KR20080007315A - 비스[(2ｓ)-3-[3-[(2ｓ)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로폭시]페닐]-2-이소프로폭시프로피온산]칼슘 및그 중간체 - Google Patents

비스[(2ｓ)-3-[3-[(2ｓ)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로폭시]페닐]-2-이소프로폭시프로피온산]칼슘 및그 중간체 Download PDF

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마사노부 시노다
후미요시 마쓰우라
가오루 무라타
마사하루 고토다
겐지 하야시
마나부 사쇼
나오키 오제키
스스무 이노우에
가쓰토시 니시우라
요시히코 히사타케
데이지 다키가와
마모루 미야자와
시게토 네기
게이스케 마쓰야마
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에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 하기 식 (I)로 표시되는 비스[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로폭시]페닐]-2-이소프로폭시프로피온산]칼슘 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007070066998-PCT00108
.
화합물, 전구체, 결정, 의약 조성물, 카르복시기, 수산기, 보호기

Description

비스[(2Ｓ)-3-[3-[(2Ｓ)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로폭시]페닐]-2-이소프로폭시프로피온산]칼슘 및 그 중간체 {CALCIUM BIS[(２S)-３-[３-[(２S)-３-(４-CHLORO-２-CYANOPHENOXY)-２-FLUOROPROPOXY]PHENYL]-２-ISOPROPOXYPROPIONATE] AND INTERMEDIATE THEREOF}
본 발명은, 의약으로서 유용한, 하기 식 (I)로 표시되는 비스[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로폭시]페닐]-2-이소프로폭시프로피온산]칼슘, 그 수화물, 하기 식 (I)의 화합물의 결정, 하기 식 (I)의 화합물의 수화물의 결정 및 이들의 제조 방법, 및 이들의 중간체 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007070066998-PCT00001
.
상기 식 (I)의 화합물, 그 수화물, 상기 식 (I)의 화합물의 결정 및 상기 식 (I)의 화합물의 수화물의 결정은 신규한 화합물이며, 따라서, 이들 화합물의 제조 방법 역시 신규한 제조 방법이다. 또한, 이들 화합물의 주요 중간체인, 하기 식 (V)로 표시되는 화합물 및 하기 식 (VI)으로 표시되는 화합물, 또는 그 염은 신규 한 화합물이며, 따라서, 이들의 제조 방법 역시 신규한 제조 방법이다:
Figure 112007070066998-PCT00002
[식 (V)에서,
R3는
Figure 112007070066998-PCT00003
또는
Figure 112007070066998-PCT00004
를 나타내고,
L2는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄],
Figure 112007070066998-PCT00005
[식 (VI)에서, R2는 수소 원자 또는 카르복시기의 보호기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄].
상기 식 (I)의 화합물의 전구체인, 하기 식 (II)의 화합물은 공지된 화합물이며, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병의 예방ㆍ치료제, X 증후군(syndrome X)의 예방ㆍ치료제, 당뇨병 합병증의 예방ㆍ치료제, 고지혈증의 예방ㆍ치료제, 지질 저하제, 비만증의 예방ㆍ치료제, 골다공증 치료제, 항염증 작용제, 소화기 질환의 예방ㆍ치료제로서 유용하다고 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 1: WO 02/100812 참조).
하기 식 (II)의 화합물은 전술한 특허문헌 1의 실시예 329의 화합물이며, 상기 특허문헌 1에는, 하기 식 (II)의 화합물 2분자 및 칼슘 원소로 이루어지는, 상 기 식 (I)의 화합물, 그 수화물, 상기 식 (I)의 화합물의 결정 및 상기 식 (I)의 화합물의 수화물의 결정에 대해서는 직접적으로 공개되어 있지 않다.
하기 식 (II)의 화합물은, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병의 예방ㆍ치료제, X 증후군의 예방ㆍ치료제, 당뇨병 합병증의 예방ㆍ치료제, 고지혈증의 예방ㆍ치료제, 지질 저하제, 비만증의 예방ㆍ치료제, 대사 증후군의 예방ㆍ치료제, 골다공증 치료제, 항염증 작용제, 소화기 질환의 예방ㆍ치료제로서 양호한 작용을 나타내지만, 상기 화합물은 점성이 상당히 높은 오일상 물질이기 때문에, 상기 화합물의 제조 공정을 수행하는 경우, (1) 정제(精製) 시, 반응 용매가 잔류한다는 점, (2) 제제화하기 위한 원약(原藥)으로서, 그 규격을 균일하게 하기가 곤란하다는 점 및 (3) 상기 원약 자체의 성상에 기인한, 작업성이 양호하지 않다는 점 등의 문제점이 나타난다.
따라서, 원약으로서, 잔류 용매를 극도로 포함하지 않도록 정제되고, 균일화된 규격을 가지며, 작업성이 양호한, 하기 식 (II)의 화합물 및 그의 제조 방법에 대한 연구가 필요한 실정이다.
본 발명자들은 전술한 문제점을 해결하기 위하여 면밀히 연구한 결과, 하기 식 (II)으로 표시되는 화합물의 칼슘염인 식 (I)의 화합물, 그 수화물, 식 (I)의 화합물의 결정 및 식 (I)의 화합물의 수화물의 결정, 아울러 이들 화합물의 제조 방법 및 하기 식 (V)의 화합물, 하기 식 (VI)의 화합물 및 이들의 제조 방법을 발견함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은,
1) 하기 식 (I)로 표시되는 비스[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로폭시]페닐]-2-이소프로폭시프로피온산]칼슘 화합물:
Figure 112007070066998-PCT00006
,
2) 1)에 있어서, 상기 화합물이 수화물인 것을 특징으로 하는 화합물,
3) 1)에 있어서, 상기 화합물이 결정인 것을 특징으로 하는 화합물,
4) 2) 또는 3)에 있어서, 상기 화합물이 하기 식 (I-a)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
Figure 112007070066998-PCT00007
,
5) 4)에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에서, 회절각(2θ±0.2°)이 6.6, 8.2, 21.1 및 23.0에서 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정,
6) 4)에 있어서, 적외선 흡수 스펙트럼에서, 예를 들면, 파수(±2 ㎝-1)가 1573 및 2237에서 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정,
7) 4)에 있어서, 고체 핵자기 공명 스펙트럼(이하, NMR이라 칭함)에서, 예를 들면, 13C의 화학적 이동(chemical shift)(±1 ppm)이 185.1, 180.5 및 158.7에서 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정,
8) 하기 식 (II):
Figure 112007070066998-PCT00008
로 표시되는 화합물과 하기 식 (IV):
Figure 112007070066998-PCT00009
[식 (IV)에서, X는 할로겐 원자 또는 OR1 (여기서, R1은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타냄)을 나타냄]로 표시되는 화합물을, 필요한 경우, 염기의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법:
Figure 112007070066998-PCT00010
,
9) 하기 식 (V-III):
Figure 112007070066998-PCT00011
[식 (V-III)에서, L1은 수소 원자 또는 이탈기를 나타냄]으로 표시되는 화합물과 하기 식 (VI-I):
Figure 112007070066998-PCT00012
[식 (VI-I)에서, R20은 카르복시기의 보호기를 나타냄]로 표시되는 화합물을 염기의 존재 하에 반응시켜, 하기 식 (III):
Figure 112007070066998-PCT00013
[식 (III)에서, R20은 위에서와 동일하게 정의됨]으로 표시되는 화합물을 얻은 다음, 상기 식 (III)으로 표시되는 화합물의 카르복시기의 보호기를 제거하여, 하기 식 (II):
Figure 112007070066998-PCT00014
로 표시되는 화합물을 얻고, 상기 식 (II)로 표시되는 화합물과 하기 식 (IV):
Figure 112007070066998-PCT00015
[식 (IV)에서, X는 할로겐 원자 또는 -OR1 (여기서, R1은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타냄)을 나타냄]로 표시되는 화합물을, 필요한 경우, 염기의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법:
Figure 112007070066998-PCT00016
,
10) 하기 식 (V):
Figure 112007070066998-PCT00017
[식 (V)에서,
R3는
Figure 112007070066998-PCT00018
또는
Figure 112007070066998-PCT00019
를 나타내고,
L은 수소 원자, 수산기의 보호기 또는 이탈기를 나타냄]로 표시되는 화합물,
11) 5-클로로-2-하이드록시벤조니트릴과, 하기 식 (VII):
Figure 112007070066998-PCT00020
[식 (VII)에서, L2는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄]로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 식 (V-I):
Figure 112007070066998-PCT00021
[식 (V-I)에서, L2는 위에서와 동일하게 정의됨]로 표시되는 화합물을 얻은 다음, 필요한 경우, 상기 식 (V-I)로 표시되는 화합물과 플루오르화 시약을 반응시켜, 하기 식 (V-II):
Figure 112007070066998-PCT00022
[식 (V-II)에서, L2는 위에서와 동일하게 정의됨]로 표시되는 화합물을 얻은 다음, 또 필요한 경우, 상기 식 (V-I)로 표시되는 화합물 또는 상기 식 (V-II)로 표시되는 화합물의 수산기의 보호기를 제거하고, 또 필요한 경우, 상기 식 (V-II)로 표시되는 화합물의 수산기를 이탈기로 변환하는 단계를 포함하는, 하기 식 (V):
Figure 112007070066998-PCT00023
[식 (V)에서,
R3는
Figure 112007070066998-PCT00024
또는
Figure 112007070066998-PCT00025
를 나타내고,
L은 수소 원자, 수산기의 보호기 또는 이탈기를 나타냄]로 표시되는 화합물의 제조 방법,
12) 하기 식 (V-I):
Figure 112007070066998-PCT00026
[식 (V-I)에서, L2는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄]로 표시되는 화합물과 플루오르화 시약을 반응시켜, 하기 식 (V-II):
Figure 112007070066998-PCT00027
[식 (V-II)에서, L2는 위에서와 동일하게 정의됨]로 표시되는 화합물을 얻은 다음, 상기 식 (V-II)로 표시되는 화합물의 수산기의 보호기를 이탈기로 변환하는 단계를 포함하는, 하기 식 (V-III):
Figure 112007070066998-PCT00028
[식 (V-III)에서, L1은 수소 원자 또는 이탈기를 나타냄]으로 표시되는 화합물의 제조 방법,
13) 하기 식 (VI):
Figure 112007070066998-PCT00029
[식 (VI)에서,
R2는 수소 원자 또는 카르복시기의 보호기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄]으로 표시되는 화합물 또는 그의 염,
14) 하기 식 (VIII):
Figure 112007070066998-PCT00030
[식 (VIII)에서,
R2는 수소 원자 또는 카르복시기의 보호기를 나타내고,
R4는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄]로 표시되는 화합물과, 하기 식 (IX):
Figure 112007070066998-PCT00031
로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함하고, 필요한 경우, 그 보호기를 제거하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (VI):
Figure 112007070066998-PCT00032
[식 (VI)에서, R2 및 R4는 위에서와 동일하게 정의됨]로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법,
15) 1)에 기재된 화합물을 함유하는 의약 조성물, 및
16) 15)에 있어서, 상기 의약 조성물이, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병의 예방 또는 치료제, X 증후군의 예방 또는 치료제, 당뇨병 합병증의 예방 또는 치료제, 고지혈증의 예방 또는 치료제, 지질 저하제, 비만증의 예방 또는 치료제, 대사 증후군의 예방 또는 치료제, 골다공증 치료제, 항염증 작용제, 소화기 질환의 예방 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다.
(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
이하, 본 명세서에 기재된 각종 용어 및 기호 등에 대해 설명한다.
하기 식 (I)로 표시되는 비스[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로폭시]페닐]-2-이소프로폭시프로피온산]칼슘은 하기 화학식에서와 같이, 식 (II)의 화합물의 카르복시기에서 유래된 음이온과 칼슘 이온이 결합한 화합물이며, 결정 또는 비(非)결정일 수 있다:
Figure 112007070066998-PCT00033
.
상기 식 (I)의 화합물의 수화물이란, 상기 식 (I)의 화합물의 무수물 분자가 물 분자로 수화된 화합물을 의미하며, 수화하는 물 분자의 개수는 특별히 한정되지는 않지만, 상기 수화물로서는, 상기 화합물의 무수물 분자 하나에 3분자의 물이 수화하는 3수화물, 즉, 하기 식 (I-a)로 표시되는 화합물이 바람직하다:
Figure 112007070066998-PCT00034
.
상기 식 (I)의 화합물의 수화물은 결정 또는 비(非)결정일 수 있지만, 의약품 제조의 관점에서는 상기 화합물 자체의 안정성 및 정제를 고려할 때, 상기 수화물이 결정인 것이 바람직하다.
상기 식 (I)의 화합물 중, 본 발명에 바람직한 화합물은 상기 식 (I-a)의 화합물인 3수화물 결정으로서, 하기 물성값을 가지는 화합물이다:
(1) 분말 X선 회절 패턴에서, 예를 들면, 회절각(2θ±0.2°)이 6.6, 8.2, 21.1 및 23.0에서 피크를 가짐,
(2) 적외선 흡수 스펙트럼에서, 예를 들면, 파수(±2 ㎝-1)가 1573 및 2237에서 피크를 가짐,
(3) 고체 NMR에서, 예를 들면, 13C의 화학적 이동(±1 ppm)이 185.1, 180.5 및 158.7에서 피크를 가짐.
다음으로, 본 명세서에 사용되는 기호 또는 용어 등의 정의에 대하여 설명한다.
할로겐 원자란, 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 의미하며, 본 발명에서는 그 중에서도 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자가 바람직하고, 특히 염소 원자가 바람직하다.
C1-3 알킬기란, 탄소수가 1개 내지 3개인 알킬기를 의미하고, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기가 있고, 본 발명에서는 그 중에서도 메틸기 및 에틸기가 바람직하고, 특히 에틸기가 바람직하다.
염기를 예시하면, 일반적인 유기 염기 및 무기 염기를 들 수 있다. 상기 유기 염기를 예시하면, 이미다졸, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피리딘, 2,6-루티딘(2,6-lutidine), 콜리딘 등의 방향족 염기; 예컨대, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 사이클로헥실디메틸아민, N-메틸모르폴린, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 등의 3급 아민; 예컨대, 디이소부틸아민, 디사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 메글루민(meglumine) 등의 ２급 아민; 예컨대, 아르기닌, 히스티딘 등의 염기성 아미노산; 예컨대, 메틸리튬, 부틸리튬 등의 알킬리튬; 예컨대, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼슘 메톡사이드, 칼슘 에톡사이드 등의 금속 알콕사이드 등을 들 수 있다. 상기 무기 염기를 예시하면, 예컨대, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화 알칼리 금속; 예컨대, 수소화칼슘 등의 수소화 알칼리토류 금속; 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속의 수산화물; 예컨대, 수산화칼슘과 같은 알칼리토류 금속의 수산화물; 예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리 금속의 탄산염; 예컨대, 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속의 탄산수소염 등을 들 수 있다.
산을 예시하면, 일반적인 유기산 및 무기산을 들 수 있다. 상기 유기산을 예시하면, 아세트산, 프로피온산, 벤조산 등의 모노카르복시산, 옥살산 등의 디카르복시산; 메탄설폰산, 토실산, 트리플루오로메탄설폰산 등의 유기 설폰산을 들 수 있고; 상기 무기산을 예시하면, 인산, 염산, 황산, 질산 등을 들 수 있다.
이탈기를 예시하면, 트리플루오로아세틸기, 메탄설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기, p-톨루엔설포닐기, 3-니트로벤젠설포닐기, 디페녹시포스포릴기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 메탄설포닐기가 바람직하다.
카르복시기의 보호기를 예시하면, 예컨대, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기; 예컨대, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 등의 헤일로(halo) 치환 저급 알킬기; 예컨대, 아세톡시메틸기, 프로피오닐옥시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 1-아세톡시에틸기, 1-프로피오닐옥시에틸기 등의 저급 알카노일옥시알킬기; 예컨대, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸기 등의 저급 알콕시카르보닐옥시알킬기; 예컨대, 2-프로페닐기, 2-클로로-2-프로페닐기, 3-메톡시카르보닐-2-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 2-부테닐기, 신나밀기 등의 저급 알케닐기; 예컨대, 벤질기, p-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈하이드릴기, 비스(p-메톡시페닐)메틸기 등의 아랄킬기(aralkyl group); 예컨대, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기 등의 (5-치환-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기; 예컨대, 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬실릴기; 인다닐기(indanyl group), 프탈리딜기(phthalidyl group), 메톡시메틸기 등을 들 수 있으며, 특히 메틸기, 에틸기 등이 바람직하다.
수산기의 보호기를 예시하면, 예컨대, 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬실릴기; 예컨대, 메톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기 등의 저급 알콕시메틸기; 예컨대, 테트라하이드로피라닐기; 예컨대, 벤질기, p-메톡시벤질기, 2,4-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 트리틸기(trityl group) 등의 아랄킬기; 예컨대, 포르밀기, 아세틸기, 피발로일기(pivaloyl group) 등의 아실기; 예컨대, tert-부톡시카르보닐기, 2-아이오도에톡시카르보닐기(2-iodoethoxycarbonyl group), 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기 등의 저급 알콕시카르보닐기; 예컨대, 2-프로페닐옥시카르보닐기, 2-클로로-2-프로페닐옥시카르보닐기, 3-메톡시카르보닐-2-프로페닐옥시카르보닐기, 2-메틸-2-프로페닐옥시카르보닐기, 2-부테닐옥시카르보닐기, 신나밀옥시카르보닐기 등의 알케닐옥시카르보닐기; 예컨대, 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, o-니트로벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기 등의 아랄킬옥시카르보닐기 등을 들 수 있으며, 특히 트리틸기, 피발로일기, 벤질기 등이 바람직하다.
플루오르화 시약을 예시하면, PBSF(퍼플루오로부탄설포닐플루오라이드), 퍼플루오로옥탄설포닐플루오라이드, DAST(디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드), 포타슘 플루오라이드 등의 알칼리 금속 플루오라이드, 테트라플루오라이드 등을 들 수 있고, 그 중에서도 PBSF가 바람직하다.
이어서, 본 발명의 식 (I)의 화합물의 제조 방법에 대해 상세하게 설명한다.
상기 식 (I)의 화합물은 하기 제조 방법 A 또는 제조 방법 B에 의해 제조될 수 있다.
제조 방법 A
상기 식 (I)의 화합물은, 하기 식 (II):
Figure 112007070066998-PCT00035
로 표시되는 화합물과 하기 식 (IV):
Figure 112007070066998-PCT00036
[식 (IV)에서, X는 할로겐 원자 또는 OR1 (여기서, R1은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타냄)을 나타냄]로 표시되는 화합물을, 필요한 경우, 염기의 존재 하에 반응시켜, 제조될 수 있다.
상기 식 (II)의 화합물과 상기 식 (IV)의 화합물의 반응에서 사용 가능한 용매의 종류는 특별히 한정되지는 않지만, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않는 불활성 용매인 것이 바람직하고, 바람직한 용매를 예시하면, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등의 알코올류, 예컨대, 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 예컨대, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 예컨대, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 예컨대, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포릴아미드 등의 아미드류, 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류, 물, 이들의 혼합 용매 등을 예로 들 수 있고, 그 중에서도 알코올류, 케톤류, 물이 바람직하고, 본 발명에 특히 바람직한 용매를 예시하면, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
상기 반응에 적절하게 사용되는 염기를 예시하면, 전술한 일반적인 유기 염기 및 무기 염기를 들 수 있고, 예컨대, 금속 알콕사이드, 알칼리 금속 수산화물 등을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응에 적절하게 사용되는 염기의 특정 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화 알칼리 금속, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물 등을 들 수 있다. 한편, 상기 식 (IV)의 화합물이 수산화칼슘이나 칼슘 C1-3 알콕사이드 등인 경우에는 상기 식 (IV)의 화합물이 염기로서 작용하므로, 염기를 다시 첨가하지 않아도 반응은 진행된다.
본 반응에서 사용되는, 상기 식 (IV)의 화합물 및 염기는, 상기 식 (II)의 화합물에 대하여 동량 또는 과량으로 사용될 수 있지만, 반응의 원활한 진행 및 정제 처리 등을 고려하면, 상기 식 (IV)의 화합물 및 염기의 양이 각각 0.4∼1.0 당량 및 0.5∼2.0 당량인 것이 바람직하고, 특히, 상기 식 (IV)의 화합물 및 염기의 양이 각각 0.45∼0.55 당량 및 0.9∼1.1 당량인 것이 바람직하다.
상기 반응 시간은 1∼48시간이며, 3∼18시간인 것이 바람직하다. 반응 온도는 0∼90℃이며, 5∼40℃인 것이 바람직하다.
제조 방법 B
상기 식 (I)의 화합물은, 하기 식 (V-III):
Figure 112007070066998-PCT00037
[식 (V-III)에서, L1은 수소 원자 또는 이탈기를 나타냄]으로 표시되는 화합물과 하기 식 (VI-I):
Figure 112007070066998-PCT00038
[식 (VI-I)에서, R20은 카르복시기의 보호기를 나타냄]로 표시되는 화합물을 염기의 존재 하에 반응시켜, 하기 식 (III):
Figure 112007070066998-PCT00039
[식 (III)에서, R20은 위에서와 동일하게 정의됨]으로 표시되는 화합물을 얻은 다음, 상기 식 (III)으로 표시되는 화합물의 카르복시기의 보호기를 제거하여, 하기 식 (II):
Figure 112007070066998-PCT00040
로 표시되는 화합물을 얻고, 상기 식 (II)로 표시되는 화합물과 하기 식 (IV):
Figure 112007070066998-PCT00041
[식 (IV)에서, X는 할로겐 원자 또는 -OR1 (여기서, R1은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타냄)을 나타냄]로 표시되는 화합물을, 필요한 경우, 염기의 존재 하에 반응시킴으로써, 제조될 수 있다.
본 제조 방법의 제1 공정은, 상기 식 (V-III)의 화합물과 상기 식 (VI-I)의 화합물을 반응시켜, 상기 식 (III)의 화합물을 제조하는 공정이다. 상기 제1 공정에서 사용될 수 있는 용매의 종류는 특별히 한정되지는 않지만, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않는 불활성 용매가 바람직하고, 바람직한 용매를 예시하면, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등의 알코올류, 예컨대, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 예컨대, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 예컨대, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 예컨대, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포릴아미드 등의 아미드류, 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류, 물, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 그 중에서도, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포릴아미드 등의 아미드류, 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류가 바람직하다.
본 공정에서 사용되는 염기를 예시하면, 전술한 일반적인 유기 염기 및 무기 염기를 들 수 있다. 본 공정에서 바람직하게 사용되는 염기를 예시하면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산염, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알콕사이드 등, 인산 3칼륨 등의 금속 인산염을 들 수 있다. 그 중에서도, 탄산칼륨 등의 탄산염이 바람직하다.
상기 제1 공정에 사용되는, 상기 식 (VI-I)의 화합물 및 염기는, 상기 식 (V-III)의 화합물에 대하여 동량 또는 과량으로 사용될 수 있지만, 반응의 원활한 진행과 정제 처리 등을 고려하면, 상기 식 (VI-I)의 화합물 및 염기의 양이 각각 1.0∼3.0 당량 및 1.0∼3.0 당량인 것이 바람직하고, 그 중에서도, 상기 식 (VI-I)의 화합물 및 염기의 양이 각각 1.0∼1.5 당량 및 1.0∼1.5 당량인 것이 바람직하다.
상기 제1 공정의 반응 시간은 10∼48시간이며, 바람직하게는 15∼30시간이다. 상기 제1 공정의 반응 온도는 50∼150℃이고, 바람직하게는 70∼100℃다.
본 제조 방법의 제2 공정은, 상기 식 (III)의 화합물의 카르복시기의 보호기를 제거하여, 상기 식 (II)의 화합물을 제조하는 공정이다. 상기 카르복시기의 보호기의 제거 방법은 상기 보호기의 종류 및 화합물의 안정성에 따라 다르지만, 문헌에 기재된 방법[Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 저, John Wiley & Sons Ltd. (1981년) 참조] 또는 상기 방법에 준하는 방법에 따라 제거하고, 예컨대, 산 또는 염기를 이용하는 가용매분해(solvolysis), 수소화 금속 착물 등을 이용하는 화학적 환원, 또는 팔라듐 탄소 촉매, 레이니-니켈 촉매 등을 이용하는 접촉 환원(catalytic reduction) 등에 의해 제거할 수 있다. 상기 염기로서는, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 제2 공정에서 사용될 수 있는 용매의 종류는 특별히 한정되지는 않지만, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않는 불활성 용매를 사용하는 것이 바람직하며, 바람직한 용매를 예시하면, 물, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등의 알코올류, 예컨대, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 예컨대, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 예컨대, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 예컨대, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포릴아미드 등의 아미드류, 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류 등의 용매, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 그 중에서도, 테트라하이드로퓨란, 디메톡시에탄 등의 에테르류가 바람직하다. 상기 제2 공정의 반응 온도는 0∼100℃이며, 10∼30℃가 바람직하다. 상기 제2 공정의 반응은 1.0 내지 20시간 동안 수행할 수 있지만, 3∼10시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
본 공정의 제3 공정은, 상기 식 (II)의 화합물과 상기 식 (IV)의 화합물을 반응시켜, 상기 식 (I)의 화합물을 제조하는 공정이다. 상기 제3 공정은 전술한 제조 방법 A와 동일하게 수행될 수 있다.
이어서, 상기 식 (I)의 화합물의 중간 원료로서 유용한 식 (V)의 화합물에 대하여 설명한다.
하기 식 (V):
Figure 112007070066998-PCT00042
[식 (V)에서,
R3는
Figure 112007070066998-PCT00043
또는
Figure 112007070066998-PCT00044
를 나타내고,
L은 수소 원자, 수산기의 보호기 또는 이탈기를 나타냄]로 표시되는 화합물은 문헌에 기재된 바 없는 신규한 화합물로서, 하기 식 (V-I):
하기 식 (V-I):
Figure 112007070066998-PCT00045
[식 (V-I)에서, L2는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄]로 표시되는 화합물, 하기 식 (V-II):
Figure 112007070066998-PCT00046
[식 (V-II)에서, L2는 위에서와 동일하게 정의됨]로 표시되는 화합물, 및 하기 식 (V-III):
Figure 112007070066998-PCT00047
[식 (V-III)에서, L1은 수소 원자 또는 이탈기를 나타냄]으로 표시되는 화합물을 포함한다.
상기 각각의 식에서의 L, L1 및 L2에서, 수산기의 보호기 및 이탈기는 적절하게 선택할 수 있고, 이러한 수산기의 보호기 및 이탈기를 구체적으로 예시하면, 전술한 수산기의 보호기 및 이탈기를 들 수 있다. 그 중에서도, 상기 수산기의 보호기로서는, 예컨대, 트리틸기, 벤질기 등의 아랄킬기, 테트라하이드로피라닐기, 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등이 바람직하고, 상기 이탈기로서는, 예컨대, 메탄설포닐기, 톨루엔설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기 등이 바람직하며, 특히, 상기 수산기의 보호기로서는, 예컨대, 트리틸기, 벤질기가 더욱 바람직하고, 상기 이탈기로는, 예컨대, 메탄설포닐기가 더욱 바람직하다.
상기 식 (V)의 화합물, 상기 식 (V-I)의 화합물, 상기 식 (V-II)의 화합물 또는 상기 식 (V-III)의 화합물을 구체적으로 예시하면, 5-클로로-2-[[(2R)-2-플루오로-3-(트리틸옥시)프로필]옥시]벤조니트릴, 5-클로로-2-[[(2S)-2-플루오로-3-(벤질옥시)프로필]옥시]벤조니트릴, 5-클로로-2-[[(2R)-2-플루오로-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]옥시]벤조니트릴, 5-클로로-2-[[(2R)-2-플루오로-3-(tert-부틸디메틸실록시)프로필]옥시]벤조니트릴, 5-클로로-2-[[(2S)-2-하이드록시-3-(트리틸옥시)프로필]옥시]벤조니트릴, 5-클로로-2-[[(2R)-2-하이드록시-3-(벤질옥시)프로필]옥시]벤조니트릴, 5-클로로-2-[[(2S)-2-하이드록시-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]옥시]벤조니트릴, 5-클로로-2-[[(2S)-2-하이드록시-3-(tert-부틸디메틸실록시)프로필]옥시]벤조니트릴, (2R)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로필메탄설포네이트, (2R)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로필톨루엔설포네이트, (2S)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-하이드록시프로필트리플루오로메탄설포네이트 등을 들 수 있고, 그 중에서도 바람직한 것을 예시하면, 5-클로로-2-[[(2R)-2-플루오로-3-(트리틸옥시)프로필]옥시]벤조니트릴, 5-클로로-2-[[(2S)-2-하이드록시-3-(트리틸옥시)프로필]옥시]벤조니트릴, (2R)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로필메탄설포네이트 등을 들 수 있다.
다음으로, 본 발명의 식 (V)의 화합물의 제조 방법에 대해 상세하게 설명한다.
상기 식 (V)의 화합물은 하기 제조 방법 C에 의해 제조될 수 있고, 상기 식 (V-III)의 화합물은 하기 제조 방법 D에 의해 제조될 수 있다.
제조 방법 C
상기 식 (V)의 화합물은, 5-클로로-2-하이드록시벤조니트릴과 하기 식 (VII):
Figure 112007070066998-PCT00048
[식 (VII)에서, L2는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄]로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 식 (V-I):
Figure 112007070066998-PCT00049
[식 (V-I)에서, L2는 위에서와 동일하게 정의됨]로 표시되는 화합물을 얻은 다음, 필요한 경우, 상기 식 (V-I)로 표시되는 화합물과 플루오르화 시약을 반응시켜, 하기 식 (V-II):
Figure 112007070066998-PCT00050
[식 (V-II)에서, L2는 위에서와 동일하게 정의됨]로 표시되는 화합물을 얻은 다음, 또 필요한 경우, 상기 식 (V-I)로 표시되는 화합물 또는 상기 식 (V-II)로 표시되는 화합물의 수산기의 보호기를 제거함으로써, 제조될 수 있다.
본 제조 방법의 제1 공정은, 5-클로로-2-하이드록시벤조니트릴과 상기 식 (VII)의 화합물을 염기의 존재 하에 반응시켜, 상기 식 (V-I)의 화합물을 제조하는 공정이다. 상기 제1 공정에서 사용할 수 있는 용매의 종류는 특별히 한정되지는 않지만, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않는 불활성 용매를 사용하는 것이 바람직하며, 바람직한 용매를 예시하면, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등의 알코올류, 예컨대, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 디글라임(diglyme) 등의 에테르류, 예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 예컨대, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 예컨대, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 예컨대, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포릴아미드 등의 아미드류, 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류를 들 수 있고, 그 중에서도 에테르류가 바람직하고, 상기 제1 공정에 특히 바람직한 용매를 예시하면, 디글라임, 디에톡시에탄, 디메톡시에탄, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
상기 제1 공정에 사용되는 염기를 예시하면, 전술한 일반적인 유기 염기 및 무기 염기를 들 수 있다. 상기 제1 공정에 사용되는 염기를 구체적으로 예시하면, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드 등, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물을 들 수 있다. 그 중에서도, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드가 바람직하다.
본 공정에 사용되는 5-클로로-2-하이드록시벤조니트릴은, 상기 식 (VII)의 화합물에 대하여 동량 또는 과량으로 사용될 수 있지만, 반응의 원활한 진행과 정제 처리 등을 고려하면, 상기 5-클로로-2-하이드록시벤조니트릴의 양이 1.0∼3.0 당량인 것이 바람직하고, 특히 1.0∼1.5 당량인 것이 바람직하다. 한편, 상기 염기는, 상기 식 (VII)의 화합물에 대하여 촉매량 또는 과량으로 사용될 수 있지만, 반응의 원활한 진행과 정제 처리 등을 고려하면, 상기 염기의 사용량은 0.01∼2.0 당량인 것이 바람직하고, 그 중에서도 0.1∼0.5 당량인 것이 바람직하다.
상기 제1 공정의 반응 시간은 10∼64시간이며, 바람직하게는 15∼30시간이다. 상기 반응은 40∼200℃의 온도에서, 바람직하게는 90∼140℃의 온도에서 수행된다.
상기 5-클로로-2-하이드록시벤조니트릴 및 상기 식 (VII)의 화합물로서는, 공지된 화합물을 사용하거나, 또는 공지된 화합물을 사용하여, Journal of Medicinal Chemistry, p.1075∼p.1089, 40권, 1997년(Mariel E. Zwaagstra 외)에 기재된 방법에 따라 상기 화합물들을 제조하여 사용할 수 있다.
본 제조 방법의 제2 공정은, 상기 식 (V-I)의 화합물에 플루오르화 시약을 적절히 반응시켜, 상기 식 (V-II)의 화합물을 제조하는 공정이다. 상기 제2 공정에 사용될 수 있는 용매의 종류는 특별히 한정되지는 않지만, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않는 불활성 용매가 바람직하며, 바람직한 용매를 예시하면, 예컨대, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 예컨대, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; 예컨대, 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산이소프로필 등의 아세트산에스테르류, 예컨대, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 예컨대, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포릴아미드 등의 아미드류, 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 그 중에서도 탄화수소 용매를 사용하는 것이 바람직하며, 특히 바람직한 용매를 예시하면, 톨루엔을 들 수 있다.
본 공정에 사용되는 플루오르화 시약과 염기의 예로서는, 위에서 언급한 플루오르화 시약 및 염기를 들 수 있지만, 예컨대, 퍼플루오로부탄설포닐플루오라이드, 퍼플루오로옥탄설포닐플루오라이드 등의 설포닐플루오라이드류, 예컨대, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데카-7-엔 등의 환형 아미딘류가 바람직하다. 상기 플루오르화 시약 및 상기 염기는, 상기 식 (V-I)의 화합물에 대하여 동량 또는 과량으로 사용할 수 있지만, 반응의 원활한 진행 및 정제 처리 등을 고려하면, 상기 플루오르화 시약 및 상기 염기의 양이 각각 1.0∼4.0 당량 및 1.0∼4.0 당량인 것이 바람직하고, 그 중에서도 상기 플루오르화 시약 및 상기 염기의 양이 각각 1.3∼2.0 당량 및 1.5∼2.5 당량인 것이 바람직하다.
상기 제2 공정의 반응 시간은 1∼24시간이며, 바람직하게는 1∼4시간이다. 상기 반응 온도는 -20∼100℃이고, 바람직하게는 0∼50℃이다.
본 제조 방법의 제3 공정은, 상기 식 (V-II)의 화합물의 수산기의 보호기를 적절하게 제거하고, 필요한 경우, 상기 식 (V-II)로 표시되는 화합물의 수산기를 이탈기로 변환함으로써, 상기 식 (V)의 화합물을 제조하는 공정이다. 상기 수산기의 보호기의 제거는 전술한 카르복시기의 보호기를 제거하는 경우와 마찬가지로, 문헌에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 상기 수산기의 보호기의 제거는, 산 또는 염기를 이용하는 가용매분해, 수소화 금속 착물 등을 이용하는 화학적 환원, 또는 팔라듐 탄소 촉매, 레이니-니켈 촉매 등을 이용하는 접촉 환원(catalytic reduction) 등에 의해 수행될 수 있다. 그 중에서도, 예컨대, 황산, 염산, 인산 등의 무기산, 예컨대, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 등의 유기 설폰산, 예컨대, 트리플루오로아세트산, 포름산 등의 유기 카르복시산을 사용하여, 상기 수산기의 보호기를 제거하는 것이 바람직하고, 그 중에서도 황산을 사용하여 제거하는 것이 가장 바람직하다. 상기 산은, 상기 식 (V-II)의 화합물에 대하여 촉매량 또는 과량으로, 바람직하게는 촉매량으로 사용될 수 있지만, 반응의 원활한 진행 및 정제 처리 등을 고려하면, 상기 산의 사용량이 0.01∼1.0 당량인 것이 바람직하고, 0.02∼0.10 당량이 더욱 바람직하다. 상기 반응 시간은 1∼48시간이며, 바람직하게는 3∼24시간이다. 반응 온도는 -20∼100℃의 온도이고, 바람직하게는 10∼30℃이다. 한편, 상기 수산기의 보호기의 치환은 상기 문헌에 기재된 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다.
제조 방법 D
상기 식 (V-III)의 화합물은, 하기 식 (V-I):
Figure 112007070066998-PCT00051
[식 (V-I)에서, L2는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄]로 표시되는 화합물과 플루오르화 시약을 반응시켜, 하기 식 (V-II):
Figure 112007070066998-PCT00052
[식 (V-II)에서, L2는 위에서와 동일하게 정의됨]로 표시되는 화합물을 얻은 다음, 상기 식 (V-II)로 표시되는 화합물의 수산기의 보호기를 이탈기로 변환함으로써, 제조될 수 있다.
본 제조 방법의 제1 공정은, 상기 식 (V-I)의 화합물과 플루오르화 시약을 적절히 반응시켜, 상기 식 (V-II)의 화합물을 제조하는 공정이며, 전술한 제조 방법 C의 제2 공정과 동일하게 수행될 수 있다.
본 제조 방법의 제2 공정은, 상기 식 (V-II)의 화합물의 수산기 또는 상기 화합물의 보호된 수산기를 이탈기로 적절하게 변환시켜, 상기 식 (V-III)의 화합물을 제조하는 공정이다.
수산기 또는 보호된 수산기를 이탈기로 변환하는 것은 통상적인 방법에 따라 수행될 수 있지만, 구체적으로는 하기 방법에 따라 수행하는 것이 바람직하다. 즉, 적절하게 보호기를 제거한 후, 산 무수물 또는 산 할로겐화물을 염기의 존재 하에 상기 식 (V-II)의 화합물과 반응시킨다. 본 공정에 사용되는 산 무수물 또는 산 할로겐화물을 예시하면, 메탄설폰산 무수물, 트리플루오로메탄설폰산무수물, 토실산 무수물, 메탄설폰산클로라이드, 트리플루오로메탄설폰산클로라이드, 토실산클로라이드 등을 들 수 있다. 또한, 본 공정에 사용 가능한 염기로서는, 예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기, 예컨대, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 예컨대, 탄산수소칼륨 등의 탄산수소염, 예컨대, 인산칼륨, 인산나트륨 등의 인산염 등 무기 염기를 들 수 있다. 바람직하게는, 트리에틸아민과 같은 3급 아민을 사용하는 것이 바람직하다.
본 공정에서 사용 가능한 용매의 종류는 특별히 한정되지는 않지만, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않는 불활성 용매가 바람직하며, 바람직한 용매를 예시하면, 예컨대, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 예컨대, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 예컨대, 아세트산에틸, 아세트산메틸, 아세트산이소프로필 등의 아세트산에스테르류, 예컨대, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 예컨대, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포릴아미드 등의 아미드류, 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 그 중에서도 에테르 용매가 바람직하며, 특히, 디메톡시에탄이 바람직하다.
본 공정에 사용되는 산 무수물 또는 산 할로겐화물과 염기는, 상기 식 (VII)의 화합물에 대하여 동량 또는 과량으로 사용될 수 있지만, 반응의 원활한 진행 및 정제 처리 등을 고려하면, 상기 산 무수물 또는 산 할로겐화물, 및 상기 염기의 양이 각각 1.0∼3.0 당량 및 1.0∼3.0 당량인 것이 바람직하고, 그 중에서도 상기 산 무수물 또는 산 할로겐화물, 및 상기 염기의 양이 각각 1.0 내지 1.5 당량 및 1.0∼1.6 당량인 것이 바람직하다.
반응 시간은 30분∼24시간이며, 바람직하게는 1∼3시간이다. 반응 온도는 -20∼70℃이고, 바람직하게는 -10∼20℃다.
이어서, 상기 식 (I)의 화합물의 중간 원료로서 유용한, 상기 식 (VI)의 화합물에 대하여 설명한다.
하기 식 (VI):
Figure 112007070066998-PCT00053
[식 (VI)에서,
R2는 수소 원자 또는 카르복시기의 보호기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄]으로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 문헌에 기재된 바 없는 신규한 화합물이다. 상기 식 (VI)에서, R2의 카르복시기의 보호기 및 R4의 수산기의 보호기는 적절하게 선택될 수 있고, 이러한 R2의 카르복시기의 보호기 및 R4의 수산기의 보호기를 구체적으로 예시하면, 전술한 카르복시기의 보호기 및 수산기의 보호기를 들 수 있다. 그 중에서도, 바람직한 카르복시기의 보호기를 예시하면, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, tert-부틸기, 벤질기, 트리메틸벤질기 등을 들 수 있고, 바람직한 수산기의 보호기를 예시하면, 아세톡시기, 프로피오닐기, 피발로일기, 벤조일기, 트리틸기, 벤질기, 에톡시카르보닐기 등을 들 수 있으며, 상기 카르복시기의 보호기로서는 메틸기, 에틸기 등이 특히 바람직하고, 상기 수산기의 보호기로서는 특히 아세톡시기, 피발로일기 등이 바람직하다.
상기 식 (VI)의 화합물을 구체적으로 예시하면, (2S)-3-(3-피발로일옥시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산메틸, (2S)-3-(3-아세톡시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산메틸, (2S)-3-(3-피발로일옥시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸 등을 들 수 있고, 특히 바람직한 화합물을 예시하면, (2S)-3-(3-피발로일옥시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산메틸을 들 수 있다.
상기 식 (VI)의 화합물의 염을 예시하면, 수산기에 있어서의 염 또는 카르복시기에 있어서의 염을 들 수 있고, 구체적으로 예시하면, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토류 금속과의 염, tert-부틸아민, 사이클로헥실아민 등의 유기 염기와의 염을 들 수 있다. 그 중에서도, tert-부틸아민과의 염이 바람직하다.
다음으로, 본 발명의 식 (VI)의 화합물의 제조 방법에 대해 상세하게 설명한다.
상기 식 (VI)의 화합물은 하기 제조 방법 E에 의해 제조될 수 있다.
제조 방법 E
상기 식 (VI)의 화합물은, 하기 식 (VIII):
Figure 112007070066998-PCT00054
[식 (VIII)에서,
R2는 수소 원자 또는 카르복시기의 보호기를 나타내고,
R4는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄]로 표시되는 화합물과, 하기 식 (IX):
Figure 112007070066998-PCT00055
로 표시되는 화합물을 산의 존재 하에 반응시키고, 필요한 경우, 얻어진 화합물의 수산기 및/또는 카르복시기의 수소 원자, 카르복시기의 보호기 및/또는 수산기의 보호기를, 통상의 카르복시기의 보호ㆍ탈보호 방법 및/또는 수산기의 보호ㆍ탈보호 방법에 의해, 수소 원자, 카르복시기의 보호기 및 수산기의 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 원하는 치환기로 변환함으로써, 제조될 수 있다.
상기 식 (VIII)의 화합물과 식 (IX)의 화합물의 반응에 사용될 수 있는 용매의 종류는 특별히 한정되지는 않지만, 원료 물질과 용이하게 반응하지 않는 불활성 용매가 바람직하고, 바람직한 용매를 예시하면, 예컨대, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 예컨대, 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 예컨대, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 예컨대, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포릴아미드 등의 아미드류, 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류, 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있고, 그 중에서도 에테르, 탄화수소류가 바람직하며, 특히 바람직한 용매를 예시하면, 1,2-디메톡시에탄, 헵탄, 헥산 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
본 공정에 사용되는 산을 예시하면, 전술한 산을 들 수 있으며, 구체적으로 예시하면, 예컨대, 황산, 인산 등의 무기산, 예컨대, 트리플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 등의 유기 설폰산, 예컨대, 트리플루오로아세트산, 포름산 등의 카르복시산 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 트리플루오로메탄설폰산 등의 유기 설폰산이 바람직하다.
본 반응에 사용되는, 상기 식 (IX)의 화합물 및 상기 산은, 상기 식 (VIII)의 화합물에 대하여 각각 동량 또는 과량으로, 또는 촉매량으로 사용될 수 있지만, 반응의 원활한 진행 및 정제 처리 등을 고려하면, 상기 식 (IX)의 화합물 및 상기 산의 양이 각각 1.5∼4.0 당량 및 0.1∼1.0 당량인 것이 바람직하고, 그 중에서도 각각 2.5∼3.5 당량 및 0.3∼0.7 당량인 것이 바람직하다.
반응 시간은 6∼48시간이며, 바람직하게는 15∼24시간이다. 반응 온도는 -20℃ 내지 70℃이고, 바람직하게는 0∼25℃이다.
상기 식 (VIII)의 화합물은 Journal of Organic Chemistry, 제21권, p.1149, 1956년(Kenneth N. F. 외)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 상기 식 (IX)의 화합물은 시판되는 트리클로로아세토니트릴과 이소프로판올로부터, Tetrahedron Letters, 제29권, p.2483, 1988년(Alan Armstrong 외)에 기재된 방법을 응용하여 제조할 수 있다.
상기 식 (I)의 화합물의 유용성을 확인하기 위한 테스트를 수행하기 위해서, 상기 식 (I-a)의 화합물 중, 상기 식 (I)의 화합물의 삼수화물 결정을 대표 화합물로서 선택하였고, 상기 식 (II)의 화합물을 대조군으로 사용하여, 하기 성상(性狀) 및 HPLC에 의한 불순물량 측정 시험을 수행하였다.
《성상》
(1) 시험 방법
제14 개정 일본 약전의 통칙에 따라 관찰하였다. 표 1은 그 결과를 나타낸다.
(2) 결과
(표 1)
피검 화합물 성상
식 (I-a)의 화합물 백색 분말
식 (II)의 화합물 무색 투명한 고점성 액체
《HPLC 불순물(입체 이성질체를 제외함)》
(1) 측정 방법
상기 식 (I-a)의 화합물 및 상기 식 (II)의 화합물을 각각, 약 1.5 ㎎씩 칭량하여 시료로서 취하고, 이들 화합물에 아세토니트릴/물/70% 과염소산(v/v/v=468:532:1)을 첨가하여 용해해서, 약 1.5 ㎎/mL의 농도로 제조한 다음, 하기 HPLC 조건에서 상대 면적법에 따라 불순물의 농도(%)를 측정하였다.
(2) 측정 조건
표 2에 나타낸 칼럼 및 이동상을 사용하여 측정하였다. 구체적으로 설명하면, A액과 B액을 46:54(v/v)의 비율로 20분간 공급한 다음, 그 후 20분 내에 상기 A액과 상기 B액의 비율이 0:100(v/v)이 되도록, 상기 A액과 상기 B액의 비율을 변화시키면서, 상기 A액 및 상기 B액을 공급하였다.
(표 2)
칼럼 L-칼럼 ODS (4.6 ㎜ I.D.×150 ㎜)
이동상 아세토니트릴/물/70% 과염소산 혼합액 (A액; v/v/v=100:900:1) (B액; v/v/v=900:100:1)
검출 UV 279 ㎚
유속 1.0 mL/min
주입량 10 ㎕
칼럼 온도 45℃
(3) 결과
(표 3)
피검 화합물 불순물량(%)
식 (I-a)의 화합물 0.34
식 (II)의 화합물 2.44
전술한 결과로부터, 상기 식 (I-a)의 화합물로 대표되는 상기 식 (I)의 화합물은 백색 고체이며, 상기 식 (II)의 화합물과 비교하여, 불순물의 함량이 적은 양호한 성상을 가지는 화합물임을 확인하였다.
이어서, 상기 식 (I)의 화합물의 대표예로서, 실시예 1에서 제조된 식 (I-a)의 화합물을 대상으로, 분말 X선 회절, 적외선 흡수 스펙트럼 및 고체 핵자기 공명 스펙트럼을 측정하였다. 각각의 측정 결과는 다음과 같다:
(분말 X선 회절)
(1) 측정 방법
시료를 마노 몰타르로 분쇄하여 사용하였으며, 분말 X선 회절 장치를 사용하여 하기 조건에서 측정하였다.
(2) 측정 조건
타겟(target), 관 전류, 관 전압: Cu, 200 ㎃, 40 ㎸
필터: 모노크로메이터(monochromator)
주사 속도: 2°/min
측정 범위: 5∼40°(2θ)
발산 슬릿: 0.5°
수광 슬릿: 0.3 ㎜
산란 슬릿: 0.5°
(3) 분말 X선 회절 패턴은 도 1에 도시되어 있다.
(4) 대표적인 회절각(2θ±0.2°): 예컨대, 6.6, 8.2, 21.1 및 23.0이다.
(적외선 흡수 스펙트럼법)
(1) 측정 방법 및 조건
제14 개정 일본 약전, 일반 시험법, 적외선 흡수 스펙트럼 측정법, 브롬화칼륨 정제법을 따라 측정하였다.
(2) 적외선 흡수 스펙트럼은 도 2에 도시되어 있다.
(3) 대표적인 파수(±2 ㎝-1): 예컨대, 1573 및 2237이다.
(고체 NMR 스펙트럼법)
(1) 측정 방법
고체 NMR 장치를 이용하여, 하기 조건에서 13C 고체 NMR 측정을 수행하였다.
(2) 측정 조건
온도: 실온(∼22℃)
기준 물질: 헥사메틸벤젠(외부 기준: 17.35 ppm)
측정 핵: 13C (75.497791 ㎒)
펄스 지연 시간: 4 sec
펄스 모드 방식: TOSS 측정
(3) NMR 스펙트럼은 도 3에 도시되어 있다.
(4) 대표적인 화학적 이동(±1 ppm): 예컨대, 185.1, 180.5 및 158.7이다.
본 발명의 식 (I)의 화합물은 PPAR에 대한 작용제 효과에 의해 인슐린 저항성을 개선하지만, 인슐린 저항성 개선제로서의 작용으로 한정되지 않고, PPAR(α, β, γ)에 대한 작용제 효과(예를 들면, PPARα 및 γ에 대한 이중 작용제 효과에 기초할 수도 있고, PPARα, β 및 γ에 대한 삼중 작용제 효과에 기초할 수도 있음)을 나타내기 때문에, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병의 예방 또는 치료제, X 증후군의 예방 또는 치료제, 당뇨병 합병증의 예방 또는 치료제, 고지혈증의 예방 또는 치료제, 지질 저하제, 비만증의 예방 또는 치료제, 대사 증후군의 예방 또는 치료제, 골다공증 치료제, 항염증 작용제, 소화기 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물을 전술한 약제로서 사용하는 경우, 투여 형태로서는 다양한 형태를 선택할 수 있고, 예로서는, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 액제 등의 경구제; 및 용액, 현탁액 등과 같은 살균된 액상 비경구제 등을 들 수 있다.
고체 제제는 그 상태로 정제, 캡슐제, 과립제 또는 분말 형태로서 제조할 수도 있지만, 적당한 첨가물을 첨가하여 제조할 수도 있다. 상기 첨가물을 예시하면, 예컨대, 유당, 포도당 등의 당류, 예컨대, 옥수수, 밀, 쌀 등의 전분류, 예컨대, 스테아르산 등의 지방산, 예컨대, 소듐 메타실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 무수 인산칼슘 등의 무기염, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 폴리알킬렌글리콜 등의 합성 고분자, 예컨대, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘 등의 지방산 염, 예컨대, 스테아릴알코올, 벤질알코올 등의 알코올류, 예컨대, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 등의 합성 셀룰로스 유도체, 그 외에, 물, 젤라틴, 탈크, 식물 오일, 아라비아 고무(gum arabic) 등과 같은 통상적으로 이용될 수 있는 첨가물 등을 들 수 있다.
이들의 정제, 캡슐제, 과립제, 분말 등의 고형 제제는 일반적으로는 0.1∼100 중량%, 바람직하게는 0.1∼20 중량%의 유효 성분을 포함할 수 있다. 액상 제제는, 물, 알코올류, 또는 예컨대, 대두유, 낙화생유, 참깨 오일 등과 같은 식물에서 유래된 오일 등, 액상 제제에 통상적으로 이용 가능한 적절한 첨가물을 사용하여, 현탁액, 시럽제, 주사제 등의 형태로서 제조될 수 있다.
특히, 비경구적으로, 근육 내 주사, 정맥 내 주사, 피하 주사로 투여하는 경우, 사용하기에 적절한 용매를 예시하면, 주사용 증류수, 염산 리도카인 수용액(근육 내 주사용), 생리 식염수, 포도당 수용액, 에탄올, 정맥 내 주사용 액체 (예컨대, 시트르산, 시트르산 나트륨 등의 수용액), 전해질 용액 (예컨대, 정맥 내 점적 주입(intravenous drip), 정맥 내 주사용) 등 또는 이들의 혼합 용액을 들 수 있다.
또한, 이들 주사제는 미리 용해된 형태 외에도, 분말 그대로 또는 적절한 첨가물을 첨가하여, 사용 시 용해하는 형태로 취할 수 있다. 이들 주사액은 통상적으로 0.001∼10 중량%, 바람직하게는 0.005∼5 중량%의 유효 성분을 포함할 수 있다.
경구 투여용 현탁제 또는 시럽제 등의 액제는 0.005∼5 중량%의 유효 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 실질적으로 바람직한 투여량은, 사용되는 화합물의 종류, 배합된 조성물의 종류, 적용 빈도 및 치료해야 할 특정 부위 및 환자의 질환 상태에 따라 적절하게 변화시킬 수 있다. 예를 들면, 1일 당 성인 1인의 투여량은 100 ㎍ 내지 10 g이다. 투여 회수는 투여 방법 및 증상에 따라 다르지만, 1회, 또는 2회 내지 복수 회로 나누어서 투여할 수 있다.
(발명의 효과)
본 발명에 따르면, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 PPAR(α, β, γ)에 대한 작용제 효과(예를 들면, PPARα 및 γ에 대한 이중 작용제 효과에 기초해도 되고, PPARα, β 및 γ에 대한 삼중 작용제 효과에 기초해도 됨)을 나타내기 때문에, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병의 예방 또는 치료제, X 증후군의 예방 또는 치료제, 당뇨병 합병증의 예방 또는 치료제, 고지혈증의 예방 또는 치료제, 지질 저하제, 비만증의 예방 또는 치료제, 대사 증후군의 예방 또는 치료제, 골다공증 치료제, 항염증 작용제, 소화기 질환의 예방 또는 치료제 등으로서 유용하다.
도 1은 식 (I-a)의 화합물의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면이다.
도 2는 식 (I-a)의 화합물의 적외선 흡수 스펙트럼을 도시한 도면이다.
도 3은 식 (I-a)의 화합물의 13C 고체 NMR 스펙트럼을 도시한 도면이다.
이하, 실시예를 들어 본 발명에 대해 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로만 한정되지는 않는다.
NMR 측정 결과에 나타낸 약호의 의미는 다음과 같다:
s: 싱글릿(singlet)
d: 더블릿(doublet)
dd: 더블 더블릿
ddd: 더블 더블 더블릿
t: 트리플릿(triplet)
dt: 더블 트리플릿
dtt: 더블 트리플 트리플릿
q: 콰르텟
m: 멀티플렛(multiplet)
br: 브로드
J: 커플링 상수
Hz: 헤르츠
CDCl3: 중클로로포름(deuterated chloroform)
CD3OD: 중메탄올
D2O: 중수
DMSO-d6: 중디메틸설폭사이드.
반응식 등에 나타낸 약호의 의미는 다음과 같다:
t-Bu: tert-부틸기
Et: 에틸기
Me: 메틸기
Ms: 메탄설포닐기
Piv: 피발로일기
Tf: 트리플루오로메탄설포닐기
Tr: 트리틸기
KTB: tert-부톡시칼륨
PBSF: 퍼플루오로부탄설포닐플루오라이드
DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데카-7-엔
실시예 1
비스[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로폭시]페닐]-2-이소프로폭시프로피온산]칼슘 3수화물
실시예 1-(1)
(2S)-3-(3-하이드록시페닐)-2-하이드록시프로피온산(S)-페네틸아민염
Figure 112007070066998-PCT00056
실온에서 3-(3-하이드록시페닐)-2-하이드록시프로피온산(25 g, 0.137 몰)의 에탄올(250 mL) 용액에, (S)-페네틸아민(16.6 g, 0.137 몰)의 에탄올(125 mL) 용액을 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 17시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 석출된 결정을 여과한 다음, 에탄올로 세정한 후, 40℃에서 30시간 동안 통풍 건조하여, 표기 화합물 17.9 g을 얻었다 (수율 43%, 광학 순도 95%ee).
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.59(3H, d, J=6.8Hz), 2.68(1H, dd, J=13.9, 8.6Hz), 3.03(1H, dd, J=13.9, 3.4Hz), 4.08(1H, dd, J=8.3, 3.4Hz), 4.40(1H, q, J=6.8Hz), 6.57(1H, ddd, J=7.1, 1.5, 1.5Hz), 6.73(1H, s), 6.74(1H, d, J=7.8 Hz), 7.05(1H, dd, J=7.8, 7.1Hz), 7.35∼7.45(5H, m).
실시예 1-(2)
(2S)-3-(3-하이드록시페닐)-2-하이드록시프로피온산메틸
Figure 112007070066998-PCT00057
(2S)-3-(3-하이드록시페닐)-2-하이드록시프로피온산(S)-페네틸아민염(17 kg, 56 몰)을 냉각하면서, 황산(3.88 L, 72 몰)과 메탄올(32 L)로 이루어진 용액에 투입하였다. 상기 반응액을 60℃에서 1시간 가열한 후, tert-부틸메틸에테르(163 L) 및 식염수(55 L)를 상기 반응액에 첨가하고, 교반한 다음, 분액하였다. 수층에 tert-부틸메틸에테르(51 L)를 첨가하고, 분액하여, 유기층을 모았다. 상기 유기층을 1N 염산 수용액(28 L) 및 7% 탄산수소나트륨 수용액(28 L)으로 차례로 세정하였다. 분리한 유기층을 감압 농축하여, 표기 화합물로서 황색 오일 8.93 kg을 얻었다 (수율 81%).
1H-NMR(CD3OD)δ: 2.82(1H, dd, J=13.7, 7.8Hz), 2.96(1H, dd, J=13.7, 4.9Hz), 3.68(3H, s), 4.33(1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 6.11(1H, dd, J=8.1, 2.4Hz), 6.67(1H, s), 6.67(1H, d, J=8.1Hz), 7.07(1H, dd, J=8.1, 8.1Hz).
실시예 1-(3)
(2S)-3-(3-피발로일옥시페닐)-2-하이드록시프로피온산메틸
Figure 112007070066998-PCT00058
(2S)-3-(3-하이드록시페닐)-2-하이드록시프로피온산메틸(8.93 kg, 45.1 몰)을 tert-부틸메틸에테르(133 L)에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 트리에틸아민(12.7 L, 91 몰)을 실온에서 첨가한 후, 냉각하였다. 내부 온도 2℃에서 상기 반응액에 피발로일클로라이드(5.89 L, 48 몰)를 적하하였다. 적하 종료 후, 상기 반응액을 10℃에서 17시간 교반하였다. 교반된 반응액에 1N 염산 수용액 43 L을 첨가한 후, 교반하고, 방치한 다음, 분액하였다. 유기층을 0.25N 수산화나트륨 수용액(45 L) 및 물(45 L)로 각각 2회 세정하고, 5% 식염수 42 L로 다시 세정한 다음, 상기 유기층을 50℃에서 감압 농축한 후, 얻어진 잔사에 1,2-디메톡시에탄(45 L)을 첨가한 다음, 다시 감압 농축하여, 표제 화합물 11.0 kg을 얻었다(수율 86%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.35(9H, s), 2.81∼2.86(1H, m), 2.96(1H, dd, J=14.5, 8.2Hz), 3.13(1H, dd, J=14.5, 4.2Hz), 3.78(3H, s), 4.43∼4.48(1H, m), 6.92∼6.96(2H, m), 7.07(1H, d, J=7.6Hz), 7.30(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz).
실시예 1-(4)
(2S)-3-(3-피발로일옥시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산메틸
Figure 112007070066998-PCT00059
(2S)-3-(3-피발로일옥시페닐)-2-하이드록시프로피온산메틸(11 kg), 2,2,2-트리클로로-1-이소프로폭시에탄이민(20 kg, 98 몰), 1,2-디메톡시에탄(10 L) 및 헵탄(44 L)을 혼합 및 교반한 다음, 얻어진 용액을 7℃로 냉각하였다. 상기 반응액 에 트리플루오로메탄설폰산(2.36 kg, 15.7 몰)을 36분 동안 적하한 후, 25℃에서 19시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 7℃로 냉각한 다음, 헵탄(66 L)을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 45분간 교반한 다음, 트리클로로아세토아미드의 백색 결정을 여과에 의해 분리하였다. 그 여액(濾液)에 물(55 L)을 첨가하고, 분액하였다. 그런 다음, 유기층을 5% 탄산수소나트륨 수용액(52 L)으로 2회 세정하고, 물(55 L)로 다시 세정한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물 12.1 kg을 얻었다(수율 96%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.95(3H, d, J=6.5Hz), 1.14(3H, d, J=6.5Hz), 1.35(9H, s), 2.93(1H, dd, J=14.5, 8.2Hz), 3.01(1H, dd, J=14.5, 4.2Hz), 3.44∼3.54(1H, m), 3.72(3H, s), 4.06(1H, dd, J=8.2, 4.2Hz), 6.92(1H, d, J=7.6Hz), 6.95(1H, s), 7.10(1H, d, J=7.6Hz), 7.28(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz).
실시예 1-(5)
(2S)-3-(3-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산메틸
Figure 112007070066998-PCT00060
(2S)-3-(3-피발로일옥시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산메틸(12.1 ㎏, 37.5 몰)을 메탄올(49 L)에 용해한 다음, 냉각시킨 후, 내부 온도 8.8℃에서 상기 반응액에 진한 황산(3 L)을 적하하였다. 얻어진 반응액을 60℃에서 19시간 교반한 후, 교반된 반응액에 톨루엔(121 L) 및 물(61 L)을 첨가하여 분액하였다. 수층을 다시 톨루엔(121 L)으로 추출한 다음, 유기층을 모았다. 상기 유기층을 5% 탄산수소나 트륨 수용액(57 L) 및 물(61 L)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축하여, 오일상의 표기 화합물 8.81 kg을 얻었다 (수율 99%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.97(3H, d, J=6.5Hz), 1.14(3H, d, J=6.5Hz), 2.89(1H, dd, J=14.5, 8.2Hz), 2.97(1H, dd, J=14.5, 4.2Hz), 3.46∼3.56(1H, m), 3.73(3H, s), 4.10(1H, dd, J=8.2, 4.2Hz),5.75(1H, brs), 6.72(1H, d, J=7.6Hz), 6.77(1H, s), 6.80(1H, d, J=7.6Hz), 7.14(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz).
실시예 1-(6)
(2S)-3-(3-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산
Figure 112007070066998-PCT00061
(2S)-3-(3-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산메틸(8.5 kg,36 몰)을 메탄올(24 L)에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 2N 수산화나트륨 수용액(41 L)을 10분간 적하한 후, 상기 반응액을 26℃에서 3시간 반 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 tert-부틸메틸에테르(85 L)를 첨가한 다음, 수층을 분리하였다. 얻어진 수층에 tert-부틸메틸에테르(85 L)를 첨가한 후, 진한 염산(9 L)을 첨가하여 산성화한 다음, 분액하였다. 유기층을 감압 농축하여, 표기 화합물로서 오일상 물질 7.61 kg을 얻었다 (수율 95%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.03(3H, d, J=6.5Hz), 1.17(3H, d, J=6.5Hz), 2.90(1H, dd, J=14.5, 8.2Hz), 3.06(1H, dd, J=14.5, 4.2Hz), 3.52∼3.62(1H, m), 4.14(1H, dd, J=8.2, 4.2Hz), 6.73(1H, d, J=7.6Hz), 6.75(1H, s), 6.80(1H, d, J=7.6Hz), 7.15(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz).
실시예 1-(7)
(2S)-3-(3-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산 tert-부틸 아민염
Figure 112007070066998-PCT00062
(2S)-3-(3-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산(7.6 kg, 34 몰)을 1,2-디메톡시에탄(131 L)에 용해하고, 얻어진 반응액에 tert-부틸아민(3.9 L, 37 몰)을 20℃에서 15분간 적하하였다. 상기 반응액을 75℃에서 2시간 동안 교반한 후, 냉각시킨 다음, 생성된 결정을 여과하였다. 상기 결정을 40℃에서 23시간 동안 진공 건조하여, 표기 화합물 9.04 kg을 얻었다(수율 90%).
1H-NMR(D2O)δ: 0.86(3H, d, J=6.5Hz), 0.97(3H, d, J=6.5Hz), 1.22(9H, s), 2.64(1H, dd, J=14.5, 8.2Hz), 2.79(1H, dd, J=14.5, 4.2Hz), 3.36∼3.46(1H, m), 3.92(1H, dd, J=8.2, 4.2Hz), 6.62(1H, d, J=7.6Hz), 6.67(1H, s), 6.74(1H, d, J=7.6Hz), 7.09(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz).
실시예 1-(8)
(2S)-3-(3-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산메틸
Figure 112007070066998-PCT00063
(2S)-3-(3-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산 tert-부틸아민염(8.2 kg, 28 몰)을 메탄올(41 L)에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 10℃로 냉각하였다. 상기 반응액에 진한 황산(1.9 L, 36 몰)을 10∼20℃에서 5분간 첨가하였다. 얻어진 반응액을 60℃에서 3시간 교반한 후, tert-부틸메틸에테르(164L) 및 10% 식염수(41 L)를 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 그런 다음, 상기 유기층을 10% 식염수(41 L), 7% 탄산수소나트륨 수용액(16 L) 및 물(41 L)로 차례로 세정한 후, 감압 농축하여, 표기 화합물 6.62 kg을 얻었다 (수율 100%). 1H-NMR 데이터는 실시예 1-(5)의 화합물의 경우와 일치하였다.
실시예 1-(9)
5-클로로-2-[[(2S)-2-하이드록시-3-(트리틸옥시)프로필]옥시]벤조니트릴
Figure 112007070066998-PCT00064
5-클로로-2-하이드록시벤조니트릴(참고예 1의 화합물; 270 g, 1.8 몰)과 (2S)-2-[(트리틸옥시)메틸]옥시란(465 g, 1.47 몰)의 디글라임(1.1 L) 용액에, tert-부톡시칼륨(33 g, 0.29 몰)을 실온에서 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 105℃ 에서 23시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 빙냉(氷冷)한 다음, 톨루엔(2 L) 및 1N 수산화나트륨 수용액(1.35 L)을 첨가한 후, 유기층을 분취(分取)하였다. 상기 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액(1.35 L) 및 온수(3 L)를 이용하여 차례로 3회 세정한 후, 감압 하에 농축하였다. 농축물에 톨루엔(3L)을 첨가하여 용해시킨 다음, 냉각한 후, 석출된 결정을 여과하여, 표기 화합물 590 g을 얻었다 (수율 85%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.50(1H, d, J=6.1Hz), 3.35∼3.45(2H, m), 4.05∼4.20(3H, m), 6.91(1H, d, J=9.0Hz), 7.22∼7.33(8H, m), 7.38∼7.53(9H, m).
실시예 1-(10)
5-클로로-2-[[(2R)-2-플루오로-3-(트리틸옥시)프로필]옥시]벤조니트릴
Figure 112007070066998-PCT00065
질소 분위기 하에, 빙냉한 5-클로로-2-[[(2S)-2-하이드록시-3-(트리틸옥시)프로필]옥시]벤조니트릴(580 g, 1.23 몰)이 용해된 톨루엔(14.5 L) 용액에, 퍼플루오로부탄설포닐플루오라이드(594 g, 2.0 몰) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데카-7-엔(282 g, 1.85 몰)을 동일 온도에서 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 35℃에서 교반하였다. 교반된 반응액에 톨루엔(2.0 L) 및 1N 수산화나트륨 수용액(1.7 L)을 첨가하여, 유기층을 분취하고, 1N 수산화나트륨 수용액(1.7 L) 및 물(1.1 L)을 이용하여 차례로 3회 세정한 후, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 조결정(crude crystal)에 메탄올(3.3 L)을 첨가한 다음, 그 반응액을 44℃로 가열한 후, 실온까 지 냉각하였다. 이렇게 하여 석출된 결정을 여과한 후, 메탄올(0.75 L)로 세정한 다음, 50℃에서 18시간 건조하여, 표기 화합물 470 g을 얻었다(수율 81%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.35∼3.62(2H, m), 4.21∼4.41(2H, m), 4.91(1H, br d, J=47.4Hz), 6.92(1H, d, J=9.1Hz), 7.20∼7.55(17H, m).
실시예 1-(11)
5-클로로-2-[((2S)-2-플루오로-3-하이드록시프로필)옥시]벤조니트릴
Figure 112007070066998-PCT00066
실온에서, 5-클로로-2-[[(2R)-2-플루오로-3-(트리틸옥시)프로필]옥시]벤조니트릴(460 g, 0.97 몰)을 톨루엔-메탄올 혼합액(4.8 L/3.22 L)에 현탁하고, 얻어진 반응액에 진한 황산(3.1 mL, 0.06 몰)을 첨가한 다음, 동일 온도에서 상기 반응액을 18.5 시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 실온에서 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, pH 14 이상으로 한 다음, 상기 반응액을 감압 하에 농축하였다. 그 잔사에 아세트산에틸(2.1 L) 및 물(1.2 L)을 첨가하여, 유기층을 분액한 다음, 상기 유기층을 물(1.2L)로 2회 세정한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 조결정에 아세트산에틸(0.7 L)을 첨가하여 60℃로 가열한 다음, 완전 용해한 후, 상기 반응액에 헵탄(3.8 L)을 첨가한 다음, 냉각시키고, 석출된 결정을 여과하여, 표기 화합물 196 g을 얻었다(수율 88%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.99(1H, t, J=6.1Hz), 3.91∼4.09(2H, m), 4.35(2H, dd, J=19.3, 4.6Hz), 4.96(1H, dtt, J=47.1, 4.6, 4.6Hz), 6.96(1H, d, J=8.8Hz), 7.52(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.54(1H, d, J=2.6Hz).
실시예 1-(12)
(2R)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로필메탄설포네이트
Figure 112007070066998-PCT00067
실온에서, 5-클로로-2-[((2S)-2-플루오로-3-하이드록시프로필)옥시]벤조니트릴(124 g, 0.538 몰)의 디메톡시에탄(494 mL) 용액에, 트리에틸아민(87 g, 0.86 몰)을 첨가하고, 빙냉한 다음, 얻어진 반응액에 메탄설폰산 클로라이드(86 g, 0.75 몰)를 첨가하였다. 상기 반응액을 동일 온도에서 1시간 교반한 다음, tert-부틸메틸에테르(1 L) 및 물(1.5 L)을 첨가하여, 유기층을 분액하였다. 얻어진 유기층을 5% 식염수(0.74 L)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여, 표기 화합물 168 g을 얻었다(수율 95%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.10(3H, s), 4.30∼4.43(2H, m), 4.55∼4.67(2H, m), 5.14(1H, dtt, J=46.1, 4.6, 4.6Hz), 6.96(1H, d, J=8.8Hz), 7.53(1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.59(1H, d, J=2.7Hz).
실시예 1-(13)
(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로폭시]페닐]-2-이소프로폭시프로피온산메틸
Figure 112007070066998-PCT00068
실온에서, (2R)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로필메탄설포네이트(156 g, 0.51 몰), (2S)-3-(3-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산메틸(121 g, 0.51 몰) 및 탄산칼륨(73.7 g, 0.53 몰)을 N,N-디메틸포름아미드(624 mL)에 현탁한 다음, 얻어진 반응액을 80℃에서 28시간 교반하였다. 교반된 반응액을 빙냉한 후, tert-부틸메틸에테르(1.56 L) 및 물(2.34 L)을 첨가하여, 유기층을 분액하였다. 분취된 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액(1.56 L), 식염수(1.56 L), 1N 염산 수용액(1.56 L) 및 물(1.56 L)을 이용하여 차례로 세정한 후, 감압 하에 농축하여, 표기 화합물 212 g을 얻었다 (오렌지색 오일, 수율 82%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.95(3H, d, J=6.1Hz), 1.14(3H, d, J=6.1Hz), 2.82∼3.01(2H, m), 3.45∼3.55(1H, m), 3.73(3H, s), 4.07(1H, dd, J=8.8, 4.9Hz), 4.27∼4.50(4H, m), 5.20(1H, dtt, J=46.7, 4.7, 4.7Hz), 6.82(1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 6.84(1H, d, J=1.8Hz), 6.87(1H, d, J=8.1Hz), 6.98(1H, d, J=8.8Hz), 7.21(1H, dd, J=8.1, 8.1Hz), 7.51(1H, dd, J=8.8, 2.1Hz), 7.57(1H, d, J=2.1Hz).
실시예 1-(14)
(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로폭시]페닐]-2-이소프로폭시프로피온산
Figure 112007070066998-PCT00069
(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로폭시]페닐]-2-이소프로폭시프로피온산메틸(186 g, 0.41 몰)을 테트라하이드로퓨란(928 mL) 및 물(928 mL)에 현탁한 다음, 얻어진 반응액에 2N NaOH 수용액(309 mL, 0.62 mmol)을 실온에서 적하한 후, 상기 반응액을 3.5시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 tert-부틸메틸에테르(1856 mL) 및 물(928 mL)을 첨가하여, 수층을 분액하였다. 분취된 수층에 tert-부틸메틸에테르(1856 mL)를 첨가한 다음, 실온에서 2N 염산 수용액(371 mL, 0.74 몰)을 적하하여, 유기층을 분액하였다. 상기 유기층을 물(928 mL)로 세정한 다음, 감압 하에 농축하여, 표기 화합물 185 g을 얻었다(수율 90%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.05(3H, d, J=6.1Hz), 1.15(3H, d, J=6.1Hz), 2.95(1H, dd, J=14.0, 7.6Hz), 3.11(1H, dd, J=14.0, 4.4Hz), 3.52∼3.63(1H, m), 4.13(1H, dd, J=7.6,4.4Hz), 4.28∼4.50(4H, m), 5.20(1H, dtt, J=46.7, 4.6, 4.6Hz), 6.83(1H, d, J=5.9Hz), 6.84(1H, s), 6.88(1H, d, J=7.3Hz), 6.99(1H, d, J=8.8Hz), 7.23(1H, dd, J=7.3, 5.9Hz), 7.51(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.54(1H, d, J=2.4Hz).
실시예 1-(15)
비스[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로폭시]페닐]-2-이소프로폭시프로피온산]칼슘 3수화물
Figure 112007070066998-PCT00070
40℃에서 (2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로폭시]페닐]-2-이소프로폭시프로피온산(140 g, 0.32 몰)의 아세톤(1750 mL) 용액에, 염화칼슘 2수화물 (23.8 g, 0.16 몰)이 용해된 메탄올 용액(500 mL)을 첨가하고, 용해 여부를 확인한 다음, 상기 반응액에 메탄올(1250 mL)을 첨가하였다. 얻어진 반응액을 40℃로 가열한 다음, 5N 수산화나트륨 수용액(64 mL, 0.32 몰)을 8분간 적하한 후, 물(134 mL)을 29분간 적하하였다. 이렇게 하여 얻어진 반응액을 15℃로 냉각한 다음, 석출된 결정을 여과하고, 40℃에서 진공 건조하여, 표기 화합물 136.5 g을 얻었다(수율 93%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.81(3H, d, J=6.0Hz), 1.02(3H, d, J=6.0Hz), 2.62(1H, dd, J=9.6, 14.4Hz), 2.95(1H, d, J=13.2Hz), 3.57(1H, Quint, J=6.0Hz), 3.77(1H, brs), 4.27-4.61(4H, m),5.25(1H, dt, J=2.8, 48.8Hz), 6.77 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 6.84-6.88(2H, m), 7.16(1H, t, J=8.0Hz), 7.36(1H, d, J=8.8Hz), 7.75(1H, dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.95(1H, d, J=3.2Hz)
실시예 2
비스[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로폭시]페닐]-2-이소프로폭시프로피온산]칼슘 3수화물
실시예 2-(1)
(4S)-4-벤질-3-(2-이소프로폭시아세틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112007070066998-PCT00071
2-이소프로폭시아세트산 140 g과 트리에틸아민 540 mL의 테트라하이드로퓨란(6 L) 용액을 -20℃로 냉각한 다음, 2,2-디메틸프로파노일클로라이드 145 g의 테트라하이드로퓨란(100 mL) 용액을 적하한 후, 얻어진 반응액을 -10℃ 내지 -20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 -30℃로 냉각한 다음, 냉각된 반응액에 무수 염화리튬 80 g 및 (4S)-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온 225 g을 차례로 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 교반된 반응액을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 그 잔사를 아세트산에틸 3 L에 용해한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액(1.5 L)으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 용매를 감압 증류에 의해 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 헥산-아세트산에틸 5:1→2:1 용출 획분으로부터 무색 오일 형태의 표기 화합물 196 g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.17 (6H, d, J=6.0Hz), 2.81(1H, dd, J=9.5, 13.4Hz), 3.35(1H, dd, J=3.2, 13.4Hz), 3.74(1H, sept, J=6.0Hz), 4.24(1H, dd, J=3.5, 9.3Hz), 4.29(1H, t, J=9.3Hz), 4.65(1H, d, J=19.5Hz), 4.69(1H, m), 4.70(1H, d, J=19.5Hz), 7.22(2H, d, J=7.2Hz), 7.30-7.45(3H, m).
실시예 2-(2)
(4S)-4-벤질-3-[(2S,3R)-3-(3-벤질옥시페닐)-3-하이드록시-2-이소프로폭시 프로피오닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112007070066998-PCT00072
(4S)-4-벤질-3-(2-이소프로폭시아세틸)옥사졸리딘-2-온 150 g과 트리에틸아민 90 mL의 톨루엔(2.4 L) 용액을 -70℃로 냉각한 다음, 내부 온도 -70℃ 이하에서 디부틸보론트리플레이트(1M 디클로로메탄 용액) 550 mL를 적하하였다. 적하 후, 내부 온도를 0℃까지 상승시킨 다음, 상기 반응액을 0℃에서 30분간 교반하고, 다시 -70℃로 냉각하였다. 그런 다음, 흡입관을 이용하여, 상기 반응액에 3-벤질옥시벤즈알데히드 121 g의 디클로로메탄(300 mL) 용액을 첨가하고, 40분간 내부 온도를 0℃까지 상승시켰다. 0℃에서 상기 반응액을 1.5시간 동안 교반한 다음, 메탄올 1 L, pH 7 완충액(인산수소2나트륨-시트르산) 1.5 L 및 과산화 수소(30% 수용액) 250 mL를 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 그런 다 음, 상기 반응액을 아세트산에틸(3L)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(1.5 L)로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 상기 용매를 감압 증류에 의해 제거하였다. 그 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 헥산-아세트산에틸 2:1→3:2 용출 분획으로부터, 무색 오일상 물질로서 표기 화합물 274.3 g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.11(3H, d, J=6.0Hz), 1.19(3H, d, J=6.0Hz), 2.75(1H, dd, J=9.6, 13.2Hz), 3.08(1H, d, J=5.6Hz), 3.26(1H, dd, J=3.2, 13.2Hz), 3.60-3.69(2H, m), 3.99(1H, dd, J=1.6, 8.8Hz), 4.27-4.33(1H, m), 4.84(1H, t, J=5.6Hz), 5.07(2H, s), 5.44(1H, d, J=5.2Hz), 6.88-6.90(1H, m), 7.00(1H, d, J=7.6Hz), 7.09(1H, t, J=2.0Hz), 7.16-7.24(3H, m), 7.28-7.35(6H, m), 7.39-7.43(2H, m).
실시예 2-(3)
(4S)-4-벤질-3-[(2S)-3-(3-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피오닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure 112007070066998-PCT00073
(4S)-4-벤질-3-[(2S,3R)-3-(3-벤질옥시페닐)-3-하이드록시-2-이소프로폭시프로피오닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 274.3 g을 피리딘 700 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 빙냉하면서, 상기 반응액에 메탄설포닐클로라이드 60.7 mL를 적하하였다. 그런 다음, 상기 반응액을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 상기 피리딘을 감압 증류에 의해 제거하였다. 그 잔사에 아세트산에틸 3 L를 첨가한 후, 1N 염산(1 L) 및 포화 식염수(1.5 L)를 사용하여 차례로 세정한 다음, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류에 의해 제거하여, (1R,2S)-3-((4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1-(3-벤질옥시페닐)-2-이소프로폭시-3-옥소프로필메탄설포네이트를 얻었다. 이렇게 하여 얻어진 화합물을 에탄올 3.6 L와 테트라하이드로퓨란 400 mL의 혼합 용액에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 10% 팔라듐 탄소 60 g을 첨가한 후, 수소 분위기 하, 실온에서 상기 반응액을 철야 교반하였다. 교반된 반응액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸(3 L)을 첨가한 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액(1.5 L)으로 세정한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 상기 용매를 감압 증류에 의해 제거하였다. 그 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 헥산-아세트산에틸 2:1 용출 분획으로부터, 무색 오일상 물질로서 표기 화합물 129.9 g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.04(3H, d, J=6.0Hz), 1.16(3H, d, J=6.0Hz), 2.78(1H, dd, J=9.6, 13.2Hz), 2.86-2.96(2H, m), 3.31(1H, dd, J=2.4, 13.6Hz), 3.53(1H, Sept, J=6.0Hz), 4.01(1H, t, J=8.0Hz), 4.13(1H, dd, J=2.4, 9.2Hz), 4.50-4.55(1H, m), 5.22(1H, s), 5.39(1H, dd, J=5.2, 8.4Hz), 6.71(1H, dd, J=2.4, 8.0Hz), 6.82(1H, t, J=2.0Hz), 6.87(1H, d, J=7.6Hz), 7.14(1H, t, J=8.0Hz), 7.18-7.23(2H, m), 7.27-7.35(3H, m)
실시예 2-(4)
(2S)-3-(3-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸
Figure 112007070066998-PCT00074
(4S)-4-벤질-3-[(2S)-3-(3-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피오닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 129.9 g을 테트라하이드로퓨란 2 L에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 30% 과산화수소수 140 mL를 첨가하였다. 상기 반응액을 빙냉하면서, 1N 수산화리튬 수용액 700 mL를 적하한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 1N 염산(500 mL)을 첨가한 다음, 아황산나트륨 수용액(10%, 500 mL)을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 분액 깔때기에 주입하여, 테트라하이드로퓨란층을 나눈 다음, 1N 염산을 사용하여 수층의 pH가 2가 되도록 한 후, 아세트산에틸(1 L)을 사용하여 3회 추출하였다. 유기층을 모아서, 포화 식염수(1.5 L)로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 상기 용매를 감압 증류에 의해 제거하여, (2S)-3-(3-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산 130 g을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드 1 L에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 빙냉하면서, 탄산수소칼륨 67.8 g 및 요오드화에틸 100 mL를 차례로 첨가한 후, 상기 반응액을 실온에서 3일간 교반하였다. 교반된 반응액을 아세트산에틸로 희석한 다음, 1N 염산 및 포화 식염수 를 사용하여 차례로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 상기 용매를 감압 증류에 의해 제거하였다. 그 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 헥산-아세트산에틸 3:1 용출 분획으로부터 무색 오일상 물질인 표기 화합물 61.8 g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.98(3H, d, J=6.4Hz), 1.16(3H, d, J=6.4Hz), 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 2.89(1H, dd, J=8.8, 14.0Hz), 2.97(1H, dd, J=4.8, 13.6Hz), 3.52(1H, Sept, J=6.0Hz), 4.05(1H, dd, J=4.8, 8.8Hz), 4.12-4.19(2H, m), 5.01(1H, br), 6.09-6.72(1H, m), 6.81-6.83(1H, m), 6.75(1H, t, J=1.6Hz), 7.15(1H, t, J=7.6Hz).
실시예 2-(5)
(2S)-2-이소프로폭시-3-[3-[(2S)-2-옥시란-2-일메톡시]페닐]프로피온산에틸
Figure 112007070066998-PCT00075
(2S)-3-(3-하이드록시페닐)-2-이소프로폭시프로피온산에틸 60.8 g을 N,N-디메틸포름아미드 600 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 탄산칼륨 46.6 g, 세슘 플루오라이드 7.3 g 및 (S)-글리시딜 노실레이트 81.3 g을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 교반된 반응액에 세슘 플루오라이드 1.3 g을 추가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 다시 철야 교반하였다. 교반된 반응액에 물 500 mL, 포화 염화암모늄 수용액 500 mL 및 1N 염산 500 mL을 첨가한 다음, 아세트산에 틸(2.5L)을 사용하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(1 L)로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 상기 용매를 감압 증류에 의해 제거하였다. 그 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 헥산-아세트산에틸 4:1 용출 분획으로부터 무색 오일상 물질인 표기 화합물 69.2 g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H, d, J=6.0Hz), 1.15(3H, d, J=6.0Hz), 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 2.76(1H, dd, J=2.8, 4.8Hz), 2.87-2.98(3H, m), 3.33-3.37(1H, m), 3.50(1H, Sept, J=6.0Hz), 3.95(1H, dd, J=6.0, 11.2Hz), 4.04(1H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 4.14-4.22(3H, m), 6.78(1H, dd, J=2.8, 8.4Hz), 6.83(1H, d, J=2.0Hz), 6.86(1H, d, J=7.6Hz), 7.19(1H, t, J=8.4Hz).
실시예 2-(6)
(2S)-3-{3-[(2R)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-하이드록시프로폭시]페닐}-2-이소프로폭시프로피온산 에틸
Figure 112007070066998-PCT00076
(2S)-2-이소프로폭시-3-[3-[(2S)-2-옥시란-2-일메톡시]페닐]프로피온산에틸 51 g을 에탄올 400 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 4-클로로-2-시아노페놀 45.6 g 및 탄산칼륨 6.85 g을 첨가한 후, 50℃에서 2일간 교반하였다. 교반된 반응액을 실온으로 냉각한 다음, 물(500 mL) 및 1N 염산(500 mL)을 첨가한 후, 아세트산에틸(2 L)을 사용하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(700 mL)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 상기 용매를 감압 증류에 의해 제거하였다. 그 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 헥산-아세트산에틸 2:1 용출 분획으로부터 무색 오일상 물질인 표기 화합물 65.3 g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H, d, J=6.0Hz), 1.14(3H, d, J=6.0Hz), 1.25(3H, t, J=6.0Hz), 2.79(1H, d, J=6.0Hz), 2.87-3.01(2H, m), 3.51(1H, Sept, J=6.0Hz), 4.04(1H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 4.16-4.30(6H, m), 4.43(1H, Sept, J=5.2Hz), 6.80(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 6.84(1H, s), 6.88(1H, d, J=8.0Hz), 6.98(1H, d, J=8.0Hz), 7.20(1H, t, J=8.0Hz), 7.50(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.54(1H, d, J=2.0Hz).
실시예 2-(7)
(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로폭시]페닐]-2-이소프로폭시프로피온산
Figure 112007070066998-PCT00077
(2S)-3-{3-[(2R)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-하이드록시프로폭시]페닐}-2-이소프로폭시프로피온산에틸 65.3 g을 디클로로메탄 1.3 L에 용해한 다음, 얻어진 반응액을 -68℃로 냉각하였다. 그런 다음, 상기 반응액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 54 mL를 첨가하고, 실온에서 4일간 교반하였다. 상기 반응액을 빙 냉한 다음, 물(1 L) 및 포화 식염수(1 L)를 첨가한 후, 아세트산에틸(4L)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(2 L)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 상기 용매를 감압 증류에 의해 제거하였다. 그 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 헥산-아세트산에틸 7:1→5:1 용출 분획으로부터, (2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로폭시]페닐]-2-이소프로폭시프로피온산에틸 33 g을 얻었다. 얻어진 화합물을 에탄올 400 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 2N 수산화나트륨 수용액 107 mL를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 빙냉한 다음, 물(500 mL) 및 5N 염산 수용액(50 mL)을 첨가한 후, 다시 물(1 L)을 첨가한 다음, 아세트산에틸(2.5 L)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(1 L)로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 상기 용매를 감압 증류에 의해 제거하였다. 그 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 헥산-아세트산에틸 3:1→1:1 용출 분획으로부터 무색 오일상 물질인 표기 화합물 27.6 g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.04(3H, d, J=6.4Hz), 1.17(3H, d, J=6.0Hz), 2.94(1H, dd, J=8.0, 13.6Hz), 3.10(1H, dd, J=3.6, 13.2Hz), 3.57(1H, Sept, J=4.0Hz), 4.15(1H, brs), 4.29-4.50(4H, m), 5.20(1H, dsept, J=4.4, 46.4Hz), 6.81-6.85(2H, m), 6.88(1H, d, J=7.6Hz), 6.98(1H, d, J=8.8Hz), 7.22(1H, dt, J=8.0, 9.2Hz), 7.50-7.54(2H, m)
실시예 2-(8)
비스[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로폭시]페닐]-2-이소프로폭시프로피온산]칼슘 3수화물
Figure 112007070066998-PCT00078
칼슘 디에톡사이드 4.6 g을 메탄올 500 mL에 용해한 다음, 얻어진 반응액에 (2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로폭시]페닐]-2-이소프로폭시프로피온산 30.8 g의 메탄올(300 mL) 용액을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 실온에서 철야 교반하였다. 상기 반응액 중 불용물을 여과하고, 상기 용매를 감압 증류에 의해 제거하였다. 그 잔사에 메탄올 250 mL 및 물 60 mL을 첨가한 후, 얻어진 반응액을 가열 환류하였다. 상기 반응액을 냉각한 다음, 석출된 고체를 여과하여, 조생성물로서 표기 화합물 32 g을 얻었다. 상기 화합물에 에탄올 1.5 L를 첨가한 다음, 얻어진 반응액을 가열 환류하였다. 불용물을 가열 여과하고, 상기 용액을 다시 가열 환류하였다. 상기 반응액에 물 20 mL를 첨가한 다음, 서서히 냉각시킨 후, 실온에서 철야 교반하였다. 석출된 고체를 여과한 후, 에탄올:물=9:1로 세정한 다음, 40℃에서 18시간 동안 통풍 건조하였다. 이로써, 백색 결정 형태의 표기 화합물 29 g을 수득하였다. 본 실시예의 1H-NMR 데이터는 실시예 1-(15)의 화합물의 경우와 일치하였다.
제제화 예
실시예 1-(15)의 화합물, 만니톨, 옥수수 전분, 및 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스를 혼합한 후, 상기 적량의 정제수에 용해된 하이드록시프로필셀룰로스를 사용하여, 습식 제립(wet granulation)하였다. 이렇게 하여 제조된 제립물을 건조한 다음, 정립(整粒)한 후, 얻어진 과립에 저치환 하이드록시프로필셀룰로스 및 스테아르산 마그네슘을 넣고 혼합한 다음, 타정하였다. 하기 표는 1정 당 각 사용 원료의 양을 나타낸다.
(표 4)
Figure 112007070066998-PCT00079
참고예 1
5-클로로-2-하이드록시벤조니트릴
Figure 112007070066998-PCT00080
5-클로로-2-하이드록시벤즈알데히드(300 g, 1.92 몰) 및 하이드록시아민-O-설폰산(260 g, 2.30 몰)을 실온에서 물(4.5 L)에 현탁한 다음, 얻어진 반응액을 60℃에서 7시간 동안 교반하였다. 교반된 반응액에 물(3 L)을 첨가하여 빙냉한 후, 얻어진 결정을 여과한 다음, 물(1.5 L)로 다시 세정하였다. 석출된 결정을 물(1.5 L)에 현탁시킨 다음, 여과한 후, 물로 세정한 다음, 50℃에서 22시간 동안 선반 건 조(tray drying)하여, 표기 화합물 272 g을 얻었다(백색 결정, 수율 93%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 6.94(1H, d, J=8.8Hz), 7.42(1H, dd, J=8.8, 2.9 Hz), 7.47(1H, d, J=2.9Hz)
본 발명에 따르면, 상기 식 (I)의 화합물은 원약(原藥)으로서, 잔류 용매를 극도로 포함하지 않도록 정제되고, 균일화된 규격을 가지며, 아울러, 작업성이 상당히 양호하기 때문에, 상기 식 (I)의 화합물을 유효 성분으로 하는 의약을 공업적으로 제조할 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 식 (I)로 표시되는 비스[(2S)-3-[3-[(2S)-3-(4-클로로-2-시아노페녹시)-2-플루오로프로폭시]페닐]-2-이소프로폭시프로피온산]칼슘 화합물:
    Figure 112007070066998-PCT00081
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 수화물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 결정인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 식 (I-a)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112007070066998-PCT00082
    .
  5. 제4항에 있어서,
    분말 X선 회절 패턴에서, 회절각(2θ±0.2°)이 6.6, 8.2, 21.1 및 23.0에서 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  6. 제4항에 있어서,
    적외선 흡수 스펙트럼에서, 파수(±2 ㎝-1)가 1573 및 2237에서 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  7. 제4항에 있어서,
    고체 핵자기 공명 스펙트럼에서, 13C의 화학적 이동(chemical shift)(±1 ppm)이 185.1, 180.5 및 158.7에서 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정.
  8. 하기 식 (II):
    Figure 112007070066998-PCT00083
    로 표시되는 화합물과 하기 식 (IV):
    Figure 112007070066998-PCT00084
    [식 (IV)에서, X는 할로겐 원자 또는 OR1 (여기서, R1은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타냄)을 나타냄]로 표시되는 화합물을, 필요한 경우, 염기의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    Figure 112007070066998-PCT00085
    .
  9. 하기 식 (V-III):
    Figure 112007070066998-PCT00086
    [식 (V-III)에서, L1은 수소 원자 또는 이탈기를 나타냄]으로 표시되는 화합물과 하기 식 (VI-I):
    Figure 112007070066998-PCT00087
    [식 (VI-I)에서, R20은 카르복시기의 보호기를 나타냄]로 표시되는 화합물을 염기의 존재 하에 반응시켜, 하기 식 (III):
    Figure 112007070066998-PCT00088
    [식 (III)에서, R20은 위에서와 동일하게 정의됨]으로 표시되는 화합물을 얻 은 다음, 상기 식 (III)으로 표시되는 화합물의 카르복시기의 보호기를 제거하여, 하기 식 (II):
    Figure 112007070066998-PCT00089
    로 표시되는 화합물을 얻고, 상기 식 (II)로 표시되는 화합물과 하기 식 (IV):
    Figure 112007070066998-PCT00090
    [식 (IV)에서, X는 할로겐 원자 또는 -OR1 (여기서, R1은 수소 원자 또는 C1-3 알킬기를 나타냄)을 나타냄]로 표시되는 화합물을, 필요한 경우, 염기의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    Figure 112007070066998-PCT00091
    .
  10. 하기 식 (V):
    Figure 112007070066998-PCT00092
    [식 (V)에서,
    R3는
    Figure 112007070066998-PCT00093
    또는
    Figure 112007070066998-PCT00094
    를 나타내고,
    L은 수소 원자, 수산기의 보호기 또는 이탈기를 나타냄]로 표시되는 화합물.
  11. 5-클로로-2-하이드록시벤조니트릴과, 하기 식 (VII):
    Figure 112007070066998-PCT00095
    [식 (VII)에서, L2는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄]로 표시되는 화합물을 반응시켜, 하기 식 (V-I):
    Figure 112007070066998-PCT00096
    [식 (V-I)에서, L2는 위에서와 동일하게 정의됨]로 표시되는 화합물을 얻은 다음, 필요한 경우, 상기 식 (V-I)로 표시되는 화합물과 플루오르화 시약을 반응시켜, 하기 식 (V-II):
    Figure 112007070066998-PCT00097
    [식 (V-II)에서, L2는 위에서와 동일하게 정의됨]로 표시되는 화합물을 얻은 다음, 또 필요한 경우, 상기 식 (V-I)로 표시되는 화합물 또는 상기 식 (V-II)로 표시되는 화합물의 수산기의 보호기를 제거하고, 또 필요한 경우, 상기 식 (V-II)로 표시되는 화합물의 수산기를 이탈기로 변환하는 단계를 포함하는, 하기 식 (V):
    Figure 112007070066998-PCT00098
    [식 (V)에서,
    R3는
    Figure 112007070066998-PCT00099
    또는
    Figure 112007070066998-PCT00100
    를 나타내고,
    L은 수소 원자, 수산기의 보호기 또는 이탈기를 나타냄]로 표시되는 화합물의 제조 방법.
  12. 하기 식 (V-I):
    Figure 112007070066998-PCT00101
    [식 (V-I)에서, L2는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄]로 표시되는 화합물과 플루오르화 시약을 반응시켜, 하기 식 (V-II):
    Figure 112007070066998-PCT00102
    [식 (V-II)에서, L2는 위에서와 동일하게 정의됨]로 표시되는 화합물을 얻은 다음, 상기 식 (V-II)로 표시되는 화합물의 수산기의 보호기를 이탈기로 변환하는 단계를 포함하는, 하기 식 (V-III):
    Figure 112007070066998-PCT00103
    [식 (V-III)에서, L1은 수소 원자 또는 이탈기를 나타냄]으로 표시되는 화합물의 제조 방법.
  13. 하기 식 (VI):
    Figure 112007070066998-PCT00104
    [식 (VI)에서,
    R2는 수소 원자 또는 카르복시기의 보호기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄]으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
  14. 하기 식 (VIII):
    Figure 112007070066998-PCT00105
    [식 (VIII)에서,
    R2는 수소 원자 또는 카르복시기의 보호기를 나타내고,
    R4는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타냄]로 표시되는 화합물과, 하기 식 (IX):
    Figure 112007070066998-PCT00106
    로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함하고, 필요한 경우, 그 보호기를 제거하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 식 (VI):
    Figure 112007070066998-PCT00107
    [식 (VI)에서, R2 및 R4는 위에서와 동일하게 정의됨]로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  15. 제1항의 화합물을 함유하는 의약 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 의약 조성물이, 인슐린 저항성 개선제, 당뇨병의 예방 또는 치료제, X 증후군(syndrome X)의 예방 또는 치료제, 당뇨병 합병증의 예방 또는 치료제, 고지 혈증의 예방 또는 치료제, 지질 저하제, 비만증의 예방 또는 치료제, 대사 증후군의 예방 또는 치료제, 골다공증 치료제, 항염증 작용제, 소화기 질환의 예방 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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