NO327091B1 - Fremgangsmate for fremstilling av en enantiomerisk ren form eller en racemisk form av HMG-COA reduktaseinhibitorer - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av en enantiomerisk ren form eller en racemisk form av HMG-COA reduktaseinhibitorer Download PDFInfo
- Publication number
- NO327091B1 NO327091B1 NO20043611A NO20043611A NO327091B1 NO 327091 B1 NO327091 B1 NO 327091B1 NO 20043611 A NO20043611 A NO 20043611A NO 20043611 A NO20043611 A NO 20043611A NO 327091 B1 NO327091 B1 NO 327091B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- iii
- compound
- hydroxy
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title description 7
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 title description 7
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 71
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 69
- -1 halide anion Chemical class 0.000 claims description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 9
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 9
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 6
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 4
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000002044 hexane fraction Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 2
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000010596 desymmetrization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- INXYBGRFVYLANZ-SIKLNZKXSA-N (3r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-diethoxyphosphoryl-5-oxo-n-[(1s)-1-phenylethyl]hexanamide Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 INXYBGRFVYLANZ-SIKLNZKXSA-N 0.000 description 1
- VPXDEUFAXJFWBG-MCBHFWOFSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[3-(4-fluorophenyl)-1-propan-2-ylindol-2-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C=1C2=CC=CC=C2N(C(C)C)C=1\C=C\[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 VPXDEUFAXJFWBG-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical class OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NVUXSWLKUDFVER-YGLULYESSA-N (e,3r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-7-[3-(4-fluorophenyl)-1-propan-2-ylindol-2-yl]-5-oxo-n-[(1s)-1-phenylethyl]hept-6-enamide Chemical compound C1([C@H](C)NC(=O)C[C@@H](CC(=O)/C=C/C=2N(C3=CC=CC=C3C=2C=2C=CC(F)=CC=2)C(C)C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 NVUXSWLKUDFVER-YGLULYESSA-N 0.000 description 1
- OVEPFECROGQXSU-QOWNZAHOSA-N (e,3r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-1-propan-2-ylindol-2-yl]-3-hydroxy-5-oxo-n-[(1s)-1-phenylethyl]hept-6-enamide Chemical compound C1([C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)CC(=O)/C=C/C=2N(C3=CC=CC=C3C=2C=2C=CC(F)=CC=2)C(C)C)=CC=CC=C1 OVEPFECROGQXSU-QOWNZAHOSA-N 0.000 description 1
- QZDFAPUDKCWJBC-BNOQBIGVSA-N (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-1-propan-2-ylindol-2-yl]-3,5-dihydroxy-n-[(1s)-1-phenylethyl]hept-6-enamide Chemical compound C1([C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=2N(C3=CC=CC=C3C=2C=2C=CC(F)=CC=2)C(C)C)=CC=CC=C1 QZDFAPUDKCWJBC-BNOQBIGVSA-N 0.000 description 1
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMTXSCWTVRMIIY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical group OC(=O)CC(O)CC(O)C=C MMTXSCWTVRMIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDBMVYIMAMQDCW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical class CCC(O)CC(O)CC(O)=O PDBMVYIMAMQDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPWWALYZZIFFPB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-1-propan-2-ylindole-2-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(C=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 NPWWALYZZIFFPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXAJGRHLLRGVSB-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyoxane-2,6-dione Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1CC(=O)OC(=O)C1 RXAJGRHLLRGVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- OLLQYIBTJXUEEX-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-hydroxypentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)CC(=O)OCC OLLQYIBTJXUEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- JJVHJHWEVLXYCJ-UHFFFAOYSA-N hept-6-en-2-one Chemical compound CC(=O)CCCC=C JJVHJHWEVLXYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005483 neopentyl alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N nitrous amide Chemical compound ON=N XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L pitavastatin calcium Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1.[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel. eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt med en base, derav eller et lakton derav hvori element representerer -CH-CH- eller -CH=CH- og R representerer en cyklisk rest.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en enantiomerisk ren form eller en racemisk form av HMG-CoA reduktaseinhibitorer.
HMG-CoA reduktaseinhibitorer (også kalt p-hydroksy-P-metylglutaryl-ko-enzym-A reduktaseinhibitorer (og også kalt statiner) er å forstå som de aktive midlene som foretrukket anvendes for å redusere lipidnivåer som inkluderer kolesterol i blod og kan for eksempel anvendes for å hindre eller behandle hyperlipidemi og arteriosklerose.
Klassen av HMG-Co-A reduktaseinhibitorer innbefatter forbindelser som har forskjellige strukturelle trekk. For eksempel kan det nevnes forbindelser som er valgt fra gruppen som består av atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin (tidligere itavastatin), pravastatin, rosuvastatin, og simvastatin, eller, i hvert tilfelle, et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foretrukne HMG-Co-A reduktaseinhibitorer er de midlene som har blitt markedsført, mest foretrukket er fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin, særlig kalsiumsaltet derav, eller simvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Atorvastatin med formel
er beskrevet i US 5.273.995.
Cerivastatin med formel
er beskrevet i US 5.177.080.
Racemisk fluvastatin med syn-konifgurasjon på hydroksygruppene i formel
er beskrevet i US 5.345.772.
Lovastatin med formel
er beskrevet i US 4.231.938.
Pitavastatin med formel
er beskrevet i US 5.856.336.
Pravastatin med formel
er beskrevet i US 4.410.629.
Rosuvastatin med formel
er beskrevet i US 5.260.440.
Simvastatin med formel
er beskrevet i US 4.444.784.
Strukturen til de aktive midlene identifisert tidligere og i det følgende ved generiske eller varemerkenavn kan tas fra den gjeldende utgaven av standardkompendiet "The Merck Indeks" eller fra databaser, for eksempel Patents International eller LifeCycle Patents International, respektivt, (for eksempel IMS World Publications). Fagmannen er i stand til å identifisere de aktive midlene og, basert på disse referansene, er på samme måte i stand til å fremstille og teste de farmasøytiske indikasjonene og egenskapene i standardtestmodeller, både in vitro og in vivo.
Sure representanter av HMG-Co-A reduktaseinhibitorer har blitt beskrevet og er utviklet som salter, for eksempel, fluvastatin som natriumsalt og pitavastatin som kalsiumsalt.
De korresponderende aktive ingrediensene eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan også anvendes i form av et solvat, slik som et hydrat, eller inkludere andre løsemidler, anvendt for krystallisering.
I det vesentlige innbefatter statiner et cyklisk kjerneelement og et sidekjedeelement med formel
(en 3,5-dihydroksy-hept-6-enosyredel) som kan danne en korresponderende laktonpartiell struktur med formel
i
eller
(et 3,5-dihydroksy-heptanonsyrederivat) som kan danne en korresponderende laktonpartiell
struktur med formel
I nevnte sidekjedeelementer (II a) eller (II c), respektivt, er 3,5-syndiolstrukturen og R-konfigurasjonen ved C-3 essentielle trekk, idet korresponderende statiner med dette spesifikke elementet fremviser høyest biologisk aktivitet.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en enantioselektiv syntese av forbindelser med formel (I) som resulterte i høye utbytter og som videre garanterer en minimali-sering av økologisk forurensning til miljøet, som er økonomisk attraktive, for eksempel ved anvendelse av færre reaksjonstrinn i reaksjonssekvensen for fremstilling av forbindelsene med formel I, og som fører til i det vesentlige enantiomerisk rene målprodukter og som gir høy krystalliserbarhet. Ytterligere et annet formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte som kan utføres i stor skala og som således kan anvendes i en korresponderende framstillingsprosess. Videre er det et behov for å unngå eventuell separasjon og avhending av eventuelle stereoisomerer.
Overraskende bemøter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen helt klart formålene ovenfor. Fremgangsmåten angår en enantioselektiv syntese ved anvendelse av i det vesentlige så-kalt Wittig-Wadsworth-Emmons (Wittig-Horner) eller Wittig-kondensasjon via kjemisk desym-metrisering. For eksempel kan et enantiomerisk overskudd (ee) av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav på > 95%, foretrukket > 98% og mest foretrukket > 99% oppnås. Videre kan et ee på > 99,5% enkelt oppnås. Videre, ifølge foreliggende oppfinnelse, kan et diastero-merisk overskudd (de) på > 95%, foretrukket > 98% og mest foretrukket > 99% enkelt oppnås for en forbindelse med formel (I) eller et salt derav oppnådd ifølge foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en enantiomerisk ren form av et HMG-CoA reduktaseinhiberende mevalonsyrederivat med formel (I)
eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt med en base, derav eller et lakton derav, hvori
elementet representerer -CH2-CH2- eller -CH=CH- og R representerer en cyklisk rest.
Et salt av en forbindelse med formel (I) er, for eksempel, et salt med en base, foretrukket et korresponderende farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et lakton av en forbindelse med formel (I) er representert ved formel (I a) Korresponderende cyklisk rest R innbefatter en cyklisk rest utvalgt fra gruppen som består av
Inngående eksperimentelle evalueringer har overraskende resultert i en fremgangsmåte-sekvens for fremstilling som bemøter kriteriet ovenfor og viser de angitte fordelene.
Sammenlignet med fremgangsmåten som beskrevet i J. Org. Chem. 1991, 56,3744-3747, har det overraskende blitt funnet at fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse ganske enkelt forenkles ved å utelate (i) oksidasjonstrinnet med N2O4 som danner det korresponderende N-nitrosaminet og (ii) hydrolyse for å danne den frie syren og (iii) metylering for å danne metylesteren.
Det har vist seg at reaksjonssekvensen ifølge foreliggende oppfinnelse, særlig ved anvendelse av korresponderende utgangsmaterialer og intermediater, fremviser amidfunksjon hvori amidelementet er representert ved formel
for eksempel, i stedet for anvendelse av en korresponderende ester som fremviser alkohol-elementet med formel
fører dette til de ovenfor nevnte fordelene.
Videre, i en nylig publikasjon [Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 2977-2982)] har en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av pitavastatin blitt beskrevet som angir trinn-etter-trinndannelse av sidekjeden med formel (II a) hvilket resulterer i en blanding av diastereo-merer som trenger å bli separert. Som en konsekvens av dette kan halvparten av diastereomeren ikke anvendes. I motsetning til nevnte fremgangsmåte er fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen helt klart mer økonomisk.
Fremgangsmåten for fremstilling av en enantiomerisk ren form av en forbindelse med formel
eller et salt derav ifølge foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved (a) omsetting av forbindelser (Illa) eller (Illb) hvori X4 og C5, uavhengig av hverandre, representerer Ci-C7-alkyl eller fenyl-Ci-Cvalkyl; Xé, X7 og Xg, uavhengig av hverandre, representerer fenyl som er unsubstitueft eller substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av Ci-C7alkyl, hydroksy, Ci-C7alkoksy, C2-Cgalkanoyloksy, halogen, nitro, cyano, og CF3; og Hal" representerer et halogenidanion; med et metallisert alkan for å danne det korresponderende ylidet og deretter omsette det resulterende ylidintermediatet med en forbindelse med formel
hvori
X representerer foretret hydroksy, forestret hydroksy, eller usubstituert eller mono-eller di-substituted arnino;
Xi er beskyttet hydroksy;
X2 representerer Ci-C7alkyl; og
X3 representerer hydrogen eller en eller flere substituenter, for eksempel utvalgt fra gruppen som består av Ci-C7alkyl, hydroksy, Ci-C7alkoksy, C2-C8alkanoyl-oksy, halogen, nitro, cyano, og CF3;
(b) eventuelt, hvis ønskelig, omdanne en resulterende forbindelse med formel (III d)
hvori Xi, X2 og X3 har betydningene som definert ovenfor og Y representerer en gruppe som har formel (X40)(X50)P(=0)- eller (X^rørøP <+> Hal" og X4, X5, Xe, X7, Xg og Hal -.har betydningene som definert ovenfor; til en forbindelse med formel (III e)
hvori X2, X3 og Y, har betydningen som definert ovenfor og hvori
Yi representerer hydroksy eller beskyttet hydroksy og Y2 er hydrogen dg Y3 er hydroksy eller beskyttet hydroksy, og Yi og Y3 danner en syn-diolkonifgurasjon; eller hvori Yi og Y3 sammen representerer -O-Alk-O- og Alk er Ci-C7alkyliden; og Y2 er hydrogen, og Yi og Y3 danner en syn-diolkonifgurasjon;
(c) omsette en forbindelse of formel (Ille)
hvori X2, X3 og Y, har betydningen som definert ovenfor og hvori
Yi representerer hydroksy eller beskyttet hydroksy og Y2 er hydrogen og Y3 er hydroksy eller beskyttet hydroksy, og Yi og Y3 danner en syn-diol konfigurasjon; eller hvori Yi og Y3 sammen representerer -O-Alk-O- og Alk er Ci-Cjalkyliden; og Y2 er hydrogen, og Yi og Y3 danner en syn-diol konfigurasjon; eller hvori
Yi og Y2 sammen representerer oksogrupoen og Y3 representerer beskyttet hydroksyl (som korresponder til forbindelse med formel (II d));
med et aldehyd med formel (III f) R-CH(=0) som resulterer i en forbindelse med formel
(HI g)
hvori R, X2, X3, Yi, Y2 og Y3 og elementet har betydningene som definert ovenfor; hvis ønskelig, redusere de korresponderende forbindelsene med formel (III g), hvori elementet er -CH=CH- for å resultere i en forbindelse hvori nevnte element er -CH2-CH2-;
og
(d) hvis en forbindelse med formel (III g) oppnås, hvori en av Yi og Y3 er beskyttet hydroksy og den andre er hydroksy eller både Yi og Y3 er beskyttet hydroksy og, i hvert tilfelle Y2 er hydrogen; og Yi og Y3 danner synkonfigurasjon; eller
Yi og Y3 sammen representerer -O-Alk-O- og Alk er Ci-Cyalkyliden og Yi og Y3 danner synkonfigurasjonen; og Y2 er hydrogen; eller
ved å fjerne de hydroksybeskyttende gruppen(e) til en forbindelse med formel
eller hvis ønskelig, redusere de korresponderende forbindelsene med formel (III h), hvori elementet er -CH=CH- for å resultere i én forbindelse hvori nevnte element er -CH2-CH2-; (e) hvis en forbindelse med formel (III g) oppnås, hvori Yi og Y2 sammen danner oksogruppen =0; og Y3 er beskyttet hydroksy (Xi); omdanning av nevnte forbindelse med formel (III g), til en forbindelse med formel (III i)
ved å fjerne den hydroksybeskyttende gruppen;
hvori R, X2, X3 og elementet har betydningene som definert ovenfor; og deretter reduksjon av nevnte forbindelse med formel (III i) til en forbindelse med formel (III h); (f) hydrolysere en forbindelse med formel (III h) til en forbindelse med formel (I) eller et salt derav og (g) isolere en resultende forbindelse med formel (I) eller et salt derav;
og, hvis ønskelig, omdanne en resulterende fri syre med formel (I) til et salt derav eller til et lakton med formel (I a) eller (I b), respektivt, eller omdanne et resulterende lakton med formel (I a) eller (I b) til en syre med formel (I) eller et salt derav.
Mest foretrukket, i forbindelse med formlene (III c), (III d), (III e), (III g), (III h) og (III i), er i hvert tilfelle X2 metyl og X3 er hydrogen.
Ifølge foreliggende fremgangsmåte beskrevet ovenfor og i det følgende kan en hvilken som helst av begge enantiomerene fremstilles, for eksempel, ved anvendelse av enten en forbindelse med formel (III c"") eller dens enantiomer for desymmetriseringstrinnet. Videre, ved anvendelse av den racemiske blandingen av en forbindelse med formel (III c""), kan racemiske former av nevnte HMG-CoA reduktaseinhibitorer oppnås.
De generelle begrepene anvendt tidligere og i det følgende har følgende betydninger, med mindre annet er angitt.
Foretret hydroksy er, for eksempel, Ci-C7alkoksy, ar-Ci-C7alkoksy, C3-C8cykloalkoksy, C3-C8-cykloalkyl-C 1 -Cvalkoksy.
Forestrert hydroksy er, for eksempel, R-CO-O, aroyloksy, C^-Cs-alkanoyloksy, eller ar-C2-C8-alkanoyloksy.
I mono- eller di-substituert amino er aminogruppen mono-substituert eller, uavhengig av hverandre, di-substituert med en substituent utvalgt fra gruppen som består av Ci-C7alkoksy, Ci-C7alkyl, ar-Ci-C7alkyl, C3-C8-cykloalkyl, C3-C8-cykloalkyl-Ci-C7alkyl.
Ci-C7alkoksy er for eksempel metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, ibobutyloksy, sec-butyloksy, tert-butyloksy eller en korresponderende pentyloksy-, heksyloksy- eller heptyloksyrest. Ci-C4alkoksy er foretrukket. Metoksy er særlig foretrukket.
Ci-C7alkyl er for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl eller en korresponderende pentyl-, heksyl- eller heptylrest. Ci-C4alkyl, særlig metyl, er foretrukket.
C3-C8cykloalkoksy og Cs-Cscykloalkoksy i C3-C8cykloalkoksy-Ci-C7alkyl er foretrukket C3-Cécykloalkoksy, for eksempel, cyklopropoksy, cyklopentoksy eller cykloheksyloksy. Cs-Cgcykloalkyl er særlig C3-C6cykloalkyl, slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, eller cykloheksyl. Cyklopropyl er særlig foretrukket.
C2-C8alkanoyl i C2-C8alkanoyl-oksy er særlig acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl eller pivaloyl. C2-C5alkanoyl er foretrukket.
Halogen er særlig halogen med et atomtall på opp til og inkluderende 35, dvs. fluor, klor eller brom, og i en bredere betydning inkluderer dette også jod. Fluor eller klor er foretrukket.
Fenyl-Ci-C7alkyl er særlig fenyl-Ci-C4alkyl, slik som benzyl eller 1-eller 2-fenetyl.
Ci-C7alkyliden er særlig metylen, etyliden, 1,1- eller 2,2-propyliden, også 1,1- eller 2,2-butyliden eller 1,1-, 2,2-eller 3,3-pentyliden. C2-C5alkyliden er foretrukket.
Beskyttet hydroksy (X2 og/eller X4) representerer silyloksy, forestret eller foretret hydroksy, tetrahydropyranyloksy. Silyloksy er, for eksempel, tri-Ci-C7alkyl-silyloksy, særlig tert-butyl-dimetyl-silyloksy.
Ci-C7alkylen er foretrukket Ci kalkylen, for eksempel, metylen, 1,2-etylen, 1,2- eller 1,3-propylen og innbefatter også C2-C7alkyliden, foretrukket C2-C4alkylen, for eksempel, 1,1-etylen, 1,1-eller 2,2-propyliden. Mest foretrukket er 2,2-propyliden.
Arylresten (ar) er foretrukket karbocyklisk aryl, slik som fenyl, bifenylyl eller nafttyl, eller heterocyklisk aryl, slik som pyridyl. Korresponderende er usubstituert eller substituert med en eller flere, for eksempel to eller tre, rester, for eksempel de som er utvalgt fra gruppen som består av Ci-C7alkyl, hydroksy, Ci-C7alkoksy, C2-C8alkanoyl-oksy, halogen, nitro, cyano og CF3.
Reaksjonene beskrevet ovenfor og i det følgende i forskjellige varianter utføres, for eksempel under fravær eller, hensiktsmessig, under nærvær av et passende løsemid-
del eller fortynningsmiddel eller en blanding derav, reaksjonen blir, hvis påkrevd,
utført med avkjøling, ved romtemperatur eller med oppvarming, for eksempel ved en temperatur i området fra ca. -80°C til kokepunktet til reaksjonsmediet, fore-
trukket fra ca. -10°C til ca. +200°C, og, hvis nødvendig, i en lukket beholder,
under trykk, i en inert gassatmosfære og/eller under vannfrie betingelser.
Trinn ( a) :
I reaksionstrinn ( a) blir reaksjonen mellom en forbindelse med formel (III a) eller (III b), respektivt, og et metallert alkan utført i et inert løsemiddel, slik som en eter, foretrukket tetrahydrofuran, og ved lave temperaturer, for eksempel, fra -78° til 0°C, foretrukket ved -78°C. Etterfølgende tilsetning av en forbindelse med formel (III c) blir utført under samme reaksjonbeitngelser, foretrukket i løsemidlet tetrahydrofuran og ved -78°C.
Foretrukket er X Ci-C7alkoksy, særlig metoksy eller etoksy, eller N-Ci-C7alkyl-N-Ci-Cvalkoksy-amino, mest foretrukket N-metyl-N-metoksy-amino. Korresponderende N-Ci-C7alkyl-N-Ci-C7alkoksy-aminoderivater er nye.
Metallerte alkaner er, for eksempel, alkanalkalimetaller, slik som butyllitium eller heksyl-litium etc. Et foretrukket metallert alkan er butyllitium.
Trinn Oo )
X4 og X5 er, i hvert tilfelle, foretrukket Ci-C7alkyl, særlig Ci-CUalkyl, mest foretrukket metyl eller etyl.
X6, X7 og Xg er, i hvert tilfelle, foretrukket fenyl.
Halogenid Hal" er foretrukket klorid, men også bromid og jodid.
Foretrukket er reaksjonen med en forbindelse med formel (III a).
For fremstilling av en forbindelse med formel (III e), hvori X2, X3 og Y har betydningen som definert ovenfor og hvori
Yi representerer hydroksy eller beskyttet hydroksy og Y2 er hydrogen og Y3 er hydroksy eller beskyttet hydroksy, og Yi og Y3 danner en syn-diolkonifgurasjon; blir en korresponderende forbindelse med formel (III e), hvori Yi og Y2 sammen danner oksogruppe, redusert med et passende reduksjonsmiddel.
Reduksjonen utføres med et passende reduksjonsmiddel, for eksempel, ved katalytisk hydrogenering unde nærvær av en hydrogeneringskatalysator, for eksempel, en ruthenium katalysator, slik som (Ru(cod)(nu-3-(2-metylally))2, ved reduksjon med et hydrid, for eksempel, et hydrid som, hvis ønskelig, kan være et kompleks, slik som et hydrid dannet fra et element i Iste og 3de hovedgrupper i det periodiske system av elementer, for eksempel borhydrid eller alvirniniumhydrid, for eksempel litiumborhydrid, litiumalunumumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid (et ytterligere reduksjonstrinn ved anvendelse av alkalimetall cyanoborhydrid, slik som natriumcyanoborhydrid, kan være nødvendig), og også diboran.
Et foretrukket reduksjonsmiddel er, for eksempel, et hydrid, for eksempel, et alkalimetall-borhydrid, særlig natriumborhydrid, foretrukket under nærvær av et di-Ci-C7alkyl-Ci-Cyalkoksy-boran, mest foretrukket dietyl-metoksy-boran.
Reduksjonen utføres i et inert løsemiddel, slik som en eter, foretrukket tetrahydrofuran, og ved lave temperaturer, for eksempel, fra -78° til 0°C, foretrukket ved -78°C. For å splitte en korresponderende borester blir reaksjonsblandingen deretter oksidert med et oksidasjonsmiddel, slik som et peroksid, særlig hydrogenperoksid. Oksydasjonen utføres i et inert løsemiddel, slik som et nitril, foretrukket acetonitril, og ved en temperatur i området fra, for eksempel, 0°C, til kokepunktet til løsemidlet, foretrukket i området fra 20° til 50°C.
Hvis ønskelig, i en resulterende forbindelse med formel (III e), hvori Yi representerer hydroksy og Y2 er hydrogen, blir hydroksygruppen Yi beskyttet, for eksempel, ved reaksjon med et halogenid, for eksempel et halogenid med formelen Yi-Hal og Hal er halogen, særlig klor, brom eller jod.
Hvis ønskelig, i en resulterende forbindelse med formel (III e), hvori Yi representerer hydroksy og Y2 er hydrogen, blir den beskyttede hydroksygruppen Xi fjernet, for eksempel, ved behandling med en sterk syre, slik som en mineralsyre, for eksempel H3PO4. Særlig blir en foretret eller forestret hydroksygruppe eller en silyloksygruppe splittet ved behandling med en syre.
For fremstilling av en forbindelse med formel (III e), hvori X2, X3 og Y, har betydningen som definert ovenfor og hvori Yi og Y3 sammen representerer -O-Alk-O- og Alk er Q-C7alkyliden; og Y2 er hydrogen, og Yi og Y3 danner en syn-diolkonifgurasjon; blir en korresponderende forbindelse med formel (III e) hvori Yi og Y3 hver representerer hydroksy og Y2 er hydrogen, og Yi og Y3 danner en syn-diolkonfigurasjon foretret ved behandling, for eksempel, med en forbindelse med formel Hal-Alk-Hal for eksempel, under nærvær av en base.
Trinn ( c) :
Trinn ( c) utføres under nærvær av en base, slik som et alkanalkalimetall, særlig butyllitium, eller et hydrid, for eksempel natriumhydrid, eller et alkalimetallkarbonat, særlig K2CO3 eller CS2CO3, eller et voluminøst amin, slik som l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) og 1,8-diaza-bicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), særlig DBU under nærvær av litiumklorid, eller et alkalimetallhydroksid, særlig KOH. Dannelsen av en forbindelse med formel (III g) utføres i et inert løsemiddel, slik som tetrahydrofuran, eller i et protisk løsemiddel slik som en alkohol, foretrukket isopropanol eller etanol, og i et temperaturområde fra, for eksempel, -78°C, til kokepunktet av løsemidlet, foretrukket fra romtemperatur til 45 °C, avhengig av basen og anvendt løsemiddel.
Foretrukne forbindelser med formel (III d) er de hvori Y representerer en gruppe med formel (X40)(X50)P(=0)- og X4 og X5, i hvert tilfelle er særlig Ci-C4alkyl, foretrukket metyl eller etyl.
Trinn ( d) :
For fremstilling av en forbindelse med formel (III h), blir en forbindelse med formel (III g), hvori en av Yi og Y3 er beskyttet hydroksy og den andre er hydroksy eller både Yi og Y3 er beskyttet hydroksy og, i hvert tilfelle er Y2 hydrogen; og Yi og Y3 danner synkonfigurasjon; eller hvori
Yi og Y3 sammen representerer -O-Alk-O- og Alk er Ci-C7alkyliden og Yi og Y3 danner synkonfigurasjonen; og Y2 er hydrogen; anvendt som utgangsmateriale og de beskyttende hydroksygruppen(e) fjernes eller -O-Alk-O- gruppen splittes ved behandling, for eksempel, med en sterk syre, slik som en mineralsyre, for eksempel en hydrohalogensyre, særlig HC1, eller en fosforsyre, særlig H3PO4.
Hvis beskyttet hydroksy er en korresponderende silyloksygruppe, vil den bli splittet med ét fluoridsalt, for eksempel tetrabutylammonium-fluorid, eller med en syre, slik som en mineralsyre, for eksempel en hydrohalogensyre, eller en fosforsyre, særlig H3PO4. Den hydroksybeskyttende gruppen splittes fra i et inert løsemiddel, slik som en nitril, foretrukket acetonitril, og i et temperaturområde fra, for eksempel, fra -78°C, til kokepunktet for ' løsemidlet, foretrukket i et område fra 0° til 50°C.
Den foretrukne hydroksybeskyttende gruppen er tert-butyl-dimetyl-silanyl-oksygruppen som splittes av ved anvendelse av en mineralsyre, for eksempel H2SO4, HF, H3PO4, særlig HC1.
Trinn ( e) :
For fremstilling av en forbindelse med formel (III h), blir en forbindelse med formel (III g), hvori Yi og Y2 sammen danner oksogruppen og Y3 er beskyttet hydroksy; anvendt som utgangsmateriale og den beskyttende gruppen til Y3 fjernes, for eksempel, ved behandling med en sterk syre, slik som en mineralsyre, for eksempel en hydrohalogensyre, eller en fosfor- syre, særlig H3PO4.
Hvis beskyttet hydroksy er en korresponderende silyloksygruppe, vil den splittes fra med et fluoridsalt, for eksempel tetrabutylammonium-fluorid, eller med en syre, slik som en mineralsyre, for eksempel en hydrohalogensyre, eller en forsforsyre, særlig H3PO4. Den hydroksybeskyttende gruppen splittes fra i et inert løsemiddel, slik som et nitril, foretrukket acetonitril, og i et temperaturområde fra, for eksempel -78°C, til kokepunktet for løsemidlet, foretrukket i et område fra 0° til 50°C.
Den foretrukne hydroksybeskyttende gruppen er tert-butyl-dimetyl-silanyl-oksygruppen som splittes fra ved anvendelse av en mineralsyre, for eksempel H2SO4, HF, H3PO4, særlig HC1.
Den resulterende forbindelsen med formel (III g), hvori Yi og Y2 sammen danner oksogruppe og Y3 er hydroksy, reduseres med et passende reduksjonsmiddel, for eksempel, ved katalytisk hydrogenering under nærvær av en hydrogeneringskatalysator, for eksempel, en ruthenium katalysator, slik som (Ru(cod)(nu-3-(2-metylally))2, ved reduksjon med et hydrid, for eksempel, et hydrid som, hvis ønskelig, kan komplekseres, slik som et hydrid dannet fra et element i Iste og 3de hovedgrupper i det periodiske system av elementer, for eksempel borhydrid eller aluminiumhydrid, for eksempel litiumborhydrid, litiumaluminium- hydrid, diisobutylaluminiumhydrid (et ytterligere reduksjonstrinn ved anvendelse av alkalimetallcyano-borhydrid, slik som natriumcyanoborhydrid, kan være nødvendig), og også diboran.
Et foretrukket reduksjonsmiddel er, for eksempel, et hydrid, for eksempel, et alkalimetall-borhydrid, særlig natriumborhydrid, foretrukket under nærvær av et di-Ci-C7alkyl-Ci-C7alkoksy-boran, mest foretrukket dietyl-metoksy-boran.
Reduksjonen utføres i et inert løsemiddel, slik som en eter, foretrukket tetrahydrofuran, under nærvær av et protisk løsemiddel, slik som en alkohol, særlig metanol, og ved lave temperaturer, for eksempel, fra -78° til 0°C, foretrukket ved -78°C. For å splitte en korresponderende borester, blir reaksjonsblandingen deretter oksidert med et oksidasjonsmiddel, slik som et peroksid, særlig hydrogenperoksid. Oksidasjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, slik som et nitril, foretrukket acetonitril, og i et temperaturområde, for eksempel, fra 0°C, til kokepunktet for løsemidlet, foretrukket i et område fra 20° til 50°C.
Trinn ( fl:
Hyclrolyseringstrinnet £jQ utføres, for eksempel, ved behandling av amidet med formel (III g) med en sterk base, slik som et alkalimetallhydroksid, foretrukket NaOH, eller med Ca(OH)2 og surgjøring av den resulterende reaksjonsblandingen.
Trinn ( g) :
Isolermgstrinnet trinn ( g) av en forbindelse med formel (I) utføres i henhold til vanlige isoleringsfremgangsmåter, slik som ved krystallisering av den resulterende forbindelsen med formel (I) fra reaksjonsblandingen eller ved kromatografi av reaksjonsblandingen. Utgangsmaterialet med formel (III c) kan fremstilles, for eksempel, ved forestring eller amidering av en forbindelse med formel
i en og for seg kjent fremgangsmåte.
En forbindelse med formel
hvori X er N-Ci-C7alkyl-N-Ci-C7alkoksy-amino, foretrukket, N-metyl-N-metoksy-amino, særlig med formel kan fremstilles ved en fremgangsmåte som innbefatter omsetning av en forbindelse med formel hvori Xi er beskyttet hydroksy, særlig tert-butyl-dimetylsilyloksy, særlig (kfr. forbindelse (1)), med en forbindelse med formel
hvori X2 og X3 har betydningen angitt ovenfor, under nærvær av et hindret amin eller foretrukket under nærvær av minst to ekvivalenter av 1-fenetylamin gitt ovenfor, og deretter amidering med N-C1 -C7alkyl-N-C 1 -C7-alkoksy-amin, særlig med N-metyl-N-metoksy-amin.
Et hindret amin er, for eksempel, N-Ci-C7alkyl-N-Ci-C7-alkoksy-amino, særlig N-etyl-diisopropyl-amin.
En forbindelse med formel (III c) hvori X er N-Ci-C7alkyl-N-Ci-C7-alkoksy-amino, særlig N-metyl-N-metoksy-amino, gir en fordelaktig utførelsesform av foreliggende oppfinnelse. En signifikant høyere selektivitet kan oppnås.
Foreliggende oppfinnelse omfatter, som nevnt, også reaksjonstrinn (a), særlig når det anvendes en forbindelse med formel (III c), hvori X er foretrukket N-Ci-C7alkyl-N-Ci-C7-alkoksy-amino, mest foretrukket N-metyl-N-metoksy-amino. Ved anvendelse av denne fremgangsmåtevarianten blir ingen vesentlig P-eliminering av den beskyttede hydroksygruppe Xi oberservert, særlig i lys av tilstedeværelsen av fenyl-etylamidet som stabiliserer den beskyttede hydroksygruppe som hindrer P-eliminering og resulterer i høy selektivitet for substitusjonsreaksjonen.
Når de korresponderende diestrene anvendes, er det kjent fra litteraturen at p-eliminering finner sted som bireaksjon og selektiviteten er signifikant lavere.
Videre omfatter foreliggende oppfinnelse, som nevnt, også reaksjonstrinnet (b), særlig når det anvendes en forbindelse med formel (III c), hvori X er foretrukket N-C 1 -C7alkyl-N-C 1-C7-alkoksy-amino, mest foretrukket N-metyl-N-metoksy-amino. Her har på samme måte ingen P-eliminering blitt observert og en signikant selektivitet i reaksjonen kan oppnås.
Videre omfatter foreliggende oppfinnelse, som nevnt, også reaksjonstrinnet (c), særlig når det anvendes en forbindelse med formel (III e), hvori Y3 er silyloksy, foretrukket tert-butyl-dimetyl-silyloksy. Her har på samme måte ingen P-eliminering blitt observert og en signikant selektivitet for reaksjonen kan oppnås.
Forbindelsen med formel (III e) er foretrukket representert ved følgende formler
hvori Alki representerer foretrukket 1-metyl-1,1-etyliden.
Foreliggende oppfinnelse angår på samme måte de konkrete produktene som direkte oppnås ved fremgangsmåtesekvensen eller ved de enkelte fremgangsmåtetrinnene, særlig de korresponderende produktene som er i det vesentlige enantiomerren form.
Omdanning av en syre med formel (I) til et salt utføres på en og for seg kjent måte. Således blir, for eksempel, et salt med en base av forbindelser med formel I oppnådd ved behandling med en base. Salter kan omdannes til de frie forbindelsene på vanlig måte, og salter med en base kan omdannes, for eksempel, ved behandling med et passende surt reagens til den frie syren.
Omdanning av en syre med formel (I) til et korresponderende lakton med formel (I a) eller
(I b), respektivt, utføres under nærvær av en syre, foretrukket en mineralsyre, i et passende, for eksempel protisk eller aprotisk, løsemiddel, slik som etanol eller acetonitril. Avhengig av syren, blir omdanningen utført i et temperaturområde, for eksempel, fra -78°C til kokepunktet av løsemidlet. Mest foretrukket blir H3PO4 i acetonitril ved 60°C anvendt.
Omdanningen av et lakton med formel (I a) eller (I b), respektivt, til et salt av syren med formel (I) blir utført, for eksempel, i blanding av et protisk løsemiddel, for eksempel etanol, og vann, ved anvendelse av et alkalimetallhydroksid, slik som LiOH, NaOH eller Ca(OH)2. Alternativt kan laktonet hydrolyseres ved anvendelse av et alkalimetallhydroksid, slik som LiOH, NaOH og det resulterende saltet kan omdannes til kalsiumsaltet av syren av pitavastatin ved tilsetning av en vandig løsning av CaCfe i vann.
En variant av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen innbefatter direkte dannelse av et lakton av en forbindelse med formel (I)- Dannelsen av nevnte lakton kan utføres ved behandling av en forbindelse med formel (III h) med en syre, slik som en mineralsyre, foretrukket med H3PO4.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen med formel (I) og salter derav kan, for eksempel, illustreres ved hjelp av følgende reaksjonsskjema for fremstilling av pitavastatin:
Arbeidseksempler:
Fremstilling av utgangsmateriale
Forbindelse (1)
3-(tert-butyldimetylsilyloksy)-glutarsyreanhydrid kan kjøpes fra Aldrich. 3-(tert-butyl(iimetylsilyloksy)-glutaeryreanhydrid kan fremstilles som følger:
En 4-halset, rundkolbe utstyrt med magnetisk rører, digitalt termometer, nitrogen innløp-utløp og en kjøler blir tilsatt 3-hydroksyglutarsyredietylester (107,5 g, 0,5 mol), imidazol (44,2 g 0,6 mol) og xylen (200 ml). Den resulterende blandingen varmes til 70-80°C og t-butyl-dimetylklorsilan (84,1 g, 0,55 mol) løst i xylene (100 ml) tilsettes dråpevis i løpet av 30-40 minutter. Røring fortsetter deretter i 3 til 6 timer ved 70-80°C. Deretter blir emulsjonen avkjølt til romtemperatur og vann (200 ml) tilsettes. Den lavere vandige fasen fjernes og den gjenværende organiske fasen vaskes igjen med vann (100 ml). Deretter blir etanol (95 %, 200 ml) og en løsning av kaliumhydroksid (119,8 g av 49,2 %, 1,05 mol) tilsatt til den organiske fasen. Røring fortsetter i ca. 10-20 timer ved 15-25°C. Deretter blir vann (1200 ml) og etylacetat (300 ml) tilsatt til slurryen. Den resulterende emulsjonen avkjøles til 0-15°C og svovelsyre (ca. 230 ml 20 % løsning i vann) tilsettes forsiktig ved 0-15°C hvilket gir en pH-verdi på 3,0-3,5 (surgjøringen må gjøres uten avbrudd på grunn av at intermediatmono-kaliumsaltet er svært labilt og kan brytes ned). Emulsjonen blir deretter varmet opp til 15-20°C og den lavere vandige fasen fjernes. Den gjenværende organiske fasen vaskes med vann (200 ml). Tetrahydronaftalen (100 ml) og vann (200 ml) tilsettes. Etter kort røring blir den vandige fasen igjen fjernet og resten av den organiske fasen konsentrert under vacuum til Vi (200-60 mbar) ved 60-70°C. Deretter blir eddiksyreanhydrid (103,5 g, 1,0 mol) tilsatt i løpet av 20-40 minutter ved 55-65°C og løsningen røres i 2-4 timer. Løsningen konsentreres igjen under vakuum (beholder 80°C, 100-20 mbar). Deretter blir heptan (600 ml) tilsatt sakte ved 30-40°C og produktet krystalliserer. Slurryen avkjøltes til -15°C, røres i ca. 1 time og krystallene samles opp, vaskes med heptan (100 ml) og tørkes under vakuum (60°C, 10-20 mbar). De rosa sandaktige krystallene, smeltepunkt 58-68°C (delvis) deretter 80-82°C, anvendes i neste reaksjonstrinn slik de er.
Forbindelse (2)
(35,rS)-3-[(tert-butyld^etylsilyl)oksy]-5-[(l-fenyl-etyl)amino]-5-olcsopenta^ fremstilles i henhold til en fremgangsmåte som er beskrevet i Donald. S. Karanewsky, Mary F. Malley og Jack Z. Gougoutas, J. Org. Chem. 1991, 56,3744-3747.
Fremgangsmåten til Karanewsky et al. kan forbedres for å oppnå høyere diastereoselektivi-teter og høyere utbytter av den ønskede diastereomeren ved å erstatte trietyl-amin med en mer hindret base, særlig N-etyl-diisopropyl-amin. Nevnte erstatning resulterer i bedre andel og utbytter av ønsket diastereomer sammenlignet med den uønskede. Når trietyl-amin erstattes med (S)-(-)-1 -fenetylamin som en base, blir den ønskede diastereomer en oppnådd i høyere utbytter enn beskrevet av Karanewsky et al. i tillegg. Dette betyr at minst 2 mol av (S)-(-)-l -fenetylamin anvendes, et mol som substrat og minst et mol som base. Best andel og utbytter av ønsket diastereomer oppnås hvis en andre molekvivalent (S)-(-)-l -fenetylamin anvendes som en base, istedet for det tertiære aminet. (SSjr^-S-C^ert-butyldimetylsilyl)-oksy]-5-[(l-fenyl-etyl)amino]-5-oksopentansyre fremstilt ved disse fremgangsmåtene har vanligvis >98 % de og >98% ee.
En forbedret fremgangsmåte er beskrevet nedenfor:
En 4-halset, rundkolbe utstyrt med en mekanisk rører, digitalt termometer, nitrogen innløp-utløp og en kjøler tilsettes anhydridet (forbindelse 1) (30 g, 0,123 mol) og t-butylmetyleter (210 ml) og heptan (120 ml). Den klare løsningen avkjøles til -78 °C og blir til en slurry. (S)-(-)-l-fenetylamin (31,3 g, 0,258 mol, 99,6 % ee) i heptan (120 ml) tilsettes sakte i løpet av 60-90 minutter ved -78/-75°C. Den klare viskøse løsningen røres i ca. 2 timer. Deretter blir temperaturen hevet til 20-25°C. Vann (100 ml) tilsettes fulgt av fosforsyre (ca. 100 ml 20 % løsning i vann) på en slik måte at temperaturen holdes mellom 30-35°C og ender med en pH-verdi på 2,5-3,5. Blandingen blir deretter brakt til refluks (beholder 70°C) og rørt i ca. 30 minutter. Deretter avkjøles den til 0-5°C og filtreres for å utvinne de hvite krystallene som deretter vaskes med en blanding av heptan/ vann 1:1 (80 ml) fulgt av fortynnet etanol (20 % i vann, 100 ml). Krystallene som oppnås tørkes under vakuum (50-60°C, 10-20 mbar). Smeltepunkt 170-172°C. (3S',l,5)-3-[(tert-butyldimetylsilyl)oksy]-5-[(l-fenyl-etyl)ammo]-5-okso-pentanosyre som fremstilles ved denne fremgangsmåten har vanligvis >98 % de og >98% ee. Forbindelse (3)
(3iS',rS)-3-[(tert-butyl(umetylsilyl)oksy]-5-[(l-fenyl-etyl^ kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten til Karanewsky et al., sitert ovenfor.
Forbindelse (4)
(S)-3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-pentandions etyl)amid kan fremstilles som følger: En 4-halset, rundkolbe utstyrt med en mekanisk rører, digitalt termometer, nitrogen innløp-utløp og kjøler tilsettes syren (forbindelse 2) (10 g, 27,36 mmol) og diklormetan (200 ml). N-metyl-morfolin (6,03 mL, 54,71 mmol) tilsettes under røring ved romtemperatur, hvilket gir en klar løsning. Reaksjonsblandingen avkjøles til -20 °C. Isobutyl-klorformat (3,76 ml, ca. 95 % v/v renhet, 27,36 mmol) tilsettes til reaksjonsblandingen ved -15 til -20 °C. Blandingen røres i 15 min. ved -15 til -20 °C og behandles med N,0-dimetyl-hydroksylaminhydroklorid (2,695 g, 27,36 mmol). Røring fortsetter i 1 time og reaksjonsblandingen varmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen røres i 1 time ved romtemperatur og behandles deretter med vann (200 ml) hvilket gir en tofase-løsning. Lagene separeres og vannsjiktet ekstraheres med diklormetan (2 x 200 ml). Det organiske laget vaskes med saltvann (200 ml), tørkes over vannfri MgSCu og løsemidlet fordampes under redusert trykk for å oppnå uren (S)-3-(tert-butyl-d^etyl-silanyloksy)-pentandiora Det urene produktet rekrystalliseres fra heksan hvilket gir ren (S)-3-(tert-butyl-dimetyl-silanyl-oksy)-pentandionsyremetoksy-metyl-arnid-((S)-l-fenyl-etyl)amid. Smeltepunkt 69,6-70,1 °C; [a]D<25>= - 27° (CHC13, c= 1); MS (ES+, m/z): 431 ([M+Na]<+>, 100%); IR(KBr): Sterke absorbsjoner ved 3304,1666, 1630, 1541 og 831 cm"<1>.
Eksempel 1:
[(R)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyto^ fosforsyre dietylester kan fremstilles som følger: En 4-halset rundkolbe utstyrt med en mekanisk rører, digitalt termometer, nitrogen innløp-utløp og en kjøler tilsettes metanfosfonsyredietylester (4,65 g, 30,59 mmol) og tetrahydrofuran (11 ml). Løsningen avkjøles til -78 °C og butyllitium (15,3 ml av en 1,6 M løsning i heksan, 24,47 mmol) tilsettes. Etter røring i ytterligere 60 min ved -78 °C, blir en løsning av (S)-3-(tert-butyl-(limetyl-silanyloksy)-pentandionsyremetoksy-metyl-an^ etyl)amid (2,5 g) i tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen mens temperaturen holdes ved -78 °C. Røring fortsetter i 1 time ved denne temperaturen og reaksjonen stoppes ved sakte tilsetning av en løsning av eddiksyre (1,84 g) i tetrahydrofuran (1,25 ml) ved -78 °C. Reaksjonsblandingen blir deretter varmet til romtemperatur og helt over etylacetat (125 ml) og saltvann (125 m). Tofase-blandingen røres i 10 min og det organiske sjiktet separeres. Vannsjiktet ekstraheres med etylacetat. De organiske sjiktene kombineres, vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og løsemidlet fordampes i vakuum, hvilket gir uren [(R)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyto fosfonsyredietylester som en viskøs olje. Det urene produktet renses med kolonnekromatografi med etylacetat/heksan (1:1) som eluent hvilket gir [(R)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyl-oksy)-2-okso-5-((S)-l-fenyl-etylkarbamoyl)-pentyl]-fosfonsyredietylester som en svært viskøs olje. [a]D<20>= - 40,2° (CHC13, c= 1); MS (ES+, m/z): 522 ([M+Na]<+>, 100%); IR(Film): sterke absorbsjoner ved 3297,2930, 1717,1652, 1542,1254,1026, 837 cm-<1>.
Alternativt kan [(R)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-2-okso-5((S)-1 -fenyl-etylkarbamoyl)-pentylj-fosfonsyredietylester også fremstilles ved anvendelse av metylesteren (3S,,l'5)-3-[(tert-butyldimetylsilyl)oksy]-5-[(W materiale i stedet for (S)-3-(tert-bu1yl-dimetyl-silanyloksy)-pentmidiorisyimietoksy-rnetyl-amid-((S)-l-fenyl-etyl)amid ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet ovenfor.
[(R)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-2-okso-5-((S)-l-fenyl-etylkarbamoyl)-p^ fosfonsyre- dimetylester kan fremstilles som følger: [(R)-4-(tetr-butyl-dimetyl-silanyloksy)-2-okso-5-((S)-l-fenyl-etylkarbamoyl)-pentyl]-fosfonsyre dimetylester kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåten som beskrevet for
[(R)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-2-okso-5-((S)-l-fenyl-etylkarbamoyl)-p fosfonsyredietyl ester.
[(R)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-2-okso-5((S)-l-fenyl-etyi^ fosfonsyre dimetylester oppnås som en svært viksøs olje, som størkner etter lagring i kjøleskapet. [a]D<20>= - 37,7° (CHC13, c= 1); MS (ES+, m/z): 494 ([M+Na]<+>, 100%); IR(Film): sterke absorbsjoner ved 3299,2955,2929,2855, 1717,1651,1542, 1256, 1035,838, 779,
701 cm<-1>.
(E)-(R)-3-(tert-butyl-dimetyl-silanyto^ okso-hept-6-enonsyre ((S)-l-fenyl-etyl)-amid kan fremstilles som følger: [(R)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy fosfonsyre dietylester (3 g, 6 mmol) plasseres i en 4-halset rundkolbe utstyrt med en mekanisk rører, digitalt termometer, nitrogen innløp-utløp og en kjøler. Isopropanol (12 m) tilsettes hvilket gir løsning. Caesiumkarbonat (1,96 g, 6 mmol) tilsettes, fulgt av tilsetning av 2-cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-kinolin-3-yl]-3-karbaldehyd (1,75 g, 6 mmol). Reaksjonsblandingen fortynnes med isopropanol (6 ml) og røres over natten ved romtemperatur. Deretter blir reaksjonen stoppet ved tilsetning av en vandig sitronsyreløsning (60 ml) og den vandige blandingen ekstraheres to ganger med tert-butyl-metyleter (2 x 120 m). De organiske sjiktene kombineres, vaskes med vann (120 ml), tørkes over vannfri magnesiumsulfat og løsemidlet fordampes under redusert trykk hvilket gir det urene produktet som et brungult skum. Det urene produktet renses ved kolonnekromatografi på silikagel, med heksan/etyl-
acetat (7:3) som eluent hvilket gir (E)-(R)-3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-quinolin-3-yl]-5-okso-hept-6-enonsyre ((S)-1 -fenyl-etyl)-amid som et lysegult fast skum.
[a]D<20>= - 28,8° (CHCI3, c= 1); MS (ES+, m/z): 659 ([M+Na]<+>, 100%); IR(KBr): Sterke absorbsjoner ved 1647, 1605, 1540, 1513, 1253,1223,1094, 1066, 837,778, 763,
6999 cm"<1.>
Alternativt kan (E)-(^)-3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-kinolin-3 -yl]-5 -okso-hept-6-enonsyre ((S)-1 -fenyl-etyl)-amid fremstilles fra [(R)-4-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-2-okso-5-((S)-l-fenyl-etylkarbamoyl)-pen ester for eksempel ved anvendelse av følgende fremgangsmåte: [(R)-4-(tert^butyl-dimetyl-silanylota^ fosfonsyre dimetylester (424,9 g, 910 mmol) plasseres i en 4-halset rundkolbe utstyrt med en mekanisk rører, digitalt termometer, nitrogen innløp-utløp og en kjøler. Etanol (950 m) tilsettes for å gi en løsning. Løsningen avkjøles til 0-4 °C på isbad. Fint pulverisert kalium-karbonat (119,8 g, 858,1 mmol) tilsettes, fulgt av tilsetning av 2-cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-kinolin-3-yl]-3-karbaldehyd (250g, 858,1 mmol). Reaksjonsblandingen fortynnes med etanol (950 ml) og blandingen varmes til romtemperatur. Etter røring i 30 min ved romtemperatur varmes reaksjonsblandingen til 40-45°C og røres ved denne temperaturen i 48 timer. Reaksjonen blir deretter stoppet ved å tilsette en 5% løsning av vandig sitronsyre (1800 ml). Reaksjonblandingen overføres til en skilletrakt og ekstraheres med t-butyl-metyleter (3500 ml). Sjiktene separeres og det organiske sjiktet vaskes med vann (3500 ml) og saltvann (3500 ml). Vannsjiktene blir igjen ekstrahert med t-butyl-metyleter (5500 ml) og de organiske sjiktene kombineres. Det organiske sjiktet tørkes over magnesiumsulfat (70 g) og løsemidlet fordampes i vakuum for å gi et brunt honninglignende urent produkt, som kan renses ved kolonnekromatografi som beskrevet ovenfor for å oppnå ren (E)-(R)-3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-kinolm-3-yl]-5-okso-hept-6-enonsyre((S)-l-fenyl-etyl)-amid. Alternativt kan det urene produktet anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing. (E)-(R)-3-(tert-butyl-dimetyl-silany^ okso-hept-6-enonsyre ((S)-1 -fenyl-etyl)-amid kan fremstilles fra 3-(4-fluor-fenyl)-l-isoprbpyl-lH-indol-2-karbaldehyd og [(R)-4-(tert-butyl-dmetyl-silanyloksy)-2-okso-5-((S)-l-fen^ ester i henhold til fremgangsmåten beskrevet over. Etter kromatografi på silikagel med n-heksaner/etylacetat (7:3) som eluent gir (E)-(R)-3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-1 -isopropyl-1 H-indol-2-yl]-5-okso-hept-6-enosyre ((S)-1 -fenyl-etyl)-amid oppnådd som et gult skum. Rf= 0,65 (TLC på silikagel med etylacetat / heksaner 9:1 som eluent). [a]D<20>= - 40,1° (MeOH, c= 1); MS (ES+, m/z): 649 (100%, M+Na<*>) ; IR(KBr): karakteristiske signaler ved 3309 (bred), 3062,2954,2929,2884,2855,1652,1591,1540, 1496,1453,1371, 1339, 1251,1222, 1156, 1138, 1093,1015,970, 837,778,743,699,565 cm"<1>; Mikroanalysise: beregnet (funnet) for C38H47FN203Si: 72,81 (72,69) % C, 7,56 (7,73) % H, 4,47 (4,61) % N, 3,03 (2,99) % F, 4,48 (4,36) % Si. (E)-(R)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-q^ ((S)-l-fenyl-etyl)-amid kan fremstilles som følger: (E)-(R)-3-(tert-butyl-dimetyl-silany^^ okso-hept-6-enosyre ((S)-l-fenyl-etyl)-amid (2,0 g, 3,14 mmol) plasseres i en 4-halset, rundkolbe utstyrt med en mekanisk rører, digitalt termometer, nitrogen innløp-utløp og en kjøler. Acetonitril (30 ml) tilsettes og blandingen røres for å gi en løsning. En fordannet løsning av fosforsyre (10 ml av en IM løsning i vann) tilsettes og reaksjonsblandingen varmes til 4S°C. Røring fortsetter i 29 timer ved denne temperaturen. Deretter blir reaksjonsblandingen helt over i en vandig mettet NaHCC>3 løsning (65 ml) og blandingen ekstraheres med etylacetat (2 x70 m). De organiske sjiktene vaskes med saltvann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og løsemidlet fordampes under redusert trykk hvilket gir et fast skum. Det urene produktet anvendes uten ytterligere rensing i neste trinn. ;En analytisk prøve av det urene produktet renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat som eluent og deretter krystallisering fra tert-butyl-metyleter/heksan hvilket gir ren (E)-(R)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-km^ hept-6-enon syre ((S)-l-fenyl-etyl)-amid. Smeltepunkt 150-151 °C;. [a]D<20>= - 26,9° (CHC13, c= 1); MS (ES+, m/z): 545 ([M+Na]<4>), 523 (MH<+>, 100%); IR (KBr): Sterke absorpsjoner ved 3344, 1693, 1631,1603, 1549,1513, 1488, 1409,1344,1219,1055,1030,768,697 cm-1; mikroanalyse: beregnet (funnet) for C33H31FN2O3: 75,84 (75,74) % C, 5,98 (6,13) % H, 5,36 (5,39) %N, 3,64 (3,63)% F. ;Alternativt kan (E)-(R)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-kmolin-3-yl]-3-hydroksy-5-okso-hept-6-enonsyre ((S)-l-fenyl-etyl)-amid fremstilles ved anvendelse av saltsyre for avbeskyttelse i henhold til følgende fremgangsmåte: Urrø(E)-(R)-3-(tert-butyl-cumetyl^ yl]-5-okso-hept-6-enonsyre ((S)-l-fenyl-etyl)-amid (655,1 g) fra eksempel c) plasseres i en 4-halset rundkolbe utstyrt med en mekanisk rører, digitalt termometer, nitrogen innløp-utløp og en kjøler. Etanol (2400 mt) tilsettes for å gi en løsning. Løsningen avkjøles til 0-4°C og saltsyre (2M vandig løsning, 657,1 g, 1276 mmol) tilsettes dråpevis ved denne temperaturen. Reaksjonsblandingen varmes opp til 25 °C og røres ved denne temperaturen i ytterligere 4 timer for fullstendig avbeskyttelse. Reaksjonsblandingen blir deretter helt over i en vandig løsning av natriumbikarbonat (7400 ml av en 2% løsning) og ekstrahert med etylacetat (5000 ml). Det organiske sjiktet vaskes med saltvann (1800 ml), de vandige sjiktene kombineres og ekstraheres med etylacetat (2000 ml). De organiske sjiktene kombineres, tørkes over magnesiumsulfat og løsemidlet fordampes i vakuum hvilket gir 561,2 g av et brunt, honninglignende urent produkt. Det urene produktet løses i toluen (860 ml) og n-heksan (1075 ml) tilsettes. Blandingen varmes til 60°C i 2 timer og ved 50°C i 1 time. n-heksan (1075 ml) tilsettes ved 50 °C og suspensjonen kjøles ned til romtemperatur. Røring fortsetter over natten ved romtemperatur og i ytterligere 3 timer ved 0 °C. Det faste produktet isoleres ved filtrering, filterkaken vaskes med iskald n-heksan (502 ml) og tørkes i vakuum hvilket gir (E)-(R)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-lfuor-fenyl)-kmolm^ etyl)-amid som et gult pulver. ;(E)-(R)-7-[3-(4-fiuor-fenyl)-1 -isopropyl-1 H-indol-2-yl]-3-hydroksy-5-okso-hept-6-enonsyre ((S)-l-fenyl-etyl)-amid ;kan fremstilles fra (E)-(R)-3-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-1 H-indol-2-yl]-5-okso-hept-6-enonsyre ((S)-l-fenyl-etyl)-amid ved avbeskyttelse med HC1 i etanol i henhold til fremgangsmåten beskrevet ovenfor for fremstilling av (E)-(R)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-qumolin-3-yl]-3-h<y>droks<y>-5-okso-he<p>t-6-enons<y>re ((S)-l-fenyl-etyl)-amid. Kromatografi på silikagel med etylacetat/n-heksaner (9:1) som eluent gir (E)-(R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-mddl-2-yl]-3-hydroksy-5-okso-hept-6-enonsyre((S)-l-fenyl-etyl)-amid som et gult skum. Rf= 0,30 (TLC på silikagel, etylacetat/heksaner 9:1 som eluent). [a]D<20>= -35,5° (CH3OH, c= 1) MS (ES+, m/z): 535 ([MNaf, 100%); IR (KBr): 3307 ;(bred), 3061,2973,2932, 1645,1590, 1539, 1495, 1452,1421,1371, 1339, 1273, 1221,1155, 1138,1105,1095,1048,1016,973,910, 839,815,744, 719,700 cm-<1>. Mikroanalyse: beregnet (runnet) for C32H33FN2O3: 74,98 (74,20) % C, 6,49 (6,49) % H, 5,46 (5,49) % N, 3,71 (3,58) % F. ;(E)-(3R,5S)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)qu^ ;((S)-1 -fenyl-etyl)-amid kan fremstilles som følger: ;En tørr 3-halset rundkolbe utstyrt med en rørestav, digitalt termometer og argon innløp-utløp tilsettes tørr tetrahydrofuran (7,5 ml) og avkjøles til -78°C. Natriumborhydrid (172,5 mg, 4,56 mmol) tilsettes argonstrøm, fulgt av tilsetning av dietyl-metoksyboran (0,694 g av en 50% løsning i tetrahydrofuran, 3,47 mmol) ved -78 °C. Blandingen røres i 5 minutter ved denne temperaturen. Deretter blir en løsning av urent (E)-(R)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-kinolin-3-yl]-3-hydroksy-5-okso-hept-6-enonsyre ((S)-l-fenyl-etyl)-amid (1,84 g, 3,52 mMol) i tørr tetrahydrofuran (1,8 ml) og tørr metanol (2,2 ml) tilsatt langsomt i løpet av ca. 30 minutter ved -78°C og røring fortsetter i ytterligere 1 time ved denne temperaturen. For opparbeiding blir reaksjonsblandingen helt over i en løsning av natriumbikarbonat (0,383 g) i vann (12 ml) og isopropylacetat (30 ml) tilsettes. Denne to-faseløsningen røres i 30 minutter ved romtemperatur til gassutvikling stopper opp. Sjiktene separeres og det organiske sjiktet vaskes med saltvann (2 x30 ml). Løsemidlet fordampes i vakuum for å gi et tørt, gult faststoff. Det faste stoffet løses i isopropylacetat (15 ml) og løsningen varmes til 45-50 °C. Hydrogenperoksid (0,994 g av en 35% vandig løsning, 10,23 mmol) blir sakte tilsatt ved 45-50 °C og røring fortsetter i ytterligere 2 timer. Reaksjonen stoppes ved tilsetning av saltvann (15 ml) ved 45-50 °C. Denne to-faseblandingen røres i 20 minutter ved 45-50 °C og sjiktene separeres. Det organiske sjiktet behandles med en vandig løsning av Na2SC<3 (0,658 g i 15 ml vann) ved 45-50 °C, blandingen røres i 5 minutter og sjiktene separeres. Til slutt blir det organiske sjiktet vasket med vandig, halvmettet NaCl-løsning (15 ml), tørket over magnesiumsulfat og løsemidlet fordampes i vakuum for å gi det urene produktet som et gulaktig fast skum. Rensing av det urene produktet med kolonnekromatografi på silikagel med etylacetat/heksan (9:1) som eluent gir (E)-(3R,5S)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-kinolin-3-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enonsyre ((S)-l-fenyl-etyl)-amid, som kan krystalliseres fra tert-butyl-metyleter som følger: (E)-(3R,5S)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluor-feiiyl)kinolin-3-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enonsyre ((S)-l-fenyl-etyl)-amid (1,197 g) løses i tert-butyl-metyleter (10 ml) og heksanfraksjon (4 ml) tilsettes dråpévis under røring. Den klare løsningen behandles med en suspensjon av en liten porsjon såkrystaller og røring fortsetter ytterligere en time ved romtemperatur. Suspensjonen som dannes avkjøles til 0-5°C og røres i 2 timer ved denne temperaturen. Produktet isoleres ved filtrering, vaskes med iskald heksanfraksjon (5 ml) og tørkes i vakuum at 40°C for å gi krystallinsk (E)-(3R,5S)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)kmolin-3-yl]-3,5-dih<y>droks<y>-he<p>t-6-enons<y>re ((S)-l-fenyl-etyl)-amid. 'H-NMR og mikro analyse indikerer tilstedeværelsen av en ca. 1:1 solvatform av krystaller med tert-butyl-metyleter. Smeltepunkt: Sméltepunktområde 57-76 °C; [a]o<20>= -27,0° (CHC13, c= 1); MS (ES+, m/z): 547 ([M+Na]<*>), 525 (MH<+>, 100%); IR(KBr): Sterke absorpsjoner vedt 3479,3296,2977, 1642, 1557, 1513,1490, 1215,1116, 1068,763,698 cm' '; Mikroanalyse: beregnet (funnet) for C33H33FN2O3 + C5H12O: 74,48 (74,47) % C, 7,40 (7,30) % H, 4,57 (4,64) % N, 3,10 (3,13) % F.
Alternativt kan (E)-(R)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-kmolin-3-yl]-3-hydroksy-5-okso-hept-6-enonsyre ((S)-l-fenyl-etyl)-amid presipitert fra toluen, omdannes til (E)-(3R,5S)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)kmolm-3-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enonsyre ((S)-l-fenyl-etyl)-amid også ved følgende prosedyre:
Natrium-borhydrid (30,26 g) plasseres i en tørr 4-halset, rundkolbe utstyrt med en mekanisk rører, digitalt termometer, nitrogen innløp-utløp og en kjøler. Tørr tetrahydrofuran (1877 ml) tilsettes og suspensjonen avkjøles til -78 °C. En løsning av dietyl-metoksyboran (54,85 g, 548,4 mmol) i tetrahydrofuran (54,85 g) tilsettes i løpet av 15 minutter ved -78 °C og reaksjonsblandingen røres i ytterligere 5 minutter ved denne temperaturen. En løsning av (E)-(R)-7-[2-cyUopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-kmolin-3-yl]-3-hy(hx)ksy-5-okso-hept-6-enonsyre fenyl-etyl)-amid (290,7 g, 556 mmol) i tørr tetrahydrofuran (488 ml) og metanol (581 ml) tilsettes sakte i løpet av 2,5 timer til reaksjonsblandingen, mens reaksjonstemperaturen holdes ved -78 °C. Etter røring i ytterligere en time ved -78°C, blir reaksjonsblandingen helt over en iskald løsning av natriumbikarbonat (92,15 g) i vann (4610 ml). Isopropylacetat (7346 ml) tilsettes og denne to-faseblandingen røres til to klare faser blir dannet. Det organiske sjiktet separeres og det vandige sjiktet ekstraheres med isopropylacetat (2 x 3150 m). De organiske sjiktene kombineres, vaskes med saltvann (2 x 3150 ml) og løsemidlet fordampes i vakuum for å gi et faststoff som et gult skum. Det faste stoffet løses i isopropylacetat (630 ml) og løsningen varmes opp til 50°C. Hydrogenperoksid (174,02 g av en 35% vandig løsning, korresponderende til 60,907 g hydrogenperoksid, 1790 mmol) tilsettes i løpet av 45 minutter ved 50 °C og reaksjonsblandingen røres i ytterligere en time ved denne temperaturen. Reaksjonen stoppes ved tilsetning av saltvann (3980 ml) ved 45-50 °C og fortynnes med isopropylacetat (2390 ml). Denne to-faseblandingen røres i 20 minutter ved 45-50 °C og sjiktene separeres. Det organiske sjiktet behandles med en vandig løsning av Na2S03 (118 g i 2850 ml vann) ved 45-50°C, blandingen røres i 5 minutter og sjiktene separeres. Til slutt blir det organiske sjiktet vasket med vandig, halvmettet NaCl-løsning (2 x 2390 mL), tørket over magnesiumsulfat og løsemidlet fordampet i vakuum for å gi det urene produktet (349 g) som et gult fast skum. Det urene produktet løses i t-butyl-metyleter (706 ml) og løsningen avkjøles til 0°C. Etter røring i 30 minutter ved 0°C blir den dannede suspensjonen varmet opp til 30°C og rørt i 15 minutter ved denne temperaturen. Suspensjonen avkjøles til 25 °C og røres over natten ved denne temperaturen. Til slutt røres suspensjonen i 2 timer ved 0°C og i 3 timer ved -20°C. Produktet isoleres ved filtrering, vaskes med n-heptan (2 x 75 ml) og tørkes i vakuum ved 40 °C for å gi krystallinsk (E)-(3R,5S)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)kinolin-3-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enonsyre ((S)-l-fenyl-etyl)-amid som et solvat med t-butyl-metyleter. Smelteområde 58-69°C. I henhold til HPLC innbefatter krystallene 99,89% av det ønskede syn-(3R,5S)-produktet og 0,11 % av anti-(3R,5R)-epimeren.
(E)-(3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-i^^ ((S)-l-fenyl-etyl)-amid kan fremstilles fra (E)-(R)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-indol-2-yl]-3-hydroksy-5-okso-hept-6-enonsyre ((S)-l-fenyl-etyl)-amid i henhold til fremgangsmåtene beskrevet ovenfor for fremstilling av (E)-(3R,5S)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-lfuor-fenyl)-kinolin-3-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enonsyre ((S)-l-fenyl-etyl)-amid. Kromatografi på sililagel med etylacetat/heksaner (9:1) som eluent gir (E)-(3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-indol-2-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enonsyre ((S)-l-fenyl-etyl)-amid som et lyst gult skum. Rf= 0,175 (TLC på silikagel, etylacetat/heksaner 9:1 som eluent). [a]D<20>= -16,7° (CH3OH, c = 1). MS (ES+, m/z): 537 ([M+Na]<+>, 100%); IR(KBr): 3310 (bred), 3049,2974, 2934,2875,1644,1604,1545,1501,1457,1420,1371,1346,1219,1155,1104,1065,1045, 1018,970,944, 837, 814,742,718,700,565. (E)-(3R,5S)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluor-feny^ enonsyre, kalsiumsalt kan fremstilles som følger: (E)-(3R,5S)-7-[2-cyUopropyl-4-(4-fluor-fenyl)kmolin-3-yl]-3,5-dmydroksy-hept-((S)-l-fenyl-etyl)-amid (0,50 g, 0,95 mmol) løses i etanol (12,5 ml). Vann (12,5 ml) og
natriumhydroksid (5 ml av en IM løsning, 5 mmol) tilsettes og blandingen varmes til ca. 80°C i et oljebad. Røring fortsetter i 18 timer ved ca. 80°C. Løsemidlet destilleres fra under redusert trykk og residuet løses i vann (50 ml). Vannløsningen ekstraheres to ganger med tert-butyl-metyleter (2 x 50 ml). Det vandige sjiktet konsentreres i vakuum til et sluttvolum på ca. 25 ml. Vann (25 ml) tilsettes, fulgt av tilsetning av kalsiumklorid (0,049 g, 0,044 mmol)
under røring ved 30-35°C. Presipitering finner sted. Suspensjonen avkjøles til romtemperatur. Suspensjonen røres i 2 timer ved romtemperatur og ytterligere 2,5 timer ved 15°C. Prespitatet isoleres ved filtrering og filterkaken vaskes med vann (5 ml). Produktet tørkes i vakuum for å gi kalsiumsaltet av pitavastatin som et hvitt pulver. Den sure komponenten av saltet er identisk med den sure komponenten til en autentisk prøve av (E)-(3R,5S)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-kmolm-3-yl]-3,5-dmydroksy-hept-6-enonsyre, kalsiumsalt (som korresponderer til pitavastatinkalsiumsalt) i IR og HPLC.
i
Alternativt kan (E)-(3R,5S)-7-[2-cyldopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-kmolinO-yl]-3,5-dmydroksy-hept-6-enonsyre og dets kalsiumsalt respektivt fremstilles som følger: (E)-(3R,5S)-7-[2-cyklopropyM-(4-fl ((S)-l-fenyl-etyl)-amid (4,0 g, 6,53 mmol) løses i etanol (40 ml). Vann (40 ml) og natrium-hydroksidpulver (2,64 g, 66 mmol) tilsettes og blandingen varmes til 50-55°C i 26 timer, til en i-prosesskontroll (HPLC) indikerer fullstendig omdanning. Saltsyre (59 ml av en IM løsning, 59 mmol) tilsettes sakte i løpet av 15 minutter. Løsemidlet destilleres fra under redusert trykk og residuet løses i vann (80 ml). Vannløsningen ekstraheres med tert-butyl-metyleter (3 x 80 ml) og den organiske fase fjernes. Vannfasen fordampes under redusert trykk og residuet gjenoppløses i vann (176 ml). Saltsyre (6,53 ml av en IM løsning, 6,53 mmol) tilsettes til den presipiterte syren, fulgt av tilsetning av etylacetat (176 ml). Blandingen røres i 15 minutter og sjiktene separeres. Det organiske sjiktet vaskes med vann (90 ml). Kull (0,5 g) tilsettes til det organiske sjiktet og blandingen røres ved 30-35°C i flere timer. Filtreringshjelpemiddel (Cellflock, 1,0 g) tilsettes og røring fortsetter ytterligere 30 minutter. Kullet fjernes ved filtrering på et filterhjelpemiddel for å oppnå en klar løsning og løsemidlet fordampes ved 30-35°C under redusert trykk hvilket gir (E)-(3R,5S)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-kmolin-3-yl]-3,5-<lmydroksy-hept-6-enonsyre som et hvitt fast stoff. For dannelsen av kalsiumsaltet blir syren (2,55 g, 6,05 mmol) suspendert i vann (40,5 ml) og natriumhydroksid (0,260 g, 6,5 mmol) tilsettes for å oppnå en klar løsning av det korresponderende natriumsaltet. En løsning av kalsiumklorid (0,399 g, 3,49 mmol) i vann (2 ml) tilsettes dråpevis til løsningen av natriumsaltet. En suspensjon dannes umiddelbart etter tilsetning av kalsiumklorid. Suspensjonen røres i 4 timer ved 20-25°C og i 2 timer ved 15-17°C. Produktet isoleres ved filtrering, filterkaken vaskes med kaldt vann og tørkes i vakuum ved 20-25°C for å gi (E)-(3R,5S)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-kinolin-3-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enonsyre, kalsiumsaltet som et hvitt, krystallinsk pulver som innbefatter 10,6 % (v/v) vann. [a]D<20>= +22,92° (1:1 acetonitirl/vann, c = 1). Røntgenanalyse avdekker tilstedeværelsen av krystallmodifikasjon A. Andelen enantiomer som har (3S, 5R) konfigurasjon er under deteksjonsgrensen på 0,05 % i henhold til kolonneelektroforese. Produktet hadde mer enn 99,7 areal% renhold i henhold til HPLC og innbefattet 0,09 areal% av de korresponderende epimerene (summen av både (3S,5S) og (3R,5R) epimerene, som ikke ble separert i HPLC). Det korresponderende laktonet kan ikke detekteres ved en deteksjonsgrense på 0,05 areal%.
(E)-(3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyi)-1 -isopropyl-1 H-indol-2-yl]-3,5-dmydroksy-hept-6-enonsyre natrium salt kan fremstilles fra (E)-(3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-indol-2-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enonsyre ((S)-l-fenyl-etyl)-amid ved hydrolyse med natriumhydroksid i henhold til fremgangsmåten beskrevet ovenfor for fremstilling av (E)-(3R,5S)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluor-fenyl)-ldnolin-3-yl]-3>5-dmydroksy-hept-6-enonsyre. Etter ferdig hydrolyse blir overskudd natriumhydroksid nøytralisert ved tilsetning av saltsyre og løsemidlet fordampet under redusert trykk. Som en opparbeidingsvariant blir residuet løst i vann ved 60-70°C og løsningen avkjøles til romtemperatur. Krystallisering finner sted. Den dannede suspensjonen avkjøles til 5°C, røres i flere timer ved denne temperaturen for å fullføre krystalliseringen og produktet isoleres ved filtrering. (E)-(3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-mdol-2-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enonsyrenatriumsalt oppnås som et beige til gult krystallinsk produkt. Det krystallinske produktet kan løses i vann og lyofiliseres for å gi et lyofilisat, som er oppløselig i organiske løsemidler, for eksempel i diklormetan. [a]o = -20° (c= 0,8 i diklormetan). Den sure komponenten av saltet er identisk med den sure komponenten av Fluvastatin<®> i ikke-kiral HPLC. IR og MS spektra av produktet bekrefter den foreslåtte strukturen og var i henhold til publiserte data for (E)-(3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-indol-2-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enonsyrenatriumsalt (se Tempkin et al., Tetrahedron 1997, 53,10659-10670).
Alteirmtivt kan (E)-(3R,5S)-7-[3-(4-lfuor-fenyl)-l-isoprop hept-6-enonsyrenatriumsalt fremstilles ved hydrolyse av (4R,6S)-6-{(E)-2-[3-(4-fluor-fenyl)-1 -isopropyl-1 H-indol-2-yl]-vinyl} -4-hydroksy-tetrahydro-pyran-2-on med NaOH.
(4R,6S)-6-{(E)-2-[2-cyUopropyl-4-(4-fluor-f^ tetrahydro-pyran-2-on kan fremstilles som følger: (E)-(3R,5S)-7-[2-cyWopropyl-4-(4-fluor-fenyl)km^^ ((S)-1 -fenyl-etyl)-amid (0,2 g, 0,381 mmol) plasseres i en 3-halset rundkolbe og acetonitril (10 ml) tilsettes. Løsningen behandles med orto-fosforsyre (0,113 g, 1,14 mmol) og varmes til 65-70°C. Reaksjonsblandingen røres i 18 timer ved 65-70°C. For opparbeiding blir blandingen fortynnet med tert-butyl-metyleter (30 ml) og produktløsningen vaskes tre ganger med vann (3 x 30 m). Det organiske sjiktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og løsemidlet fordampes i vakuum for å gi 135,2 mg urent produkt som et fargeløst fast skum. Det urene produktet renses ved kolonnekromatografi på silikagel med etylacetat/heksanfraksjon (7:3) som eluent. MS(ES+, m/z): 404 (MH+, 100%); IR(KBr): Sterke absorpsjoner ved 3410, 1736,1709,1513,1490,1216,1159,1062,1038,970,766 cm'<1>. tø-NMR bekreftet den foreslåtte struktur. (4R,6S)-6-{(E)-2-[3-(4-lfuor-fenyl)-l-isopropyl-lH-mdol-2-yl]-viny^ tetrahydro-pyran-2-on kan fremstilles fra (E)-(3R,5S)-7-[3-(4-fluor-fenyl)-l-isopropyl-lH-indol-2-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enonsyre eller dets derivativer i henhold til kjente fremgangsmåter, se for eksempel F.G. Kathawala, WIPO Patent WO 84/02131 (1984). (E)-(3R,5S)-7-[3-(4-lfuor-fenyl)-l-isoprop kan fremstilles fra det korresponderende natriumsaltet [kfr. (j)] ved sur nøytralisering, for
eksempel med HC1 og ekstraksjon med etylacetat som kan fordampes under vakuum.
Claims (5)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en enantiomerisk ren form eller en racemisk form av en
forbindelse med formel
eller et salt, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt med en base, derav eller et lakton derav hvori elementet representerer -CH2-CH2- eller -CH=CH- og R representerer en cyklisk rest; karakterisert ved at den innbefatter (a) omsetning av forbindelser (Illa) eller (Illb)
hvori X4 og X5, uavhengig av hverandre, representerer Ci-C7-alkyl eller fenyl-Ci-C7-alkyl;
X6, X7 og Xg, uavhengig av hverandre, representerer fenyl som er unsubstituert eller substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av Ci-C7alkyl, hydroksy, Ci-C7alkoksy, C2-Cgalkanoyl-oksy, halogen, nitro, cyano, og CF3; og Hal' representerer et halogenidanion;
med et metallert alkan for å danne det korresponderende ylidet og deretter omsette det resulterende ylidintermediatet med en forbindelse med formel
hvori
X representerer foretret hydroksy, forestret hydroksy, eller usubstituert eller mono-eller di-substituert amino; Xi er beskyttet hydroksy;
X2 representerer Ci-C7alkyl; og
X3 representerer hydrogen eller en eller flere substituenter, for eksempel utvalgt fra gruppen som består av Ci-C7alkyl, hydroksy, Ci-C7alkoksy, C2-C8alkanoyl-oksy, halogen, nitro, cyano, og CF3; (d) eventuelt, hvis ønskelig, omdanne en resulterende forbindelse med formel (III d)
hvori Xi, X2 og X3 har betydningene som definert ovenfor og Y representerer en gruppe med formel (X40)(X50)P(=0)- eller (X6)(X7)(Xg)P <+> Hal" og X4, X5, Xe, X7, Xg og Hal_ har betydningene som definert ovenfor;
til en forbindelse med formel (III e)
hvori X2, X3 og Y har betydningen som definert ovenfor, og hvori
Yi representerer hydroksy eller beskyttet hydroksy og Y2 er hydrogen og Y3 er hydroksy eller beskyttet hydroksy, og Yi og Y3 danner en syn-diolkonfigurasjon; eller hvori Yi og Y3 sammen representerer -O-Alk-O- og Alk er Ci-C7alkyliden; og Y2 er hydrogen, og Yi og Y3 danner en syn-diolkonfigurasjon; (e) omsette en forbindelse med formel (Ille)
hvori X2, X3 og Y har betydningen som definert ovenfor og hvori
Yi representerer hydroksy eller beskyttet hydroksy og Y2 er hydrogen og Y3 er hydroksy eller beskyttet hydroksy, og Yi og Y3 danner en syn-diolkonfigurasjon; eller hvori Yi og Y3 sammen representerer -O-Alk-O- og Alk er Ci-C7alkyliden; og Y2 er hydrogen, og Yi og Y3 danner en syn-diolkonfigurasjon; eller hvori
Yi og Y2 sammen representerer oksogruppen og Y3 representerer beskyttet hydroksyl (som korresponderer til forbindelser med formel (II d);
med et aldehyd med formel (III f) R-CH(=0) som resulterer i en forbindelse med formel (III
hvori R, X2, X3, Yi, Y2 og Y3 og elementet har betydningen som definert ovenfor; hvis ønskelig, redusering av korresponderende forbindelser med formel (III g), hvori elementet er -CH=CH- for å resultere i en forbindelse hvori nevnte element er -CH2-CH2-;
og (d) hvis en forbindelse med formel (III g) oppnås, hvori en av Yi og Y3 er beskyttet hydroksy og den andre er hydroksy eller både Yi og Y3 er beskyttet hydroksy og, i hvert tilfelle, Y2 er hydrogen; og Yi bg Y3 danner syn konfigurasjon; eller Yi og Y3 sammen representerer -O-Alk-O- og Alk er Ci-C7alkyliden og Yi og Y3 danner synkonfigurasjonen; og Y2 er hydrogen; eller
ved å fjerne de hydroksybeskyttende gruppene til en forbindelse med formel
eller
hvis ønskelig, redusere de korresponderende forbindelsene med formel (III h), hvori elementet er -CH=CH- for å resultere i en forbindelse hvori nevnte element er -CH2-CH2-; (e) hvis en forbindelse med formel (III g) oppnås, hvori Yi og Y2 sammen danner oksogruppen =0; og Y3 er beskyttet hydroksy (Xi); omdanne nevnte forbindelse med
formel (III g), til en forbindelse med formel (III i)
ved å fjerne den hydroksybeskyttende gruppen;
hvori R, X2, X3 og elementet har betydningene som definert ovenfor; og etterfølgende reduksjon av nevnte forbindelse med formel (III i) til en forbindelse med formel (III h); (f) hydrolysere en forbindelse med formel (III h) til en forbindelse med formel (I) eller et salt derav og (g) isolere en resulterende forbindelse med formel (I) eller et salt derav;
og, hvis ønskelig, omdanne en resulterende fri syre av formel (I) til et salt derav eller til et lakton med formel (I a) eller (I b), respektivt, eller omdanne et resulterende lakton med en formel (I a) eller (I b) til en syre med formel (I) eller et salt derav.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav, karakterisert ved at element representererer -CH=CH- og
R representerer dencykliske resten med formel
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at en forbindelse utvalgt fra gruppen som består av en forbindelse med formlene (III c), (III d), (III e), (III g), (III h), og (III i) anvendes, hvori, i hvert tilfelle, X2 er metyl og X3 er hydrogen.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at en forbindelse med formel (III c) anvendes, hvori X er N-C 1 -C7alkyl-N-C 1 -C7alkoksy-amino.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at en forbindelse som velges fra gruppen som består av en forbindelse med formlene (III c) og (III d) anvendes, hvori Xi er tert-butyl-dimetyl-silyloksy, og fra gruppen som består av en forbindelse med formlene (III e), (III g) og (III h), anvendes, hvori Y3 er tert-butyl-dimetyl-silyloksy.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35378702P | 2002-01-31 | 2002-01-31 | |
PCT/EP2003/000954 WO2003064392A1 (en) | 2002-01-31 | 2003-01-30 | Process for the manufacture of hmg-coa reductase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20043611L NO20043611L (no) | 2004-08-30 |
NO327091B1 true NO327091B1 (no) | 2009-04-20 |
Family
ID=27663254
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20043611A NO327091B1 (no) | 2002-01-31 | 2004-08-30 | Fremgangsmate for fremstilling av en enantiomerisk ren form eller en racemisk form av HMG-COA reduktaseinhibitorer |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7371865B2 (no) |
EP (1) | EP1472228B1 (no) |
JP (1) | JP4524111B2 (no) |
KR (1) | KR20040081161A (no) |
CN (1) | CN1305853C (no) |
AT (1) | ATE426594T1 (no) |
AU (1) | AU2003226971B2 (no) |
BR (1) | BR0307303A (no) |
CA (1) | CA2472776C (no) |
CO (1) | CO5601005A2 (no) |
DE (1) | DE60326819D1 (no) |
EC (1) | ECSP045214A (no) |
ES (1) | ES2323267T3 (no) |
HK (1) | HK1070651A1 (no) |
IL (1) | IL162980A (no) |
MX (1) | MXPA04007396A (no) |
NO (1) | NO327091B1 (no) |
NZ (1) | NZ534232A (no) |
PL (1) | PL370658A1 (no) |
PT (1) | PT1472228E (no) |
RU (1) | RU2299196C2 (no) |
WO (1) | WO2003064392A1 (no) |
ZA (1) | ZA200405322B (no) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101219992B (zh) | 2003-02-12 | 2011-08-31 | 日产化学工业株式会社 | 匹伐他汀钙的晶形 |
DE602004028599D1 (de) * | 2003-04-24 | 2010-09-23 | Daicel Chem | Verfahren zur herstellung von (3r,5s,6e)-7-ä2-cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-ylü -3,5-dihydroxy-6-heptensäureethylester |
TWI328006B (en) * | 2003-12-26 | 2010-08-01 | Nissan Chemical Ind Ltd | Crystal form of quinoline compound and process for its production |
WO2006035286A2 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparating enantiomerically pure fluvastatin sodium and a novel polymorphic form thereof |
ES2564250T3 (es) * | 2006-05-03 | 2016-03-21 | Msn Laboratories Private Limited | Nuevo proceso para estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas |
WO2008044243A2 (en) * | 2006-10-09 | 2008-04-17 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof |
KR20090033183A (ko) | 2007-04-18 | 2009-04-01 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 로수바스타틴 중간체 및 로수바스타틴의 제조 방법 |
WO2009009152A1 (en) * | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rosuvastatin intermediates and their preparation |
EP2387561A4 (en) * | 2009-01-19 | 2012-07-25 | Msn Lab Ltd | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGH-PURITY (3R, 5S) -7-β-CYCLOPROPYL-4- (4-FLUOROPHENYL) QUINOLIN-3-YL-3,5-DIHYDROXY-6 (E) -HEPTENOIC ACID, INCLUDING ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS |
KR101160152B1 (ko) * | 2009-02-24 | 2012-06-27 | 한미사이언스 주식회사 | 스타틴 화합물 또는 그 염의 신규 제조방법, 및 이에 사용되는 중간체 화합물 |
EP2526099B1 (en) | 2010-01-18 | 2016-03-30 | MSN Laboratories Limited | Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
WO2011104725A2 (en) * | 2010-02-23 | 2011-09-01 | Cadila Healthcare Limited | Hmg-coa reductase inhibitors and process for the preparation thereof |
EP2383260A3 (en) | 2010-04-30 | 2011-12-28 | Dipharma Francis S.r.l. | Process for the preparation of statins |
WO2011141934A1 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-17 | Matrix Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of an intermediate of hmg-coa reductase inhibitors |
KR101292238B1 (ko) * | 2010-07-01 | 2013-07-31 | 주식회사유한양행 | HMG-CoA 환원효소 억제제 및 그의 중간체의 제조방법 |
US8912333B2 (en) * | 2010-11-12 | 2014-12-16 | Hetero Research Foundation | Polymorphs of pitavastatin calcium |
EP2785851A2 (en) | 2011-11-28 | 2014-10-08 | Mylan Laboratories, Limited | Process for producing chiral statin side chain intermediates employing candida antarctica lipase b |
CN103288871A (zh) * | 2012-02-28 | 2013-09-11 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂用的中间体及其制备方法和应用 |
ITVI20130039A1 (it) | 2013-02-20 | 2014-08-21 | F I S Fabbrica Italiana Sint I S P A | Processo per la preparazione di intermedi chiave per la sintesi di statine |
CN103172656B (zh) * | 2013-04-02 | 2015-07-08 | 浙江科技学院 | 3-二甲基叔丁基硅氧基戊二酸酐的合成工艺 |
CN111518035A (zh) * | 2020-06-18 | 2020-08-11 | 安徽鼎旺医药有限公司 | 一种瑞舒伐他汀叔丁胺盐及其制备方法 |
CN113683539B (zh) * | 2021-09-23 | 2023-05-16 | 上海裕兰生物科技有限公司 | 一种聚酮中间体的合成方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5354772A (en) | 1982-11-22 | 1994-10-11 | Sandoz Pharm. Corp. | Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
US4650890A (en) * | 1984-04-03 | 1987-03-17 | Sandoz Corp. | Preparation of olefinic compounds and intermediates thereof |
CA1336714C (en) | 1987-08-20 | 1995-08-15 | Yoshihiro Fujikawa | Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis |
JP2569746B2 (ja) * | 1987-08-20 | 1997-01-08 | 日産化学工業株式会社 | キノリン系メバロノラクトン類 |
US4804770A (en) | 1988-04-29 | 1989-02-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing a keto-phosphonate intermediate useful in preparing HMG-CoA reductase inhibitors |
DE3911064A1 (de) | 1989-04-06 | 1990-10-11 | Bayer Ag | Substituierte 1,8-naphthyridine |
US5049577A (en) * | 1990-01-29 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-pyrrolidone substituted dihydroxy alkanoic, alkenoic and alkynoic acids, compositions and HMG-CoA reductase inhibition therewith |
JP3528186B2 (ja) | 1991-06-24 | 2004-05-17 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
CA2427255A1 (en) * | 2000-11-16 | 2002-06-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Hydrolysis of [r(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta. -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid esters with calcium hydroxide |
KR100883874B1 (ko) * | 2001-02-02 | 2009-02-17 | 미쯔비시 가가꾸 가부시끼가이샤 | (3r,5s)-(e)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴노린-3-일]-3,5-디하이드록시헵트-6-엔산 에스테르류의 제조방법 |
ES2364632T3 (es) * | 2001-11-14 | 2011-09-08 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Procedimiento de producción de éster de ácido oxoheptenoico ópticamente activo. |
US6835838B2 (en) * | 2002-01-28 | 2004-12-28 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
GB0210234D0 (en) * | 2002-05-03 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
-
2003
- 2003-01-30 WO PCT/EP2003/000954 patent/WO2003064392A1/en active Application Filing
- 2003-01-30 KR KR10-2004-7011808A patent/KR20040081161A/ko active IP Right Grant
- 2003-01-30 JP JP2003564015A patent/JP4524111B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-30 AT AT03734716T patent/ATE426594T1/de active
- 2003-01-30 CA CA2472776A patent/CA2472776C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-30 US US10/502,177 patent/US7371865B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-30 BR BR0307303-3A patent/BR0307303A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-01-30 EP EP03734716A patent/EP1472228B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-30 CN CNB038027402A patent/CN1305853C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-30 PL PL03370658A patent/PL370658A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-01-30 AU AU2003226971A patent/AU2003226971B2/en not_active Ceased
- 2003-01-30 MX MXPA04007396A patent/MXPA04007396A/es active IP Right Grant
- 2003-01-30 ES ES03734716T patent/ES2323267T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-30 PT PT03734716T patent/PT1472228E/pt unknown
- 2003-01-30 NZ NZ534232A patent/NZ534232A/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-01-30 DE DE60326819T patent/DE60326819D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-30 RU RU2004126442/04A patent/RU2299196C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-05 ZA ZA2004/05322A patent/ZA200405322B/en unknown
- 2004-07-12 IL IL162980A patent/IL162980A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-30 EC EC2004005214A patent/ECSP045214A/es unknown
- 2004-08-10 CO CO04077715A patent/CO5601005A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-30 NO NO20043611A patent/NO327091B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-18 HK HK05103286.2A patent/HK1070651A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-24 US US12/054,193 patent/US20080182873A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2472776A1 (en) | 2003-08-07 |
MXPA04007396A (es) | 2004-10-11 |
EP1472228B1 (en) | 2009-03-25 |
NO20043611L (no) | 2004-08-30 |
RU2299196C2 (ru) | 2007-05-20 |
US7371865B2 (en) | 2008-05-13 |
ES2323267T3 (es) | 2009-07-10 |
JP2005520814A (ja) | 2005-07-14 |
IL162980A (en) | 2010-02-17 |
CN1622937A (zh) | 2005-06-01 |
ECSP045214A (es) | 2004-09-28 |
PT1472228E (pt) | 2009-06-24 |
JP4524111B2 (ja) | 2010-08-11 |
EP1472228A1 (en) | 2004-11-03 |
CA2472776C (en) | 2011-01-25 |
WO2003064392A1 (en) | 2003-08-07 |
HK1070651A1 (en) | 2005-06-24 |
ZA200405322B (en) | 2005-07-27 |
US20050070605A1 (en) | 2005-03-31 |
CO5601005A2 (es) | 2006-01-31 |
DE60326819D1 (de) | 2009-05-07 |
ATE426594T1 (de) | 2009-04-15 |
KR20040081161A (ko) | 2004-09-20 |
AU2003226971B2 (en) | 2006-11-30 |
PL370658A1 (en) | 2005-05-30 |
CN1305853C (zh) | 2007-03-21 |
BR0307303A (pt) | 2005-01-11 |
NZ534232A (en) | 2006-03-31 |
US20080182873A1 (en) | 2008-07-31 |
RU2004126442A (ru) | 2005-06-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO327091B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av en enantiomerisk ren form eller en racemisk form av HMG-COA reduktaseinhibitorer | |
JP5146965B2 (ja) | 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法 | |
EP0235164B1 (en) | Imidazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
AU2003226971A1 (en) | Process for the manufacture of HMG-CoA reductase inhibitors | |
US8389748B2 (en) | Method for preparing prostaglandin derivative | |
KR20040077883A (ko) | 유기 화합물의 제조 방법 | |
US20030087930A1 (en) | Process for preparing 2-(4-chlorobenzolamino)-3[ (1h)-quinolinon-4-yl] propionic acid | |
JPH10504845A (ja) | (+)−コンパクチンおよび(+)−メビノリンの類似体であるβ−ヒドロキシ−δ−ラクトン基を含有する化合物の調製方法 | |
US6686481B2 (en) | Highly purified simvastatin compositions | |
JP2003535077A (ja) | インドール誘導体を製造する方法、および該方法の中間体 | |
EP1466905B1 (en) | Process for producing optically active oxoheptenoic acid ester | |
WO2020003151A1 (en) | Process for the preparation of sodium (2r,5s,13ar)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzyl)carbamoyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1', 2':4,5]pyrazino[2,1-b] [1,3] oxazepin-8-olate and its polymorphic form | |
KR101063146B1 (ko) | 피타바스타틴 중간체의 제조방법 및 이를 이용한 피타바스타틴 헤미 칼슘염의 제조방법 | |
KR20140017207A (ko) | 로수바스타틴 이소프로필 아민염, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법 | |
JP2003335756A (ja) | 芳香族アルデヒドおよびキラルジオールの製造法 | |
KR100995882B1 (ko) | 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법 | |
JPH07285961A (ja) | グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤の合成のための中間体の製法および新規な中間体 | |
JP3481325B2 (ja) | 光学活性な3−オキシ−5−オキソ−6−ヘプテン酸誘導体の製法 | |
JP2940395B2 (ja) | オキシグルタル酸エステル誘導体の製法 | |
JP2010533207A (ja) | モンテルカストの合成における中間体としての第三級アルコールの製造のための方法および中間体 | |
KR20110134249A (ko) | 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법 | |
JPH08231469A (ja) | シクロペンタンカルボン酸誘導体及びその製造法 | |
JPH1067744A (ja) | 6−(ヒドロキシメチル−エチル)ピリジン類 | |
EP1817027A2 (en) | Process for preparating enantiomerically pure fluvastatin sodium and a novel polymorphic form thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |