ES2292726T3

ES2292726T3 - Proceso de preparacion de intermediarios para la fabricacion de discodermolida y de analogos de la discodermolida.

Info

Publication number: ES2292726T3
Application number: ES02710021T
Authority: ES
Inventors: Guido Koch; Olivier Loiseleur; Gottfried. Sedelmeier
Original assignee: Novartis Pharma GmbH; Novartis AG
Current assignee: Novartis Pharma GmbH; Novartis AG
Priority date: 2001-01-22
Filing date: 2002-01-21
Publication date: 2008-03-16
Anticipated expiration: 2022-01-21
Also published as: WO2002057251A3; JP4301810B2; JP2004517891A; AU2002228057A1; BR0206585A; WO2002057251A2; US20040073049A1; CN1775774A; US6974875B2; DE60222244T2; CA2435371A1; HK1060882A1; CN1261428C; DE60222244D1; EP1368334B1; GB0101599D0; ATE372332T1; EP1368334A2; CN1487929A

Abstract

Un proceso para preparar un alqueno substituido de fórmula I. donde R1, R2 y R3 son, independientemente el uno del otro, un grupo protector de un grupo hidroxilo o un hidrógeno y R4 es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo donde en dicho proceso un éster carboxílico de fórmula III en el cual R1, R2 y R3 son todos grupos protectores e un grupo hidroxilo en donde estos grupos protectores pueden ser idénticos o diferentes, R6 es un alcoxilo o un C6-C10 arilalilo y R4 tiene el significado definido para el compuesto de fórmula I, puede ser inicialmente reducido al alcohol obtenido de fórmula IV donde, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos para el compuesto de fórmula III, se hace reaccionar adicionalmente con un compuesto de fórmula V R5SO2Hal (V) en donde R5 es un alcoxilo o un C6-C10 arilo no substituido o substituido por un alquilo y Hal representa un halógeno, y el sulfonato obtenido de fórmula II en donde, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos para el éster carboxílico de fórmula III y R5 es un alcoxilo o un C6-C10 arilo no substituido o substituido por un alquilo, es reducido adicionalmente y, si se desea, se retiran uno, dos o todos los grupos protectores R1, R2 y R3 mediante métodos conocidos en el arte; donde un éter carboxílico de fórmula III en donde, R1 y R2 son grupos protectores de un grupo hidroxilo, estos grupos pueden ser idénticos o diferentes o hidrógenos, R3 es un hidrógeno, R4 es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo y R6 es un alquilo o un C6-C10 arilalquilo, se prepara en un proceso en el cual un haluro de alilo de fórmula VI donde, R1 y R2 tienen los significados definidos para un éster carboxílico de fórmula III y X es un halógeno, se hace reaccionar con un éster carboxílico de fórmula VII donde, R3, R4 y R6 tienen los significados definidos para un éster carboxílico de fórmula III, en presencia de una base, y después, si se desea, uno o todos los grupos protectores R1 y R2 son retirados.

Description

Proceso de preparación de intermediarios para la fabricación de discodermolida y de análogos de la discodermolida.

La invención tiene que ver con un proceso de preparación de intermediarios para la fabricación de análogos de la discodermolida y para los intermediarios obtenidos durante el proceso.

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la (+)-Discodermolida es un producto natural policétido que fue aislado a partir de extractos de la esponja marina Discodermolide dissoluta por investigadores del Harbor Branch Oceanographic Institution [S.P. Gunasakera et al., J. Org. Chem. 1990; 55: 4912-15 (errata publicada en J. Org. Chem. 1991; 56: 1346)]. La discodermolida carece de parecido estructural obvio con el paclitaxel, sin embargo comparte con el paclitaxel (la sustancia activa de la droga Taxol®) su habilidad para estabilizar microtubulos. Se ha comprobado que el paclitaxel es útil en el tratamiento de algunos tipos de cáncer en la práctica clínica. La discodermolida se une a la tubulina en forma competitiva con el paclitaxel y se ha mostrado que presenta utilidad contra alteraciones hiperproliferativas (ver por ej., WO 97/20835). El desarrollo futuro de la discodermolida o análogos estructuralmente relacionados está supeditado a la falta de fuentes naturales que pudieran proveer cantidades mayores del compuesto ya que la discodermolida natural es escasa y el cultivo del organismo productor presenta problemas logísticos. Tampoco existe una ruta sintética práctica. Por lo tanto existe la necesidad de un proceso mejorado de fabricación de discodermolida y sus análogos y de intermediarios novedosos para dichos procesos de fabricación donde estos procesos e intermediarios permitan la obtención de cantidades comercialmente aceptables de discodermolida y sus análogos estructuralmente
relacionados.

En Steven D. Burke et al, An altérnate route to the C(7)- - -C(13)subunits of erythronolide B via a hydropyran template, Tetrahedron Letters Volume 28, Issue 36, 1987, Pages 4147-4148, se discute y describe la conversión de (R)-3-benzoiloxi-2-metilpropionaldehido a la subunidad eritronolida B C(7)- - -C(13) con un producido total del 15%. La adición de carbonilos controlada mediante quelación y una conversión de Claisen dioxano a dihidropirano son etapas claves en el proceso.

En Kazuo Nagasawa et al, Total synthesis of preswinholide A.2. completion of the synthesis, Tetrahedron Letters Volume 37, Issue 38, 16 sept. 1996, páginas 6885-6888, se discute que la síntesis completa de la preswinholide A se logró de manera estereoselectiva a través de una reacción de acoplamiento de aldol de los segmentos C_{11}-C_{32} y C_{24}-C_{32} y de la introducción estereoselectiva de la cadena lateral 9ae y del grupo 7\beta-hidroxilo.

En S.A. Filla et al., Synthesis of C1- - -C8 y C9- - -C24 fragments of (-)-discodermolide: use of asymmetric alkylation and stereoselective aldol reactions, Tetrahedron Letters, 40, 5449-5453 (1999), se discute que los fragmentos C1- - -C8 y C9- - -C24 de la (-)-discodermolida, la antípoda del producto marino natural (+)-discodermolida, han sido sintetizados con excelentes estereoselectividades. Estas síntesis incluyen la utilización de métodos de alquilación asimétrica mediada por isoxazolidina y de reacciones de acoplamiento aldólico fragmento a fragmento.

La presente invención se relaciona con un proceso de preparación de un alqueno substituido de fórmula I

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donde R_{1}, R_{2} y R_{3}, independientemente el uno del otro, son grupos protectores de un grupo hidroxilo o hidrógeno y R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido, en cuyo proceso un sulfonato de fórmula (II)

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donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son todos grupos protectores de grupo hidroxilo donde dichos grupos protectores pueden ser idénticos o diferentes, R_{4} tiene el significado definido para el compuesto de fórmula I y R_{5} es un alquilo o arilo C_{6}-C_{10} el cual no está substituido o lo está por otro alquilo, es reducido, por ej., por tratamiento con NaBH_{4}, LiBH_{4}, hidruro de diisobutil aluminio, LiB(etil)_{3}H, Zn, tributil hidruro de estaño o, preferiblemente, LiAlH_{4}, y luego de ello se retiran, si se desea, uno, dos o todos los grupos protectores R_{1}, R_{2} y R_{3}, en particular el grupo protector R_{1}. Condiciones adecuadas de reacción para una reducción utilizando LiAlH_{4} son, por ejemplo, descritas en J. Org. Chem. 1980, 45, 2550 a 2551 o también en J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, en la página 2874 (segundo ejemplo descrito allí). El NaBH_{4} puede, por ejemplo, ser empleado generalmente en sulfóxido de dimetilo o sulfolano a una temperatura entre 15ºC y 100ºC, por ej., 25ºC o 85ºC, e hidruro de tributilestaño generalmente en el reflujo de 1,2-dimetiloxietano (DME) en presencia de yoduro de sodio.

Adicionalmente, la presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de alquenos substituidos de fórmula I donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son, independientemente uno de los otros, un grupo protector para un grupo hidroxilo o un hidrógeno y R_{4} es un fenilo el cual no es substituido o es mono o disubstituido por un grupo alcoxilo, donde en dicho proceso el éster carboxílico de fórmula III,

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-donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son todos grupos protectores de un grupo hidroxilo y donde dichos grupos protectores pueden ser idénticos o diferentes, R_{6} es un alquilo o un C_{6}-C_{10} arilalquilo y R_{4} tiene el significado definido para el compuesto de fórmula I- es reducido primero, por ej., mediante tratamiento con LiAlH_{4}, al alcohol obtenido de fórmula IV,

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donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen los significados definidos anteriormente para el compuesto de fórmula III, se hace reaccionar adicionalmente con un compuesto de fórmula V

(V)R_{5}SO_{2}Hal

donde R_{5} es un alquilo o un C_{6}-C_{10} arilo no substituido o substituido por un alquilo y Hal representa un halógeno bajo condiciones de reacción conocidas como tal y el sulfonato de fórmula II donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen los significados definidos para el éster carboxílico de fórmula III y R_{5} es un alquilo o un arilo C_{6}-C_{10} no substituido o substituido por un alquilo, es adicionalmente reducido, por ej., mediante tratamiento con LiAlH_{4} y, si se desea, uno, dos o todos los grupos protectores R_{1}, R_{2} y R_{3} son retirados mediante métodos conocidos en el arte.

Adicionalmente la presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de un éster carboxílico de fórmula III donde R_{1} y R_{2} son grupos protectores de un grupo hidroxilo donde dichos grupos protectores pueden ser idénticos o diferentes, R_{3} es un hidrógeno, R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un grupo alcoxilo y R_{6} es un grupo alquilo o un C_{6}-C_{10} arilalquilo en cuyo proceso un haluro de alilo de fórmula VI,

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donde R_{1} y R_{2} tienen los significados definidos para un éster carboxílico de fórmula III y X es un halógeno, preferiblemente bromo o yodo, se hace reaccionar, en presencia de una base, con un éster carboxílico de fórmula VII

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donde R_{3}, R_{4} y R_{6} tienen los significados definidos para el éster carboxílico de fórmula III.

La invención también se relaciona especialmente con un sulfonato de fórmula II donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son todos grupos protectores de un grupo hidroxilo, estos grupos protectores pueden ser idénticos o diferentes, R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo, preferiblemente monosubstituido por un alcoxilo, y R_{5} es un grupo alquilo o C_{6}-C_{10} arilo no substituido o substituido por un alquilo. La invención también se relaciona con la síntesis de dicho sulfonato. Preferiblemente en dicho sulfonato de fórmula II R_{1} y R_{2} son idénticos. R_{1}, R_{2} y R_{3} son grupos protectores benzilo o sililo y R_{5} es un alquilo con hasta, e incluyendo, un máximo de 7 átomos de carbono o un fenilo substituido, más preferiblemente monosubstituido por un grupo alquilo con hasta, e incluyendo, un máximo de 7 átomos de carbono. En una modalidad muy preferida, R1, R2 y R3 son todos tert-butil dimetilsililos, R4 es un fenilo no substituido o monosubstituido por un grupo metoxilo y R5 es un metilo o fenilo monosubstituido por un alquilo con hasta, e incluyendo, un máximo de 7 átomos de carbono.

Adicionalmente, la invención se relaciona especialmente con un éster carboxílico de fórmula III donde R_{1} y R_{2} son grupos protectores de un grupo hidroxilo donde estos grupos protectores pueden ser idénticos o diferentes, R_{3} es un grupo protector de un grupo hidroxilo o hidrógeno, R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo y R_{6} es un alquilo o un C_{6}-C_{10} aril arilo. En una modalidad preferida de la invención, el éster carboxilo de fórmula III incluye radicales R_{1} y R_{2} que son idénticos. R_{1}, R_{2} y R_{3} son grupos protectores sililo y R_{6} es un alquilo con hasta, e incluyendo, un máximo de 7 átomos de carbono.

Adicionalmente, la invención tiene que ver especialmente con un alcohol de fórmula IV donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son todos grupos protectores de un grupo hidroxilo, donde estos grupos protectores pueden ser idénticos o diferentes, y R4 es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo.

Adicionalmente, la presente invención tiene que ver con un éster carboxílico de fórmula VII donde R3 es un hidrógeno, R4 es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo y R_{6} es un alquilo o un C_{6}-C_{10} arilalquilo.

Adicionalmente, la invención se relaciona con el uso de un sulfonato de fórmula II, de un éster carboxílico de fórmula III, un alcohol de fórmula IV o un ácido carboxílico de fórmula VII, todos tal como quedó definido anteriormente, en un proceso para la fabricación de (+)-discodermolida o de análogos de la discodermolida.

Dentro de la presente revelación, las definiciones generales utilizadas aquí, antes y a partir de este momento, tienen preferiblemente el siguiente significado si no se indica lo contrario:

El prefijo "inferior" significa que la respectiva región molecular tiene preferiblemente hasta, e incluso, un máximo de 7 átomos de carbono, más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono.

Un grupo protector de un grupo hidroxilo tal como se define aquí es un grupo protector que puede ser retirado bajo condiciones básicas o neutras, por ej., en un medio con un pH \geq 7, y es, especialmente, un grupo bencilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo, en particular por un alcoxilo inferior, preferiblemente un metoxilo o, más particularmente, un grupo protector sililo. Un grupo protector sililo es un grupo consistente de un átomo de silicio con una valencia libre y con tres grupos seleccionados entre arilo, alquilo y arilalquilo. Un grupo protector sililo es, en particular, un grupo protector trialquilsililo o diaril-alquilsililo, tal como el trietilsililo, el dietil isopropilsililo y muy preferiblemente un tert-butil dimetilsililo.

Alquilo es preferiblemente un alquilo inferior que puede ser lineal o ramificado y es especialmente un etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o, preferiblemente, metilo o tert-butilo.

Alcoxilo es preferiblemente un alcoxilo inferior, por ej., un etoxilo o tert-butoxilo y muy preferiblemente un metoxilo.

Arilo es un C6-C10 arilo, especialmente un fenilo o naftilo.

Arilalquilo es en particular un bencilo.

Halógeno es preferiblemente flúor, cloro, bromo o yodo.

Los alquenos substituidos de fórmula I, como quedó definido anteriormente, son intermediarios adecuados para la fabricación de (+)-discodermolida y análogos de la discodermolida.

En particular, un alqueno substituido de fórmula I, donde todos los grupos R_{1}, R_{2} y R_{3} son tert-butil dimetilsililo, pueden ser transformados selectivamente en un compuesto de fórmula I, donde R_{1} es un hidrógeno, R_{2} y R_{3} son ambos tert-butil dimetilsililo, mediante tratamiento del compuesto con ácido trifluoroacético en una mezcla de tetrahidrofurano y agua. Luego de esto el, el átomo de hidrógeno en el grupo R_{1} puede ser reemplazado por un grupo 4-metoxibencilo haciendo reaccionar aún más el compuesto de fórmula I con un reactivo conveniente, por ej., 4-metilcloruro o bromuro en presencia de Ag_{2}O en un solvente adecuado como dimetilformamida a temperatura ambiente. Reactivos y condiciones de reacción adecuados adicionales son descritos por T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, en la página 29 y en la referencias citadas allí. Muy preferiblemente, el átomo de hidrógeno en el grupo R_{1} es reemplazado por un grupo 4-metoxibencilo haciendo reaccionar un alqueno substituido de fórmula I, donde R_{1} es un hidrógeno, con un compuesto de fórmula XVII

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donde m es 1 en un solvente adecuado como diclorometano en presencia de un catalizador adecuado, por ej., triflato de samario o triflato de iterbio.

La adecuabilidad del alqueno substituido de fórmula I resultante -donde R_{1} es un 4-metoxibencilo, R_{2} y R_{3} son tert-butil dimetilsililos y R_{4} es 4-metoxifenilo- para la fabricación de (+)-discodermolida fue mostrada por Amos B. Smith III et al, por ej., en J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8654-8664, en cuya publicación se revela la transformación de dicho alqueno substituido de fórmula I (Compuesto "AB" en el esquema 7 en la página 8658 y esquema 9 en la página 8659) a (+)-discodermolida.

El alqueno substituido de fórmula I, donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son, independientemente el uno del otro, grupos protectores de un grupo hidroxilo o hidrógeno y R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo, se prepara a partir de un sulfonato de fórmula 11, donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son todos grupos protectores de un grupo hidroxilo. Estos grupos pueden ser idénticos o diferentes, R_{4} tiene el significado definido anteriormente para el compuesto de fórmula I y R_{5} es un alquilo o un C_{6}-C_{10} arilo no substituido o mono o disubstituido por un alquilo. Dicho sulfonato es reducido mediante, por ejemplo, LilH_{4} bajo condiciones conocidas para esta labor, por ej., adicionando el LiAlH_{4} a una solución del compuesto de fórmula II en un solvente adecuado a una temperatura entre -100 y -25ºC, po ej., -78ºC. Solventes adecuados son, por ej., dietil éter, diglime y, en particular, tetrahidrofurano. La reducción puede ser llevada a cabo, por ej., alternativamente con NaBH_{4} en un solvente polar aprótico, con LiEt_{3}BH, con Bu_{3}SnH-NaI o con NaI y Zn en 1,2-dimetoxietano.

La reducción del éster carboxílico de fórmula III -donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son todos grupos protectores de un grupo hidroxilo con estos grupos protectores idénticos o diferentes, R_{6} es un alquilo o un C_{6}-C_{10} arilalquilo y R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo, la cual genera un alcohol de fórmula IV donde R_{1} a R_{4} tienen los significados definidos anteriormente para el compuesto de fórmula III- es conocida como tal y se puede llevar a cabo empleando reactivos tales como el LiBH_{4}, (isobutil)_{2}AlH, trietil borohidruro de litio, BH_{3}-S(metil)_{2} en tetrahidrofurano en reflujo, trietoxisilano o sodio en etanol. La reacción se efectúa preferiblemente usando LiAlH_{4} en un solvente adecuado como tetrahidrofurano.

El alcohol de fórmula IV, donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son todos grupos protectores de un grupo hidroxilo con estos grupos protectores idénticos o diferentes y R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo, se hace reaccionar bajo condiciones conocidas para tal efecto, con un compuesto de fórmula VI, donde R_{5} es un alquilo o un C_{6}-C_{10} arilo no substituido o mono o disubstituido por un alquilo y Hal representa un halógeno, hasta un sulfonato de fórmula II donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen los significados definidos anteriormente para el alcohol de fórmula IV y R_{5} es un alquilo o un C_{6}-C_{10} arilo no substituido o substituido por un alquilo. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base, por ej., piridina, en un solvente inerte adecuado.

Un compuesto de fórmula III, donde R_{1} y R_{2} son grupos protectores de un grupo hidroxilo, siendo estos grupos protectores idénticos o diferentes, R_{3} es un hidrógeno y R_{6} es un alquilo o C_{6}-C_{10} arilalquilo y R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo, también puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula I donde R_{1}, R_{2} y R_{4} tienen los mismos significados definidos anteriormente para el compuesto de fórmula III y R_{3} es un grupo protector de un grupo hidroxilo en una síntesis efectuada en un solo recipiente, esto es, sin aislar los intermediarios descritos aquí.

Preparación de un compuesto de fórmula VII

Se obtiene un compuesto de fórmula VH donde R_{3} es un hidrógeno, R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo y R_{6} es un alquilo o C_{6}-C_{10} arilalquilo, por ej., haciendo reaccionar un aldehído de fórmula XII

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donde R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo, con un compuesto de fórmula XIII

(XIII)CH_{3}CO_{2}R_{6}

donde R_{6} es un alquilo o un C_{6}-C_{10} arilalquilo en un solvente conveniente, en particular, tetrahidrofurano, en presencia de una base fuerte, preferiblemente diisopropilamida de litio (LDA) y, opcionalmente, N,N,N',N',N'',N''-hexametilfosfotriamida (HMPTA) y un mediador quiral o catalizador a una temperatura entre -100ºC y -50ºC, por ej., -78ºC.

Se prepara un aldehído de fórmula XII, donde el radical R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo, mediante una reacción convencional de oxidación, por ej., mediante una oxidación de Swern de un alcohol de fórmula XIV,

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donde R_{4} tiene el significado definido anteriormente para un compuesto de fórmula XII. Preferiblemente se mezcla cloruro de oxalilo en un solvente adecuado, por ej., diclorometano, con dimetilsulfoxido en el mismo solvente y el alcohol de fórmula XIV es entonces adicionado a una temperatura entre -50ºC y -100ºC, por ej., -78ºC. Después de esto se adiciona una base adecuada, especialmente diisopropiletilamina, a la misma temperatura.

Se prepara un alcohol de fórmula XIV, donde R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo, a partir de un acetal de fórmula VIII donde R_{1} y R_{2} juntos representan metilidenos substituidos por fenilos donde el grupo fenilo no es substituido o es mono o disubstituido por un alcoxilo, haciendo reaccionar éste último compuesto con LiAlH_{4} en un solvente adecuado, especialmente tetrahidrofurano, a una temperatura entre -50ºC y -100ºC, por ej., -78ºC.

Se puede obtener mediante dos rutas sintéticas diferentes un acetal de fórmula VIII donde R1 y R2 juntos representan metilidenos substituidos por fenilos no substituidos o mono o disubstituidos por un alcoxilo:

a) Un aldehído de fórmula XV

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donde n que es 1 ó 2 se hace reaccionar primero con una cetona de fórmula XVI

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donde Ph denota un fenilo en un solvente adecuado, por ej., diclorometano en presencia de una cantidad más que equimolar de dibutilboriltriflato y una base, preferiblemente diisopropiletilamina a una temperatura entre -15ºC y +15ºC, por ej., 0ºC, para suministrar una oxazolidinona de fórmula VIII

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donde R1 es un bencilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo y R2 es un hidrógeno.

Tal oxazolidinona de fórmula VIII es adicionalmente transformada en un compuesto correspondiente de fórmula VIII, donde R_{2} es un grupo protector de un grupo hidroxilo donde dicho grupo protector no se puede retirar por hidrogenólisis, por ej., tert-butil-dimetilsililo, por reacción con un reactivo capaz de introducir dicho grupo protector, por ej., por reacción con tert-butil-dimetilsilil-triflato en un solvente adecuado como tolueno, cloroformo o diclorometano en presencia de una base, por ej., 2,6-lutidina.

La hidrogenólisis del compuesto obtenido protegido en el grupo sitilo (Víctor, no será Sililo?) de fórmula VIII, por ej., por reacción de dicho compuesto con hidrógeno en presencia de un catalizador como paladio o carbón utilizando un alcohol como solvente, provee un compuesto de fórmula VIII, donde R_{1} es un hidrógeno y R_{2} es un grupo protector del grupo hidroxilo como quedó definido anteriormente.

Preparación del haluro de alilo de fórmula VI

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donde R_{1} y R_{2} son grupos protectores de un grupo hidroxilo donde estos grupos protectores pueden ser idénticos o diferentes y X es un halógeno, se obtiene mediante los siguientes pasos de reacción:

La oxazolidinona de fórmula VIII, donde Ph denota un fenilo y donde R_{1} y R_{2} son ambos hidrógenos, obtenida como se describió anteriormente, se transforma en un compuesto correspondiente de fórmula VIII donde R_{1} y R_{2} son ambos grupos protectores de grupos hidroxilos, donde estos grupos protectores no se pueden retirar bajo las condiciones de reacción de los siguientes pasos conduciendo al compuesto deseado de fórmula VI, preferiblemente un grupo sililo protector de un grupo hidroxilo, por ej., tert-butil-dimetilsililo, por reacción con un reactivo capaz de introducir dicho grupo, por ej., por reacción con tert-butil-dimetilsilil-triflato en un solvente adecuado como tolueno, cloroformo o diclorometano en presencia de una base, por ej., 2-6-lutidina.

El último compuesto de fórmula VIII se hace entonces reaccionar con un agente reductor adecuado, preferiblemente LiBH_{4} en un solvente adecuado, por ej., una mezcla de tetrahidrofurano y agua a una temperatura entre cerca de -5ºC y +3ºC para generar un alcohol de fórmula XI

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donde ambos, R_{1} y R_{2}, representan un grupo protector de un grupo hidroxilo, el cual no puede ser retirado bajo las condiciones de reacción de los siguientes pasos, lo cual suministra el compuesto de fórmula VI deseado, preferiblemente un grupo protector sililo.

Dicho alcohol de fórmula XI es entonces oxidado mediante un reactivo adecuado, preferiblemente a través de una oxidación de Swern, hasta el correspondiente aldehído de fórmula XXII

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donde R_{1} y R_{2} son como quedó definido anteriormente para el compuesto de fórmula XI. Una olefinación de Wittig con un fosfonato de fórmula XXIII

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-donde R7 es un alquilo o un C6-C10 arilalquilo y R8 y R9 son, independientemente el uno del otro, alquilos no substituidos o substituidos por un halógeno, preferiblemente flúor- provee un éster de ácido carboxílico \alpha,\beta-insaturado de fórmula XXIV

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donde R_{1} y R_{2} son como quedó definido anteriormente para un compuesto de fórmula XI y R7 es un alquilo o C_{6}-C_{10} arilalquilo. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en tetrahidrofurano en presencia de la base hexametildisilazano y 18-corona-6.

Dicho compuesto de fórmula XXIV se hace reaccionar adicionalmente con DIBAH o con otro reactivo, especialmente un reactivo revelado aquí, capaz de transformar un éster carboxílico en un alcohol en un solvente adecuado, por ejemplo en el caso del DIBAH en diclorometano para generar un alcohol alílico de fórmula VI donde R_{1} y R_{2} son grupos protectores de un grupo hidroxilo y donde estos grupos protectores pueden ser idénticos o diferentes y X es un hidroxilo.

Finalmente, el alcohol alílico de fórmula VI es transformado en el haluro alílico deseado, preferiblemente un yoduro alílico, por reacción con yodo en presencia de trifenilfosfina e imidazol en un solvente adecuado, por ej., una mezcla de dietiléter y un nitrilo alquílico inferior.

La persona versada entenderá que las condiciones de reacción dadas anteriormente pueden ser reemplazadas por condiciones de reacción análogas, conocidas en principio en el arte. Adicionalmente, una persona versada en el arte sabrá de grupos protectores del hidroxilo adecuados que pueden reemplazar a los grupos protectores utilizados en el ejemplo específico más adelante y como unir dichos grupos a grupos hidroxilo libres presentes en los compuestos descritos aquí anteriormente, especialmente en un compuesto de fórmula I, IV, VIII o IX, y como retirar estos grupos si así se desea. Adicionalmente, la persona versada podrá seleccionar las condiciones de reacción específicas apropiadas para los pasos de reacción dados aquí más adelante y desde aquí donde se describen las reacciones en forma general. Todas estas condiciones de reacción se incluyen en el objetivo de la presente invención.

La protección de los grupos hidroxilo mediante grupos protectores, los grupos protectores en sí mismos, y sus reacciones de rompimiento se describen, por ejemplo trabajos de referencia estándares tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4º edición, Volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach y Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Química de los carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Los siguientes ejemplos son solamente a manera de ilustración y no pretenden limitar en ningún modo el objetivo de la presente invención. Los materiales de partida pueden adquirirse o prepararse mediante los métodos mencionados aquí.

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Abreviaturas

aqu.: acuoso(a)

9-BBN: 9-borabiciclo[3.3.1]nonano

bu: butil

BIBAH: hidruro de diisobutilaluminio

DDQ: 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona

DMSO: dimetilsufoxido

Et: etil

EtOAc: acetato de etilo

FC: cromatografía flash

h: hora(s)

HMPA: N,N,N',N',N'',N''-hexametilfosfotriamida

HRMS: espectrometría de masas de alta resolución

K: kelvin

KHMDS: hexametildisilazano de potasio

min: minuto(s)

p.f: punto de fusion

Me: metil

MS: espectrometría de masas

MS (EI): espectro de masas de ionización por electroaspersión

Ph: fenil

PTLC: cromatografía preparativa en capa fina

RT: temperatura ambiente

salmuera: solución saturada de cloruro de sodio

sat: saturado

TBDMS: tert-butil-dimetilsililo

TBME: tert-butil metil éter

TBSOTf: tert-butil-dimetisilil-trifluorometano sulfonato

Tf: trifluorometanosulfonato

THF: tetrahidrofurano

\vskip1.000000\baselineskip

Abreviaturas para los datos espectrales RMN

b: ancho

d: doblete

j: constante de acoplamiento

m: multiplete

q: cuartete

s: singlete

t: triplete

ppm: partes por millón

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1 (4R)-4-Benzil-(N)-[(2R,3S,4S)-5-(4-metoxibenziloxi)-2,4-dimetil-3-(tert-butil-dimetilsiloxi)-valeril]-oxazolidin-2-ona

El alcohol obtenido en el paso 1.1 (1,36 g, 3,1 mmol) se disuelve en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo una atmósfera de argón y se enfría a 0ºC. Se adiciona 2,6-lutidina (0,49 ml, 4,0 mmol, 1,3 eq.) seguido de la adición, gota a gota de TBSOTf (0,78 ml, 3,4 mmol, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 30 min, se vierte sobre hielo-agua y se extrae con hexano. La capa orgánica se lava con HCl 1N, solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y solución acuosa saturada de NaCl, luego se seca sobre MgSO_{4} y se concentra in vacuo para obtenerse el compuesto del título como un aceite incoloro.

Paso 1.1: Una solución de (R)-4-bencil-(N)-propioniloxazolidin-2-ona (Aldrich, 336 mg, 1,44 mmol) en 3,0 ml de diclorometano, se trata con una solución 1,0 M (1,6 ml, 1,6 mmol) de Bu_{2}BOTf a 0ºC bajo una atmósfera de argón. A la mezcla resultante café-rojiza se adiciona 0,30 ml (1,7 mol) de diisopropiletilamina para dar una solución clara, incolora, la cual es agitada a 0ºC durante 1 h. Luego una solución de (S)-3-(4-metoxibenciloxi)-2-metil-propionaldehído (Aldrich, 300 mg, 1,44 mmol), disuelta en 1,5 ml de CH_{2}Cl_{2}, es adicionada lentamente a -78ºC. La mezcla de reacción es agitada a ésta temperatura durante 60 minutos y a 0ºC durante 45 min. Se adiciona tampón fosfato de pH 7,0 seguido de extracción (3 veces) con TBME. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra in vacuo. El residuo se redisuelve en 5 ml de metanol y se trata con 2 ml de H_{2}O_{2} acuoso (30%) a 0ºC. Luego de agitar durante 1 hora se remueven los volátiles in vacuo y la fase acuosa se extrae con TBME (3 veces). Las capas orgánicas combinadas son lavadas con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran in vacuo. Luego de purificación cromatográfica (SiO_{2}, heptano/etilacetato 2:1) se obtiene el alcohol deseado como un aceite incoloro.

Ejemplo 2 (4R)-4-bencil-(N)-[(2R,3S,4S)-5-hidroxi-2,4-dimetil-3-(tert-butil-dimetilsiloxi)-valeril]-oxazolidin-2-ona

Una solución de 132 mg (0,24 mmol) del éter TBDMS del ejemplo 1 en 3,0 ml de metanol, es hidrogenada en presencia de una cantidad catalítica de Pd/C a una presión de 1 bar bajo atmósfera de hidrógeno durante 6 h a 23ºC. Luego de la filtración de la mezcla de reacción a través de un pad de cellflock que es lavado tres veces con acetato de etilo, concentración in vacuo y FC (SiO_{2} hexanos/ EtOAc 1:1), el compuesto del título se obtiene en forma de un aceite incoloro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz, 300K) \delta 7,32-7,05 (m, 5H), 4,62-4,52 (m, 1H), 4,12 (d, J=6,0 Hz, 1H) 4,12-4,0 (m, 2H), 3,50 (dd, J=12,0, 5,3 Hz, 1H), 3,42 (dd, J=12,0 6,8 Hz, 1H), 3,19 (dd, J=13,5, 3,7 Hz, 1H), 2,70 (dd, J= 13,5, 9,0 Hz, 1H), 1,9-1,85 (m, 1H), 1,65-1,45 (br m, 1H). 1,20 (d, J=8,3 Hz, 3H), 0,92 (d, J=7,5 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,00 (s, 3H). MS (EI) m/z 458 (100, [M + Na]^{+}).

Ejemplo 3 (1RS,2R,3S,4S)-5-hidroxi-2,4-dimetil-3-tert-butil-dimetilsililoxy-\delta-valerolactol

La lactona del paso 3.1 (1,00 g, 3,87 mmol) se disuelve en 40 ml de tolueno y 3,10 ml (4,65 mmol) de DIBAH (1,5 M toluene) es adicionada durante 10 min a -78ºC. Luego de 30 min a -78ºC, se rompe la mezcla de reacción mediante la adición de 2 ml de MeOH. La mezcla resultante se vierte sobre solución acuosa saturada de NH_{4}Cl se separa en dos capas. La capa aqu es extraída (3 veces) con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con solución aqu de H_{2}SO_{4} 10%, solución aqu saturada de NaHCO_{3} y solución aqu sat de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz, 300K, mezcla de anómeros, rata=4,2:1) anómero principal: \delta 4,68 br s, 1H), 3,72 (dd, J=11,2, 0,8 Hz, 1H); 3,62 (br m, 1H), 3,32 (dd, J=11,2, 5,6 Hz, 1H); 2,02-1,85 (dos m, 2H), 0,93 (d, J=7,1 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,75(d, J=7,5, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,01 (s, 3H); anómero minoritario \delta 5,00 (d, J=1,9 Hz, 1H), 3,80-3,67 (m, 1H), obscurecido por una señal del anómero principal), 3,43 (dd, J=11,3, 7,1 Hz, 1H), 2,05-1,80 (dos m, 2H), 0,90 (d, J=7,3 Hz, H), 084 (s, 9H), 0,82 (d, J=7,5 Hz, 3H), 0,00 (s, 3H), ?0,3 (s, 3H); MS (EI) m/z 244 (7, [M - O]^{+}), 204 (55, [M-C(CH_{3})_{3}]^{+}), 145 (100, [M – Si(CH_{3})_{2}(CH_{3})_{3}]^{+}).

Paso 3.1: Una solución del alcohol del ejemplo 2 (43 mg, 0,1 mmol) en 1,5 ml de THF/H_{2}O (3:1) se trata con 40 \mul (0,4 mmol, 4,0 eq) de H_{2}O_{2} (30%) seguido de 8 mg (0,2 mmol, 2,0 eq) de LiOH monohidratado a 0ºC. Luego de agitar durante 40 min, se adiciona 0,3 ml de una solución aqu. de Na_{2}SO_{3} 1,5M. La reacción se rompe con solución sat. aqu. de NaHCO_{3} y se extrae con TBME. La capa etérea se lava dos veces con solución sat. aqu. de NaHCO_{3}. Los extractos combinados son acidificados (pH 3) con HCl 1N y se extraen con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran in vacuo para dar la lactona deseada como un aceite crudo incoloro que contiene algo de axazolidinona como impureza principal. ^{1}H-RMN DMSO-d_{6}, (400 MHZ, 300K) \delta 4,20 (dd, J=11,5, 4,0 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=11,5, 8,4 Hz, 1H), 3,83 (dd, J=5,3, 2,8 Hz, 1H), 2,47 (qd, J=7,8, 5,3 Hz, 1H), 2,28-2,15 (m, 1H), 1,20 (d, J=7,8 Hz, 3H), 0,90 (d, J=7,1 Hz, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,08 (s, 3H). MS (EI) m/z 539 (30, [M + 2 Na]^{+}), 322 (55, [M + CH_{3}CN]^{+}).

Ejemplo 4 (4R)-4-isopropil-5,5-difenil-(N)-[(2R,3S,4S)-5-hidroxi-2,4-dimetil-3-(tert-butil-dimetilsililoxi)-valeril]-oxazolidin-2- ona

A una solución de 7,67 g (14,7 mmol) del éter TBDMS del paso 4,2 en 60 ml de THF a 0ºC bajo una atmósfera de argón se adicionan 3,59 g (29,4 mmol) de 9-BBN en 50 ml de THF. Luego de 15 min. a 0ºC se calienta la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente con agitación durante 5 h. La mezca es nuevamente enfriada a 0ºC y se rompe con 19,4 ml de EtOH/THF, tampón fosfato aqu. pH 7 y peróxido de hidrógeno aqu. 35%, cada uno 1:1 (v/v). Luego de 30 min. la solución es nuevamente calentada a temperatura ambiente y agitada durante 15 h. Se adicionan heptano (150 ml) y NaHSO_{3} aqu. al 20% (120 ml) y las capas acuosas son extraídas con heptano (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución aqu. sat. de NaCl (1 x 100 ml) y secadas sobre MgSO_{4}, se filtran y concentran in vacuo. La purificación con FC (SiO_{2}, hexano/AcOEt 4:1) da el compuesto del título como un aceite incoloro que cristaliza bajo conservación a 4ºC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz, 300 K) \delta 7,55-7,15

100

El compuesto del título se convierte en la lactona del paso 3.1 utilizando el siguiente procedimiento:

El compuesto del título (2,08 g, 3,85 mmol) se disuelve en 40 ml de THF y se adiciona una solución de t-BuOK (1,5 M en THF, 77 \mul, 77 \muMol) a 0ºC bajo una atmósfera de argón. L solución clara, incolora, se agita durante 1 h y se calienta hasta 23ºC. Se forma un precipitado blanco. La mezcla de reacción se diluye con 50 ml de hexano y se filtra. El residuo se lava con solución aqu. sat. de NaCl. El filtrado se recoge y se separan las dos capas. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se concentra parcialmente in vacuo. Durante la concentración se forma un precipitado blanco. La mezcla se filtra y el residuo se lava con 5 ml de hexano. El filtrado se recolecta y concentra in vacuo para dar la lactona pura del paso 3.1 como un aceite incoloro que solidifica bajo conservación a 4ºC suministrando un sólido que piene un p.f de 53-54ºC.

Paso 4.1: Una solución de 14,9 ml (87 mmol, 1,45 eq) de diisopropiletilamina en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo una atmósfera de argón se trata secuencialmente a -5ºC durante 10 min. con una solución 1,0 M (78 ml, 78 mmol, 1,3 eq) de Bu_{2}BOTf en CH_{2}Cl_{2} y a -78ºC durante 15 min. con una solución de (R)-4-isopropil-5,5-difenilpropioniloxazolidin-2-ona (20,2 g, 60 mmol; preparada de acuerdo a T. Hintermann, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 1998, 81, 2093) en 60 ml de CH_{2}Cl_{2} para dar una solución naranja clara. Luego de 10 min. a -78ºC la solución se calienta a 0ºC con agitación durante 1 h, después de lo cual es enfriada nuevamente a -78ºC. Una solución de metacroleina (14,8 ml, 180 mmol, 3 eq.) disuelta en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} es entonces adicionada lentamente durante un período de 30 min. Luego de 30 minutos adicionales de agitación la mezcla de reacción es calentada hasta 0ºC con agitación durante 1 h. Se adiciona secuencialmente tampón fosfato pH 7,0 (60 ml), MeOH (180 ml) y MeOH/ H_{2}O_{2} 35% (2:1 v/v, 180 ml) a 0ºC. Luego de agitar durante 3 h a temperatura ambiente la mezcla se enfría nuevamente a 0ºC (Víctor, yo creo que es a -78ºC) y se trata con NaHSO_{3} aqu. 40% (80 ml). Los volátiles se remueven in vacuo y la fase aqu. se extrae con tolueno (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con HCl 1N (60 ml), solución sat. aqu. de NaHCO_{3} (60 ml) y solución sat. aqu. de NaCl (60 ml), se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran in vacuo para dar 28,6 g del alcohol deseado como un residuo sólido crudo ligeramente amarillento, una muestra la cual se purifica con FC (SiO_{2}, hexano/AcOEt 3:1) para suministrar el alcohol puro en forma de cristales blancos de p.f 99,5-100ºC.

Paso 4.2: El alcohol crudo del paso 4.1 (13,9 g) se disuelve en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo argón y se enfría a 0ºC. Se adiciona 2,6-lutidina (4,9 ml, 42 mmol) seguida de la adición, gota a gota, durante 10 min. de TBSOTf (7,1 ml, 31 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 30 min. a 0ºC luego de los cuales se adicionan secuencialmente 100 ml de haxano y 45 ml de HCl 1N. La capa acuosa se extrae (2 veces) con solución sat. aqu. de NaHCO_{3} y solución sat. aqu. de NaCl, se secan sobre MgSO_{4}, y se concentran in vacuo para dar 17,7 g del producto crudo en forma de cristales amarillos. Luego de recristalización a partir de 20 ml de hexano con la adición de cristales semilla se obtiene el éter TBDMS en forma de cristales ligeramente amarillentos y de p.f de 116ºC.

Ejemplo 5 (4R)-4-isopropil-5,5-difenil-(N)-[(2R,3S,4S)-5-hidroxi-2,4-dimetil-3-(tert-butil-dimetilsililoxi)-valeril]-oxazolidin-2- ona

Una solución de 110 mg (0,17 mmol) del éter TBDMS del paso 5.2 en 3,0 ml de MeOH es hidrogenada en presencia de una cantidad catalítica de Pd/C bajo una presión de 1 bar de atmósfera de hidrógeno durante 5 h a 23ºC. Luego de la filtración de la mezcla de reacción a través de un paño de retención de celdas que se lava 3 veces con MeOH, concentración in vacuo y FC (SiO_{2}, hexano/EtOAc 5:1) se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco (datos físicos en el ejemplo 4).

Paso 5.1: Una solución de (R)-4-isopropil-5,5-difenilpropioniloxazolidin-2-ona (ver paso 4,1; 1,00 g, 2,96 mmol) en 7,5 ml de diclorometano se trata con una solución 1,0M (3,55 ml, 3,55 mmol) de BU_{2}BOTf a 0ºC bajo una atmósfera de argón. A la mezcla café-rojo resultante se adiciona 0,66 ml (3,85 mmol) de diisopropiletilamina para dar una solución incolora, clara, la cual se agita a 0ºC durante 1 h. Luego se adiciona lentamente una solución de (S)-3-(4-metoxibenciloxi)-2-metil-propionaldehído (Aldrich, 616 mg, 2,96 mmol) disuelto en 1,0 ml de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC. La mezcla de reacción se agita a esta temperatura durante 60 min. y a 0ºC durante 60 min. Se adiciona secuencialmente soluciones tampón fosfato pH 7,0 (3,0 ml), MeOH (8,9 ml) y MeOH / H_{2}O_{2} 30% (2:1 v/v, 8,9 ml) a 0ºC. Luego de agitar durante 1 h a RT se remueven los volátiles in vacuo y la fase acuosa se extrae con TBME (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con HCl 1N, solución aqu. sat. de NaHCO_{3} y solución aqu. sat. de NaCl, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran in vacuo. Luego de purificación cromatográfica (SiO_{2}, heptano/EtOAc 4:1) se obtiene el alcohol deseado en forma de aceite incoloro.

Paso 5,2: El alcohol del paso 5,1 (96 mg, 0,18 mmol) se disuelve en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo atmósfera de argón y se enfría a 0ºC. se adiciona 2,6-lutidina (31 \mul, 0,27 mmol) y seguidamente, gota a gota, TBSOTf (50 \mul, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 45 min. a 0ºC, se vierte sobre agua-hielo y se extrae con TBME (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con HCl 1N, solución sat. aqu. de NaHCO_{3} y solución sat. aqu. de NaCl, luego se seca sobre MgSO_{4} y se concentra in vacuo para dar el producto deseado en forma de un aceite incoloro.

Ejemplo 6 (4R)-4-isopropil-5,5-difenil-(N)-[(2R,3S,4S)-3,5-dihidroxi-2,4-dimetil-valeril]-oxazolidin-2-ona

A una solución de 10,2 g (25,o mmol) del alcohol alílico del paso 4,1 en 100 ml de THF a 0ºC bajo atmósfera de argón se adiciona una solución de 9-BBN (7,56 g, 62,0 mmol, 2,5 eq.) en 130 ml de THF durante un período de 30 min. Luego de 10 min. a 0ºC se calienta la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente con agitación durante 6,5 h. La mezcla se vuelve a enfriar a -15ºC y se rompe con 78 ml de EtOH/THF, solución tampón fosfato pH 7 y peróxido de hidrógeno aqu. al 35%, cada uno 1:1 v/v. Luego de 30 min. la solución es calentada nuevamente a temperatura ambiente y agitada durante 15 h. Una solución aqu. de NaHSO_{3} al 40% (210 g) y otra de heptano (200 ml) son adicionadas secuencialmente y las capas orgánicas son extraídas con heptano (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con NaOH 0,2 N (2 x 100 ml), solución sat. aqu. de NH_{4}Cl (1 x 100 ml) y solución sat. aqu. de NaCl (1 x 100 ml), luego son secadas sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran in vacuo. La purificación mediante FC (SiO_{2}, hexano/AcOEt 1:1) produce 7,38 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro que cristaliza al conservarse a 4ºC suministrando un sólido de p.f 103-104ºC.

Ejemplo 7 (4R)-4-isopropil-5,5-difenil-(N)-[(2R,3S,4S)-3,5-bis(tert-butil-dimetilsililoxi)-2,4-dimetil-valeril]-oxazolidin-2-ona

El alcohol del ejemplo 6 (1,10 g, 2,04 mmol) se disuelve en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo atmósfera de argón y se enfría a 0ºC. se adiciona 2,6-lutidina (0,28 ml, 2,45 mmol, 1,20 eq.) y seguidamente, gota a gota, TBSOTf (0,49 ml, 2,14 mmol. 1,05 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 60 min. se vierte sobre HCl 1N se extrae con heptano (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lava con solución sat. aqu. de NaHCO_{3} y solución sat. aqu. de NaCl, luego se seca sobre MgSO_{4} y se concentra in vacuo para dar el producto del título en forma de un aceite incoloro que cristaliza al conservarse a 4ºC, suministrando un sólido de p.f 104-195ºC.

Ejemplo 8 (2S,3S,4S)-3,5-Bis(Pert-butil-dimetilsililoxi)-2,4-dimetil-pentan-1-ol

Una solución 2,0M de LiBH_{4} (6,55 ml, 13,10 mmol) en THF se adiciona a una solución del bis-TBDMS éter del ejemplo 7 (5,36 g, 8,19 mmol) en 130 ml de dietil éter y 234 \mul (13,02 mmol) de agua a 0ºC durante un periodo de 10 min. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche. El auxiliar quiral forma un precipitado blanco cristalino. Se adicionan otros 73 \mul (4,06 mmol) de agua y 2,05 ml (4,09 mmol) de una solución 2M de LiBH_{4} son adicionados a 23ºC. Luego de 6,5 h adicionales de tiempo de reacción se agregan 73 \mul (4,06 mmol) de agua y 2,05 ml (4,09 mmol) de una solución 2M de LiBH_{4} a 23ºC y la mezcla resultante se agita durante la noche. La reacción se rompe adicionando 200 ml de NaOH 1N seguido de la adición de 400 ml de acetato de etilo. Las fases se separan y la capa aqu. se extrae dos veces con 150 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (250 ml), se secan sobre MgSO_{4} y se concentran in vacuo. El residuo se suspende en 80 ml de heptano, se agita a 0ºC durante 1,5 h y se filtra. La pasta obtenida se lava con heptano frío (75 ml) y se seca a 50ºC in vacuo para producir el auxiliar reciclado. Los filtrados combinados se concentran para suministrar el compuesto crudo del título en forma de un aceite incoloro.

El cis-(4S,5R,6S)-5,7-Bis(tert-butil-dimetilsililoxi)-2,4,6-trimetil-hept-2-en-1-il yoduro puede ser obtenido a partir del compuesto del título mediante el siguiente procedimiento:

Paso 8,1: Una solución de 0,455 ml (5,30 mmol) de oxalilcloruro en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se trata con una solución de 0,75 ml (10,6 mmol) de DMSO en 1,0 ml de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC. Luego de 15 min. se adiciona, gota a gota, una solución del compuesto del título (1,0 g, 2,65 mmol) en 8 ml de CH_{2}Cl_{2} durante un periodo de 30 min. Se adiciona Et_{3}N (2,3 ml, 15,9 mmol) durante 12 min. y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Luego de una agitación adicional durante 30 min. se adicionan 40 ml de TBME y 50 ml de solución sat de NH_{4}Cl. La capa acuosa es separada y lavada dos veces con 30 ml de TBME. Las capas orgánicas combinadas se lavan con 50 ml de brine, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran bajo presión reducida. El aceite residual se purifica por FC (heptano/acetato de etilo 100:1,5) para dar el aldehído deseado en forma de un aceite incoloro 1000

Paso 8,2: Una solución de 2-[bis-(2,2,2-trifluoroetil)]-fosfono ácido propiónico etil éster (0,948g, 2,74 mmol, preparado en forma análoga al procedimiento descrito en Synthesis 1986, 16(11) 1285-1295) y 18-corona-6 (2,0 g, 10,0 mmol) en 20 ml THF se trata con 5,5 ml (2,74 mmol) de una solución 0,5M de KHMDS en tolueno a -78ºC. Luego de 5 min. se adiciona, gota a gota, una solución del aldehído del paso 8,1 (1,029 g, 2,74 mmol) en 8 ml de THF durante 15 min. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agita durante otros 45 min. a 0ºC. Luego se adicionan 20 ml de TBME y 20 ml de solución sat de NH_{4}Cl seguido de la adición de 10 ml de agua. Las capas son separadas y la fase aqu extraída con 90 ml de TBME. Las capas orgánicas combinadas se lavan con brine y se concentran in vacuo. El residuo es suspendido en 10 ml de n-heptano, se agita durante 10 min. y se filtra. El filtrado es concentrado para dar el cis-etilester deseado.

Paso 8,3: Una solución del etilester del paso 8,2 (97 mg, 0,21 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se trata con una solución 1,5M de DIBAH (0,42 ml, 0,63 mmol, 3,0 eq) en tolueno a -78ºC bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calienta a 0ºC con agitación durante 30 min, después de los cuales es quebrada por adición de una solución aqu. al 10% de H_{2}SO_{4}. La capa acuosa es extraída (3 veces) con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con solución aqu. sat. de NaHCO_{3}, luego secadas sobre MgSO_{4}, filtradas y concentradas in vacuo. La purificación mediante FC (SiO_{2}, hexano/AcOet 9:1) suministra el alcohol alílico deseado en forma de un aceite incoloro.

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Paso 8,4: Una solución del alcohol alílico del paso 8,3 (59 mg, 0,14 mmol) en 4 ml de una mezcla de CH_{3}CN/Et_{2}O (1:3 v/v) se trata con PPh3 (55 mg, 0,21 mmol, 1,5 eq.), imidazol (14 mg, 0,21 mmol, 1,5 eq.) y yodo (53 mg, 0,21 mmol, 1,5 eq.) a 0ºC bajo una atmósfera de argón. La resultante suspensión color amarillo es agitada durante 30 min a 0ºC después de los cuales se adiciona una solución aqu. sat. de NaHSO_{3}. La capa aqu. se extrae con TBME (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con HCl 1N, solución sat. aqu. de NaHCO_{3} y solución sat. aqu. de NaCl leugo se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra in vacuo. La purificación mediante FC (SiO_{2}, hexano/AcOEt 20:1) da el yoduro alílico deseado en forma de un aceite ligeramente amarillo.

Ejemplo 9 (4R)-4-isopropil-5,5-difenil-(N)-[(2R,3S,4S)-5-(4-metoxibenziloxi)-2,4-dimetil-3-(tert-butil-dimetil-sililoxi)-valeril]- oxazolidin-2-ona

Una solución del alcohol del ejemplo 4 (3,61 g, 6,69 mmol) en 55 ml de CH_{2}Cl_{2} se trata con SmOTf_{3} (160 mg, 0,27 mmol, 4 mo%) a 23ºC bajo una atmósfera de argón. La solución, ligeramente turbia, se enfría a -20ºC y se trata por adición gota a gota, durante un período de 45 min., de una solución de 4-metoxibencil-2,2,2-tricloroacetimidato (2,27 g, 8,03 mmol, 1,20 eq, preparada de acuerdo al método descrito en Tetrahedron 1999, 55, 1607-1630) en 55 ml de CH_{2}Cl_{2}. Al final de la adición la mezcla de reacción resultante se agita a -20ºC durante 30 min. luego de los cuales se calienta a -10ºC y se trata con 50 ml de agua. Las capas se separan. La capa orgánica se lava con 0,5 N NaOH (50 ml) y solución sat. aqu. de NaCl (50 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra in vacuo. Luego de purificación mediante FC (SiO_{2}, hexano/AcOEt 5:1) se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 101

Ejemplo 10 (4R)-4-isopropil-5,5-difenil-(N)-[(2R,3S,4S)-3-hidroxi-5-(4-metoxibenziloxi)-2,4-dimetil-valeril]-oxazolidin-2-ona

Una solución de PMB éter del ejemplo 9 (162 mg, 0,25 mmol) en 5 ml de CH_{3}CN a 23ºC se trata con 0,5 ml de HF aqu. al 48%. Luego de agitar durante 24 h la reacción se rompe con solución aqu. sat de NaHCO_{3} y se extrae con TBME (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa de NaHCO_{3} y solución sat. aqu. de NaCl, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra in vacuo. Luego de purificación mediante FC (SiO_{2}, heptano/AcOEt 3:1) se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 102

Ejemplo 11 (4R)-4-isopropil-5,5-difenil-(N)-[2-((1S,3R,6S)-3-(4-metoxifenil)-6-metil-2,4-dioxaciclohex-1-il)-(2R)-propionil]- oxazolidin-2-ona

A una solución del alcohol del ejemplo 10 (54 mg, 0,10 mmol) en 1,0 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC bajo presión de argón, se adicionan en forma secuencial y en una porción tamiz molecular 4A (55 mg) y DDQ (30 mg, 0,13 mmol, 1,3 eq). La mezcla de reacción resultante, de color verde profundo, se agita a 0ºC durante 15 h. Se forma un precipitado. Luego de remoción del precipitado mediante filtración, concentración in vacuo y PTLC (SiO_{2}, placa de 10x20 cm, heptano/AcOEt 2:1) se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 103

Ejemplo 12 (4R)-4-isopropil-5,5-difenil-(N)-[2-((1S,3R,6S)-3-(4-metoxifenil)-6-metil-2,4-dioxaciclohex-1-il)-(2R)-propionil]- oxazolidin-2-ona

Una solución de 9,20 g del diol del ejemplo 6 (21,6 mmol) en 150 ml de CH_{2}Cl_{2}, a temperatura ambiente, se trata secuencialmente con 2,8 g de amberlyst 15 y 4,83 g de anisaldehído dimetil acetal (24,9 mmol, 1,22 eq.). La mezcla de reacción resultante se agita durante 2,5 h luego de las cuales se filtra. El filtrado se concentra in vacuo para dar el acetal deseado en forma de un residuo crudo.

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Ejemplo 13 Ácido (3R,4R)-3-hidroxi-4-((1S,3R,6S)-3-(4-metoxifenil)-6-metil-2,4-dioxaciclohex-1-il)-valérico tert-butil éster

a una solución de 825 \mul de diisoropilamina (5,84 mmol, 2,9 eq) en 13 ml de una mezcla de THF/HMPA (85:15 v/v) a 0ºC bajo atmósfera de argón se adicionan 3,65 ml de BuLi (1,6 M en hexanos, 5,8 mmol, 2,9 eq). Luego de 15 min a 0ºC la mezcla de reacción se enfría a -78ºC y se trata con 810 \mul de tert-butil acetato (6,0 mmol, 3,0 eq). Luego de 30 min a -78ºC la mezcla de reacción se trata por adición gota a gota, durante un período de 10 min, con una solución de 529 mg del aldehído del paso 13,2 (2,00 mmol) en 9 ml de THF/HMPA (85:15 v/v). Luego de 15 min a -78ºC la mezcla de reacción se vierte sobre 40 ml de solución aqu. sat. de NH_{4}Cl (30 ml), solución aqu. sat. de NaCl (30 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra in vacuo. Luego de purificación mediante FC (SiO_{2}, hexano/AcOEt 4:1) se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. ^{1}H-RMN

104

Paso 13.1: A una solución de 12,62 g del acetal crudo del ejemplo 11 en 60 ml de THF a -78ºC bajo atmósfera de argón se adiciona durante un período de 30 min 62 ml de una solución 1M de LiAlH_{4} en THF (62 mmol). Luego de 3 h de agitación a -78ºC la mezcla de reacción se calienta a 0ºC y se trata, en forma secuencial, con 2,4 ml de agua, 2,4 ml de solución aqu de NaOH al 15% y 7,1 ml de agua. El precipitado resultante se remueve por filtración y se lava con THF (2 x 10 ml). El filtrado se recoge y concentra in vacuo hasta mitad de su volumen original. Durante la concentración se forma un precipitado blanco. Se adiciona heptano (100 ml) y se forma más precipitado. La suspensión se evapora in vacuo hasta la mitad de su volumen original, se agita a 0ºC durante 30 min y se filtra. El residuo se lava con heptano (3 x 10 ml). El filtrado se recoge y concentra in vacuo para dar el alcohol crudo deseado en forma de un aceite amarillento.

Paso 13,2: Una solución de 3,10 g de cloruro de oxalilo (24 mmol) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC bajo atmósfera de argón, se trata en forma secuencial mediante la adición gota a gota de una solución de 4,22 g de DMSO (54 mmol) en 16 ml de CH_{2}Cl_{2} y una solución del alcohol crudo del paso 13,1 (6,20) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción resultante se agita a -78ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se trata luego mediante la adición, gota a gota, de 18,5 ml de diisopropiletilamina (108 mmol) y se agita a -78ºC durante 1 h antes de ser calentada a 0ºC. Se adiciona agua (70 ml) y la capa acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución aqu. sat. de NaCl (2 x 50 ml), se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran in vacuo. Luego de purificación mediante FC (SiO_{2}, heptano/AcOEt 3:1) se obtiene el aldehído deseado en forma de un aceite incoloro.

105

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Ejemplo 14

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19

A una solución agitada de LDA (0,71 mmol, preparada a partir de 0,77 mmol de diisopropilamina y 0,71 mmol de Buli 1,6M en hexanos a 0ºC) en THF (0,30 ml) a -50ºC bajo atmósfera de argón, se adiciona una solución del producto del ejemplo 13 (118 mg, 0,31 mmol) en THF (0,30 ml). La mezcla de reacción se deja calentar hasta -10ºC y se agita a esa temperatura durante 10 min. La mezcla de reacción se enfría entonces a -50ºC y se agita a esa temperatura durante 30 min. Se adiciona una solución del producto del paso 8,4 (244 mg, 042 mmol) en una mezcla de THF (0,10 ml) y HMPA (0,10 ml). La mezcla de reacción se agita durante 2 h a -50ºC antes de ser diluida con TBME (2 ml) y vertida sobre una solución sat. aqu. de NH_{4}Cl (2 ml). La mezcla de reacción se particiona entre NaHCO_{3} (2 x 5 ml) y TBME (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaCl (5 ml), se secan (MgSO_{4}), y se concentran in vacuo. Filtración sobre SiO_{2} (5% EtOAc/hexanos) provee el producto en forma de un aceite incoloro; MS (EI) m/z 801 (100, [M + Na]+).

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Ejemplo 15

21

A una solución agitada del producto crudo del paso 15,3 (350 mg, 0,39 mmol) en THF (10 ml) a -78ºC se adiciona LiAlH_{4} (4,0 ml de una solución 1M/THF, 4,00 mmol) y se deja calentar gradualmente hasta -10ºC durante 1,5 h. La reacción se quiebra entonces mediante la adición de MeOH (2 ml) y se particiona entre tartrato de sodio y potasio (15 ml) y TBME (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO_{4}) y se concentran in vacuo. Una cromatografía flash (95% EtOAc/hexano) suministra el compuesto deseado en forma de un sólido incoloro; IR (KBr): V_{max} 2959s, 2930s, 2857s, 1472m, 1462m,

106

Paso 15,1: A una solución agitada del producto crudo del paso 14 (400 mg, 0,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a -78ºC se adiciona Et_{3}N (714 \mul, 5,13 mmol) seguida por adición de TBDMSOTf (586 \mul, 2,55 mmol). La mezcla de reacción se particiona entonces entre NaHCO_{3} (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO_{4}) y se concentran in vacuo. Filtración sobre SiO_{2} (5% EtOAc/hexanos) suministra el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro; MS (EI) m/z 915 (100, [M + Na]^{+}).

Paso 15,2: Paso 15,2: A una solución agitada del producto crudo del paso 15,1 (561 mg, 0,63 mmol) en THF (15 ml) a -78ºC se adiciona LiAlH_{4} (6,30 ml de una solución 1M/THF, 6,30 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar gradualmente hasta -15ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se quiebra entonces mediante la adición cuidadosa de una solución aqu. de tartrato de sodio y potasio (30 ml) y se agita vigorosamente a RT. Luego de 30 min. las capas se separan y la capa aqu. se extrae con TBME (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SO_{4}) y se concentran in vacuo. Filtración sobre SiO_{2} (5-30% EtOAc/hexanos) suministra el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro; MS (EI) m/z 923 (100, [M + Na]^{+}).

Paso 15,3: A una solución agitada del producto crudo del paso 15,2 (400 mg, 0,49 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a RT se adiciona Et_{3}N (338 \mul, 2,43 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (58 \mul, 0,74 mmol). Luego de 20 h la mezcla es entonces particionada entre NaHCO_{3} (15 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran in vacuo. Filtración sobre SiO_{2} (10-20% EtOAc/hexanos) da el producto crudo en forma de un aceite incoloro; MS (EI) m/z 891 (100, [M + Na]^{+}).

Claims

1. Un proceso para preparar un alqueno substituido de fórmula I.

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2

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donde

R_{1}, R_{2} y R_{3} son, independientemente el uno del otro, un grupo protector de un grupo hidroxilo o un hidrógeno y R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo

donde en dicho proceso un éster carboxílico de fórmula III

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4

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en el cual R_{1}, R_{2} y R_{3} son todos grupos protectores e un grupo hidroxilo en donde estos grupos protectores pueden ser idénticos o diferentes, R_{6} es un alcoxilo o un C_{6}-C_{10} arilalilo y R_{4} tiene el significado definido para el compuesto de fórmula I, puede ser inicialmente reducido al alcohol obtenido de fórmula IV

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5

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donde, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen los significados definidos para el compuesto de fórmula III, se hace reaccionar adicionalmente con un compuesto de fórmula V

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(V)R_{5}SO_{2}Hal

\newpage

en donde R_{5} es un alcoxilo o un C_{6}-C_{10} arilo no substituido o substituido por un alquilo y Hal representa un halógeno, y el sulfonato obtenido de fórmula II

24

en donde, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen los significados definidos para el éster carboxílico de fórmula III y R_{5} es un alcoxilo o un C_{6}-C_{10} arilo no substituido o substituido por un alquilo, es reducido adicionalmente y, si se desea, se retiran uno, dos o todos los grupos protectores R_{1}, R_{2} y R_{3} mediante métodos conocidos en el arte; donde un éter carboxílico de fórmula III

25

en donde, R_{1} y R_{2} son grupos protectores de un grupo hidroxilo, estos grupos pueden ser idénticos o diferentes o hidrógenos, R_{3} es un hidrógeno, R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo y R_{6} es un alquilo o un C_{6}-C_{10} arilalquilo, se prepara en un proceso en el cual un haluro de alilo de fórmula VI

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26

donde, R_{1} y R_{2} tienen los significados definidos para un éster carboxílico de fórmula III y X es un halógeno, se hace reaccionar con un éster carboxílico de fórmula VII

27

donde, R_{3}, R_{4} y R_{6} tienen los significados definidos para un éster carboxílico de fórmula III, en presencia de una base, y después, si se desea, uno o todos los grupos protectores R_{1} y R_{2} son retirados.

\newpage

2. Un proceso para la preparación de un ácido carboxílico de fórmula III

28

en donde, R_{1} y R_{2} son grupos protectores de un grupo hidroxilo y estos grupos protectores pueden ser idénticos o diferentes o pueden ser hidrógeno, R_{3} es hidrógeno, R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo y R_{6} es un alquilo o C_{6}-C_{10} arilalquilo, en cuyo proceso un haluro de alilo de fórmula VI

29

donde R_{1} y R_{2} tienen los significados definidos para un éster carboxílico de fórmula III y X es un halógeno, se hace reaccionar con un éster carboxílico de fórmula VII

30

donde R_{3}, R_{4} y R_{6} tienen los significados definidos para un éster carboxílico de fórmula III en presencia de una base, y seguidamente, si se desea, uno o ambos grupos protectores R_{1} y R_{2} son retirados.

3. Un proceso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde R1 y R2 son idénticos y R_{1}, R_{2} y R_{3} son grupos sililo protectores.

4. Un sulfonato de fórmula II

31

donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son todos grupos protectores de un grupo hidroxilo, dichos grupos protectores pueden ser idénticos o diferentes, R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo y R_{5} es un alquilo o un C_{6}-C_{10} arilo no substituido o substituido por un alquilo.

5. Un sulfonato de fórmula II de acuerdo a la reivindicación 4 donde R_{1} y R_{2} son idénticos, R_{1}, R_{2} y R_{3} son grupos protectores bencilo o sililo, R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo y R_{5} es un alquilo con hasta, e incluyendo, hasta un máximo de 7 átomos de carbono o un fenilo substituido por un alquilo con hasta, e incluyendo, un máximo de 7 átomos de carbono.

6. Un sulfonato de fórmula II de acuerdo a la reivindicación 4 donde R_{1} y R_{2} son tert-butil dimetilsililo, R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo con hasta, e incluyendo, 7 átomos de carbono y R_{5} es un alquilo con hasta, e incluyendo, hasta un máximo de 7 átomos de carbono o un fenilo monosubstituido por un alquilo con hasta, e incluyendo, un máximo de 7 átomos de carbono.

7. Un éster carboxílico de fórmula III

32

en donde R_{1} y R_{2} son grupos protectores de un grupo hidroxilo, estos grupos protectores pueden ser idénticos o diferentes, R_{3} es un grupo protector de un grupo hidroxilo o un hidrógeno, R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo y R_{6} es un alquilo o un C_{6}-C_{10} arilalquilo.

8. Un éster carboxílico de fórmula III de acuerdo a la reivindicación 7 donde R_{1} y R_{2} son idénticos, R_{1}, R_{2} y R_{3} son grupos protectores sililo y R_{6} es un alquilo con hasta, e inclusive, un máximo de 7 átomos de carbono.

9. Un alcohol de fórmula IV

33

donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son todos grupos protectores de un grupo hidroxilo, éstos grupos protectores pueden ser idénticos o diferentes, y R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un grupo alcoxilo.

10. Un éster carboxílico de fórmula VII

34

donde R_{3} es un hidrógeno, R_{4} es un fenilo no substituido o mono o disubstituido por un alcoxilo y R_{8} es un alquilo o un C_{6}-C_{10} arilalquilo.