳的催化剂的存在下反应并使用醇作为溶剂，得到其中R1是氢并且R2是如前所定义的羟基保护基的式VIII化合物。
在本发明的另一个实施方案中，通过如下途径制备式VIII的化合物，其中R1是氢并且R2是羟基保护基。
首先，将如上所定义的式XVI化合物与异丁烯醛在适宜的溶剂如二氯甲烷中，于大于等摩尔量的二丁基硼烷基三氟甲磺酸酯和碱、优选二异丙基乙胺的存在下，在-15℃至-90℃优选约-75至-80℃下反应，形成下式XVIII的噁唑烷酮
其中Ph表示苯基并且R2是氢。
然后，将所述式XVIII的噁唑烷酮进一步转变成其中R2是羟基保护基如叔丁基-二甲基甲硅烷基的式XVIII的相应化合物，这可以通过与能够引入这种保护基的试剂反应，例如通过与叔丁基-二甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸酯在适宜的溶剂如甲苯、氯仿或二氯甲烷中，于碱如2，6-二甲基吡啶的存在下反应来完成。
最后，将所获得的其中R2是羟基保护基的式XVIII的噁唑烷酮与1，1，2-三甲基丙基硼烷或者优选9-BBN(9-硼杂双环[3.3.1]-壬烷)在适宜的溶剂如四氢呋喃中，于-5℃至+35℃下反应，形成其中R1是氢并且R2是羟基保护基的式VIII的化合物。
然后，将其中R1是氢并且R2是羟基保护基的式VIII的化合物与下式XVII的三氯亚氨乙酸酯
其中m是1、2或3，在适宜的溶剂如二氯甲烷中，于适宜催化剂如三氟甲磺酸钐或三氟甲磺酸镱的存在下接触，以便形成式VIII的化合物，其中R1是被烷氧基单取代或二取代的苄基并且R2是不能通过氢解脱去的羟基保护基。
然后，将该式VIII的化合物进一步与能够脱去保护基R2的试剂在保留基团R1不变的条件下反应，这种条件是本领域已知的。例如，如果R2是叔丁基-二甲基甲硅烷基，则能够脱去这种基团的试剂可以是氟化氢水溶液，可将其与式VII化合物在乙腈或其它适宜的低级烷基氰中混合。该反应获得式VII的化合物，其中R1是被烷氧基单取代或二取代的苄基并且R2是氢。
通过将该式VII的化合物(其中R1是被烷氧基单取代或二取代的苄基并且R2是氢)用DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)处理，获得式VIII的所需的缩醛(其中R1和R2一起表示苯基取代的亚甲基，所述苯基是被烷氧基单取代或二取代的)，该反应可以在适宜的溶剂如二氯甲烷中，于-10℃至+10℃，优选约0℃下进行。
(b)也可以将如上述所获得的式XVIII的噁唑烷酮(其中Ph表示苯基并且R2是氢)与1，1，2-三甲基丙基硼烷或者优选9-BBN(9-硼杂双环[3.3.1]壬烷)在适宜的溶剂如四氢呋喃中、于-5℃至+35℃下反应而无需事先将化合物中存在的羟基进行保护。反应产物是其中R1和R2都是氢的式VIII的化合物。可以将该产物进一步在适宜的溶剂如二氯甲烷中，于诸如15℃至30℃的温度下，在适宜的酸如甲苯磺酸、樟脑磺酸或者优选大孔树脂15的存在下，与下式XIXa的化合物反应
其中q是0、1或2，并且Rx和Ry是低级烷基，形成式VIII的所需的缩醛(其中R1和R2一起表示苯基取代的亚甲基，所述苯基是烷氧基单取代或双取代的)。
或者，也可以通过与下式XIXb的化合物
其中q是0、1或2，在适宜的溶剂如二氯甲烷或苯中，于本领域已知的反应条件下、特别是在溶剂的回流温度下，任选地在可与反应过程中产生的水反应的试剂的存在下，如在二环己基碳二亚胺的存在下反应，将其中R1和R2都是氢的式VIII的化合物转变成其中R1和R2一起表示苯基取代的亚甲基并且所述苯基是被烷氧基单取代或二取代的式VIII的缩醛。
由其中R1和R2都是氢的式VIII化合物开始，获得其中R1和R2一起表示苯基取代的亚甲基并且所述苯基是被烷氧基单取代或二取代的式VIII的缩醛的另一种路径，是将其中R1和R2都是氢的式VIII化合物与下式XIXc的化合物和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)在适宜的溶剂如二氯甲烷中，于本领域已知的反应条件下反应
其中q是0、1或2。
下式X的δ-戊内半缩醛和下式XX的δ-戊内酯
其中二者中的R2都是羟基保护基，是合成式VI和VII化合物的适宜的起始物料。例如，可以将其中R2是羟基保护基的式(XX)化合物与LiOH和能够引入羟基保护基R2的试剂在适宜的溶剂中反应得到下式XXV的化合物
其中R1和R2彼此独立地是羟基保护基。然后，将该化合物用本领域已知的试剂还原，例如用NaBH4和AlCl3在二甘醇二甲醚中还原、用BH3在四氢呋喃中还原、用LiAlH(O-甲基)3在四氢呋喃中还原、用AlH3在二乙醚中还原、用LiAlH4在二乙醚中还原或用二异丁基氢化铝在四氢呋喃中还原，所有情形均在已知的条件下进行，以便生成下式XI的化合物
其中R1和R2具有如式XXV化合物中所定义的含义。
通过将所述式XX的内酯与DIBAH(二异丁基氢化铝)在适宜的溶剂如四氢呋喃中于约-85至-70℃下反应，获得所述式X的内半缩醛。
其中R2是羟基保护基的式XX的内酯是其中R1是氢并且R2是羟基保护基的式VIII化合物与催化量的醇钾如叔丁醇钾在适宜的溶剂如四氢呋喃中于约-10℃至+10℃如0℃下反应的反应产物。
或者，可以通过如下的合成路径来制备其中R2是羟基保护基的式XX的内酯：
首先，将式XV的醛(其中n是1或2)与下式XXI的酮
其中Ph表示苯基，在适宜的溶剂如二氯甲烷中，于大于等摩尔量的二丁基硼烷基三氟甲磺酸酯和碱、优选二异丙基乙胺的存在下，在-15℃至+15℃如0℃下反应，形成下式IX的噁唑烷酮
其中Ph表示苯基，R′是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苄基并且R2是氢。
然后，将该式IX的噁唑烷酮进一步转变成其中R2是不能通过氢解脱去的羟基保护基例如叔丁基-二甲基甲硅烷基的式IX的相应化合物，该转变通过与能够引入所述保护基的试剂反应，例如通过与叔丁基-二甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸酯在适宜的溶剂如甲苯、氯仿或二氯甲烷中，于碱如2，6-二甲基吡啶的存在下反应来完成。
将所获得的式IX的保护了的化合物氢解，例如通过将该化合物与氢在诸如钯碳的催化剂的存在下反应并使用醇作为溶剂，得到其中R1是氢并且R2是如前所定义的羟基保护基的式IX的化合物。
通过与H2O2在适宜溶剂如四氢呋喃与水的混合物中、在LiOH的存在下在-15℃至+15℃如0℃下反应，由其中R1是氢并且R2是不能通过氢解脱去的羟基保护基的式IX化合物得到所需的内酯XX。
式VI的烯丙基卤化物的制备
其中R1和R2是羟基保护基，这些保护基可以是相同或不同的，并且X是卤素，通过如下反应步骤获得：
将如上所述获得的其中Ph表示苯基并且其中R1和R2都是氢的式VIII的噁唑烷酮转变成其中R1和R2都是羟基保护基(该保护基在随后获得式VI的所需化合物的反应步骤中的反应条件下是不可脱去的，优选是羟基的甲硅烷基保护基，例如叔丁基-二甲基甲硅烷基)的式VIII的相应化合物，该转变通过与能够引入这种保护基的试剂反应，例如通过与叔丁基-二甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸酯在适宜的溶剂如甲苯、氯仿或二氯甲烷中于碱如2，6-二甲基吡啶的存在下反应来完成。
然后，将式VIII化合物与适宜的还原试剂、优选LiBH4，在适宜的溶剂如四氢呋喃和水的混合物中，于约-5℃至+30℃下反应，得到下式XI的醇
其中R1和R2都表示羟基保护基，该保护基在随后获得式VI的所需化合物的反应步骤中的反应条件下是不可脱去的，优选是甲硅烷基保护基。
然后，通过用适宜的试剂氧化式XI的醇，优选通过Swern氧化，得到下式XXII的相应的醛
其中R1和R2如上式XI化合物中所定义。与下式XXIII的膦酸酯进行Wittig烯化作用
其中R7是烷基或芳基烷基并且R8和R9彼此独立地是未取代的或被卤素、优选氟取代的烷基，得到下式XXIV的α，β-不饱和羧酸酯
其中R1和R2如上式XI化合物中所定义并且R7是烷基或芳基烷基。反应优选在四氢呋喃中，于碱性六甲基二硅氮烷钾和18-冠醚-6的存在下进行。
然后，将所述式XXIV化合物与DIBAH或其它试剂、特别是本文公开的能够将羧酸酯转变成醇的试剂在适宜的溶剂中反应，例如，当使用DIBAH时在二氯甲烷中反应，形成式VI的烯丙醇，其中R1和R2是羟基保护基，这些保护基可以是相同或不同的，并且X是羟基。
最后，通过与碘在三苯基膦和咪唑的存在下，于适宜的溶剂如二乙醚和低级烷基腈的混合物中反应，将式VI的烯丙醇转变成式VI的所需的烯丙基卤化物，优选烯丙基碘化物。
本领域技术人员能够理解，上述给出的反应条件可以用本领域已知的原理上类似的反应条件来代替。此外，本领域技术人员知晓可以代替以下具体实施例中所用保护基的适宜的羟基保护基，以及怎样使这些基团连接到上文及下文中所述的化合物、特别是式I、IV、VIII或IX中存在的游离羟基上，以及如果需要的话怎样将这种基团脱去。除此之外，本领域技术人员能够选择适合于上文及下文中所述的反应步骤(在其中概括地描述了反应)的特定反应条件。所有这些反应条件都属于本发明的范围内。
将羟基用保护基保护、保护基本身以及它们的裂解反应描述于例如标准参考著作中，如J.F.W.McOmie，″有机化学中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)″，Plenum Press，伦敦和纽约1973；T.W.Greene，″有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)″，Wiley，纽约1981；″肽(The Peptides)″，第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约1981；″Methoden derorganischen Chemie″(有机化学方法)，Houben-Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，斯图加特1974；H.-D.Jakubke和H.Jeseheit，″Aminosuren，Peptide，Proteine″(氨基酸、肽、蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982以及Jochen Lehmann，″Chemieder Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate″(碳水化合物化学：单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，斯图加特1974。
以下实施例仅仅是举例说明性的，并且不以任何方式限制本发明的范围。起始物料是可以购买得到的或者可以通过如下所述的方法制备得到。
缩写：
aqu. 含水的
9-BBN 9-硼杂双环[3.3.1]壬烷
盐水 饱和氯化钠溶液
bu 丁基
DIBAH 二异丁基氢化铝
DDQ 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
DMSO 二甲亚砜
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
FC 快速色谱法
h 小时
HMPA N，N，N′，N′，N″，N″-六甲基磷酰三胺
HRMS 高分辨质谱
K 开氏绝对温度
KHMDS 六甲基二硅氮烷钾
min 分钟
m.p. 熔点
Me 甲基
MS 质谱法
MS(EI) 电喷雾电离质谱
Ph 苯基
PTLC 制备型薄层色谱法
RT 室温
sat. 饱和的
TBDMS 叔丁基-二甲基甲硅烷基
TBME 叔丁基甲基醚
TBSOTf 叔丁基-二甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸酯
Tf 三氟甲磺酸酯
THF 氢呋喃
NMR光谱数据中的缩写
b 宽峰
d 双峰
J 偶合常数
m 多重峰
q 重峰
s 单峰
t 三重峰
ppm 每百万分之份数
实施例1：(4R)-4-苄基-(N)-[(2R，3S，4S)-5-(4-甲氧基苄氧基)-2，4-甲基-3-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-戊酰基]-噁唑烷-2-酮
将得自步骤1.1的醇(1.36g，3.1mmol)在氩气氛围下溶于10mL CH2Cl2中并且冷却至0℃。添加2，6-二甲基吡啶(0.49mL，4.0mmol，1.3当量)，接着滴加TBSOTf(0.78mL，3.4mmol，1.1当量)。将反应混合物搅拌30分钟，倾倒在冰水上并且用己烷萃取。将有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到无色油状的标题化合物。
步骤1.1：将(R)-4-苄基-(N)-丙酰基噁唑烷-2-酮(Aldrich，336mg，1.44mmol)在3.0mL二氯甲烷中的溶液用1.0M Bu2BOTf的溶液(1.6mL，1.6mmol)在0℃下于氩气氛围下处理。向所得的棕红色混合物中，添加0.30mL(1.7mmol)二异丙基乙胺，得到无色、澄清的溶液，将其在0℃下搅拌1小时。然后在-78℃下缓慢添加溶解于1.5mL CH2Cl2中的(S)-3-(4-甲氧基苄氧基)-2-甲基-丙醛(Aldrich，300mg，1.44mmol)。将反应混合物在此温度下搅拌60分钟并且在0℃下搅拌45分钟。添加pH7.0的磷酸盐缓冲液，然后用TBME萃取(3次)。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物再溶解于5mL甲醇中并且用2mL H2O2水溶液(30％)在0℃下处理。搅拌1小时后，真空去除挥发性物质并且将水相用TBME萃取(3次)。将合并的有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯2∶1)后得到无色油状的所需醇。
实施例2：(4R)-4-苄基-(N)-[(2R，3S，4S)-5-羟基-2，4-二甲基-3-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-戊酰基]-噁唑烷-2-酮
在23℃下，将132mg(0.24mmol)得自实施例1的TBDMS醚在3.0mL甲醇中的溶液于催化量Pd/C的存在下，在1巴氢气氛围下氢化6小时。将反应混合物通过cellflock垫过滤后，用乙酸乙酯洗涤3次，真空浓缩并且进行快速色谱(SiO2，己烷/EtOAc 1∶1)，得到无色油状的标题化合物。1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K)δ7.32-7.05(m，5H)，4.62-4.52(m，1H)，4.12(d，J＝6.0Hz，1H)，4.12-4.0(m，2H)，3.50(dd，J＝12.0，5.3Hz，1H)，3.42(dd，J＝12.0，6.8Hz，1H)，3.19(dd，J＝13.5，3.7Hz，1H)，2.70(dd，J＝13.5，9.0Hz，1H)，1.9-1.85(m，1H)，1.65-1.45(br m，1H)，1.20(d，J＝8.3Hz，3H)，0.92(d，J＝7.5Hz，3H)，0.88(s，9H)，0.05(s，3H)，0，00(s，3H)。MS(EI)m/z 458(100，[M+Na]+)。
实施例3：(1RS，2R，3S，4S)-5-羟基-2，4-二甲基-3-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-δ-戊内半缩醛
将步骤3.1的内酯(1.00g，3.87mmol)溶解于40mL甲苯中并且在-78℃下用10分钟的时间添加3.10mL(4.65mmol)DIBAH(1.5M的甲苯溶液)。在-78℃下30分钟后，通过添加2mL MeOH使反应混合物停止反应。将所得的混合物倾倒在饱和NH4Cl水溶液上并且使两层分离。将含水层用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机相依次用10％H2SO4水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K，端基异构体的混合物，比例＝4.2∶1.0)主要的端基异构体：δ4.68(br s，1H)；3.72(dd，J＝11.2，0.8Hz，1H)；3.62(br m，1H)，3.32(dd，J＝11.2，5.6Hz，1H)；2.02-1.85(两个m，2H)，0.93(d，J＝7.1Hz，3H)，0.87(s，9H)，0.75(d，J＝7.5Hz，3H)，0.04(s，3H)，0.01(s，3H)；次要的端基异构体：δ5.00(d，J＝1.9Hz，1H)，3.80-3.67(m，1H，因来自主要端基异构体的一个信号而不清楚)，3.43(dd，J＝11.3，7.1Hz，1H)，2.05-1.80(两个m，2H)，0.90(d，J＝7.3Hz，3H)，0.84(s，9H)，0.82(d，J＝7.5Hz，3H)，0.00(s，3H)，？0.3(s，3H)；MS(EI)m/z 244(7，[M-O]+)，204(55，[M-C(CH3)3]+)，145(100，[M-Si(CH3)2(CH3)3]+)。
步骤3.1：将得自实施例2的醇(43mg，0.1mmol)在1.5mL THF/H2O(3∶1)中的溶液在0℃下用40μl(0.4mmol，4.0当量)H2O2(30％)处理，接着用8mg(0.2mmol，2.0当量)LiOH一水合物处理。搅拌40分钟后，加入0.3mL 1.5M的Na2SO3水溶液。用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用TBME萃取。将醚层用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将合并的含水萃取物用1N HCl酸化(pH 3)并用乙酸乙酯萃取(3次)。将有机层合并，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到无色粗品油状的所需内酯，其含有一些噁唑烷酮作为主要杂质。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，300K)δ4.20(dd，J＝11.5，4.0Hz，1H)，4.07(dd，J＝11.5，8.4Hz，1H)，3.83(dd，J＝5.3，2.8Hz，1H)，2.47(qd，J＝7.8，5.3Hz，1H)，2.28-2.15(m，1H)，1.20(d，J＝7.8Hz，3H)，0.90(d，J＝7.1Hz，3H)，0.88(s，9H)，0.09(s，3H)，0.08(s，3H)。MS(EI)m/z 539(30，[M+2Na]+)，322(55，[M+CH3CN]+)。
实施例4：(4R)-4-异丙基-5，5-二苯基-(N)-[(2R，3S，4S)-5-羟基-2，4-二甲基-3-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-戊酰基]-噁唑烷-2-酮
在0℃下，向7.67g(14.7mmol)步骤4.2的TBDMS醚的60mL THF溶液中于氩气氛围下添加在50mL THF中的3.59g(29.4mmol)9-BBN。在0℃下15分钟后，使反应混合物升温至室温并搅拌5小时。将混合物再冷却至0℃并且用各自为19.4mL的1∶1(v/v)EtOH/THF、pH 7的含水磷酸盐缓冲液和35％的过氧化氢水溶液终止反应。30分钟后，让溶液再次升温至室温并搅拌15小时。添加庚烷(150mL)和20％NaHSO3水溶液(120mL)并且将含水层用庚烷萃取(2×100mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(1×100mL)，用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(SiO2，己烷/AcOEt 4∶1)，得到无色油状的标题化合物，其在4℃存放时结晶。1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K)δ7.55-7.15(4m，10H)，5.27(d，J＝3.5Hz，1H)，3.95(dd，J＝9.4，2.5Hz，1H)，3.76(qd，J＝9.4，6.9Hz，1H)，2.91(dd，J＝12.0，4.9Hz，1H)，2.49(dd，J＝12.0，7.5Hz，1H)，1.79(七重峰，J＝6.8，3.5Hz，1H)，1.72-1.65(br s，1H)，1.33-18(m，1H)，1.23(d，J＝6.9Hz，3H)，0.83，(d，J＝6.8Hz，3H)，0.81(s，9H)，0.72(d，J＝6.8Hz，3H)，0.58(d，J＝7.1Hz，3H)，0.00(s，6H)。
使用如下方法将标题化合物转化成步骤3.1的内酯：
将标题化合物(2.08g，3.85mmol)溶解于40mL THF中，并且在0℃下于氩气氛围下添加t-BuOK的溶液(1.5M的THF溶液，77μL，77μMol)。将该澄清、无色的溶液搅拌1小时并且升温至最高23℃。形成白色沉淀。将反应混合物用50mL己烷稀释并过滤。残余物用饱和氯化钠水溶液洗涤。收集滤液并且分离成两层。将有机层用硫酸镁干燥并且部分真空浓缩。浓缩过程中形成白色沉淀。将混合物过滤并且将残余物用5mL己烷洗涤。收集滤液并真空浓缩，得到无色油状的步骤3.1的纯内酯，其在4℃存放时固化，形成m.p.为53-54℃的固体。
步骤4.1：将14.9mL(87mmol，1.45当量)二异丙基乙胺的30mL CH2Cl2溶液在氩气氛围下于-5℃下在10分钟内用1.0M Bu2BOTf的CH2Cl2溶液(78mL，78mmol，1.3当量)处理，然后于-78℃下在15分钟内用(R)-4-异丙基-5，5-二苯基丙酰基噁唑烷-2-酮(20.2g，60mmol；按照T.Hintermann，D.Seebach，Helv.Chim.Acta 1998，81，2093制备)的60mL CH2Cl2溶液处理，得到澄清橙色溶液。在-78℃下10分钟后，让溶液升温至0℃并搅拌1小时，之后将其再冷却至-78℃。然后，在30分钟内，缓慢添加异丁烯醛(14.8mL，180mmol，3当量)的20ml CH2Cl2溶液。继续搅拌30分钟后，让反应混合物升温至0℃并搅拌1小时。在0℃下，依次添加pH 7.0的磷酸盐缓冲液(60mL)、MeOH(180mL)和MeOH/35％H2O2(2∶1v/v，180mL)。室温下搅拌3小时后，将混合物再冷却至0℃并且用40％NaHSO3水溶液(80mL)处理。真空去除挥发性物质并且将含水相用甲苯萃取(3×200mL)。将合并的有机层用1N HCl(60mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)和饱和氯化钠水溶液(60mL)洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到28.6g微黄色粗品固体残余物状的所需醇，将其样品通过快速色谱纯化(SiO2，己烷/AcOEt 3∶1)，得到白色晶体状的纯醇，m.p.99.5-100.0℃。
步骤4.2：将步骤4.1的粗品醇(13.9g)在氩气氛围下溶解于50mL CH2Cl2中并且冷却至0℃。添加2，6-二甲基吡啶(4.9mL，42mmol)，接着用10分钟的时间滴加TBSOTf(7.1mL，31mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，之后顺序添加100mL己烷和45mL 1N HCl。将含水层用己烷萃取(2次)。将合并的有机层用1N HCl(2次)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到17.7g黄色晶体状的粗品产物。用20mL己烷重结晶(添加晶种)后，得到微黄色晶体状的所需TBDMS醚，m.p.116℃。
实施例5：(4R)-4-异丙基-5，5-二苯基-(N)-[(2R，3S，4S)-5-羟基-2，4-二甲基-3-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-戊酰基]-噁唑烷-2-酮
在23℃下，将110mg(0.17mmol)步骤5.2的TBDMS醚的3.0mLMeOH溶液在催化量Pd/C的存在下于1巴氢气氛围下氢化5小时。将反应混合物通过cellflock垫过滤，用MeOH洗涤3次，真空浓缩并且进行快速色谱(SiO2，己烷/EtOAc 5∶1)，得到白色固体状的标题化合物(物理数据参见实施例4)
步骤5.1：将(R)-4-异丙基-5，5-二苯基丙酰基噁唑烷-2-酮(参见步骤4.1；1.00g，2.96mmol)的7.5mL二氯甲烷溶液在0℃下用1.0M的Bu2BOTf溶液(3.55mL，3.55mmol)于氩气氛围下处理。向所得的棕红色混合物中添加0.66mL(3.85mmol)二异丙基乙胺，得到无色、澄清的溶液，将其在0℃下搅拌1小时。然后在-78℃下缓慢添加(S)-3-(4-甲氧基苄氧基)-2-甲基-丙醛(Aldrich，616mg，2.96mmol)的1.0ml CH2Cl2溶液。将反应混合物在此温度下搅拌60分钟并且在0℃下搅拌60分钟。在0℃下顺序添加pH 7.0的磷酸盐缓冲液(3.0mL)、MeOH(8.9mL)和MeOH/30％H2O2(2∶1 v/v，8.9mL)。在室温下搅拌1小时后，真空去除挥发性物质并且将含水相用TBME萃取(3次)。将合并的有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。经过色谱纯化(SiO2，庚烷/EtOAc 4∶1)后，得到无色油状的所需醇。
步骤5.2：将得自步骤5.1的醇(96mg，0.18mmol)在氩气氛围下溶解于5mL CH2Cl2中并且冷却至0℃。添加2，6-二甲基吡啶(31μL，0.27mmol)，接着滴加TBSOTf(50μL，0.22mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌45分钟，倾倒在冰水上并用TBME萃取(3次)。将合并的有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到白色油状的所需产物。
实施例6：(4R)-4-异丙基-5，5-二苯基-(N)-[(2R，3S，4S)-3，5-二羟基-2，4-二甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮
在0℃、氩气氛围下，向10.2g(25.0mmol)得自步骤4.1的烯丙醇的100mL THF溶液中用30分钟的时间添加9-BBN(7.56g，62.0mmol，2.5当量)的130mL THF溶液。在0℃下10分钟后，让反应混合物升温至室温并搅拌6.5小时。将混合物再冷却至-15℃并用各自为78mL的1∶1(v/v)EtOH/THF、pH7的含水磷酸盐缓冲液和35％过氧化氢水溶液终止反应。30分钟后，让溶液再次升温至室温并且搅拌15小时。顺序添加NaHSO3(210g)的40％水溶液和庚烷(200mL)，并且将含水层用庚烷萃取(2×150mL)。将合并的有机层用0.2N NaOH(2×100mL)、饱和NH4Cl水溶液(1×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(SiO2，己烷/AcOEt 1∶1)，得到7.38g无色油状的标题化合物，其在4℃存放时结晶，形成m.p.为103-104℃的固体。
实施例7：(4R)-4-异丙基-5，5-二苯基-(N)-[(2R，3S，4S)-3，5-双(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2，4-二甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮
将实施例6的醇(1.10g，2.04mmol)在氩气氛围下溶解于20mL CH2Cl2中并且冷却至0℃。添加2，6-二甲基吡啶(0.28mL，2.45mmol，1.20当量)，接着滴加TBSOTf(0.49mL，2.14mmol，1.05当量)。将反应混合物搅拌60分钟，倾倒在1N HCl上并且用庚烷萃取(3次)。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到无色油状的标题化合物，其在4℃存放时结晶，形成m.p.为104-105℃的固体。
实施例8：(2S，3S，4S)-3，5-双(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2，4-二甲基-戊-1-醇
在0℃下，用10分钟的时间将2.0M LiBH4的THF溶液(6.55mL，13.10mmol)添加到实施例7的双-TBDMS醚(5.36g，8.19mmol)在130mL乙醚和234μL(13.02mmol)水的溶液中，将混合物升温至室温过夜。手性辅剂形成白色晶体沉淀。在23℃下，补加73μL(4.06mmol)水和2.05mL(4.09mmol)2M LiBH4溶液。继续反应6.5小时后，在23℃下再加入73μL(4.06mmol)水和2.05mL(4.09mmol)2M LiBH4溶液，并且将所得的混合物搅拌过夜。通过添加200mL 1N NaOH、接着添加400mL乙酸乙酯终止反应。将相分离并且将含水层用150mL乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水(250mL)洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物悬浮于80mL庚烷中，在0℃下搅拌1.5小时并且过滤。将所得到的滤饼用冷的庚烷(75mL)洗涤并且在50℃下真空干燥，得到回收的辅剂。将合并的滤液浓缩，得到粗制的无色油状标题化合物。
通过以下过程，可以从标题化合物中得到顺-(4S，5R，6S)-5，7-双(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2，4，6-三甲基-庚-2-烯-1-基碘化物：
步骤8.1：将0.455mL(5.30mmol)草酰氯在20mL CH2Cl2中的溶液用0.75mL(10.6mmol)DMSO的1.0mL CH2Cl2溶液于-78℃下处理。15分钟后，用30分钟的时间滴加标题化合物(1.0g，2.65mmol)在8mL CH2Cl2中的溶液。用12分钟的时间添加Et3N(2.3mL，15.9mmol)并将反应混合物升温至室温。继续搅拌30分钟后，加入40mL TBME和50mL饱和NH4Cl溶液。分离含水层并用30mL TBME萃取两次。将合并的有机层用50mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余的油通过快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯100∶1.5)，得到无色油状的所需醛。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K)δ＝9.67(s，1H)，4.19(dd，J＝6.6，3.2Hz，1H)，3.52(ddd，J＝25.7，10.0，5.7Hz，2H)，2.44-2.47(m，1H)，1.78-1.87(m，1H)，1.07(d，J＝7.0Hz，3H)，0.87(d，J＝7.0Hz，3H)，0.86(s，9H)，0.82(s，9H)，0.03(s，3H)，0.00(2s，6H)，-0.05(s，3H)。
步骤8.2：将2-[双-(2，2，2-三氟乙基)]-膦酰基丙酸乙酯(0.948g，2.74mmol，按照Synthesis 1986，16(11)1285-1295中描述的工艺制备)和18-冠醚-6(2.0g，10.0mmol)在20ml THF中的溶液用5.5mL 0.5M KHMDS的甲苯溶液(2.74mmol)于-78℃处理。5分钟后，用15分钟的时间滴加步骤8.1的醛(1.029g，2.74mmol)在8ml THF中的溶液。将淡黄色反应混合物在0℃下继续搅拌45分钟。然后加入20mL TBME和20mL饱和NH4Cl溶液，接着添加10mL水。将层分离，并且将含水相用90mL TBME萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并真空浓缩。将残余物悬浮在10mL正庚烷中，搅拌10分钟然后过滤。将滤液浓缩，得到所需的顺式-乙酯。
步骤8.3：将步骤8.2的乙酯(97mg，0.21mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液在氩气氛围下用1.5M DIBAH的甲苯溶液(0.42mL，0.63mmol，3.0当量)于-78℃下处理。让反应混合物升温至0℃并搅拌30分钟，之后通过添加10％的H2SO4水溶液终止反应。将含水层用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(SiO2，己烷/AcOEt 9∶1)得到白色油状的所需烯丙醇。
步骤8.4：将步骤8.3的烯丙醇(59mg，0.14mmol)在4mL CH3CN/Et2O混合物(1∶3v/v)中的溶液在氩气氛围下用PPh3(55mg，0.21mmol，1.5当量)、咪唑(14mg，0.21mmol，1.5当量)和碘(53mg，0.21mmol，1.5当量)于0℃下处理。将所得的黄色混悬液在0℃下搅拌30分钟，之后加入NaHSO3的饱和水溶液。将含水层用TBME萃取(3次)。将合并的有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(SiO2，己烷/AcOEt 20∶1)得到微黄色油状的所需烯丙基碘。
实施例9：(4R)-4-异丙基-5，5-二苯基-(N)-[(2R，3S，4S)-5-(4-甲氧基苄氧基)-2，4-二甲基-3-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-戊酰基]-噁唑烷-2-酮
将实施例4的醇(3.61g，6.69mmol)在55mL CH2Cl2中的溶液在氩气氛围下用SmOTf3(160mg，0.27mmol，4mol％)于23℃下处理。将略微浑浊的溶液冷却至-20℃并且在45分钟的时间内滴加4-甲氧基苄基-2，2，2-三氯亚氨乙酸酯(2.27g，8.03mmol，1.20当量，按照Tetrahedron 1999，55，1607-1630中所述的方法制备)在55mL CH2Cl2中的溶液。添加完毕后，将所得的反应混合物在-20℃下搅拌30分钟，之后升温至-10℃并且用50mL水处理。分离层。将有机层用0.5N NaOH(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，通过快速色谱纯化(SiO2，己烷/AcOEt 5∶1)后得到无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K)δ＝7.50-7.22(m，12H)，6.83-6.78(m，2H)，5.39(d，J＝3.3Hz，1H)，4.00-3.83(m，4H)，3.78(s，3H)，3.08(dd，J＝9.4，6.5Hz，1H)，2.72(dd，J＝9.4，7.1Hz，1H)，1.98(七重峰d，J＝6.8，3.3Hz，1H)，1.60(m，1H)，1.25(d，J＝6.5Hz，3H)，0.86(d，J＝7.0Hz，3H)，0.81(s，9H)，0.76(d，J＝6.8Hz，3H)，0.70(d，J＝7.0Hz，3H)，0.00(s，3H)，-0.02(s，3H)。
实施例10：(4R)-4-异丙基-5，5-二苯基-(N)-[(2R，3S，4S)-3-羟基-5-(4-甲氧基苄氧基)-2，4-二甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮
将实施例9的PMB醚(162mg，0.25mmol)在5mL CH3CN中的溶液在23℃下用0.5mL 48％HF水溶液处理。搅拌24小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并用TBME萃取(3次)。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(SiO2，庚烷/AcOEt 3∶1)后得到无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K)δ7.45-7.05(m，12H)，6.85-6.75(m，2H)，5.26(d，J＝3.5Hz，1H)，4.24(d，J＝11.5Hz，1H)，4.15(d，J＝11.5Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.70(qd，J＝6.9，5.4Hz，1H)，3.32(m.1H)，3.15(d，J＝5.0Hz，1H)，3.05(dd，J＝9.3，4.4Hz，1H)，2.97(dd，J＝9.3，5.1Hz，1H)，1.90(七重峰d，J＝6.8，3.5Hz，1H)，1.58-1.40(m，1H)，1.22(d，J＝6.9Hz，3H)，0.80(d，J＝7.0Hz，3H)，0.75(d，J＝7.0Hz，3H)，0.71(d，J＝6.8Hz，3H)；HRMS(ESI)m/z 568.2671([M+Na]+；C33H39NO6的计算值：568.2671)。
实施例11：(4R)-4-异丙基-5，5-二苯基-(N)-[2-((1S，3R，6S)-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2，4-二氧杂环己-1-基)-(2R)-丙酰基]-噁唑烷-2-酮
在氩气氛围下，向实施例10的醇(54mg，0.10mmol)的1.0mL CH2Cl2溶液中于0℃下一次性地依次加入4分子筛(55mg)和DDQ(30mg，0，13mmol，1.3当量)。将所得的深绿色反应混合物在0℃下搅拌15小时。形成沉淀。过滤出去沉淀后，真空浓缩并且PTLC(SiO2，10×20cm平板，庚烷/AcOEt 2∶1)，得到无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K)δ7.40-7.15(两个m，8H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07-6.94(m，2H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，5.22(d，J＝3.4Hz，1H)，4.49(s，1H)，4.00(qd，J＝6.9，3.4Hz，1H)，3.85(dd，J＝11.2，4.6Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.13(t，J＝11.2Hz，1H)，3.11(dd，J＝9.7，3.4Hz，1H)，1.93(七重峰d，J＝6.8，3.4Hz，1H)，1.84-1.70(m，1H)，1.19(d，J＝6.9Hz，3H)，0.85(d，J＝7.0Hz，3H)，0.72(d，J＝6.8Hz，3H)，0.53(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例12：(4R)-4-异丙基-5，5-二苯基-(N)-[2-((1S，3R，6S)-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2，4-二氧杂环己-1-基)-(2R)-丙酰基]-噁唑烷-2-酮
将9.20g实施例6的二醇(21.6mmol)的150mL CH2Cl2溶液在室温下依次用2.8g大孔树脂15和4.83g茴香醛二甲缩醛(24.9mmol，1.22当量)处理。将所得的反应混合物搅拌2.5小时，之后过滤。将滤液真空浓缩，得到粗品残余物状的所需缩醛。
实施例13：(3R，4R)-3-羟基-4-((1S，3R，6S)-3-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2，4-二氧杂环己-1-基)-戊酸叔丁基酯
在0℃下，向825μL二异丙胺(5.84mmol，2.9当量)在13mLTHF/HMPA混合物(85∶15v/v)中的溶液中于氩气氛围下添加3.65mL BuLi(1.6M的己烷溶液，5.8mmol，2.9当量)。在0℃下15分钟后，将反应混合物冷却至-78℃并且用810μL乙酸叔丁酯(6.0mmol，3.0当量)处理。在-78℃下30分钟后，用10分钟的时间向混合物中滴加529mg步骤13.2的醛(2.00mmol)在9mL THF/HMPA(85∶15v/v)中的溶液。在-78℃下15分钟后，将反应混合物倾倒在40mL饱和NH4Cl水溶液上。将含水层用TBME萃取(3×40mL)。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液(30mL)、饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化(SiO2，己烷/AcOEt 4∶1)后，得到无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K，差向异构体的混合物，比例＝3∶1)主要的差向异构体：δ7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，5.47(s，1H)，4.26-4.19(m，1H)，4.09(dd，J＝11.3，4.7Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.70(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，3.51(t，J＝11.1Hz，1H)，2.51(dd，J＝15.5，8.2Hz，1H)，2.39(dd，J＝15.5，5.0Hz，1H)，1.98-2.17(m，1H)，1.92-1.78(m，1H)，1.44(s，9H)，1.04(d，J＝7.1Hz，3H)，0.74(d，J＝6.7Hz，3H)；次要的差向异构体：δ7.34(d，J＝8.9Hz，2H)，6.86(d，J＝8.9Hz，2H)，5.48(s，1H)，4.08(dd，J＝11.3，4.7Hz，1H)，4.06-3.97(m，1H)，3.91(dd，J＝10.1，1.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.52(t，J＝11.1Hz，1H)，2.58(dd，J＝16.0，3.8Hz，1H)，2.39(dd，J＝16.0，8.7Hz，1H)，1.98-2.17(m，1H)，1.92-1.78(m，1H)，1.45(s，9H)，0.99(d，J＝7.1Hz，3H)，0.73(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(EI)m/z 783(5，[2M+Na]+)，403(100，[M+Na]+)，347(25，[M+Na-C2H8]+)。
步骤13.1：在-78℃下，向12.62g实施例11的粗品缩醛的60mL THF溶液中于氩气氛围下用30分钟的时间添加62mL 1M LiAlH4的THF溶液(62mmol)。在-78℃下搅拌3小时后，让反应混合物升温至0℃并且依次用2.4mL水、2.4mL 15％NaOH水溶液和7.1mL水处理。过滤去除形成的沉淀并且用THF洗涤(2×10mL)。收集滤液并真空浓缩至其开始体积的一半。浓缩过程中形成白色沉淀。加入庚烷(100mL)，形成更多的沉淀。将混悬液真空蒸发至其开始体积的一半，在0℃下搅拌30分钟然后过滤。将残余物用庚烷洗涤(3×10mL)。收集滤液并真空浓缩，得到黄色油状的粗品所需醇。
步骤13.2：在-78℃下，向3.10g草酰氯(24mmol)的40mL CH2Cl2溶液中于氩气氛围下依次滴加4.22g DMSO(54mmol)的16mL CH2Cl2溶液和步骤13.1的粗品醇(6.20g)的30mL CH2Cl2溶液。将所得反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后，向反应化合物中滴加18.5mL二异丙基乙胺(108mmol)并且在-78℃下搅拌1小时之后升温至0℃。加入水(70mL)并将含水层用CH2Cl2萃取(2×40mL)。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(2×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。在通过快速色谱纯化(SiO2，庚烷/AcOEt 3∶1)后，得到无色油状的所需醛。
1H-NMR(CDCl3，300MHz，300K)δ9.76(s，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，5.48(s，1H)，4.15(dd，J＝11.3，4.7Hz，1H)，4.07(dd，J＝10.1，2.50Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.58(dd，J＝11.3Hz，1H)，2.58(qd，J＝7.1，2.5Hz，1H)，2.10(ddqd，J＝11.3，10.1，6.7，4.7，Hz，1H)，1.24(d，J＝7.1Hz，3H)，0.81(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例14：
在-50℃下，向搅拌中的LDA(0.71mmol，由0.77mmol二异丙胺和0.71mmol 1.6M BuLi的己烷溶液在0℃下制备)的THF(0.30mL)溶液中于氩气氛围下添加实施例13的产物(118mg，0.31mmol)的THF(0.30mL)溶液。让反应混合物升温至-10℃并且在此温度下搅拌10分钟。然后，将反应混合物冷却至-50℃并在此温度下搅拌30分钟。添加步骤8.4的产物(244mg，0.42mmol)在THF(0.10mL)和HMPA(0.10mL)混合物中的溶液。将反应混合物在-50℃下搅拌2小时，之后用TBME(2mL)稀释并且倾入NH4Cl的饱和水溶液(2mL)中。然后，将反应混合物在NaHCO3(2×5mL)和TBME(2×5mL)之间分配。将合并的有机萃取物用NaCl(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经过SiO2过滤(5％EtOAc/己烷)，得到无色油状的产物；MS(EI)m/z 801(100，[M+Na]+)。
实施例15：
向搅拌中的步骤15.3的粗品产物(350mg，0.39mmol)的THF(10mL)溶液中在-78℃下添加LiAlH4(4.0mL 1M/THF溶液，4.00mmol)并使其在1.5小时内逐渐升温至-10℃。然后，通过添加MeOH(2mL)终止反应，并且在酒石酸钠钾(15mL)和TBME(3×50mL)之间分配。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩。经快速色谱(95％EtOAc/己烷)得到无色固体状的所需化合物；IR(KBr)：νmax2959s，2930s，2857s，1472m，1462m，1250s，1113m，1083s，1062s，1038m，1019s，1005w，856w，835s，774s；1H-NMR(CDCl3，500MHz，298K)δ7.85(dt，J＝9.0，2.0Hz，2H)，6.88(dt，J＝9.0，2.0Hz，2H)，5.39(s，1H)，5.07(d，J＝10.0Hz，1H)，4.10(dd，J＝11.0，4.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.63(dd，J＝5.0，2.0Hz，1H)，3.62(dd，J＝10.0，5.0Hz，1H)，3.52(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，3.48(t，J＝11.5Hz，1H)，3.43(t，J＝5.5Hz，1H)，3.36(dd，J＝10.0，8.0Hz，1H)，2.51(m，1H)，2.34(t，J＝12.0Hz，1H)，2.06(m，1H)，1.99(m，1H)，1.88(td，J＝7.0，1.5Hz，1H)，1.80(m，1H)，1.71(br d，J≈11Hz，1H)，1.58(s，3H)，1.02(d，J＝7.0Hz，3H)，0.91(d，J≈7Hz，3H)，0.91(s，9H)，0.90(s，9H)，0.89(d，J≈7Hz，3H)，0.889(s，9H)，0.76(d，J＝7.0Hz，3H)，0.75(d，J＝6.50Hz，3H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H)，0.02(s，9H)，0.01(s，3H)；13C-NMR(CDCl3，125MHz，300K)δ131.8，131.7，127.5，114.5，113.6，101.2，83.6，78.6，77.7，73.5，65.5，55.4，41.5，38.3，37.5，35.4，34.0，31.0，26.1，26.0，25.8，23.3，18.6，18.5，16.8，13.8，12.8，12.3，11.0，5.9，-3.3，-3.4，-3.5，-3.6，-3.8，-5.1；MS(EI)m/z：829(7，[M+Na]+)，826(17，[2M+Ca]2+)，377(90)，313(100)。
步骤15.1：向搅拌中的实施例14的粗产物(400mg，0.51mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中于-78℃下添加Et3N(714μL，5.13mmol)，然后添加TBDMSOTf(586μL，2.55mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌4小时。然后将反应混合物在NaHCO3(20mL)和CH2Cl2(3×50mL)之间分配。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩。经过SiO2过滤(5％EtOAc/己烷)，得到无色油状的粗品产物；MS(EI)m/z 915(100，[M+Na]+)。
步骤15.2：向搅拌中的步骤15.1的粗产物(561mg，0.63mmol)的THF(15mL)溶液中于-78℃下添加LiAlH4(6.30mL 1M/THF溶液，6.30mmol)。将反应混合物在1小时内逐渐升温至-15℃。然后，通过小心地添加酒石酸钠钾的水溶液(30mL)使反应混合物停止反应并在室温下剧烈搅拌。30分钟后，分离层并且将含水层用TBME萃取(3×100mL)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。经过SiO2过滤(5-30％EtOAc/己烷)，得到无色油状的所需醇；MS(EI)m/z 923(100，[M+Na]+)。
步骤15.3：向搅拌中的步骤15.2的粗产物(400mg，0.49mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，于室温下添加Et3N(338μL，2.43mmol)和甲磺酰氯(58μL，0.74mmol)。20小时后，将混合物在NaHCO3(15mL)和CH2Cl2(3×20mL)之间分配。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。经过SiO2过滤(10-20％EtOAc/己烷)，得到无色油状的粗产物；MS(EI)m/z 891(100，[M+Na]+)。
Claims (8)
1.下式I的取代的链烯烃的制备方法
其中
R1、R2和R3彼此独立地是羟基保护基或氢，并且
R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基，
在所述方法中，将下式(II)的磺酸酯按常规方法还原，
其中R1、R2和R3均是羟基保护基，这些保护基可以是相同或不同的，R4具有如式I化合物中所定义的含义并且R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基，
并且随后，如果需要的话，将一个、两个或所有的保护基R1、R2和R3脱去。
2.下式I的取代的链烯烃的制备方法
其中
R1、R2和R3彼此独立地是羟基保护基或氢，并且
R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基，
在所述方法中，首先将下式III的羧酸酯按常规方法还原
其中R1、R2和R3均是羟基保护基，这些保护基可以是相同或不同的，R6是烷基或芳基烷基并且R4具有如式I化合物中所定义的含义，然后将所得到的下式IV的醇
其中R1、R2、R3和R4具有式III化合物中所定义的含义，与下式V的化合物反应
R5SO2Hal (V)
其中R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基并且Hal表示卤素，然后将所得到的下式II的磺酸酯进一步还原
其中
R1、R2、R3和R4具有式III的羧酸酯中所定义的含义并且R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基，
并且如果需要的话，通过本领域已知的方法将一个、两个或所有的保护基R1、R2和R3脱去。
3.权利要求2的制备方法，其中式III的羧酸酯如下制备：
其中
R1和R2是羟基保护基，这些保护基可以是相同或不同的，或者是氢，R3是氢，R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基，并且R6是烷基或芳基烷基，
将下式VI的烯丙基卤
其中R1和R2具有如式III的羧酸酯中所定义的含义并且X是卤素，与下式VII的羧酸酯在碱的存在下反应
其中R3、R4和R6具有如式III的羧酸酯中所定义的含义，并且随后，如果需要的话，将一个或所有的保护基R1或R2脱去。
4.权利要求1、2或3任一项所述的方法，其中R1和R2是相同的并且R1、R2和R3是甲硅烷基保护基。
5.下式II的磺酸酯
其中R1、R2和R3均是羟基保护基，这些保护基可以是相同或不同的，R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基，并且R5是烷基或未取代的或烷基取代的芳基。
6.权利要求5所述的式II的磺酸酯，其中R1和R2是相同的，R1、R2和R3是苄基或甲硅烷基保护基，R4是未取代的或被烷氧基单取代或二取代的苯基，并且R5是C1-C7烷基或被C1-C7烷基取代的苯基。
7.权利要求5所述的式II的磺酸酯，其中R1和R2和R3是叔丁基二甲基甲硅烷基，R4是未取代的或C1-C7烷氧基单取代的苯基并且R5是C1-C7烷基或被C1-C7烷基单取代的苯基。
8.权利要求5-7任一项所述的式II的磺酸酯在生产海绵内酯或海绵内酯类似物的方法中的用途。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20060628 Termination date: 20110121 |