JP4301810B2

JP4301810B2 - ディスコデルモリドおよびディスコデルモリド類似体製造用中間体の製造方法

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Publication number: JP4301810B2
Application number: JP2002557932A
Authority: JP
Inventors: グイド・コッホ; オリヴィエ・ロワゼルール; ゴットフリート・ゼーデルマイヤー
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2001-01-22
Filing date: 2002-01-21
Publication date: 2009-07-22
Anticipated expiration: 2022-01-21
Also published as: WO2002057251A3; ES2292726T3; JP2004517891A; AU2002228057A1; BR0206585A; WO2002057251A2; US20040073049A1; CN1775774A; US6974875B2; DE60222244T2; CA2435371A1; HK1060882A1; CN1261428C; DE60222244D1; EP1368334B1; GB0101599D0; ATE372332T1; EP1368334A2; CN1487929A

Description

発明の詳細な説明

本発明は、ディスコデルモリドおよびディスコデルモリド類似体製造用中間体の製造方法およびその製造中に得られる中間体に関するものである。

(＋)−ディスコデルモリドは、ハーバー・ブランチ・オセアノグラフィック・インスティテューションの研究者ら[S.P.Gunasekera et al.,J.Org.Chem.１９９０；５５：４９１２−１５(公表された誤植はJ.Org.Chem.１９９１；５６：１３４６で明らかにされている)]により海綿動物ディスコデルモリド・ディソルタ(Discdermolide dissluta)の抽出物から単離されたポリケチド天然産物である。ディスコデルモリドは、パクリタキセルとの明白な構造類似点を欠いてはいるが、微小管を安定させる能力をパクリタキセル（薬剤タキソール(登録商標)中の活性物質）と共有している。パクリタキセルは、臨床実践においてあるタイプの癌の処置に有用であることが判明している。ディスコデルモリドは、パクリタキセルと競合的にチューブリンへ結合することから、過剰増殖性疾患に対し有用性を有することが示された（例えば、ＷＯ９７／２０８３５参照）。天然に存するディスコデルモリドは稀であり、生産性生物の採取はロジスティックな問題を提示するため、ディスコデルモリドまたは構造関連類似体のさらなる開発は、さらに多量の化合物を提供し得る天然供給源の欠如により阻まれている。また、実行可能な合成経路も欠如している。したがって、ディスコデルモリドおよびその類似体の改良された製造方法および上記製造方法についての新規中間体であって、商業的に許容される量のディスコデルモリドおよび構造関連類似体の製造を可能にする方法および中間体が要望されている。

本発明は、式(Ｉ)

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、互いに独立してヒドロキシ基についての保護基または水素であり、そしてＲ_４は、非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されているフェニルである）で示される置換アルケンの製造方法であって、式（II）

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は全てヒドロキシ基についての保護基であって、同一または異なり得る保護基であり、Ｒ_４は式(Ｉ)で示される化合物の場合と同じ意味を有し、そしてＲ_５は、アルキルであるか、または非置換もしくはアルキルにより置換されているアリールである］
で示されるスルホネートを、例えばＮａＢＨ_４、ＬｉＢＨ_４、水素化ジイソブチルアルミニウム、ＬｉＢ(エチル)_３Ｈ、Ｚｎ、水素化トリブチル錫または、好ましくはＬｉＡｌＨ_４による処理により還元し、その後、所望ならば、１個、２個または全部の保護基Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３、特に保護基Ｒ_１を脱離させる方法に関するものである。ＬｉＡｌＨ_４を用いる還元についての適切な反応条件は、例えば、J.Org.Chem.１９８０、４５、２５５０〜２５５１またはJ,Am.Chem.Soc.１９５１、７３、２８７４頁(そこに記載された第２実施例)にも報告されている。例えば、ＮａＢＨ_４は、一般的に１５℃および１００℃の間の温度、例えば２５℃または８５℃のジメチルスルホキシドまたはスルホネート中で使用され、水素化トリブチル錫は一般的によう化ナトリウムの存在下還流している１,２−ジメトキシエタン(ＤＭＥ)中で使用され得る。

さらに、本発明は、式（Ｉ）（ただし、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、互いに独立してヒドロキシ基についての保護基または水素であり、そしてＲ_４は、非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されているフェニルである）で示される置換アルケンの製造方法であって、まず式（III）

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は全てヒドロキシ基についての保護基であって、同一または異なり得る保護基であり、Ｒ_６はアルキルまたはアリールアルキルであり、Ｒ_４は式(Ｉ)で示される化合物の場合と同じ意味を有する］で示されるカルボン酸エステルを、例えばＬｉＡｌＨ_４による処理により還元し、生成した式（IV）

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は式（III）で示される化合物の場合と同じ意味を有する］で示されるアルコールを、自体公知の反応条件下、さらに式（Ｖ）

（式中、Ｒ_５はアルキルであるか、または非置換もしくはアルキルにより置換されているアリールであり、Ｈａｌはハロゲンを表す）で示される化合物と反応させ、そして生成した式（II）［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は式（III）で示されるカルボン酸エステルの場合と同じ意味を有し、Ｒ_５はアルキルであるか、または非置換もしくはアルキルにより置換されているアリールである］で示されるスルホネートを、例えばＬｉＡｌＨ_４による処理によりさらに還元し、そして所望ならば、１個、２個または全部の保護基Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３を当業界で公知の方法により脱離させる方法に関するものである。

さらに、本発明は、式（III）（ただし、Ｒ_１およびＲ_２はヒドロキシ基についての保護基であって、同一または異なり得る保護基または水素であり、Ｒ_３は水素であり、Ｒ_４は非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されているフェニルであり、Ｒ_６はアルキルまたはアリールアルキルである）で示されるカルボン酸エステルの製造方法であって、式（VI）

［式中、Ｒ_１およびＲ_２は式（III）のカルボン酸エステルの場合と同じ意味を有し、Ｘはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である］で示されるアリルハライドを、塩基の存在下、式（VII）

［式中、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_６は、式（III）のカルボン酸エステルの場合と同じ意味を有する］
で示されるカルボン酸エステルと反応させる方法に関するものである。

本発明はまた、特に、式（II）［ただし、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は全てヒドロキシ基についての保護基であって、同一または異なり得る保護基であり、Ｒ_４は非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換、好ましくはアルコキシによりモノ置換されたフェニルであり、そしてＲ_５はアルキルであるか、または非置換もしくはアルキルにより置換されたアリールである］で示されるスルホネートおよび上記スルホネートの合成に関するものである。好ましくは、式(II)で示される上記スルホネートにおいて、Ｒ_１およびＲ_２は同一であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３はベンジルまたはシリル保護基であり、Ｒ_５は低級アルキルであるか、または低級アルキルにより置換、最も好ましくはモノ置換されたフェニルである。非常に好ましい態様では、Ｒ_１およびＲ_２およびＲ_３は全てｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ_４は非置換またはメトキシによりモノ置換されたフェニルであり、Ｒ_５はメチルであるか、または低級アルキルによりモノ置換されたフェニルである。

さらに、本発明は、特に式（III）［ただし、Ｒ_１およびＲ_２はヒドロキシ基についての保護基であって、同一または異なり得る保護基であり、Ｒ_３はヒドロキシ基についての保護基または水素であり、Ｒ_４は非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されているフェニルであり、Ｒ_６はアルキルまたはアリールアルキルである］で示されるカルボン酸エステルに関するものである。本発明の好ましい態様において、式(III)で示されるカルボン酸エステルは、同一である基Ｒ_１およびＲ_２を含み、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３はシリル保護基であり、Ｒ_６は低級アルキルである。

さらに、本発明は、特に式（IV）（ただし、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は全てヒドロキシ基についての保護基であって、同一または異なり得る保護基であり、そしてＲ_４は非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されているフェニルである）で示されるアルコールに関するものである。

さらに、本発明は、式（VII）（ただし、Ｒ_３は水素であり、Ｒ_４は非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されているフェニルであり、Ｒ_６はアルキルまたはアリールアルキルである）で示されるカルボン酸エステルに関するものである。

さらに、本発明は、式（VIII）

（式中、Ｐｈはフェニルを示し、そしてＲ_１およびＲ_２は互いに独立してシリル保護基もしくは水素であるか、あるいは非置換または低級アルコキシによりモノ−もしくはジ置換されているベンジルであるか、あるいはＲ_１およびＲ_２は一緒になってフェニルにより置換されたメチリデンを表し、このフェニル基は低級アルコキシによりモノ−もしくはジ置換されている）で示されるオキサゾリジノンおよび式（IX）

（式中、Ｐｈはフェニルを示し、そしてＲ'およびＲ_２は互いに独立してシリル保護基もしくは水素であるか、あるいは非置換または低級アルコキシによりモノ−もしくはジ置換されているベンジルであるが、ただし両基Ｒ'およびＲ_２のうちの一つはシリル保護基であるものとする）
で示されるオキサゾリジノンに関するものである。

さらに、本発明は、式（Ｘ）

（式中、Ｒ_２はヒドロキシ基についての保護基である）
で示されるδ−バレロラクトールおよび式（XI）

（式中、Ｒ_１およびＲ_２は両方ともシリル保護基を表す）
で示されるアルコールに関するものである。

さらに、本発明は、全て上記に記載されている、(＋)−ディスコデルモリドまたはディスコデルモリド類似体の製造方法における、式（II）で示されるスルホネート、式（III）で示されるカルボン酸エステル、式（IV）で示されるアルコールまたは式(VII)で示されるカルボン酸の使用に関するものである。

さらに、本発明は、式（XXVI）

［式中、
Ｒ_１はアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されたベンジルであり、Ｒ_２はヒドロキシ基についての保護基または水素を表し、そしてＲ_１０は、非置換またはアルキル、ベンジルまたはフェニルにより置換されたＮ−オキサゾリジニル、ＯＲ_ｅ（式中、Ｒ_ｅはアルキルまたはベンジルである）、またはＮ(Ｒ_ａ)_２（式中、Ｒ_ａはアルキルまたはベンジルである）である］
で示されるエーテルの製造方法であって、式（XXVII）

［式中、基Ｒ_２およびＲ_１０は式（XXVI）の化合物の場合と同じ意味である］
で示される化合物を、−１５℃および＋１５℃の間、好ましくは−５℃および＋５℃の間、特に約０℃の温度で、適切な溶媒、特にジクロロメタン中触媒量のサマリウムトリフレートまたはイッテルビウムトリフレートの存在下、式

（式中、ｍは１または２であり、アルコキシは、好ましくは低級アルコキシ、特にメトキシである）
で示されるトリクロロアセトイミデートと反応させ、その後、所望ならば保護基Ｒ_２を脱離させることを特徴とする方法に関するものである。

本開示の中で、前記および後記で使用されている一般的定義は、特記しない場合、好ましくは以下の意味を有する。

接頭辞「低級」は、各々の部分が好ましくは最大７個を含むそれ以下の炭素原子、さらに好ましくは４個以下の炭素原子を有することを意味する。

本明細書で定義されているヒドロキシ基についての保護基は、塩基性または中性条件下、すなわちｐＨ７以上の媒質中で脱離され得る保護基であり、そして特に非置換またはアルコキシ、特に低級アルコキシ、好ましくはメトキシによりモノ−もしくはジ置換されたベンジル、または、さらに特定すればシリル保護基である。シリル保護基は、遊離原子価を有する珪素原子から成り、アリール、アルキルおよびアリールアルキルから選択される３個の基をもつ基である。シリル保護基は、トリエチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、および非常に好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルといった、特にトリアルキルシリル−またはジアリール−アルキルシリル保護基である。

アルキルは、好ましくは線状または分枝状であり得る低級アルキルであり、特にエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたは、好ましくはメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。

アルコキシは、好ましくは低級アルコキシ、例えばエトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ、および非常に好ましくはメトキシである。

アリールは、特にＣ_６−Ｃ_１０アリール、特にフェニルまたはナフチルである。
アリールアルキルは、特にベンジルである。

ハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。

この出願内における他の文書または出版物を指すものは、各々の文書または出版物が出典明示により本明細書に援用されていることを意味する。

上記式(Ｉ)の置換アルケン類は、(＋)−ディスコデルモリドおよびディスコデルモリド類似体製造に適した中間体である。

特に、式(Ｉ)(ただし、基Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は全て、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである)の置換アルケンは、テトラヒドロフランおよび水の混合物中トリフルオロ酢酸で化合物を処理することにより、式(Ｉ)(ただし、Ｒ_１は水素であり、Ｒ_２およびＲ_３は両方ともｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである)の化合物へ選択的に変換され得る。その後、基Ｒ_１における水素原子は、周囲温度で適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中Ａｇ_２Ｏの存在下、式(Ｉ)の化合物を好都合な試薬、例えば４−メチルクロリドまたは−ブロミドとさらに反応させることにより４−メトキシベンジル基により置換され得る。さらなる適切な試薬および反応条件は、T.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”ウィリー、ニューヨーク１９８１、２９頁およびそこに引用された参考文献に報告されている。非常に好ましくは、基Ｒ_１における水素原子は、式(I)(ただし、Ｒ_１は水素である)の置換アルケンを式(XVII)

(式中、ｍは１である)
の化合物と適切な触媒、例えばサマリウムトリフレートまたはイッテルビウムトリフレートの存在下適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させることにより、４−メトキシベンジル基により置換される。

(＋)−ディスコデルモリド製造についての式(Ｉ)(ただし、Ｒ_１は４−メトキシベンジルであり、Ｒ_２およびＲ_３はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ_４は４−メトキシフェニルである)で示される生成した置換アルケンの適性は、Amos B.Smith III et al.により、例えばJ.Am.Chem.Soc.２０００、１２２、８６５４−８６６４中で示されており、その出版物には式(I)で示される上記置換アルケン（８６５８頁のスキーム７および８６５９頁のスキーム９における化合物「ＡＢ」）から(＋)−ディスコデルモリドへの変換が開示されている。

式(Ｉ)(ただし、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は互いに独立してヒドロキシ基についての保護基または水素であり、Ｒ_４は非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されたフェニルである)の置換アルケンは、式(II)（ただし、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は全てヒドロキシ基についての保護基であって、同一または異なり得る保護基であり、Ｒ_４は式(Ｉ)の化合物の場合と同じ意味を有し、Ｒ_５はアルキルであるか、または非置換もしくはアルキルにより置換されたアリールである）で示されるスルホネートから製造され、このスルホネートは、例えば、自体公知の条件下、ＬｉＡｌＨ_４により、例えば−１００および−２５℃の間、例えば−７８℃の温度で適切な溶媒中の式(II)の化合物の溶液へＬｉＡｌＨ_４を加えることにより還元される。適切な溶媒は、例えばジエチルエーテル、ジグライムおよび特にテトラヒドロフランである。還元は、例えば別法として極性非プロトン溶媒中ＮａＢＨ_４により、ＬｉＥｔ_３ＢＨにより、Ｂｕ_３ＳｎＨ−ＮａＩにより、または１,２−ジメトキシエタン中ＮａｌおよびＺｎにより遂行され得る。

式(III)(ただし、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は全てヒドロキシ基についての保護基であって、同一または異なり得る保護基であり、Ｒ_６はアルキルまたはアリールアルキルであり、Ｒ_４は非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されたフェニルである)で示されるカルボン酸エステルの還元は、式(IV)(ただし、Ｒ_１〜Ｒ_４は式(III)の化合物の場合と同じ意味を有する)で示されるアルコールを生じさせるもので、自体公知であり、還流しているテトラヒドロフラン、トリエトキシシランまたはエタノール中のナトリウムにおいて、試薬、例えばＬｉＢＨ_４、(イソブチル)_２ＡｌＨ、水素化トリエチルホウ素リチウム、ＢＨ_３−Ｓ(メチル)_２を用いて実施され得る。好ましくは、この反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、ＬｉＡｌＨ_４を用いて実施される。

式(IV)(ただし、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は全てヒドロキシ基についての保護基であって、同一または異なり得る保護基であり、Ｒ_４は非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されたフェニルである)で示されるアルコールを、自体公知の条件下、式(Ｖ)（ただし、Ｒ_５はアルキルであるか、または非置換もしくはアルキルにより置換されたアリールであり、Ｈａｌはハロゲンを表す）で示される化合物と反応させることにより、式(II)(ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、式(IV)のアルコールの場合と同じ意味を有し、Ｒ_５はアルキルまたは非置換またはアルキルにより置換されたアリールである)で示されるスルホネートを得る。好ましくは、この反応は、適切な不活性溶媒中、塩基、例えばピリジンの存在下で行なわれる。

また、式(III)（ただし、Ｒ_１およびＲ_２はヒドロキシ基についての保護基であって、同一または異なり得る保護基であり、Ｒ_３は水素であり、Ｒ_６はアルキルまたはアリールアルキルであり、Ｒ_４は非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されたフェニルである）で示される化合物を、一フラスコ合成で、すなわち本明細書に記載されている中間体を単離することなく反応させることにより、式(Ｉ)（ただし、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４は、式(III)の化合物の場合と同じ意味を有し、Ｒ_３はヒドロキシ基についての保護基である）の化合物が生成し得る。

式(VII)で示される化合物の製造
式(VII)(ただし、Ｒ_３は水素であり、Ｒ_４は非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されたフェニルであり、Ｒ_６はアルキルまたはアリールアルキルである)で示される化合物は、例えば、−１００℃および−５０℃の間、例えば−７８℃の温度で、強塩基、好ましくはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、および所望によりＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ',Ｎ”,Ｎ”−ヘキサメチルホスホトリアミド（ＨＭＰＴＡ）およびキラルメディエーターまたは触媒の存在下、好都合な溶媒、特にテトラヒドロフラン中、式(XII)

（式中、Ｒ_４は非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されたフェニルである）のアルデヒドを、式(XIII)

（式中、Ｒ_６はアルキルまたはアリールアルキルである）
の化合物と反応させることにより得られる。

式（XII）（ただし、基Ｒは非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されたフェニルである）のアルデヒドは、式（XIV）

［式中、Ｒ_４は式（XII）の化合物の場合と同じ意味を有する］
のアルコールの慣用的酸化反応、例えばSwern（スワン）酸化により製造される。好ましくは、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中のオキサリルクロリドを、同溶媒中でジメチルスルホキシドと混合し、次いで、式（XIV）のアルコールを約−５０℃および−１００℃間、例えば−７８℃の温度で加える。その後、適切な塩基、特にジイソプロピルエチルアミンを同温度で加える。

式(XIV)（ただし、Ｒ_４は非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されたフェニルである）のアルコールは、式(VIII)（ただし、Ｒ_１およびＲ_２は一緒になってフェニルにより置換されたメチリデンを表し、このフェニル基はアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されている）のアセタールから出発し、約−５０℃および−１００℃の間、例えば−７８℃の温度で、適切な溶媒、特にテトラヒドロフラン中においてこの化合物をＬｉＡｌＨ_４と反応させることにより製造される。

式(VIII)（ただし、ただし、Ｒ_１およびＲ_２は一緒になってフェニルにより置換されたメチリデンを表し、このフェニル基はアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されている）のアセタールは、２つの異なる合成経路により得られる：

(ａ)まず、式(XV)

（式中、ｎは１または２である）
のアルデヒドを、−１５℃および＋１５℃の間、例えば０℃の温度で、当モル量より多いジブチルボリルトリフレートおよび塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、式(XVI)

（式中、Ｐｈはフェニルを示す）
のケトンと反応させて、式(VIII)

（式中、Ｒ_１はアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されたベンジルであり、Ｒ_２は水素である)
で示されるオキサゾリジノンを得る。

さらに式(VIII)の上記オキサゾリジノンを、式(VIII)（ただし、Ｒ_２はヒドロキシ基についての保護基であって、水素化分解により脱離されない保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルである）の対応する化合物へ、上記保護基を導入し得る試薬との反応により、例えば塩基、例えば２,６−ルチジンの存在下、適切な溶媒、例えばトルエン、クロロホルムまたはジクロロメタン中におけるｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルトリフレートとの反応により変換する。

生成した式(VIII)のシリル保護化合物の水素化分解は、例えば溶媒としてアルコールを用いる、触媒、例えばパラジウム炭素の存在下における上記化合物と水素との反応により行なわれ、式(VIII)(ただし、前記と同様Ｒ_１は水素であり、Ｒ_２はヒドロキシ基についての保護基である)の化合物を生成する。

本発明の別の態様では、式(VIII)（ただし、Ｒ_１は水素であり、Ｒ_２はヒドロキシ基についての保護基である）の化合物は、以下の経路により生成される。

まず、上記式(XVI)の化合物を、−１５℃および−９０℃の間、好ましくは約−７５〜−８０℃の温度で、当モル量より多い量のジブチルボリルトリフレートおよび塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中でメタクロレインと反応させて、式(XVIII)

（式中、Ｐｈはフェニルを示し、Ｒ_２は水素である）
のオキサゾリジノンを得る。

次いで、式(XVIII)の上記オキサゾリジノンを、式(XVIII)（ただし、Ｒ_２はヒドロキシ基についての保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルである）の対応する化合物へ、上記保護基を導入し得る試薬との反応により、例えば塩基、例えば２,６−ルチジンの存在下適切な溶媒、例えばトルエン、クロロホルムまたはジクロロメタン中におけるｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル−トリフレートとの反応によりさらに変換する。

最後に、生成した式(XVIII)（ただし、Ｒ_２はヒドロキシ基についての保護基である）のオキサゾリジノンを、−５℃および＋３５℃の間の温度で適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中においてテキシルボランまたは好ましくは９−ＢＢＮ(９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン)と反応させることにより、式(VIII)（ただし、Ｒ_１は水素であり、Ｒ_２はヒドロキシ基についての保護基である）で示される化合物を得る。

次いで、式(VIII)（ただし、Ｒ_１は水素であり、Ｒ_２はヒドロキシ基についての保護基である）の化合物を、適切な触媒、例えばサマリウムトリフレートまたはイッテルビウムトリフレートの存在下、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で、式(XVII)

（式中、ｍは１、２または３である）
のトリクロロアセトイミデートと接触させることにより、式(VIII)（ただし、Ｒ_１はアルコキシによりモノ−またはジ置換されたベンジルあり、Ｒ_２はヒドロキシ基についての保護基であって、水素化分解により脱離されない保護基である）の化合物を得る。

次いで、上記式(VIII)の化合物を、基Ｒ_１を未変化のままで残す条件であって、自体公知の条件下、保護基Ｒ_２を脱離させ得る試薬とさらに反応させる。例えば、Ｒ_２がｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルである場合、上記基を脱離させ得る試薬は、フッ化水素水溶液であり、アセトニトリルまたは別の適切な低級アルキルシアニド中で式(VII)の化合物と合わされ得る。この反応は、式(VII)（ただし、Ｒ_１はアルコキシによりモノ−またはジ置換されたベンジルであり、Ｒ_２は水素である）の化合物を生じさせる。

所望の式(VIII)（ただし、Ｒ_１およびＲ_２は一緒になってフェニルにより置換されたメチリデンを表し、このフェニル基はアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されている）のアセタールは、上記式(VII)（ただし、Ｒ_１はアルコキシによりモノ−またはジ置換されたベンジルであり、Ｒ_２は水素である）の化合物をＤＤＱ（２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン）で処理することにより得られ、この反応は、−１０℃および＋１０℃の間、好ましくは約０℃の温度で適切な溶媒、例えばジクロロメタン中において実施され得る。

(ｂ)また、上記で得られた式(XVIII)（ただし、Ｐｈはフェニルであり、Ｒ_２は水素である）で示されるオキサゾリジノンを、化合物に存在するヒドロキシ基を予め保護することなく、−５℃および＋３５℃の間の温度で適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中においてテキシルボランまたは好ましくは９−ＢＢＮ(９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン)と反応させ得る。この反応生成物は、式(VIII)（ただし、Ｒ_１およびＲ_２は両方とも水素である）の化合物である。さらに上記生成物を、適切な酸、例えばトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸または好ましくはアンバーリスト１５の存在下例えば１５℃および３０℃の間の温度で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中において式(XIXa)

（式中、ｑは０、１または２であり、Ｒ_ｘおよびＲ_ｙは低級アルキルである）
の化合物と反応させることにより、所望の式(VIII)（ただし、Ｒ_１およびＲ_２は一緒になってフェニルにより置換されたメチリデンを表し、このフェニル基はアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されている）のアセタールが生成し得る。

別法として、式(VIII)（ただし、Ｒ_１およびＲ_２は両方とも水素である）の化合物はまた、自体公知の反応条件下、適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはベンゼン中、特に溶媒の還流温度で、所望により反応の過程で得られる水と反応する試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、式(XIXb)

（式中、ｑは０、１または２である）
で示される化合物との反応により式(VIII)（ただし、Ｒ_１およびＲ_２は一緒になってフェニルにより置換されたメチリデンを表し、このフェニル基はアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されている）のアセタールへ転移され得る。

式(VIII)（ただし、Ｒ_１およびＲ_２は両方とも水素である）の化合物から出発する、式(VIII)（ただし、Ｒ_１およびＲ_２は、一緒になってフェニルにより置換されたメチリデンを表し、このフェニルはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されている）のアセタールを得るためのさらなる別法は、自体公知の反応条件下、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中における上記出発化合物と式(XIXc)

（式中、ｑは０、１または２である）
の化合物および２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン(ＤＤＱ)との反応を構成する。

式(Ｘ)のδ−バレロラクトールおよび式(XX)のδ−バレロラクトン

（式中、両場合ともＲ_２はヒドロキシ基についての保護基である）
は、式(VI)および(VII)の化合物の合成に適した出発物質である。例えば、式(XX)(ただし、Ｒ_２はヒドロキシ基についての保護基である)の化合物を、適切な溶媒中でＬｉＯＨおよびヒドロキシ基についての保護基Ｒ_２を導入し得る試薬と反応させることにより、式(XXV)

（式中、Ｒ_１およびＲ_２は互いに独立してヒドロキシ基についての保護基である）
の化合物が生成し得る。次いで、上記化合物を、自体公知の試薬、例えばジグライム中ＡｌＣｌ_３と共にＮａＢＨ_４、テトラヒドロフラン中ＢＨ_３、テトラヒドロフラン中ＬｉＡｌＨ(Ｏ−メチル)_３、ジエチルエーテル中ＡｌＨ_３、ジエチルエーテル中ＬｉＡｌＨ_４またはテトラヒドロフラン中水素化ジイソブチルアルミニウムにより、いずれの場合も自体公知の条件下で還元することにより、式(XI)

[式中、Ｒ_１およびＲ_２は式(XXV)の化合物の場合と同じ意味を有する]
の化合物が生成し得る。

上記式(Ｘ)のラクトールは、約−８５〜−７０℃の間の温度で、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中において上記式(XX)のラクトンをＤＩＢＡＨ(水素化ジイソブチルアルミニウム)と反応させることにより得られる。

式(XX)（ただし、Ｒ_２はヒドロキシ基についての保護基である）で示されるラクトンは、約−１０℃および＋１０℃間の温度、例えば０℃の、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中における、式(VIII)（ただし、Ｒ_１は水素であり、Ｒ_２はヒドロキシ基についての保護基である）の化合物と触媒量のカリウムアルコラート、例えばｔｅｒｔ−ブタノレートとの反応生成物である。

別法として、式（XX）(ただし、Ｒ_２はヒドロキシ基についての保護基である)のラクトンは、以下の合成経路により製造され得る：

式(XV)（ただし、ｎは１または２である）のアルデヒドを、まず、−１５℃および＋１５℃間の温度、例えば０℃で、当モル量より多量のジブチルボリルトリフレートおよび塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下適切な溶媒、例えばジクロロメタン中において式(XXI)

（式中、Ｐｈはフェニルを示す）
で示されるケトンと反応させることにより、式（IX）

（式中、Ｐｈはフェニルを示し、Ｒ'は非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されたベンジルであり、Ｒ_２は水素である）。
のオキサゾリジノンを得る。

次いで、式(IX)の上記オキサゾリジノンは、式(IX)（ただし、Ｒ_２はヒドロキシ基についての保護基であって、水素化分解により脱離されない保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルである）の対応する化合物へ、上記保護基を導入し得る試薬との反応、例えば塩基、例えば２,６−ルチジンの存在下、適切な溶媒、例えばトルエン、クロロホルムまたはジクロロメタン中におけるｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルトリフレートとの反応によりさらに変換される。

得られた式(IX)の保護化合物の水素化分解は、例えば溶媒としてアルコールを用いる触媒、例えばパラジウム炭素の存在下での上記化合物と水素との反応により行なわれ、その結果、式(IX)（ただし、Ｒ_１は水素であり、Ｒ_２は上記と同様ヒドロキシ基についての保護基である）の化合物が生成する。

上記式(IX)（ただし、Ｒ_１は水素であり、Ｒ_２は上記と同様ヒドロキシ基についての保護基であって、水素化分解により脱離されない保護基である）の化合物からは、−１５℃および＋１５℃間の温度、例えば０℃でＬｉＯＨの存在下、水と適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランの混合物中におけるＨ_２Ｏ_２との反応により所望のラクトン(XX)が生成する。

式(VI)で示されるアリルハライドの製造

（式中、Ｒ_１およびＲ_２はヒドロキシ基についての保護基であって、同一または異なり得る保護基であり、Ｘはハロゲンである）
は、以下の反応工程により得られる。

上記で得られた式（VIII）（ただし、Ｐｈはフェニルであり、Ｒ_１およびＲ_２は両方とも水素である）のオキサゾリジノンは、式(VIII)（ただし、Ｒ_１およびＲ_２は両方ともヒドロキシ基についての保護基であって、式(VI)の所望の化合物を提供する以下の反応工程の反応条件下では脱離されない保護基、好ましくはヒドロキシ基についてのシリル保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルである）で示される対応する化合物へ、上記保護基を導入し得る試薬との反応により、例えば塩基、例えば２,６−ルチジンの存在下、適切な溶媒、例えばトルエン、クロロホルムまたはジクロロメタン中におけるｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル−トリフレートとの反応により変換される。

次いで、後者の式(VIII)の化合物を、約−５℃および＋３０℃間の温度で、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよび水の混合物中、適切な還元試薬、好ましくはＬｉＢＨ_４と反応させることにより、式（XI）

[式中、Ｒ_１およびＲ_２はヒドロキシ基についての保護基であって、式(VI)の所望の化合物を提供する以下の反応工程の反応条件下では脱離されない保護基、好ましくはシリル保護基を表す]
で示されるアルコールを得る。

次いで、式(XI)で示される上記アルコールを、適切な試薬により、好ましくはスウェーン酸化により式(XXII)

[式中、Ｒ_１およびＲ_２は式(XI)の化合物の場合と同じ意味を有する]
の対応するアルデヒドに酸化する。式(XXIII)

（式中、Ｒ_７はアルキルまたはアリールアルキルであり、Ｒ_８およびＲ_９は互いに独立して非置換またはハロゲン好ましくはフッ素により置換されたアルキルである）
で示されるホスホネートによるウィッティヒオレフィン化により、式(XXIV)

［式中、Ｒ_１およびＲ_２は式(XI)の化合物の場合と同じ意味であり、Ｒ_７はアルキルまたはアリールアルキルである］
のα,β−不飽和カルボン酸エステルを得る。この反応は、好ましくは塩基ヘキサメチルジシラザンカリウムおよび１８−クラウン−６の存在下テトラヒドロフラン中で行なわれる。

さらに、上記式（XXIV）の化合物を、ＤＩＢＡＨまたはカルボン酸エステルをアルコールに変換させ得る別の試薬、特に本明細書に開示されている試薬と、適切な溶媒、例えばＤＩＢＡＨの場合ジクロロメタン中で反応させることにより、式（VI）（式中、Ｒ_１およびＲ_２はヒドロキシ基についての保護基であって、同一または異なり得る保護基であり、Ｘはヒドロキシである）のアリルアルコールを得る。

最後に、式（VI）のアリルアルコールを、適切な溶媒、例えばジエチルエーテルおよび低級アルキルニトリルの混合物中、トリフェニルホスフィンおよびイミダゾールの存在下、ヨウ素との反応により式（VI）で示される所望のアリルハライド、好ましくはアリルヨージドに変換する。

当業者であれば、上記反応条件を、原則として当業界では公知である類似反応条件と置き換え得ることは理解できるはずである。さらに、当業者であれば、下記の具体的な実施例で使用されている保護基の代わりに使用され得るヒドロキシの適切な保護基および上記および下記化合物、特に式（I）、（IV）、（VIII）または（IX）の化合物に存在する遊離ヒドロキシ基に上記基を結合させる方法、および所望による、上記基の脱離方法については認識しているはずである。さらに、当業者であれば、概して反応が本明細書に記載されている下記および上記の反応工程に適した具体的反応条件を選択できるはずである。それらの反応条件は全て、本発明の範囲内に包含される。

保護基によるヒドロキシ基の保護、保護基それ自体およびそれらの開裂反応は、例えば標準参考文献、例えばJ.F.W.McOmie、“Protective Groups in Organic Chemistry”プレナム・プレス、ロンドンおよびニューヨーク１９７３、T.W.Greene、“Protective Groups in Organic Synthesis”、ウィリー、ニューヨーク１９８１、“The Peptides”、第３巻（編集者：E.GrossおよびJ.Meienhofer）、アカデミック・プレス、ロンドンおよびニューヨーク１９８１、“Methoden der organischen Chemie”（Methods of organic chemistry）、Houben Weyl 第４版、１５／I巻、Georg Thieme Verlag、シュテュットガルト１９７４、H.-D.JakubkeおよびH.Jescheit、“Aminosauren,Peptide,Proteine”（Amino acids,peptides,proteins）、Verlag Chemie、Weinheim、ディアフィールド・ビーチおよびバーゼル１９８２、およびJochen Lehmann、“Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate”（Chemistry of carbohydrates：monosaccharides and derivatives）、Georg Thieme Verlag、シュテュットガルト１９７４に記載されている。

以下の実施例は説明を目的としているに過ぎず、いかなる意味にせよ本発明の範囲を限定する意図は全く無い。出発物質は購入されるかまたは後記で述べられている方法により製造され得る。

略語：
ａｑｕ．：水性
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン
ブライン：飽和塩化ナトリウム溶液
ｂｕ：ブチル
ＤＩＢＡＨ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＤＱ：２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＣ：フラッシュ−クロマトグラフィー
ｈ：時間(複数も可)
ＨＭＰＡ：Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ',Ｎ”,Ｎ”−ヘキサメチルホスホトリアミド
ＨＲＭＳ：高分解能質量分析
Ｋ：ケルビン
ＫＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザンカリウム
ｍｉｎ：分（複数も可）
ｍ.ｐ.：融点
Ｍｅ：メチル
ＭＳ：質量分析
ＭＳ(ＥＩ)：エレクトロスプレーイオン化マススペクトル
Ｐｈ：フェニル
ＰＴＬＣ：プレパラティブ薄層クロマトグラフィー
ＲＴ：室温
ｓａｔ．：飽和
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＳＯＴｆ：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル−トリフルオロメタンスルホネート
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホネート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

ＮＭＲスペクトルデータについての略語
ｂ：広い
ｄ：二重線
Ｊ：カップリング定数
ｍ：多重線
ｑ：四重線
ｓ：一重線
ｔ：三重線
ｐｐｍ：１０^６部あたりの部分数

実施例１：(４Ｒ)−４−ベンジル−(Ｎ)−[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−５−(４−メトキシベンジルオキシ)−２,４−ジメチル−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−バレリル]−オキサゾリジン−２−オン
段階１.１からのアルコール(１.３６ｇ、３.１ｍｍｏｌ)をアルゴン雰囲気下１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、０℃に冷却する。２,６−ルチジン(０.４９ｍＬ、４.０ｍｍｏｌ、１.３当量)を加え、次いでＴＢＳＯＴｆ（０.７８ｍＬ、３.４ｍｍｏｌ、１.１当量）を滴下する。反応混合物を３０分間攪拌し、氷水中に注ぎ、ヘキサンで抽出する。有機層を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびＮａＣｌ飽和水溶液により洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下濃縮することにより、無色油状物として標記化合物を得る。

段階１.１：３.０ｍＬジクロロメタン中の(Ｒ)−４−ベンジル−(Ｎ)−プロピオニルオキサゾリジン−２−オン（アルドリッチ、３３６ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下０℃のＢｕ_２ＢＯＴｆの１.０Ｍ溶液(１.６ｍＬ、１.６ｍｍｏｌ)で処理する。生成した褐色−赤色混合物に、０.３０ｍＬ(１.７ｍｍｏｌ)のジイソプロイルエチルアミンを加えて無色澄明溶液を得、これを１時間０℃で攪拌する。次いで、１.５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に(Ｓ)−３−(４−メトキシベンジルオキシ)−２−メチル−プロピオンアルデヒド(アルドリッチ、３００ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ)を溶かした溶液を、−７８℃でゆっくりと加える。反応混合物をこの温度で６０分間および０℃で４５分間攪拌する。リン酸緩衝液(ｐＨ７.０)を加えた後、ＴＢＭＥで抽出(３回)する。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下濃縮する。残さを５ｍＬのメタノールに再溶解し、０℃のＨ_２Ｏ_２水溶液(３０％)２ｍＬで処理する。１時間攪拌後、揮発性物質を真空下除去し、水相をＴＢＭＥで抽出(３回)する。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下濃縮する。クロマトグラフィー精製（ＳｉＯ_２、ヘプタン／酢酸エチル２：１）後、無色油状物として所望のアルコールを得る。

実施例２：(４Ｒ)−４−ベンジル−(Ｎ)−[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−５−ヒドロキシ−２,４−ジメチル−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−バレリル]−オキサゾリジン−２−オン
３.０ｍＬのメタノール中の実施例１によるＴＢＤＭＳエーテル１３２ｍｇ(０.２４ｍｍｏｌ)の溶液を、２３℃で６時間１バールの水素雰囲気下において触媒量のＰｄ／Ｃの存在下で水素化する。反応混合物をセルフロックのパッドにより濾過し、酢酸エチルで３回洗浄し、真空下濃縮し、ＦＣ(ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１)にかけた後、標記化合物を無色油状物として得る。¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, 300K) δ 7.32-7.05 (m, 5H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.12-4.0 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.5, 9.0 Hz, 1H), 1.9-1.85 (m, 1H), 1.65-1.45 (br m, 1H), 1.20 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0,00 (s, 3H). MS (EI) m/z 458 (100, [M + Na]⁺).

実施例３：(１ＲＳ,２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−５−ヒドロキシ−２,４−ジメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−δ−バレロラクトール
段階３.１のラクトン(１.００ｇ、３.８７ｍｍｏｌ)を、４０ｍＬのトルエンに溶かし、３.１０ｍＬ(４.６５ｍｍｏｌ)のＤＩＢＡＨ(トルエン中１.５Ｍ)を−７８℃で１０分間にわたって加える。−７８℃で３０分後、２ｍＬのＭｅＯＨを加えることにより、反応混合物をクエンチングする。生成した混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ、２層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで抽出(３回)する。有機相を合わせ、１０％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で連続洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下濃縮することにより、無色油状物として標記化合物を得る。¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, 300K, アノマーの混合物, 割合 = 4.2:1.0) 主たるアノマー: δ 4.68 (br s, 1H); 3.72 (dd, J = 11.2, 0.8 Hz, 1H); 3.62 (br m, 1H), 3.32 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H); 2.02-1.85 (２m, 2H), 0.93 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.75 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.01 (s, 3H); 小アノマー: δ 5.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H, 主アノマーからの一シグナルにより不明瞭化), 3.43 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 2.05-1.80 (２m, 2H), 0.90 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.82 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 0.00 (s, 3H), ?0.3 (s, 3H); MS (EI) m/z 244 (7, [M - O]⁺), 204 (55, [M - C(CH₃)₃]⁺), 145 (100, [M - Si(CH₃)₂(CH₃)₃]⁺)。

実施例３.１：１.５ｍＬのＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ(３：１)中の実施例２によるアルコール(４３ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)の溶液を、０℃で４０μｌ(０.４ｍｍｏｌ、４.０当量)のＨ_２Ｏ_２(３０％)、次いで８ｍｇ(０.２ｍｍｏｌ、２.０当量)のＬｉＯＨ一水和物で処理する。４０分間攪拌後、Ｎａ_２ＳＯ_３の１.５Ｍ水溶液０.３ｍＬを加える。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチングし、ＴＢＭＥで抽出する。エーテル層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回洗浄する。水性抽出物を合わせ、１ＮのＨＣｌで酸性化(ｐＨ３)し、酢酸エチルで抽出(３回)する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下濃縮することにより、主たる不純物としてある程度のオキサゾリジノンを含有する無色粗油状物として所望のラクトンを得る。¹H-NMR DMSO-d⁶, 400 MHz, 300K) δ 4.20 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 5.3, 2.8 Hz, 1H), 2.47 (qd, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1. 20 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H). MS (EI) m/z 539 (30, [M + 2 Na]⁺), 322 (55, [M + CH₃CN]⁺)。

実施例４：(４Ｒ)−４−イソプロピル−５,５−ジフェニル−(Ｎ)−[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−５−ヒドロキシ−２,４−ジメチル−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−バレリル]−オキサゾリジン−２−オン
アルゴン雰囲気下０℃でＴＨＦ６０ｍＬ中の段階４.２のＴＢＤＭＳエーテル７.６７ｇ(１４.７ｍｍｏｌ)の溶液に、ＴＨＦ５０ｍＬ中の３.５９ｇ(２９.４ｍｍｏｌ)の９−ＢＢＮを加える。０℃で１５分後、反応混合物を５時間攪拌しながら周囲温度に暖める。混合物を０℃に再冷却し、各々１９.４ｍＬの１：１(ｖ／ｖ)ＥｔＯＨ／ＴＨＦ、ａｑｕ．ｐＨ７燐酸緩衝液、および３５％過酸化水素水溶液によりクエンチングする。３０分後、溶液を再び周囲温度に温め、１５時間攪拌する。ヘプタン(１５０ｍＬ)および２０％ＮａＨＳＯ_３水溶液(１２０ｍＬ)を加え、水層をヘプタン(２×１００ｍＬ)により抽出する。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液(１×１００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。ＦＣ(ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ４：１)により精製して、無色油状物として標記化合物を得、４℃で保存して結晶化させる。¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, 300K) δ 7.55-7.15 (4 m, 10H), 5.27 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 3.76 (qd, J = 9.4, 6.9 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 12.0, 4.9 Hz, 1H), 2.49(dd, J = 12.0, 7.5 Hz, 1H), 1.79 (七重線, J = 6.8, 3.5 Hz, 1H), 1.72-1.65 (br s, 1H), 1.33-18 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83, (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.00 (s, 6H)。

標記化合物は、以下の手順を用いて段階３.１のラクトンに変換される：
標記化合物(２.０８ｇ、３.８５ｍｍｏｌ)を、４０ｍＬのＴＨＦに溶かし、ｔ−ＢｕＯＫ(ＴＨＦ中１.５Ｍ、７７μｌ、７７μＭｏｌ)の溶液をアルゴン雰囲気下０℃で加える。澄明な無色溶液をそのまま１時間攪拌し、２３℃に温める。白色沈澱物が形成される。反応混合物を５０ｍＬのヘキサンで希釈し、濾過する。残さを飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。濾液を集め、２層を分離する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下部分濃縮する。白色沈澱物が濃縮中に形成される。混合物を濾過し、残さを５ｍＬのヘキサンで洗浄する。濾液を集め、真空下濃縮することにより、無色油状物として段階３.１の純粋ラクトンを得、４℃で保存するとこれが固化して５３〜５４℃のｍ.ｐ.を有する固体が生じる。

段階４.１：アルゴン雰囲気下ＣＨ_２Ｃｌ_２３０ｍＬ中のジイソプロイルエチルアミン１４.９ｍＬ(８７ｍｍｏｌ、１.４５当量)の溶液を、−５℃で１０分間にわたってＣＨ_２Ｃｌ_２中のＢｕ_２ＢＯＴｆの１.０Ｍ溶液(７８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ、１.３当量)および−７８℃で１５分間にわたってＣＨ_２Ｃｌ_２６０ｍＬ中の(Ｒ)−４−イソプロピル−５,５−ジフェニルプロピオニルオキサゾリジン−２−オン(２０.２ｇ、６０ｍｍｏｌ、T.Hintermann、D.Seebach、Helv.Chim.Acta１９９８、８１、２０９３にしたがい製造)の溶液で処理することにより、澄明オレンジ色溶液を得る。−７８℃で１０分後、溶液を１時間攪拌しながら０℃に温めた後、それをまた−７８℃に再冷却する。次いで、２０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２にメタクロレイン(１４.８ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ、３当量)を溶かした溶液を３０分間にわたってゆっくりと加える。さらに３０分攪拌後、反応混合物を１時間攪拌しながら０℃に温める。燐酸緩衝液ｐＨ７.０(６０ｍＬ)、ＭｅＯＨ(１８０ｍＬ)およびＭｅＯＨ／３５％Ｈ _２Ｏ_２(２：１ｖ／ｖ、１８０ｍＬ)を０℃で連続的に加える。周囲温度で３時間攪拌後、混合物を０℃に再冷却し、４０％ＮａＨＳＯ_３水溶液(８０ｍＬ)で処理する。揮発性物質を真空下除去し、水相をトルエンで抽出(３×２００ｍＬ)する。有機層を合わせ、１ＮのＨＣｌ(６０ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液(６０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(６０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下濃縮することにより、微帯黄色粗固体残さとして所望のアルコール２８.６ｇを得、そのサンプルをＦＣ(ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ３：１)により精製し、ｍ.ｐ.９９.５〜１００.０℃の白色結晶として純粋アルコールを得る

段階４.２：段階４.１の粗アルコール(１３.９ｇ)をアルゴン下で５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、０℃に冷却する。２,６−ルチジン(４.９ｍＬ、４２ｍｍｏｌ)を加えた後、１０分間にわたってＴＢＳＯＴｆ(７.１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ)を滴下する。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、１００ｍＬのヘキサンおよび４５ｍＬの１ＮのＨＣＬを連続的に加える。水層をヘキサンで抽出(２回)する。有機層を合わせ、１ＮのＨＣｌ(２回)、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下濃縮することにより、黄色結晶として粗生成物１７.７ｇを得る。種晶を加えて２０ｍＬのヘキサンから再結晶化後、所望のＴＢＤＭＳエーテルをｍ.ｐ.１１６℃の微帯黄色結晶として得る。

実施例５：(４Ｒ)−４−イソプロピル−５,５−ジフェニル−(Ｎ)−[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−５−ヒドロキシ−２,４−ジメチル−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−バレリル]−オキサゾリジン−２−オン
３.０ｍＬＭｅＯＨ中の段階５.２のＴＢＤＭＳエーテル１１０ｍｇ(０.１７ｍｍｏｌ)の溶液を、２３℃で５時間１バールの水素雰囲気下において、触媒量のＰｄ／Ｃの存在下で水素化する。反応混合物をセルフロックのパッドにより濾過し、ＭｅＯＨで３回洗浄し、真空下濃縮し、ＦＣ(ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：１)にかけた後、標記化合物を白色固体として得る(物理データについては実施例４参照)。

段階５.１：ジクロロメタン７.５ｍＬ中の(Ｒ)−４−イソプロピル−５,５−ジフェニルプロピオニルオキサゾリジン−２−オン(段階４.１参照、１.００ｇ、２.９６ｍｍｏｌ)の溶液を、アルゴン雰囲気下０℃でＢｕ_２ＢＯＴｆの１.０Ｍ溶液(３.５５ｍＬ、３.５５ｍｍｏｌ)で処理する。生成した褐色−赤色混合物に、０.６６ｍＬ(３.８５ｍｍｏｌ)のジイソプロイルエチルアミンを加えて無色澄明溶液を得、これを１時間０℃で攪拌する。次いで、１.０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に(Ｓ)−３−(４−メトキシベンジルオキシ)−２−メチル−プロピオンアルデヒド(アルドリッチ、６１６ｍｇ、２.９６ｍｍｏｌ)を溶かした溶液を、−７８℃でゆっくりと加える。反応混合物をこの温度で６０分間および０℃で６０分間攪拌する。燐酸緩衝液ｐＨ７.０(３.０ｍＬ)、ＭｅＯＨ(８.９ｍＬ)およびＭｅＯＨ／３０％Ｈ_２Ｏ_２(２：１ｖ／ｖ、８.９ｍＬ)を０℃で連続的に加える。ＲＴで１時間攪拌後、揮発性物質を真空下除去し、水相をＴＢＭＥで抽出(３回)する。有機層を合わせ、１ＮのＨＣＬ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下濃縮する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ_２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ４：１)精製後、所望のアルコールを無色油状物として得る。

段階５.２：段階５.１からのアルコール(９６ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)をアルゴン下で５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、０℃に冷却する。２,６−ルチジン(３１μＬ、０.２７ｍｍｏｌ)を加えた後、ＴＢＳＯＴｆ(５０μＬ、０.２２ｍｍｏｌ)を滴下する。反応混合物を０℃で４５分間攪拌し、氷水に注ぎ、ＴＢＭＥで抽出する(３回)。有機層を合わせ、１ＮのＨＣＬ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下濃縮することにより、無色油状物として所望の生成物を得る。

実施例６：(４Ｒ)−４−イソプロピル−５,５−ジフェニル−(Ｎ)−[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ−２,４−ジメチル−バレリル]−オキサゾリジン−２−オン
アルゴン雰囲気下０℃でＴＨＦ１００ｍＬ中の段階４.１からのアリルアルコール１０.２ｇ(２５.０ｍｍｏｌ)の溶液に、１３０ｍＬのＴＨＦ中の９−ＢＢＮ(７.５６ｇ、６２.０ｍｍｏｌ、２.５当量)の溶液を３０分間にわたって加える。０℃で１０分後、反応混合物を６.５時間攪拌しながら周囲温度に温める。混合物を−１５℃に再冷却し、各々７８ｍＬの１：１(ｖ／ｖ)ＥｔＯＨ／ＴＨＦ、ａｑｕ．ｐＨ７燐酸緩衝液、および３５％過酸化水素水溶液によりクエンチングする。３０分後、溶液を再び周囲温度に温め、１５時間攪拌する。ＮａＨＳＯ_３(２１０ｇ)の４０％水溶液およびヘプタン(２００ｍＬ)を連続して加え、水層をヘプタン(２×１５０ｍＬ)で抽出する。有機層を合わせ、０.２ＮのＮａＯＨ(２×１００ｍＬ)、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液(１×１００ｍＬ)、および飽和ＮａＣｌ水溶液(１×１００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。ＦＣ(ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ１：１)により精製し、無色油状物として標記化合物７.３８ｇを得、４℃で保存するとこれが結晶化して、ｍ.ｐ.１０３〜１０４℃の固体を生じる。

実施例７：(４Ｒ)−４−イソプロピル−５,５−ジフェニル−(Ｎ)−[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−３,５−ビス(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−２,４−ジメチル−バレリル]−オキサゾリジン−２−オン
実施例６のアルコール(１.１０ｇ、２.０４ｍｍｏｌ)を、アルゴン雰囲気下２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、０℃に冷却する。２,６−ルチジン(０.２８ｍＬ、２.４５ｍｍｏｌ、１.２０当量)を加えた後、ＴＢＳＯＴｆ(０.４９ｍＬ、２.１４ｍｍｏｌ、１.０５当量)を滴下する。反応混合物を６０分間攪拌し、１ＮのＨＣｌに注ぎ、ヘプタンで抽出する(３回)。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下濃縮することにより、無色油状物として標記化合物を得、４℃で保存するとこれが結晶化して、ｍ.ｐ.１０４〜１０５℃の固体を生じる。

実施例８：(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)−３,５−ビス(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−２,４−ジメチル−ペンタン−１−オール
ＴＨＦ中のＬｉＢＨ_４(６.５５ｍＬ、１３.１０ｍｍｏｌ)の２.０Ｍ溶液を、１０分間にわたって０℃で１３０ｍＬのジエチルエーテルおよび２３４μＬ(１３.０２ｍｍｏｌ)の水中の実施例７によるビスＴＢＤＭＳエーテル(５.３６ｇ、８.１９ｍｍｏｌ)の溶液に加える。混合物をそのまま一晩周囲温度に温める。キラル助剤は、白色結晶沈澱物を形成させる。別の７３μＬ(４.０６ｍｍｏｌ)の水および２.０５ｍＬ(４.０９ｍｍｏｌ)の２ＭＬｉＢＨ_４溶液を２３℃で加える。さらに６.５時間の反応時間後、さらに７３μＬ(４.０６ｍｍｏｌ)の水および２.０５ｍＬ(４.０９ｍｍｏｌ)の２ＭのＬｉＢＨ_４溶液を２３℃で加え、生成した混合物を一晩攪拌する。２００ｍＬの１ＮのＮａＯＨを加えた後、４００ｍＬの酢酸エチルを加えることにより、反応をクエンチングする。相を分離し、水層を１５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、ブライン(２５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下濃縮する。残さを８０ｍＬのヘプタンに懸濁し、０℃で１.５時間攪拌し、濾過する。得られたケーキを冷ヘプタン(７５ｍＬ)で洗浄し、真空下５０℃で乾燥してリサイクルされた助剤を得る。濾液を合わせて濃縮し、無色油状物として粗標記化合物を得る。

シス−(４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−５,７−ビス(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−２,４,６−トリメチル−ヘプタ−２−エン−１−イルヨージドは、以下の手順により標記化合物から生成され得る。

段階８.１：２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の０.４５５ｍＬ(５.３０ｍｍｏｌ)オキサリルクロリドの溶液を、−７８℃の１.０ｍＬＣＨ_２Ｃｌ_２中の０.７５ｍＬ(１０.６ｍｍｏｌ)ＤＭＳＯの溶液で処理する。１５分後、８ｍＬＣＨ_２Ｃｌ_２中の標記化合物(１.０ｇ、２.６５ｍｍｏｌ)の溶液を３０分間にわたって滴下する。Ｅｔ_３Ｎ(２.３ｍＬ、１５.９ｍｍｏｌ)を１２分間にわたって加え、反応混合物をそのまま室温まで温める。さらに３０分間攪拌後、４０ｍＬのＴＢＭＥおよび５０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加える。水層を分離し、３０ｍＬのＴＢＭＥで２回抽出する。有機層を合わせ、５０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留油状物をＦＣ(ヘプタン／酢酸エチル１００：１.５)により精製し、無色油状物として所望のアルデヒドを得る。¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, 300K) δ = 9.67 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 25.7, 10.0, 5.7 Hz, 2H), 2.44-2.47 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.00 (2s, 6H), -0.05 (s, 3H)。

段階８.２：２０ｍｌＴＨＦ中の２−[ビス−(２,２,２−トリフルオロエチル)]−ホスホノプロピオン酸エチルエステル(０.９４８ｇ、２.７４ｍｍｏｌ、Synthesis１９８６、１６(１１)１２８５−１２９５記載の手順と同様にして製造)および１８−クラウン６(２.０ｇ、１０.０ｍｍｏｌ)の溶液を、−７８℃のトルエン中のＫＨＭＤＳの０.５Ｍ溶液５.５ｍＬ(２.７４ｍｍｏｌ)で処理する。５分後、８ｍｌＴＨＦ中の段階８.１のアルデヒド(１.０２９ｇ、２.７４ｍｍｏｌ)の溶液を１５分間にわたって滴下する。淡黄色反応混合物を０℃でさらに４５分間攪拌する。次いで、２０ｍＬＴＢＭＥおよび２０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加えた後、１０ｍＬの水を加える。層を分離し、水相を９０ｍＬＴＢＭＥで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、真空下濃縮する。残さを１０ｍＬのｎ−ヘプタンに懸濁し、１０分間攪拌し、濾過する。濾液を濃縮し、所望のシス‐エチルエステルを得る。

段階８.３：５ｍＬＣＨ_２Ｃｌ_２中の段階８.２のエチルエステル(９７ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)の溶液を、アルゴン雰囲気下−７８℃のＤＩＢＡＨ(０.４２ｍＬ、０.６３ｍｍｏｌ、３.０当量)の１.５Ｍトルエン溶液で処理する。反応混合物を３０分間攪拌しながら０℃に温めた後、そこへＨ_２ＳＯ_４の１０％水溶液を加えることによりクエンチングする。水層をＥｔＯＡｃで抽出(３回)する。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。ＦＣ(ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９：１)により精製し、無色油状物として所望のアリルアルコールを得る。

段階８.４：ＣＨ_３ＣＮ／Ｅｔ_２Ｏ(１：３ｖ／ｖ)の混合物４ｍＬ中の段階８.３のアリルアルコール(５９ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)の溶液を、アルゴン雰囲気下０℃でＰＰｈ_３(５５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ、１.５当量)、イミダゾール(１４ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ、１.５当量)、およびヨウ素(５３ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ、１.５当量)により処理する。生成した黄色懸濁液を０℃で３０分間攪拌した後、飽和ＮａＨＳＯ_３水溶液を加える。水層をＴＢＭＥで抽出(３回)する。有機層を合わせ、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。ＦＣ(ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ２０：１)により精製し、微帯黄色油状物として所望のアリルヨージドを得る。

実施例９：(４Ｒ)−４−イソプロピル−５,５−ジフェニル−(Ｎ)−[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−５−(４−メトキシベンジルオキシ)−２,４−ジメチル−３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ)−バレリル]−オキサゾリジン−２−オン
ＣＨ_２Ｃｌ_２５５ｍＬ中の実施例４のアルコール(３.６１ｇ、６.６９ｍｍｏｌ)の溶液を、アルゴン雰囲気下２３℃でＳｍＯＴｆ_３(１６０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％)で処理する。僅かに濁った溶液を−２０℃に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２５５ｍＬ中の４−メトキシベンジル−２,２,２−トリクロロアセトイミデート(２.２７ｇ、８.０３ｍｍｏｌ、１.２０当量、Tetrahedron １９９９、５５、１６０７−１６３０記載の方法に従い製造)の溶液で４５分間にわたって滴下処理する。滴下終了時、生成した反応混合物を３０分間−２０℃で攪拌した後、それを−１０℃に温め、５０ｍＬの水で処理する。層を分離する。有機層を０.５ＮＮａＯＨ(５０ｍＬ)および飽和ＮａＣｌ水溶液(５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。ＦＣ(ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ５：１)により精製後、標記化合物を無色油状物として得る。¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, 300K) δ = 7.50-7.22 (m, 12H), 6.83-6.78 (m, 2H), 5.39 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.00-3.83 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 9.4, 6.5 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 9.4, 7.1 Hz, 1H), 1.98 (七重線, J = 6.8, 3.3 Hz, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.00 (s, 3H), -0.02 (s, 3H)。

実施例１０：(４Ｒ)−４−イソプロピル−５,５−ジフェニル−(Ｎ)−[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)−３−ヒドロキシ−５−(４−メトキシベンジルオキシ)−２,４−ジメチル−バレリル]−オキサゾリジン−２−オン
２３℃のＣＨ_３ＣＮ５ｍＬ中の実施例９のＰＭＢエーテル(１６２ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)の溶液を、４８％ＨＦ水溶液０.５ｍＬで処理する。２４時間攪拌後、反応を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチングし、ＴＢＭＥで抽出(３回)する。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。ＦＣ(ＳｉＯ_２、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ３：１)により精製後、標記化合物を無色油状物として得る。¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, 300K) δ 7.45-7.05 (m, 12H), 6.85-6.75 (m, 2H), 5.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (qd, J = 6.9, 5.4 Hz, 1H), 3.32 (m. 1H), 3.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 1.90 (七重線, J = 6.8, 3.5 Hz, 1H), 1.58-1.40 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H); HRMS (ESI) m/z 568.2671 ([M + Na]⁺; C₃₃H₃₉NO₆の計算値 568.2671)。

実施例１１：(４Ｒ)−４−イソプロピル−５,５−ジフェニル−(Ｎ)−[２−(１Ｓ,３Ｒ,６Ｓ)−３−(４−メトキシフェニル)−６−メチル−２,４−ジオキサシクロヘキサ−１−イル]−オキサゾリジン−２−オン
アルゴン雰囲気下０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２１.０ｍＬ中の実施例１０のアルコール(５４ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)の溶液に、４オングストローム分子ふるい(５５ｍｇ)およびＤＤＱ(３０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ、１.３当量)を連続して１回分量で加える。生成した深緑色反応混合物を１５時間０℃で攪拌する。沈澱が形成される。濾過により沈澱物を除去し、真空下濃縮し、ＰＴＬＣ(ＳｉＯ_２、１０×２０ｃｍプレート、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ２：１)にかけた後、無色油状物として標記化合物を得る。¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, 300K) δ 7.40-7.15 (２ m, 8H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07-6.94 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.00 (qd, J = 6.9, 3.4 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.2, 4.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.13 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 9.7, 3.4 Hz, 1H), 1.93 (七重線, J = 6.8, 3.4 Hz, 1H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

実施例１２：(４Ｒ)−４−イソプロピル−５,５−ジフェニル−(Ｎ)−[２−(１Ｓ,３Ｒ,６Ｓ)−３−(４−メトキシフェニル)−６−メチル−２,４−ジオキサシクロヘキサ−１−イル]−(２Ｒ)−プロピオニル]−オキサゾリジン−２−オン
周囲温度で１５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の実施例６のジオール(２１.６ｍｍｏｌ)９.２０ｇの溶液を、２.８ｇのアンバーリスト１５および４.８３ｇのアニスアルデヒドジメチルアセタール(２４.９ｍｍｏｌ、１.２２当量)で連続的に処理する。生成した反応混合物を２.５時間攪拌後、それを濾過する。濾液を真空下濃縮し、粗残さとして所望のアセタールを得る。

実施例１３：(３Ｒ,４Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−((１Ｓ,３Ｒ,６Ｓ)−３−(４−メトキシフェニル)−６−メチル−２,４−ジオキサシクロヘキサ−１−イル)−吉草酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下０℃のＴＨＦ／ＨＭＰＡ(８５：１５ｖ／ｖ)の混合物１３ｍＬ中のジイソプロピルアミン(５.８４ｍｍｏｌ、２.９当量)８２５μＬの溶液に、ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ、５.８ｍｍｏｌ、２.９当量)３.６５ｍＬを加える。０℃で１５分後、反応混合物を−７８℃に冷却し、８１０μｌの酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(６.０ｍｍｏｌ、３.０当量)で処理する。−７８℃で３０分後、反応混合物を１０分間にわたって９ｍＬのＴＨＦ／ＨＭＰＡ(８５：１５ｖ／ｖ)中の段階１３.２のアルデヒド(２.００ｍｍｏｌ)５２９ｍｇの溶液により滴下処理する。−７８℃で１５分後、反応混合物を４０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液へ注ぐ。水層をＴＢＭＥ(３×４０ｍＬ)で抽出する。有機層を合わせ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液(３０ｍＬ)、飽和ＮａＣｌ水溶液(３０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。ＦＣ(ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ４：１)により精製後、標記化合物を無色油状物として得る。¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, 300K, エピマーの混合物、割合= 3:1) 主エピマー: δ 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 11.3, 4.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 15.5, 8.2 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 15.5, 5.0 Hz, 1H), 1.98-2.17 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.04 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 小エピマー: δ 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 11.3, 4.7 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 16.0, 3.8 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 16.0, 8.7 Hz, 1H), 1.98?2.17 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (EI) m/z 783 (5, [2 M + Na]⁺), 403 (100, [M + Na]⁺), 347 (25, [M + Na - C₂H₈]⁺)。

段階１３.１：アルゴン雰囲気下−７８℃のＴＨＦ６０ｍＬ中の実施例１１の粗アセタール１２.６２ｇの溶液に、３０分間にわたってＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ_４(６２ｍｍｏｌ)の１Ｍ溶液６２ｍＬを加える。−７８℃で３時間の攪拌後、反応混合物を０℃に温め、２.４ｍＬの水、２.４ｍＬの１５％ＮａＯＨ水溶液および７.１ｍＬの水で連続的に処理する。生成した沈澱物を濾過により除去し、ＴＨＦ(２×１０ｍＬ)で洗浄する。濾液を集め、真空下その初期体積の半分に濃縮する。濃縮中に白色沈澱物が形成される。ヘプタン(１００ｍＬ)を加えると、さらに沈澱物が形成される。懸濁液をその初期体積の半分に真空下濃縮し、０℃で３０分間攪拌し、濾過する。残さをヘプタン(３×１０ｍＬ)で洗浄する。濾液を集め、真空下濃縮し、帯黄色油状物として粗目的アルコールを得る。

段階１３.２：アルゴン雰囲気下−７８℃のＣＨ_２Ｃｌ_２４０ｍＬ中のオキサリルクロリド(２４ｍｍｏｌ)３.１０ｇの溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２１６ｍＬ中のＤＭＳＯ(５４ｍｍｏｌ)４.２２ｇの溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２３０ｍＬ中の段階１３.１の粗アルコール(６.２０ｇ)の溶液の滴下により連続処理する。生成した反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌する。次いで、反応混合物をジイソプロイルエチルアミン(１０８ｍｍｏｌ)１８.５ｍＬの滴下により処理し、１時間−７８℃で攪拌した後、０℃に温める。水(７０ｍＬ)を加え、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２(２×４０ｍＬ)で抽出する。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液(２×５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。ＦＣ(ＳｉＯ_２、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ３：１)により精製後、所望のアルデヒドを無色油状物として得る。¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz, 300K) δ 9.76 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 11.3, 4.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 10.1, 2.50 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 11.3 Hz, 1H), 2.58 (qd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 2.10 (ddqd, J = 11.3, 10.1, 6.7, 4.7, Hz, 1H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。

実施例１４：

アルゴン雰囲気下−５０℃のＴＨＦ(０.３０ｍＬ)中のＬＤＡ(０.７１ｍｍｏｌ、０℃で０.７７ｍｍｏｌのジイソプロピルアミンおよび０.７１ｍｍｏｌのＢｕｌｉ、ヘキサン中１.６Ｍから製造)の攪拌溶液に、ＴＨＦ(０.３０ｍＬ)中の実施例１３による生成物(１１８ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)の溶液を加える。反応混合物を放置して−１０℃まで温め、１０分間その温度で攪拌する。次いで、反応混合物を−５０℃に冷却し、その温度で３０分間攪拌する。ＴＨＦ(０.１０ｍＬ)およびＨＭＰＡ(０.１０ｍＬ)の混合物中の段階８.４による生成物(２４４ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ)の溶液を加える。反応混合物を‐５０℃で時間攪拌後、ＴＢＭＥ(２ｍＬ)で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液(２ｍＬ)中へ注ぐ。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ_３(２×５ｍＬ)およびＴＢＭＥ(２×５ｍＬ)間に分配する。有機抽出物を合わせ、ＮａＣｌ(５ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、真空下濃縮する。ＳｉＯ_２（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で濾過し、無色油状物として生成物を得る。ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ８０１(１００、[Ｍ＋Ｎａ]^＋)。

実施例１５：

−７８℃のＴＨＦ(１０ｍＬ)中の段階１５.３の粗生成物(３５０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ＬｉＡｌＨ_４(１Ｍ／ＴＨＦ溶液４.０ｍＬ、４.００ｍｍｏｌ)を加え、１.５時間にわたって徐々に−１０℃まで温める。次いで、ＭｅＯＨ(２ｍＬ)を加えることにより反応をクエンチングし、酒石酸ナトリウムカリウム(１５ｍＬ)およびＴＭＢＥ(３×５０ｍＬ)間に分配する。有機抽出物を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、真空下濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、無色油状物として標記化合物を得る。IR (KBr): ν_max 2959s, 2930s, 2857s, 1472m, 1462m, 1250s, 1113m, 1083s, 1062s, 1038m, 1019s, 1005w, 856w, 835s, 774s; ¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz, 298K) δ 7.85 (dt, J = 9.0, 2.0 Hz, 2H), 6.88 (dt, J = 9.0, 2.0 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.07 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.0, 4.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.34 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.88 (td, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.71 (br d, J ≒ 11 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J ≒ 7 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.89 (d, J ≒ 7 Hz, 3H), 0.889 (s, 9H), 0.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.50 Hz, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.02 (s, 9H), 0.01 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃, 125 MHz, 300K) δ 131.8, 131.7, 127.5, 114.5, 113.6, 101.2, 83.6, 78.6, 77.7, 73.5, 65.5, 55.4, 41.5, 38.3, 37.5, 35.4, 34.0, 31.0, 26.1, 26.0, 25.8, 23.3, 18.6, 18.5, 16.8, 13.8, 12.8, 12.3, 11.0, 5.9, -3.3, -3.4, -3.5, -3.6, -3.8, -5.1; MS (EI) m/z: 829 (7, [M+Na]⁺), 826 (17, [2M +Ca]²⁺), 377 (90), 313 (100)。

段階１５.１：−７８℃のＣＨ_２Ｃｌ_２(１０ｍＬ)中の実施例１４の粗生成物(４００ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ(７１４μＬ、５.１３ｍｍｏｌ)を加えた後、ＴＢＤＭＳＯＴｆ(５８６μＬ、２.５５ｍｍｏｌ)を加える。反応混合物を放置したままＲＴに温め、４時間攪拌する。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ_３(２０ｍＬ)およびＣＨ_２Ｃｌ_２(３×５０ｍＬ)間に分配する。有機抽出物を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ_４)し、真空下濃縮する。ＳｉＯ_２（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で濾過し、無色油状物として粗生成物を得る。ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ９１５(１００、[Ｍ＋Ｎａ]^＋)。

段階１５.２：−７８℃のＴＨＦ(１５ｍＬ)中の段階１５.１の粗生成物(５６１ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ＬｉＡｌＨ_４(１Ｍ／ＴＨＦ溶液６.３０ｍＬ、６.３０ｍｍｏｌ)を加える。反応混合物を１時間にわたってそのまま徐々に−１５℃まで温める。次いで、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(３０ｍＬ)を注意深く加えることにより反応混合物をクエンチングし、ＲＴで激しく攪拌する。３０分後、層を分離し、水層をＴＭＢＥ(３×１００ｍＬ)で抽出する。有機物を合わせ、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)し、真空下濃縮する。ＳｉＯ_２（５−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で濾過し、無色油状物として所望のアルコールを得る。ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ９２３(１００、[Ｍ＋Ｎａ]^＋)。

段階１５.３：ＲＴでＣＨ_２Ｃｌ_２(１０ｍＬ)中の段階１５.２の粗生成物(４００ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ(３３８μＬ、２.４３ｍｍｏｌ)およびメタンスルホニルクロリド(５８μＬ、０.７４ｍｍｏｌ)を加える。２０時間後、混合物をＮａＨＣＯ_３(１５ｍＬ)およびＣＨ_２Ｃｌ_２(３×２０ｍＬ)間に分配する。有機抽出物を合わせ、乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)し、真空下濃縮する。ＳｉＯ_２（１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で濾過し、無色油状物として粗生成物を得る。ＭＳ(ＥＩ)ｍ／ｚ８９１(１００、[Ｍ＋Ｎａ]^＋)。

Claims

式(Ｉ)

（式中、
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、互いに独立してヒドロキシ基についての保護基または水素であり、そして
Ｒ_４は、非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されているフェニルである）
で示される置換アルケンの製造方法であって、式（II）

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は全てヒドロキシ基についての保護基であって、同一または異なり得る保護基であり、Ｒ_４は式(Ｉ)で示される化合物の場合と同じ意味を有し、そしてＲ_５は、アルキルであるか、または非置換もしくはアルキルにより置換されているアリールである］
で示されるスルホネートを還元し、その後、所望ならば、１個、２個または全部の保護基Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３を脱離させる方法。
式（Ｉ）

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、互いに独立してヒドロキシ基についての保護基または水素であり、そして
Ｒ_４は、非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されているフェニルである）
で示される置換アルケンの製造方法であって、まず式（III）

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は全てヒドロキシ基についての保護基であって、同一または異なり得る保護基であり、Ｒ_６はアルキルまたはアリールアルキルであり、Ｒ_４は式(Ｉ)で示される化合物の場合と同じ意味を有する］
で示されるカルボン酸エステルを還元し、生成した式（IV）

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は式（III）で示される化合物の場合と同じ意味を有する］
で示されるアルコールを、さらに式（Ｖ）

（式中、Ｒ_５はアルキルであるか、または非置換もしくはアルキルにより置換されているアリールであり、Ｈａｌはハロゲンを表す）
で示される化合物と反応させ、そして生成した式（II）

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は式（III）で示されるカルボン酸エステルの場合と同じ意味を有し、Ｒ_５はアルキルであるか、または非置換もしくはアルキルにより置換されているアリールである］
で示されるスルホネートをさらに還元し、そして所望ならば、１個、２個または全部の保護基Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３を当業界で公知の方法により脱離させる方法。
式（III）

（式中、Ｒ_１およびＲ_２はヒドロキシ基についての保護基であって、同一または異なり得る保護基または水素であり、Ｒ_３は水素であり、Ｒ_４は非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されているフェニルであり、Ｒ_６はアルキルまたはアリールアルキルである）
で示されるカルボン酸エステルの製造方法であって、式（VI）

［式中、Ｒ_１およびＲ_２は式（III）のカルボン酸エステルの場合と同じ意味を有し、Ｘはハロゲンである］
で示されるアリルハライドを、塩基の存在下、式（VII）

［式中、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_６は、式（III）のカルボン酸エステルの場合と同じ意味を有する］
で示されるカルボン酸エステルと反応させ、その後、所望ならば、１個または全部の保護基Ｒ_１およびＲ_２を脱離させる方法。
Ｒ_１およびＲ_２が同一であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３がシリル保護基である、請求項１、２または３のいずれか１項記載の方法。
式（II）

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は全てヒドロキシ基についての保護基であって、同一または異なり得る保護基であり、Ｒ_４は非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されているフェニルであり、そしてＲ_５はアルキルであるか、または非置換もしくはアルキルにより置換されているアリールである］
で示されるスルホネート。
Ｒ_１およびＲ_２が同一であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３がベンジルまたはシリル保護基であり、Ｒ_４が非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されているフェニルであり、そしてＲ_５が低級アルキルであるか、または低級アルキルにより置換されているフェニルである、請求項５記載の式（II）で示されるスルホネート。
Ｒ_１およびＲ_２およびＲ_３がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ_４が非置換または低級アルコキシによりモノ置換されているフェニルであり、そしてＲ_５が低級アルキルであるか、または低級アルキルによりモノ置換されているフェニルである、請求項５記載の式（II）で示されるスルホネート。
式（III）

［式中、Ｒ_１およびＲ_２はヒドロキシ基についての保護基であって、同一または異なり得る保護基であり、Ｒ_３はヒドロキシ基についての保護基または水素であり、Ｒ_４は非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されているフェニルであり、Ｒ_６はアルキルまたはアリールアルキルである］
で示されるカルボン酸エステル。
Ｒ_１およびＲ_２が同一であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３がシリル保護基であり、Ｒ_６が低級アルキルである、請求項８記載の式（III）で示されるカルボン酸エステル。
式（IV）

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は全てヒドロキシ基についての保護基であって、同一または異なり得る保護基であり、そしてＲ_４は非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されているフェニルである）
で示されるアルコール。
式（VII）

（式中、Ｒ_３は水素であり、Ｒ_４は非置換またはアルコキシによりモノ−もしくはジ置換されているフェニルであり、Ｒ_６はアルキルまたはアリールアルキルである）
で示されるカルボン酸エステル。