JP5822169B2 - ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びその中間体の製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、新規の中間体を使用したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の製造方法に関するものであり、また、前記新規の中間体及びその製造方法にも関する。
ロスバスタチンカルシウム塩、フルバスタチンナトリウム塩、ピタバスタチンカルシウム塩などのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドのレベルを低下させるのに有用な薬物として知られている（例えば、ＥＰ０５２１４７１、ＵＳ５３５４７７２、ＥＰ０３０４０６３など）。ロスバスタチンカルシウム塩の化学名は、Ｅ−７−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸１／２カルシウム塩である。フルバスタチンナトリウム塩の化学名は、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ナトリウム塩である。ピタバスタチンカルシウム塩の化学名は、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸１／２カルシウム塩である。これらは、それぞれ化学式１ａ（ロスバスタチンカルシウム塩）、化学式１ｂ（フルバスタチンナトリウム塩）及び化学式１ｃ（ピタバスタチンカルシウム塩）の化学構造を有する。
例えば、ロスバスタチンまたはその塩の製造方法は、ＥＰ０５２１４７１に開示されている。ＥＰ０５２１４７１に記載された製造方法は、ウィッティヒ反応（Wittig reaction）により、エステル結合を有する化合物を製造し、極低温を使用した還元条件下で、ジヒドロキシ基を含む中間体を製造することを含む。また、前記製造方法は、前記ジヒドロキシ基を含む中間体の加水分解により、ロスバスタチンナトリウム塩を製造し、前記ナトリウム塩をカルシウム塩に転換することを含む。前記製造方法において、前記エステル結合を有する化合物、及び前記ジヒドロキシ基を含む中間体は、液体形態を有しており、反応に由来する不純物を除去するためにはシリカゲル・カラムクロマトグラフィを使用した精製が必要であることから、前記製造方法は産業的量産に不適である。また、前記ジヒドロキシ基を含む中間体を製造するための還元は、極低温の条件下で行われなければならず、爆発性および毒性の高いジエチルメトキシボランや水素化ホウ素ナトリウムの使用を必要とするので、前記製造方法を産業的量産に適用することは難しい。
ロスバスタチンカルシウム塩の改善された製造方法として、ＷＯ ２０００／０４９０１４は、ホーナー・エモンス反応（Horner-Emmons reaction）により、ｔ−ブチルエステル結合を有する化合物を製造する工程、酸性条件下で保護基を除去して、ジオールを含む中間体を得る工程、前記中間体を塩基性条件下で加水分解して、ロスバスタチンナトリウム塩を得る工程、前記ナトリウム塩をロスバスタチンメチルアミン塩に転換した後、濾過することによって精製する工程、およびロスバスタチンカルシウムに転換する工程を含む方法を開示している。また、ＷＯ ２００８／０４４２４３は、ｔ−ブチルエステル結合を有する化合物の代わりに、アルキル置換されたアミン基を有するアミド結合を有する化合物を使用して、ロスバスタチンカルシウムを製造する方法を開示している。
一方、ＷＯ ２００５／０４２５２２は、エステル結合を有する化合物から、ラクトン環を含む中間体を経由して、ロスバスタチンカルシウム塩を製造する方法を開示している。しかし、ＷＯ ２００５／０４２５２２において、エステル結合を有する化合物からラクトン環を含む中間体を製造するためには、（１）酸性条件下で加水分解して、ヒドロキシ保護基を除去する工程、（２）エステル結合を加水分解するために、アルカリ条件下で（例えば、水酸化ナトリウムを使用）、さらに加水分解する工程、（３）酸性条件下かつおよそ１０５℃の苛酷な条件下で閉環する工程を要する。従って、ラクトン環を含む中間体製造のためには、苛酷な条件下での閉環を含む多段階工程を遂行する必要があるので、前記製造方法は産業的規模の量産には不適である。
本発明は、Ｒ２−Ｎ−Ｏ−Ｒ１構造を有する新規のアミド結合含有化合物を核心中間体として使用して、ロスバスタチンカルシウム塩、フルバスタチンナトリウム塩、ピタバスタチンカルシウム塩などのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を穏和な条件下で製造する、該阻害剤の改善された製造方法を提供する。
従って、前記新規の核心中間体を使用したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の改善された製造方法を提供することが本発明の目的である。
前記新規の核心中間体及びその製造方法を提供することが本発明の他の目的である。
前記核心中間体の製造に有用な新規の中間体を提供することが本発明のさらに他の目的である。
前記新規の核心中間体に由来する、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の合成に有用な新規の中間体を提供することが本発明のさらに他の目的である。
本発明の一態様によって、化学式４の化合物を、化学式１の化合物に転換することを含む、化学式１の化合物の製造方法が提供される：
式中、
Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはアリールであり、
Ｐ１及びＰ２は独立して、アルコール保護基であるか；あるいはＰ１及びＰ２が一緒になって環をなし、１，３−ジオール保護基である
（上記化学式において、Ｒ９及びＲ１０は独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであるか、あるいはＲ９及びＲ１０が一緒になって環をなし、ペンタン環、ヘキサン環またはヘプタン環を形成してもよく、Ｚは、酸素または硫黄であり、Ｐｈはフェニルである）を形成し、
Ｈｅｔは、
本発明の他の態様によって、下記化学式４の化合物が提供される：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１、Ｐ２及びＨｅｔは、前記で定義した通りである。
本発明のさらに他の態様によって、化学式２の化合物と化学式３の化合物とを反応させることを含む、化学式４の化合物の製造方法が提供される：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１、Ｐ２及びＨｅｔは、前記で定義した通りであり、
Ｒは、−ＣＨＯ、−ＣＨ２Ｐ（Ｒ４）３Ｂｒ、−ＣＨ２ＰＯ（Ｒ４）２または−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ５｛これらの化学式において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアリールであり、Ｒ５は、
（上記化学式において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであり、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはモノハロゲン置換もしくはジハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｘは、酸素、窒素または硫黄である）である｝であり、
Ｒ３は、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、前記で定義した通りである）である。
本発明のさらに他の態様によって、前記化学式４の化合物の製造に有用な下記化学式３の化合物が提供される：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１及びＰ２は、前記で定義した通りであり、Ｒ３は−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、前記で定義した通りである）である。
本発明のさらに他の態様によって、前記化学式４の化合物に由来する、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の製造に有用な下記化学式６の化合物が提供される：
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＨｅｔは、前記で定義した通りである。
Ｒ２−Ｎ−Ｏ−Ｒ１構造を有する新規のアミド結合含有化合物を核心中間体として使用することにより、ロスバスタチンカルシウム塩、フルバスタチンナトリウム塩、ピタバスタチンカルシウム塩などのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が穏和な条件で製造されるということが本発明によって明らかになった。
一実施形態において、化学式４の化合物を酸と反応させることにより、ジオール保護基（例えば、アセトニド）の脱保護化及びアミド結合の加水分解を同時に行うことができる。すなわち、脱保護化及び加水分解のための１段階の反応により、化学式５の化合物を製造することができるので、本発明の製造方法は、酸性条件での脱保護化及び塩基性条件での加水分解に由来する不純物形成を回避することができ、また反応工程を短縮させることができる。また、前記１段階の反応による化学式５の化合物の製造のための反応工程は、穏和な条件、すなわち、５０〜６０℃で行われ、例えば、抽出を利用して生成物を簡単に単離することができるので、本発明の製造方法は産業的量産に適している。
また、化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応によって、トランス形態の化学式４の化合物を選択的に製造することができるということが新たに発見された。従って、前記化学式４の化合物の脱保護化及び加水分解を順に行うことにより、得られる中間体（例えば、化学式６の化合物）及び生成物（すなわち、ロスバスタチンカルシウム塩、フルバスタチンナトリウム塩、ピタバスタチンカルシウム塩などのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）の極めて高い立体選択性を達成することができる。
本発明は、化学式４の化合物を、化学式１の化合物に転換することを含む、化学式１の化合物の製造方法を提供する：
式中、
Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、
Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはアリールであり、
Ｐ１及びＰ２は独立して、アルコール保護基であるか；あるいはＰ１及びＰ２が一緒になって環をなし、１，３−ジオール保護基である
（上記化学式において、Ｒ９及びＲ１０は独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであるか、あるいはＲ９及びＲ１０が一緒になって環をなし、ペンタン環、ヘキサン環またはヘプタン環を形成してもよく、Ｚは、酸素または硫黄であり、Ｐｈはフェニルである）を形成し、
Ｈｅｔは、
一実施形態において、本発明の製造方法は、下記反応式１に示されているように、化学式４の化合物から化学式５の化合物を得た後、前記化学式５の化合物を化学式１の化合物に転換することを含む。
前記反応式１で、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１、Ｐ２及びＨｅｔは、前記で定義した通りである。望ましくは、Ｈｅｔは、
本発明の製造方法は、前記化学式４の化合物を酸と反応させて化学式５の化合物を得る工程と、前記化学式５の化合物を水素化アルカリ金属または水素化アルカリ土類金属と反応させて化学式１の化合物を得る工程とを含むことができる：
式中、Ｈｅｔは、前記で定義した通りである。
前記化学式５の化合物の製造工程において、前記酸は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、ギ酸、スルホン酸、及びこれらの混合物からなる群から選択され、望ましくは、塩酸、硫酸、リン酸、または硝酸のような無機酸であり、さらに望ましくは、硫酸である。前記酸の使用量は、酸の種類によって異なるが、化学式４の化合物１当量に対して、０．５〜２．０当量の量で使用することができる。脱保護化及び加水分解のための１段階の反応により、化学式５の化合物を製造することができるので、本発明の製造方法は、酸性条件での脱保護化及び塩基性条件での加水分解に由来する不純物形成を回避することができ、また反応工程を短縮させることができる。また、前記反応は、０〜８０℃、望ましくは、４０〜７０℃、さらに望ましくは、５０〜６０℃で行われる。従って、本発明の製造方法は、穏和な条件で行われるので、産業的量産に非常に適している。前記反応は、水、Ｃ１−Ｃ１０アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒存在下で、望ましくは、アセトニトリルの存在下で行われる。
前記化学式４の化合物と酸との反応により生成された化学式５の化合物は、酢酸エチルなどの有機溶媒を使用した抽出方法によって、簡単に単離される。必要によっては、反溶媒を利用した単離工程がさらに行われてもよい。例えば、前記単離工程は、Ｃ１−Ｃ５アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール）を使用して沈澱させることによって行われる。一実施形態において、イソプロパノールが使用されてもよい。前記反溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、化学式５の化合物に対して、例えば、２〜２０倍、望ましくは、３〜８倍の重量比の反溶媒を使用することができる。前記単離工程は、０〜６０℃、望ましくは、２０〜３０℃、さらに望ましくは、約２５℃の室温で行われる。
前記化学式５の化合物と、水素化アルカリ金属または水素化アルカリ土類金属との反応は、望ましくは水性媒質中、例えば、水中で行われる。従って、本発明の製造方法は、有機溶媒の使用による環境汚染を最小限に抑えることができる。前記水素化アルカリ金属または水素化アルカリ土類金属は、化学式５の化合物１当量に対して、１．０〜１．５当量の量で使用することができる。また、前記反応は、２０〜６０℃、望ましくは、２０〜３０℃、さらに望ましくは、約２５℃の室温で行われる。生成される化学式１の化合物は、一般的な方法によって、例えば、減圧濾過によって単離される。
他の実施形態において、下記反応式２に示されているように、本発明の製造方法は、脱保護化反応及び加水分解反応を順に遂行することを含む。
前記反応式２で、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１、Ｐ２及びＨｅｔは、前記で定義した通りである。
すなわち、本発明の製造方法は、前記化学式４の化合物を酸と反応させて化学式６の化合物を得る工程と、前記化学式６の化合物を加水分解する工程とを含むことができる：
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＨｅｔは、前記で定義した通りである。
前記化学式６の化合物は、新規の化合物である。従って、本発明は、前記化学式６の化合物を含む。一実施形態において、前記化学式６の化合物は、下記化学式６ａの化合物である。
式中、Ｈｅｔは、前記で定義した通りである。
前記化学式６の化合物の製造工程（すなわち、脱保護化工程）において、 前記酸は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、ギ酸、スルホン酸、及びこれらの混合物からなる群から選択され、望ましくは、塩酸、硫酸、リン酸、または硝酸のような無機酸であり、さらに望ましくは、 塩酸である。前記酸は、触媒量（catalytic amount）で使用される。典型的には、前記酸は、化学式４の化合物１当量に対して、０．００５〜０．２当量の量で使用することができるが、これに限定されるものではない。また、前記反応は、２０〜８０℃、望ましくは、３０〜５０℃、さらに望ましくは、約４０℃で行われる。従って、本発明の製造方法は、穏和な条件で行われるので、産業的量産に適している。前記反応は、水、Ｃ１−Ｃ１０アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒存在下で、望ましくは、アセトニトリルの存在下で行われる。前記化学式４の化合物と酸との反応により生成された化学式６の化合物は、抽出及び乾燥により簡単に単離される。前記抽出は、ジクロロメタンまたは酢酸エチルなどの有機溶媒を使用して行われる。前記乾燥は、一般的な方法によって、例えば、減圧乾燥によって行われる。必要であれば、前記抽出を行う前に、反応混合物を一般的な方法によって、例えば、減圧濃縮によって濃縮させることもできる。
前記化学式６の化合物の加水分解は、前記化学式６の化合物を、水素化アルカリ金属または水素化アルカリ土類金属と反応させることによって行われる。一実施形態において、前記加水分解は、前記化学式６の化合物を水素化アルカリ金属と反応させて、アルカリ金属塩形態の生成物を得ることを含む。他の実施形態において、前記加水分解は、前記化学式６の化合物を水素化アルカリ土類金属と反応させて、アルカリ土類金属塩形態の生成物を得ることを含む。
必要であれば、前記化学式６の化合物の加水分解後、本発明の製造方法は、アミン塩を形成させる工程と、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を形成させる工程とをさらに含むことができる。例えば、下記反応式３に示されているように、化学式４の化合物から生成された前記化学式６の化合物の加水分解を行った後、本発明の製造方法は、（ｉ）前記化学式６の化合物の加水分解生成物をアミン（例えば、ジイソプロピルアミンなど）と反応させてアミン塩を得る工程と、（ｉｉ）前記アミン塩を、水素化アルカリ金属または水素化アルカリ土類金属と反応させて、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を形成させる工程とをさらに含むことができる。
前記反応式３で、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１、Ｐ２及びＨｅｔは、前記で定義した通りである。
本発明の製造方法において、核心中間体として使われる前記化学式４の化合物において、Ｒ１及びＲ２は独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはフェニルであるか、またはＰ１及びＰ２は、一緒になって環をなして
（式中、Ｒ９及びＲ１０は独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである）を形成してもよい。一実施形態において、前記化学式４の化合物は下記化学式４ａの化合物である：
式中、Ｈｅｔは、前記で定義した通りである。
本発明はまた、ロスバスタチンカルシウム塩、フルバスタチンナトリウム塩、ピタバスタチンカルシウム塩などのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の製造のための中間体として有用な化学式４の化合物を提供する。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１、Ｐ２及びＨｅｔは、前記で定義した通りである。
前記化学式４の化合物は、非常に安定しているので、反応及び／または保管に特別な注意を必要としない。前記化学式４の化合物において、下記化学式４ａの化合物がさらに望ましい。
式中、Ｈｅｔは、前記で定義した通りである。
本発明はまた、化学式４の化合物の製造方法を提供する。すなわち、本発明は、化学式２の化合物と化学式３の化合物とを反応させることを含む、化学式４の化合物の製造方法を提供する：
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１、Ｐ２及びＨｅｔは、前記で定義した通りであり、
Ｒは、−ＣＨＯ、−ＣＨ２Ｐ（Ｒ４）３Ｂｒ、−ＣＨ２ＰＯ（Ｒ４）２または−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ５｛これらの化学式において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアリールであり、Ｒ５は、
（上記化学式において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであり、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはモノハロゲン置換もしくはジハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｘは、酸素、窒素または硫黄である）である｝であり、
Ｒ３は、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、前記で定義した通りである）である。
また、化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応によって、トランス形態の化学式４の化合物を選択的に製造することができるということが新たに発見された。従って、前記化学式４の化合物の脱保護化及び加水分解を順に行うことにより、得られる中間体（例えば、化学式６の化合物）及び生成物（すなわち、ロスバスタチンカルシウム塩、フルバスタチンナトリウム塩、ピタバスタチンカルシウム塩などのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）の極めて高い立体選択性を達成することができる。従って、本発明の他の実施形態において、化学式２の化合物と化学式３の化合物とを反応させて、化学式４の化合物を得る工程と、前記化学式４の化合物を酸と反応させて、化学式６の化合物を得る工程と、前記化学式６の化合物を加水分解する工程とを含む、化学式１の化合物の製造方法が提供される。
前記化学式２の化合物及び化学式３の化合物は、ＷＯ ２００５／０４２５２２及び／もしくはＷＯ ２００８／０４４２４３に開示された製造方法またはその変法によって製造することができる。例えば、化学式３の化合物は、下記反応式４，５，６または７によって製造することができる。
また、例えば、化学式２の化合物は、下記反応式８によって製造することができる。
化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応は、ウィッティヒ反応（Wittig reaction）、ホーナー・エモンス反応（Horner-Emmons reaction）またはジュリア・コシェンスキー反応（Julia-Kocienski reaction）により行われる。
例えば、Ｒが−ＣＨ２Ｐ（Ｒ４）３Ｂｒであり、Ｒ３が−ＣＨＯである場合、前記化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応は、ウィッティヒ反応（Wittig reaction）により行われる。Ｒが−ＣＨ２ＰＯ（Ｒ４）２であり、Ｒ３が−ＣＨＯである場合、前記化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応は、ホーナー・エモンス反応（Horner-Emmons reaction）により行われる。Ｒが−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ５であり、Ｒ３が−ＣＨＯである場合、前記化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応は、ジュリア・コシェンスキー反応（Julia-Kocienski reaction）により行われる。また、Ｒが−ＣＨＯであり、Ｒ３が−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ５である場合、前記化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応は、ジュリア・コシェンスキー反応（Julia-Kocienski reaction）により行われる。
前記ウィッティヒ反応（Wittig reaction）、ホーナー・エモンス反応（Horner-Emmons reaction）またはジュリア・コシェンスキー反応（Julia-Kocienski reaction）による化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応は、望ましくは塩基存在下で行われる。前記塩基は、ナトリウムＣ１−Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１−Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウムなどの無機塩基；または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基であってよい。また、前記塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択してもよい。また、前記化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応は、不活性極性溶媒中で行われる。例えば、前記不活性極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｃ１−Ｃ４アルコール、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、ジメトキシエタン、トルエン、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
一実施形態において、Ｒが−ＣＨ２Ｐ（Ｒ４）３Ｂｒであり、Ｒ３が−ＣＨＯである場合、前記化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応は、塩基として、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムを使用し、溶媒として、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドを使用して行われる。前記反応は、２０〜１２０℃の範囲の温度で行われる。
他の実施形態において、Ｒが−ＣＨ２ＰＯ（Ｒ４）２であり、Ｒ３が−ＣＨＯである場合、前記化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応は、塩基として、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用し、溶媒として、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエンまたはそれらの混合物を使用して行われる。前記反応は、−９０〜２０℃、望ましくは、−７０〜１０℃の範囲の温度で行われる。
さらに他の実施形態において、Ｒが−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ５であり、Ｒ３が−ＣＨＯである場合、前記化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応は、塩基として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用し、溶媒として、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはテトラヒドロフランを使用して行われる。前記反応は、−９０〜２０℃、望ましくは、−７０〜１０℃の範囲の温度で行われる。
さらに他の実施形態において、Ｒが−ＣＨＯであり、Ｒ３が−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ５である場合、前記化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応は、塩基として、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用し、溶媒として、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたはトルエンを使用して行われる。前記反応は、−９０〜２０℃、望ましくは、−７０〜０℃の範囲の温度で行われる。
本発明はまた、前記化学式４の化合物の製造に有用な下記化学式３の化合物を提供する：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１及びＰ２は、前記で定義した通りであり、Ｒ３は−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、前記で定義した通りである）である。前記化学式３の化合物において、下記化学式３ａの化合物がさらに望ましい。
式中、Ｐｈは、フェニルである。
以下、本発明について実施例によりさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、説明のためだけに提供されるものであり、よって本発明はそれらによって限定されるものではない。
参照例１
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
エチル２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸（１００．０ｇ）とトルエン（５００．０ｍＬ）とを、窒素雰囲気下で反応容器に加えた。反応混合物を、−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．５Ｍ、２００．０ｍＬ）を徐々に加えた。反応混合物の温度を０℃に調節した。反応混合物を１時間以上撹拌した後、水（５００．０ｍＬ）を加えた。分離した有機層を、１Ｎ塩酸水溶液（５００．０ｍＬ）、５％重炭酸ナトリウム水溶液（５００．０ｍＬ）及び水（５００．０ｍＬ）で順に洗浄した後、減圧濃縮した。ｎ−ヘキサン（３００．０ｍＬ）を、得られた残渣に撹拌しつつ加えた。得られた懸濁液を減圧濾過した後で乾燥し、Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを白色固体として得た（７２．３ｇ、収率８１％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.31(d, 6H), 3.47(m, 1H), 3.50(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.63(q, 2H), 7.15(t, 2H), 7.80(q, 2H)
参照例２
Ｎ−［５−クロロメチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（５０．０ｇ）、ジクロロメタン（２５０．０ｍＬ）及びトリエチルアミン（４７．３ｍＬ）を反応容器に加えた後、反応混合物を０〜５℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（１３．２ｍＬ）を反応混合物に徐々に加えた後、２０〜２５℃で５時間撹拌した。水（１００．０ｍＬ）を反応混合物に加えた。分離した有機層を、０．５Ｎ塩酸水溶液（１００．０ｍＬ）と水（１００．０ｍＬ）とで順に洗浄した。有機層を減圧濃縮して溶媒を除去した。ｎ−ヘキサン（１５０．０ｍＬ）を、得られた残渣に撹拌しつつ加えた。得られた懸濁液を減圧濾過した。得られた白色固体を乾燥させ、Ｎ−［５−クロロメチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを得た（４５．５ｇ、収率８８％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.35(d, 6H), 3.48(m, 1H), 3.50(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.58(q, 2H), 7.22(t, 2H), 7.80(q, 2H)
参照例３
Ｎ−［５−ブロモメチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（５０．０ｇ）と、４８％臭化水素（１３０．０ｍＬ）とを反応容器に加えた。反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応は、薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：２）でモニタリングした。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、１時間以上撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を水（５００．０ｍＬ）で洗浄した後で減圧乾燥し、Ｎ−［５−ブロモメチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを白色固体として得た（５５．３ｇ、収率９４％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.35(d, 6H), 3.48(m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.56(s, 3H), 4.48(q, 2H), 7.23(t, 2H), 7.81(q, 2H)
参照例４
トリブチル［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル］ホスホニウムブロミド
Ｎ−［５−ブロモメチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（５５．３ｇ）と、トルエン（５００．０ｍＬ）とを反応容器に加えた。反応混合物を０〜５℃に冷却した後、トリブチルホスフィン（３５．０ｍＬ）を加えた。反応混合物の温度を１０〜２０℃に上げた。同温度で反応混合物を３時間撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体をトルエン（３３１．０ｍＬ）で洗浄した後で減圧乾燥させ、トリブチル［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル］ホスホニウムブロミドを白色固体として得た（８０．１ｇ、収率９７．６％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 0.87(t, 9H), 1.16(m, 6H), 1.13(m, 12H), 2.14(m, 6H), 3.48(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.69(m, 1H), 4.72(s, 2H), 7.16(t, 2H), 7.72(q, 2H)
参照例５
ジフェニル［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル］ホスフィンオキシド
Ｎ−［５−ブロモメチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（１０．０ｇ）、トルエン（１００．０ｍＬ）及びジフェニル（エトキシ）ホスホラン（６．２ｇ）を反応容器に加えた。反応混合物を９０〜１００℃で９時間撹拌した後、水（８０．０ｍＬ）を加えた。分離した有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、ジフェニル［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル］ホスフィンオキシドを白色固体として得た（９．４ｇ、収率７３％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.26(d, 6H), 3.41(m, 1H), 3.46(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.92(d, 2H), 6.95(m, 2H), 7.12(t, 2H), 7.57(m, 12H)
参照例６
Ｎ−［５−ベンゾチアゾール−２−スルホニルメチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
２−メルカプトベンゾチアゾール（４．１ｇ）を、水（２０．０ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（１．０ｇ）の溶液に加えた。２５〜３５℃の温度を維持しつつ、反応混合物を１５分間撹拌した。アセトン（３６．０ｍＬ）と、Ｎ−［５−クロロメチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（９．０ｇ）とを反応混合物に加えた後、２５〜３５℃の温度を維持しつつ３時間撹拌した。反応は、薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：３）でモニタリングした。反応混合物を２０〜２５℃に冷却した後、水（４５．０ｍＬ）を加えた。分離した有機層を減圧濃縮して溶媒を除去した。ジクロロメタン（９０．０ｍＬ）を、得られた残渣に加えた後、０〜５℃に冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（１３．５ｇ）を反応混合物に加えた後、０〜５℃で２時間撹拌した。反応は、薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：３）でモニタリングした。反応混合物の温度を２０〜２５℃に調節した。１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（９０．０ｍＬ）を反応混合物に撹拌しつつ加えた。分離した有機層を、８％重炭酸ナトリウム水溶液（９０．０ｍＬ）及び水（９０．０ｍＬ）で順に洗浄した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製し、Ｎ−［５−ベンゾチアゾール−２−スルホニルメチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを白色固体として得た（１０．９ｇ、収率８４％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.35(d, 6H), 3.48(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.59(m, 1H), 5.06(s, 2H), 6.79(t, 2H), 7.25(m, 2H), 7.63(q, 2H), 7.96(d, 1H), 8.07(d, 1H)
参照例７
［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］アセテート（１００．０ｇ）、メタノール（７００．０ｍＬ）、水（１００．０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（３０．７ｇ）を反応容器に加えた。反応混合物を４０〜５０℃で８時間以上撹拌した。反応は、薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：１）でモニタリングした。反応混合物を１５〜２０℃に冷却した後、６Ｎ塩酸水溶液を使用して、反応混合物のｐＨを４．０〜４．２に調節した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した。酢酸エチル（８００．０ｍＬ）及び硫酸ナトリウム（１００．０ｇ）を、得られた残渣に加えた後、１時間以上撹拌した。得られた懸濁液を減圧濾過した。濾液を酢酸エチル（２００．０ｍＬ）で洗浄した後で減圧濃縮し、［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸をゲル形態で得た（８０．０ｇ、収率１０２％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.33-1.56(m, 2H), 1.36(s, 3H), 1.48(s, 3H), 2.46-2.57(m, 2H), 3.50-3.65(m, 2H), 4.02(m, 1H), 4.34(m, 1H)
参照例８
［（４Ｒ，６Ｓ）−６−メタンスルホニルオキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］アセテート（１０．０ｇ）及びジクロロメタン（６０．０ｍＬ）を反応容器に加えた。反応混合物を０〜５℃に冷却した。トリエチルアミン（１２．９ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（３．６ｍＬ）を反応混合物に加えた後、０〜５℃で１時間撹拌した。水（５００．０ｍＬ）を反応混合物に撹拌しつつ加えた。分離した有機層を減圧濃縮した。メタノール（４０．０ｍＬ）、水（２０．０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（３．４ｇ）を、得られた残渣に加えた。反応混合物を４０℃で１２時間以上撹拌した後で減圧濃縮した。水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（６０．０ｍＬ）を、得られた残渣に加えた後、６Ｎ塩酸水溶液を使用して、反応混合物のｐＨを２．０〜４．０に調節した。分離した有機層を減圧濃縮し、［（４Ｒ，６Ｓ）−６−メタンスルホニルオキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸をゲル形態で得た（１０ｇ、収率９２％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.34(m, 1H), 1.39(s, 3H), 1.47(s, 3H), 1.63(d, 1H), 2.47(dd, 1H), 2.61(dd, 1H), 3.01(s, 3H), 4.18-4.21(m, 3H), 4.36(m, 1H)
参照例９
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−メタンスルホニルオキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を、参照例８で製造した［（４Ｒ，６Ｓ）−６−メタンスルホニルオキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸（１０．０ｇ）に加えた。反応混合物を０〜５℃に冷却した後、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７．６ｇ）を徐々に加えた。反応混合物の温度を２０〜３０℃に上げた。反応混合物を３時間撹拌した。ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（５．６ｇ）と重炭酸ナトリウム（３．２ｇ）とを反応混合物に加えた後、２０〜２５℃の温度を維持しつつ、３時間以上撹拌した。水（４０．０ｍＬ）を反応混合物に撹拌しつつ加えた。分離した有機層を減圧濃縮し、２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−メタンスルホニルオキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを得た（１０ｇ、収率８７％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.31(m, 1H), 1.38(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.67(d, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.79(dd, 1H), 3.06(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.69(s, 3H), 4.10-4.30(m, 3H), 4.40(m, 1H)
実施例１
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−酢酸（５０．０ｇ）、アセトニトリル（５００．０ｍＬ）及び塩化アンモニウム（１．３ｇ）を反応容器に加えた。反応混合物を０〜５℃に冷却した後、ヘキサメチルジシラザン（１０２．１ｍＬ）を徐々に加えた。反応混合物を３０℃で１時間撹拌した後で減圧濃縮して溶媒を除去した。酢酸エチル（２５０．０ｍＬ）と水（２００．０ｍＬ）とを、得られた残渣に加えた。分離した有機層を、無水硫酸マグネシウム（５０．０ｇ）で脱水した後で減圧濾過した。濾液を減圧濃縮して、無色透明な油状形態の濃縮残渣を得た。ジクロロメタン（２５０．０ｍＬ）を濃縮残渣に加えた。反応混合物を０〜５℃に冷却した後、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４３．７ｇ）を徐々に加えた。反応混合物の温度を２０〜２５℃に上げた。同温度で反応混合物を３時間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（２６．４ｇ）と重炭酸ナトリウム（２２．６ｇ）とを加えた。２０〜２５℃の温度を維持しつつ、反応混合物を１０時間以上撹拌した。水（２５０．０ｍＬ）を反応混合物に加えた後、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（１５０．０ｍＬ）で抽出して有機層を得た。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム（５０．０ｇ）で脱水した後で減圧濾過した。濾液を減圧濃縮して溶媒を除去した後、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製し、２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを無色ゲル形態で得た（４９．７ｇ、収率８２％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.34(m, 1H), 1.44(s, 3H), 1.58(s, 3H), 1.60(d, 1H), 2.44-2.82(dd, 2H), 3.29(s, 3H), 3.47-3.64(dd, 2H), 3.69(s, 3H), 4.07(m, 1H), 4.44(m, 1H)
実施例２
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（５．０ｇ）、ジクロロメタン（３０．０ｍＬ）及びデス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）（１１．２ｇ）を、窒素雰囲気下で反応容器に加えた。反応混合物を２０〜３０℃で５時間以上撹拌した。水（３０．０ｍＬ）を反応混合物に加えた。分離した有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製し、２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを白色固体として得た（４．３ｇ、収率８７％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.30(m, 1H), 1.46(s, 3H), 1.51(s, 3H), 1.92(d, 1H), 2.42-2.83(dd, 2H), 3.19(s, 3H), 3.69(s, 3H), 4.37(d, 1H), 4.48(m, 1H), 9.58(s, 1H)
実施例３
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（３０．０ｇ）、酢酸エチル（２４０．０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（２８．５ｇ）、臭化カリウム（３．０ｇ）及びＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−tetramethylpiperidine １−oxyl）（０．０６ｇ）を反応容器に加えた。反応混合物の温度を０〜５℃に調節した。１０％次亜塩素酸ナトリウム溶液（９６．０ｍＬ）を反応混合物に徐々に加えた後、０〜５℃で２時間撹拌した。５％亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０．０ｍＬ）を反応混合物に加えた。分離した有機層を、１０％塩化ナトリウム水溶液（１５０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを明褐色固体として得た（２７．７ｇ、収率９３％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.30(m, 1H), 1.46(s, 3H), 1.51(s, 3H), 1.92(d, 1H), 2.42-2.83(dd, 2H), 3.19(s, 3H), 3.69(s, 3H), 4.37(d, 1H), 4.48(m, 1H), 9.58(s, 1H)
実施例４
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルホニルメチル）−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（１０．０ｇ）、ジクロロメタン（１５０．０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１７．０ｍＬ）を反応容器に加えた。塩化メタンスルホニル（４．７ｍＬ）を反応混合物に加えた後、２時間撹拌した。水（２００．０ｍＬ）を反応混合物に撹拌しつつ加えた。分離した有機層を、０．５Ｎ塩酸水溶液（１００．０ｍＬ）で洗浄した後で減圧濃縮し、２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−メタンスルホニルオキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを得た（１３ｇ）。
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−メタンスルホニルオキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（６．０ｇ）、ジメチルホルムアミド（１５０．０ｍＬ）、炭酸カリウム（１０．０ｇ）及び１−フェニル−テトラゾール−５−チオール（３．５ｇ）を反応容器に加えた。反応混合物を７０℃に加熱した後、一晩中撹拌した。トルエン（１５０．０ｍＬ）及び水（１５０．０ｍＬ）を反応混合物に撹拌しつつ加えた。分離した有機層を減圧濃縮した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を、得られた残渣に加えた後、ｍ−クロロ過安息香酸（４．１ｇ）を加えた。反応混合物を２０〜２５℃で一晩中撹拌した後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を撹拌しつつ加えた。分離した有機層に、８％重炭酸ナトリウム水溶液（１００．０ｍＬ）を撹拌しつつ加えた。反応混合物を減圧濃縮し、２−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルホニルメチル）−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを固体として得た（６．５ｇ、収率７９％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.10(s, 3H), 1.28(q, 1H), 1.47(s, 3H), 1.76(d, 1H), 2.39-2.78(dd, 2H), 3.18(s, 3H), 3.16-3.44(dd, 2H), 3.69(s, 3H), 4.35(m, 1H), 4.58(t, 1H), 7.62(s, 5H)
実施例５
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルホニルメチル）−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（１００．０ｇ）、ジクロロメタン（８００．０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１６０．６ｍＬ）を反応容器に加えた。反応混合物を０〜５℃に冷却した後、０〜１０℃の温度を維持しつつ、塩化メタンスルホニル（４４．６ｍＬ）を加えた。同温度で反応混合物を２時間撹拌した後、水（５００．０ｍＬ）を加えた。分離した有機層を、０．５Ｎ塩酸水溶液（３００．０ｍＬ）で洗浄した後で減圧濃縮し、２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−メタンスルホニルオキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを得た（１３１ｇ）。
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−メタンスルホニルオキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（１３１ｇ）、アセトニトリル（７８６．０ｍＬ）、炭酸カリウム（１１４．９ｇ）及び１−フェニル−テトラゾール−５−チオール（１０７．６ｇ）を反応容器に加えた。反応混合物を７０℃に加熱した後、一晩中撹拌した。トルエン（７８６．０ｍＬ）及び水（６５５．０ｍＬ）を反応混合物に撹拌しつつ加えた。分離した有機層を減圧濃縮した。エタノール（１，３１０．０ｍＬ）を得られた残渣に加えた。反応混合物を０〜５℃に冷却した後、１０％過酸化水素（４３０．０ｍＬ）中に溶解したアンモニウムモリブデートテトラハイドレート（３９．７ｇ）の溶液を徐々に加えた。反応混合物の温度を２０〜２５℃に上げた。同温度で反応混合物を１５時間撹拌した。反応は、薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：２）でモニタリングした。水（６５５．０ｍＬ）と酢酸エチル（７８６．０ｍＬ）とを反応混合物に加えた後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１３１０．０ｍＬ）を撹拌しつつ加えた。分離した有機層に８％重炭酸ナトリウム水溶液（６５５．０ｍＬ）を撹拌しつつ加えた。反応混合物を減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテル（６５５．０ｍＬ）を、得られた残渣に加えた。反応混合物を２０〜２５℃で２時間撹拌した後で減圧濾過し、２−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルホニルメチル）−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを固体として得た（１６３．５ｇ、収率９２％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.10(s, 3H), 1.28(q, 1H), 1.47(s, 3H), 1.76(d, 1H), 2.39-2.78(dd, 2H), 3.18(s, 3H), 3.16-3.44(dd, 2H), 3.69(s, 3H), 4.35(m, 1H), 4.58(t, 1H), 7.62(s, 5H)
実施例６
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルホニルメチル）−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
参照例９で製造した２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−メタンスルホニルオキシメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（１０．０ｇ）、アセトニトリル（１００．０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）、炭酸カリウム（８．５ｇ）及び１−フェニル−テトラゾール−５−チオール（１１．０ｇ）を反応容器に加えた。反応混合物を７０℃で一晩中撹拌した後、トルエン（７０．０ｍＬ）及び水（５０．０ｍＬ）を加えた。分離した有機層を、１０％炭酸ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ）及び水（５０．０ｍＬ）で洗浄した後で減圧濃縮した。エタノール（１０４．０ｍＬ）を得られた残渣に加えた。反応混合物を０〜５℃に冷却した。３０％過酸化水素（３１．８ｍＬ）及びアンモニウムモリブデートテトラハイドレート（３．２ｇ）を反応混合物に加えた後、２０〜３０℃で２０時間以上撹拌した。１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（２００．０ｍＬ）及び水（５２．０ｍＬ）を反応混合物に加えて結晶を析出させた。反応混合物を減圧濾過した。得られた固体を真空乾燥させ、２−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルホニルメチル）−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを得た（１１．０ｇ、収率８３％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.10(s, 3H), 1.28(q, 1H), 1.47(s, 3H), 1.76(d, 1H), 2.39-2.78(dd, 2H), 3.18(s, 3H), 3.16-3.44(dd, 2H), 3.69(s, 3H), 4.35(m, 1H), 4.58(t, 1H), 7.62(s, 5H)
実施例７
Ｅ−（６−｛２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］ビニル｝−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
トリブチル［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル］ホスホニウムブロミド（１３．９ｇ）、２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（５．０ｇ）、ジメチルホルムアミド（１００．０ｍＬ）及び炭酸カリウム（８．５ｇ）を反応容器に加えた。反応混合物を７０〜７５℃で６時間撹拌した。反応は、薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：３）でモニタリングした。反応混合物を２０〜３０℃に冷却した。水（６０．０ｍＬ）を反応混合物に撹拌しつつ加えた。分離した有機層を、水（６０．０ｍＬ）及び２％塩化ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮して溶媒を除去した後、イソプロパノール（５０．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０〜５℃で１時間以上撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を真空乾燥させ、Ｅ−（６−｛２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］ビニル｝−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを得た（８．８ｇ、収率７６％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.23-1.27(m, 7H), 1.40(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.42-2.80(dd, 2H), 3.20(s, 3H), 3.37(q, 1H), 3.51(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.70(s, 3H), 4.41(m, 2H), 5.44(dd, 1H), 6.49(d, 2H), 7.08(t, 2H), 7.64(q, 2H)
実施例８
Ｅ−（６−｛２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］ビニル｝−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
ジフェニル［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル］ホスフィンオキシド（１０．９ｇ）、２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（４．５ｇ）及びテトラヒドロフラン（９０．０ｍＬ）を、窒素雰囲気下で反応容器に加えた。反応混合物を−４０〜−３０℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、２０．０ｍＬ）を、−４０〜−３０℃の温度を維持しつつ、反応混合物に徐々に加えた。反応混合物の温度を０〜５℃に３０分間上げた。同温度で反応混合物を２〜３時間撹拌した。反応は、薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：３）でモニタリングした。塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）を反応混合物に加えた。分離した有機層を、８％重炭酸ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ）で洗浄した後で減圧濃縮した。イソプロパノール（４５．０ｍＬ）を、得られた残渣に加えた。反応混合物を０〜５℃で１〜２時間撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を真空乾燥させ、Ｅ−（６−｛２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］ビニル｝−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを得た（７．８ｇ、収率７５％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.23-1.27(m, 7H), 1.40(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.42-2.80(dd, 2H), 3.20(s, 3H), 3.37(q, 1H), 3.51(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.70(s, 3H), 4.41(m, 2H), 5.44(dd, 1H), 6.49(d, 2H), 7.08(t, 2H), 7.64(q, 2H)
実施例９
Ｅ−（６−｛２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］ビニル｝−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ｎ−［５−ベンゾチアゾール−２−スルホニルメチル−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（１０．０ｇ）、２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（４．６ｇ）及びテトラヒドロフラン（９２．０ｍＬ）を、窒素雰囲気下で反応容器に加えた。反応混合物を−４０〜−３０℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、２０．０ｍＬ）を、−４０〜−３０℃の温度を維持しつつ、反応混合物に徐々に加えた。反応混合物の温度を０〜５℃に３０分間上げた。同温度で反応混合物を２〜３時間撹拌した。反応は、薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：３）でモニタリングした。塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）を反応混合物に加えた。分離した有機層を、８％重炭酸ナトリウム水溶液（５０．０ｍＬ）で洗浄した後で減圧濃縮した。イソプロパノール（４６．０ｍＬ）を、得られた残渣に加えた。反応混合物を０〜５℃で１〜２時間撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を真空乾燥させ、Ｅ−（６−｛２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］ビニル｝−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを得た（７．７ｇ、収率７２％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.23-1.27(m, 7H), 1.40(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.42-2.80(dd, 2H), 3.20(s, 3H), 3.37(q, 1H), 3.51(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.70(s, 3H), 4.41(m, 2H), 5.44(dd, 1H), 6.49(d, 2H), 7.08(t, 2H), 7.64(q, 2H)
実施例１０
Ｅ−（６−｛２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］ビニル｝−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルホニルメチル）−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（５．４ｇ）、Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ホルミル−６−イソプロピル−ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（３．９ｇ）及びテトラヒドロフラン（５４ｍＬ）を反応容器に加えた後、反応混合物を−７０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１５．０ｍＬ）を反応混合物に徐々に加えた後、反応混合物の温度を−２０〜−１０℃に調節した。反応混合物を１時間撹拌した後、８％重炭酸ナトリウム水溶液（１００．０ｍＬ）を撹拌しつつ加えた。分離した有機層を、水（１００．０ｍＬ）で洗浄した後で減圧濃縮し、Ｅ−（６−｛２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］ビニル｝−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを固体として得た（５ｇ、収率８０％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.23-1.27(m, 7H), 1.40(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.42-2.80(dd, 2H), 3.20(s, 3H), 3.37(q, 1H), 3.51(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.70(s, 3H), 4.41(m, 2H), 5.44(dd, 1H), 6.49(d, 2H), 7.08(t, 2H), 7.64(q, 2H)
実施例１１
Ｅ−６−｛２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］ビニル｝−（４Ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（化学式５の化合物）
Ｅ−（６−｛２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］ビニル｝−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（５．０ｇ）、アセトニトリル（３０．０ｍＬ）及び硫酸（０．４７ｍＬ）を反応容器に加えた後、反応混合物を５０〜６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチル（３０．０ｍＬ）と水（３０．０ｍＬ）とを加えた。分離した有機層を減圧乾燥させ、Ｅ−６−｛２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］ビニル｝−（４Ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンを得た（３．４ｇ、収率８２％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.27(m, 6H), 1.46(m, 2H), 2.45(d, 2H), 3.36(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.46(m, 2H), 5.45(dd, 1H), 6.66(d, 1H), 7.08(t, 2H), 7.65(q, 2H)
実施例１２
Ｅ−６−｛２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］ビニル｝−（４Ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（化学式５の化合物）
Ｅ−（６−｛２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］ビニル｝−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（３．０ｇ）、アセトニトリル（２０．０ｍＬ）及び塩酸（０．４６ｍＬ）を反応容器に加えた後、反応混合物を５０〜６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチル（２０．０ｍＬ）と水（２０．０ｍＬ）とを加えた。分離した有機層を減圧乾燥させ、Ｅ−６−｛２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］ビニル｝−（４Ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンを得た（１．６ｇ、収率６４％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.27(m, 6H), 1.46(m, 2H), 2.45(d, 2H), 3.36(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.46(m, 2H), 5.45(dd, 1H), 6.66(d, 1H), 7.08(t, 2H), 7.65(q, 2H)
実施例１３
Ｅ−６−｛２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］ビニル｝−（４Ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（化学式５の化合物）
Ｅ−（６−｛２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］ビニル｝−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（４．０ｇ）、アセトニトリル（２５．０ｍＬ）及び硝酸（０．４９ｍＬ）を反応容器に加えた後、反応混合物を５０〜６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、酢酸エチル（２５．０ｍＬ）と水（２５．０ｍＬ）とを加えた。分離した有機層を減圧乾燥させ、Ｅ−６−｛２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］ビニル｝−（４Ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンを得た（１．９ｇ、収率５８％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.27(m, 6H), 1.46(m, 2H), 2.45(d, 2H), 3.36(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.46(m, 2H), 5.45(dd, 1H), 6.66(d, 1H), 7.08(t, 2H), 7.65(q, 2H)
実施例１４
Ｅ−７−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸１／２カルシウム塩（ロスバスタチンカルシウム塩、化学式１の化合物）
Ｅ−６−｛２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］ビニル｝−（４Ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（４．０ｇ）、水（２０．０ｍＬ）及び水酸化カルシウム（０．６４ｇ）を反応容器に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を乾燥させ、Ｅ−７−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸１／２カルシウム塩を得た（４．１ｇ、収率９５％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.27-1.49(m, 2H), 1.90-2.09(m, 2H), 3.44(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.69(m, 1H), 4.20(m, 1H), 5.03(m, 1H), 5.51(m, 1H), 6.51(d, 1H), 7.30(t, 2H), 7.73(q, 2H)
実施例１５
Ｅ−（７−｛２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル｝−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミド（化学式６の化合物）
Ｅ−（６−｛２−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］ビニル｝−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（４３．４ｇ）及びアセトニトリル（３００．０ｍＬ）を反応容器に加えた後、反応混合物を４０℃に加熱した。０．０２Ｎ塩酸水溶液（８５．２ｇ）を反応混合物に加え、１６時間撹拌した後で減圧濃縮した。ジクロロメタン（２４０．０ｍＬ）及び水（１８０．０ｍＬ）を得られた残渣に撹拌しつつ加えた。分離した有機層を減圧濃縮し、Ｅ−（７−｛２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル｝−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミドを得た（３８．０ｇ、収率９５％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.27(m, 6H), 1.46(d, 1H), 1.57(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.62(m, 1H), 3.20(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.90(s, 1H), 4.25(s, 1H), 4.41(s, 1H), 4.48 (s, 1H), 5.48(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 7.08(t, 2H), 7.65(q, 2H)
実施例１６
Ｅ−７−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ジイソプロピルアミン塩 （化学式８の化合物）
Ｅ−（７−｛２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル｝−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミド（３８．３ｇ）、エタノール（３００．０ｍＬ）、及び水（６０．０ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（５．１ｇ）水溶液を反応容器に加えた。２０〜２５℃の温度を維持しつつ、反応混合物を１６時間撹拌した後で減圧濃縮した。酢酸エチル（２４０．０ｍＬ）及び水（３６０．０ｍＬ）を、得られた残渣に撹拌しつつ加えた。分離した水層に酢酸エチル（２４０．０ｍＬ）を加えた後、１Ｎ塩酸水溶液を使用してｐＨ３．０〜４．０に調節した。分離した有機層を減圧濃縮した。テトラヒドロフラン（９００．０ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（１２．０ｍＬ）を得られた残渣に加えた。反応混合物を２０〜２５℃で１２時間以上撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を真空乾燥させ、Ｅ−７−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ジイソプロピルアミン塩を得た（３８．０ｇ、収率９０％、ＨＰＬＣ純度９９．７％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.25(d, 6H), 1.30(m, 9H), 1.46(m, 2H), 2.20(m, 1H), 2.30(d, 1H), 3.25(m, 2H), 3.30(d, 1H), 3.41(s, 3H), 3.52(s, 3H), 4.10(t, 3H), 4.46 (d, 1H), 5.48(dd, 1H), 6.60(d, 1H), 7.05(t, 2H), 7.68(q, 2H)
実施例１７
Ｅ−７−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸１／２カルシウム塩（ロスバスタチンカルシウム塩、化学式１の化合物）
酢酸エチル（４００．０ｍＬ）と水（４００．０ｍＬ）との混合溶媒中に溶解したＥ−７−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ジイソプロピルアミン塩（４０．０ｇ）の溶液を０〜５℃に冷却した。１Ｎ塩酸水溶液を使用して、反応混合物のｐＨを３．０〜４．０に調節した。分離した有機層に水（３６０．０ｍＬ）を加えた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、反応混合物のｐＨを９．０〜１１．５に調節した。分離した水層に、塩化カルシウム二水和物（１０．０ｇ）を加えた。反応混合物を２０〜２５℃で２時間撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を乾燥させ、Ｅ−７−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸１／２カルシウム塩を得た（３３ｇ、収率９５％、ＨＰＬＣ純度９９．７％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.27-1.49(m, 2H),1.90-2.09(m, 2H), 3.44(s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.69(m, 1H), 4.20 (m, 1H), 5.03(m, 1H), 5.51(m, 1H), 6.51(d, 1H), 7.30(t, 2H), 7.73(q, 2H)
実施例１８
Ｅ−（６−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］ビニル｝−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルホニルメチル）−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（１５．０ｇ）、３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド（８．８ｇ）及びテトラヒドロフラン（３５０．０ｍＬ）を反応容器に加えた後、反応混合物を−７０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、３４．２ｍＬ）を反応混合物に加えた後、反応混合物の温度を−２０〜−１０℃に調節した。同温度で反応混合物を１時間撹拌した後、８％重炭酸ナトリウム水溶液（８０．０ｍＬ）を撹拌しつつ加えた。分離した有機層を水（８０．０ｍＬ）で洗浄した後で減圧濃縮し、Ｅ−（６−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］ビニル｝−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを固体として得た（１３．１ｇ、収率８５％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.12(m, 1H), 1.42(s, 3H), 1.52(s, 3H), 1.59(s, 1H), 1.65-1.67(d, 6H), 2.47(dd, 1H), 2.79(dd, 1H), 3.20(s, 3H), 3.70(s, 3H), 4.40-4.50(m, 2H), 4.85(m, 1H), 5.68(dd, 1H), 6.59(d, 1H), 7.05-7.11(m, 3H), 7.16(t, 1H), 7.38(q, 2H), 7.52(q, 2H)
実施例１９
Ｅ−（７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミド（化学式６の化合物）
Ｅ−（６−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］ビニル｝−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（５．３ｇ）及びアセトニトリル（６４．０ｍＬ）を反応容器に加えた後、反応混合物を４０℃に加熱した。０．０２Ｎ塩酸水溶液（１１．０ｇ）を反応混合物に加え、１５時間撹拌した後で減圧濃縮した。ジクロロメタン（８０．０ｍＬ）及び水（６０．０ｍＬ）を得られた残渣に加えた。分離した有機層を減圧濃縮し、Ｅ−（７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミドを得た（４．４ｇ、収率９０％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.45-1.50(m, 1H), 1.58-1.67(m, 7H), 2.50-2.54(m, 1H), 2.61(d, 1H), 3.20(s, 3H), 3.69(s, 3H), 4.28(t, 1H), 4.52(t, 1H), 4.87(m, 1H), 5.72(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 7.05-7.11(m, 3H), 7.17-7.19(m, 1H), 7.40(m, 2H), 7.51(m, 2H)
実施例２０
（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ナトリウム塩（フルバスタチンナトリウム塩 、化学式１の化合物）
Ｅ−（７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミド（３．０ｇ）、エタノール（３０．０ｍＬ）、及び水（３．０ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（０．４ｇ）の水溶液を反応容器に加えた。２０〜２５℃の温度を維持しつつ、反応混合物を１６時間撹拌した後で減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（１０．０ｍＬ）に溶解させた後、ジエチルエーテル（１００．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５時間以上撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を真空乾燥させ、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ナトリウム塩を得た（２．４ｇ、収率８５％）。
1H-NMR, 400 MHz, CD3OD, ppm : 1.53(s, 3H), 1.59(s, 3H), 1.97-2.12(m, 2H), 2.34-2.55(m, 2H), 2.35(s, 1H), 3.09(s, 1H), 4.23(m, 1H), 4.34(m, 1H), 4.68(m, 1H), 6.34(dd, 1H), 6.76(dd, 1H), 7.28-7.59(m, 8H)
実施例２１
Ｅ−（６−｛２−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］ビニル｝−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
２−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルホニルメチル）−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（１６．６ｇ）、２−シクロプロピル−３−ホルミル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン（１０．０ｇ）及びテトラヒドロフラン（４００．０ｍＬ）を反応容器に加えた後、反応混合物を−７０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、３６．０ｍＬ）を徐々に加えた後、反応混合物の温度を−２０〜−１０℃に調節した。同温度で反応混合物を１時間撹拌した後、８％重炭酸ナトリウム水溶液（８０．０ｍＬ）を撹拌しつつ加えた。分離した有機層を、水（６０．０ｍＬ）で洗浄した後で減圧濃縮し、Ｅ−（６−｛２−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］ビニル｝−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを固体として得た（１５．６ｇ、収率９０％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.05(d, 2H), 1.35(m, 2H), 1.43-1.51(m, 2H), 2.41(m, 1H), 2.43-2.50(m, 2H), 3.19(s, 3H), 3.71(s, 3H), 4.13(t, 1H), 4.31(s, 1H), 4.42(s, 1H), 5.57(dd, 1H), 6.62(d, 1H), 7.14-7.28(m, 4H), 7.30(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.94(d, 1H)
実施例２２
Ｅ−６−｛２−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］ビニル｝−（４Ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（化学式５の化合物）
Ｅ−（６−｛２−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］ビニル｝−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（３．０ｇ）、アセトニトリル（５０．０ｍＬ）及び硫酸（０．３ｍＬ）を反応容器に加えた。反応混合物を５０〜６０℃で５時間撹拌した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）と水（５０．０ｍＬ）を得られた残渣に加えた。分離した有機層を減圧乾燥させ、Ｅ−６−｛２−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］ビニル｝−（４Ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンを得た（１．２ｇ、収率５０％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.02(d, 2H), 1.33(d, 2H), 1.52(t, 1H), 1.76(d, 1H), 2.37(m, 2H), 4.23(s, 1H), 5.18(s, 1H), 5.58(dd, 2H), 6.67(d, 1H), 7.15-7.18(m, 4H), 7.27-7.36(m, 2H), 7.58(m, 1H), 7.94(d, 1H)
実施例２３
（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸１／２カルシウム塩（ピタバスタチンカルシウム塩 、化学式１の化合物）
Ｅ−６−｛２−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］ビニル｝−（４Ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（２．０ｇ）、水（２０．０ｍＬ）及び水酸化カルシウム（０．４ｇ）を反応容器に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を乾燥させ、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸１／２カルシウム塩を得た（２．０ｇ、収率９１％）。
1H-NMR, 400 MHz, DMSO-d6, ppm : 0.95-1.55(m, 2H), 1.35(t, 3H), 1.70-2.30(m, 2H), 2.85-3.50(m, 4H), 3.70-4.35(m, 1H), 5.25-5.72(m, 1H), 6.15-6.65(m, 1H), 6.95-8.10(m, 8H)
実施例２４
Ｅ−（７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミド（化学式６の化合物）
Ｅ−（６−｛２−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］ビニル｝−［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（５．９ｇ）及びアセトニトリル（１００．０ｍＬ）を反応容器に加えた後、反応混合物を４０℃に加熱した。０．０２Ｎ塩酸水溶液（２３．０ｇ）を反応混合物に加え、１２時間撹拌した後で減圧濃縮した。ジクロロメタン（８０．０ｍＬ）及び水（６０．０ｍＬ）を得られた残渣に加えた。分離した有機層を減圧濃縮し、Ｅ−（７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミドを得た（５．２ｇ、収率９５％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.03(d, 2H), 1.35(d, 2H), 1.43-1.51(m, 2H), 2.41(m, 1H), 2.43-2.57(m, 2H), 3.19(s, 3H), 3.68(s, 3H), 4.15(t, 1H), 4.42(s, 1H), 5.57(dd, 1H), 6.62(d, 1H), 7.13-7.24(m, 4H), 7.31(m, 1H), 7,62(m, 1H), 7.96(d, 1H)
実施例２５
（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ジイソプロピルアミン塩（化学式８の化合物）
Ｅ−（７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸］）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミド（１０．３ｇ）、エタノール（６６．０ｍＬ）、及び水（１３．０ｍＬ）中に溶解した水酸化ナトリウム（１．４ｇ）の水溶液を反応容器に加えた。２０〜２５℃の温度を維持しつつ反応混合物を１６時間撹拌した後で減圧濃縮した。酢酸エチル（５３．０ｍＬ）及び水（７９．０ｍＬ）を得られた残渣に撹拌しつつ加えた。分離した水層に、酢酸エチル（５３．０ｍＬ）を加えた後、１Ｎ塩酸水溶液を使用して、ｐＨ３．０〜４．０に調節した。分離した有機層を減圧濃縮した。酢酸エチル（２００．０ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（３．２ｍＬ）を得られた残渣に加えた。反応混合物を２０〜２５℃で１２時間以上撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を真空乾燥させ、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ジイソプロピルアミン塩を得た（１０．４ｇ、収率９０％）。
1H-NMR, 400 MHz, CDCl3, ppm : 1.02(d, 2H), 1.26-1.42(m, 16H), 2.15(m, 1H), 2.19(d, 1H), 2.47(t, 1H), 3.28(m, 2H), 4.05(t, 1H), 4.40(s, 1H), 5.58(dd, 1H), 6.63(d, 1H), 7.14-7.22(m, 4H), 7.29-7.35(m, 2H), 7.58(t, 1H), 7.93(d, 1H)
実施例２６
（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸１／２カルシウム塩（ピタバスタチンカルシウム塩 、化学式１の化合物）
酢酸エチル（１００．０ｍＬ）と水（１００．０ｍＬ）との混合溶媒中に溶解した（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸ジイソプロピルアミン塩（１０．０ｇ）の溶液を０〜５℃に冷却した。１Ｎ塩酸水溶液を使用して、反応混合物のｐＨを３．０〜４．０に調節した。分離した有機層に水（４０．０ｍＬ）を加えた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、反応混合物のｐＨを９．０〜１１．５に調節した。分離した水層に塩化カルシウム二水和物（２．８ｇ）を加えた。反応混合物を２０〜２５℃で２時間撹拌した後で減圧濾過した。得られた白色固体を乾燥させ、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸１／２カルシウム塩を得た（６．９ｇ、収率９０％）。
1H-NMR, 400 MHz, DMSO-d6, ppm : 0.95-1.55(m, 2H), 1.35(t, 3H), 1.70-2.30(m, 2H), 2.85-3.50(m, 4H), 3.70-4.35(m, 1H), 5.25-5.72(m, 1H), 6.15-6.65(m, 1H), 6.95-8.10(m, 8H)

Claims (19)

  1. 化学式４の化合物を、化学式１の化合物に転換することを含む、化学式１の化合物の製造方法：


    式中、
    Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、
    Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
    Ｐ１及びＰ２が一緒になって環をなし、１，３−ジオール保護基である
    （上記化学式において、Ｒ９及びＲ１０は独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであるか、あるいはＲ９及びＲ１０が一緒になって環をなし、ペンタン環、ヘキサン環またはヘプタン環を形成してもよく、Ｚは、酸素または硫黄であり、Ｐｈはフェニルである）を形成し、
    Ｈｅｔは、
  2. 前記化学式４の化合物を酸と反応させて化学式５の化合物を得る工程と、前記化学式５の化合物を水素化アルカリ金属または水素化アルカリ土類金属と反応させて化学式１の化合物を得る工程とを含む、請求項１に記載の化学式１の化合物の製造方法：
    式中、Ｈｅｔは、請求項１で定義した通りである。
  3. 前記酸が、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、ギ酸、スルホン酸、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
  4. 前記化学式４の化合物を酸と反応させて化学式６の化合物を得る工程と、前記化学式６の化合物を加水分解する工程とを含む、請求項１に記載の化学式１の化合物の製造方法：
    式中、Ｒ１、Ｒ２及びＨｅｔは、請求項１で定義した通りである。
  5. 前記加水分解が、前記化学式６の化合物を、水素化アルカリ金属または水素化アルカリ土類金属と反応させることによって行われることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
  6. 前記酸が、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、ギ酸、スルホン酸、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
  7. Ｒ１及びＲ２が独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
  8. Ｐ１及びＰ２が一緒になって環をなして
    を形成し、Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
  9. 前記化学式４の化合物が下記化学式４ａの化合物であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
    式中、Ｈｅｔは、請求項１で定義した通りである。
  10. 前記化学式４の化合物が、化学式２の化合物と化学式３の化合物とを反応させることによって得られることを特徴とする請求項１に記載の製造方法：

    式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１、Ｐ２及びＨｅｔは、請求項１で定義した通りであり、
    Ｒは、−ＣＨＯ、−ＣＨ２Ｐ（Ｒ４）３Ｂｒ、−ＣＨ２ＰＯ（Ｒ４）２または−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ５｛これらの化学式において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアリールであり、Ｒ５は、
    （上記化学式において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであり、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはモノハロゲン置換もしくはジハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｘは、酸素、窒素または硫黄である）である｝であり、
    Ｒ３は、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、前記で定義した通りである）である。
  11. 化学式４の化合物：
    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１、Ｐ２及びＨｅｔは、請求項１で定義した通りである。
  12. 下記化学式４ａを有することを特徴とする請求項１１に記載の化学式４の化合物：

    式中、Ｈｅｔは、請求項１で定義した通りである。
  13. 化学式６の化合物：
    式中、Ｒ１、Ｒ２及びＨｅｔは、請求項１で定義した通りである。
  14. 下記化学式６ａを有することを特徴とする請求項１３に記載の化学式６の化合物：
    式中、Ｈｅｔは、請求項１で定義した通りである。
  15. 化学式２の化合物と化学式３の化合物とを反応させることを含む、化学式４の化合物の製造方法：
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１、Ｐ２及びＨｅｔは、請求項１で定義した通りであり、
    Ｒは、−ＣＨＯ、−ＣＨ２Ｐ（Ｒ４）３Ｂｒ、−ＣＨ２ＰＯ（Ｒ４）２または−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ５｛これらの化学式において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアリールであり、Ｒ５は、
    （上記化学式において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであり、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはモノハロゲン置換もしくはジハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｘは、酸素、窒素または硫黄である）である｝であり、
    Ｒ３は、−ＣＨＯまたは−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、前記で定義した通りである）である。
  16. 前記反応が、ナトリウムＣ１−Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１−Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項１５に記載の製造方法。
  17. 前記反応が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｃ１−Ｃ４アルコール、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、ジメトキシエタン、トルエン、及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で行われることを特徴とする請求項１５に記載の製造方法。
  18. 化学式３の化合物：
    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ１及びＰ２は、請求項１で定義した通りであり、Ｒ３は−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、請求項１５で定義した通りである）である。
  19. 下記化学式３ａを有することを特徴とする請求項１８に記載の化学式３の化合物：

    式中、Ｐｈは、フェニルである。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011104725A2 (en) * 2010-02-23 2011-09-01 Cadila Healthcare Limited Hmg-coa reductase inhibitors and process for the preparation thereof
CN101955463B (zh) * 2010-08-04 2012-01-04 重庆博腾制药科技股份有限公司 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
EP3178812A1 (en) * 2010-11-12 2017-06-14 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of pitavastatin calcium
CZ306425B6 (cs) * 2012-05-16 2017-01-18 Zentiva, K.S. Způsob přípravy vápenaté soli pitavastatinu
CN103420919B (zh) * 2013-08-22 2015-07-08 南京欧信医药技术有限公司 一种嘧啶类衍生物的合成方法
CN103555319A (zh) * 2013-10-25 2014-02-05 泰山学院 含氟环丙喹啉希夫碱蓝色发光材料及其制备方法
US20180111906A1 (en) * 2015-03-26 2018-04-26 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Improved process for preparing a statin precursor
CN105153040B (zh) * 2015-10-15 2018-04-13 江苏师范大学 瑞舒伐他汀钙新晶型及其制备方法
CN106905218B (zh) * 2017-03-24 2019-06-07 梯尔希（南京）药物研发有限公司 氟伐他汀钠脱水代谢物的制备方法
AU2019207625A1 (en) * 2018-01-09 2020-07-30 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
CN108047140A (zh) * 2018-01-18 2018-05-18 山东理工职业学院 HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法
KR102060318B1 (ko) * 2019-03-26 2019-12-30 (주)헥사파마텍 신규의 중간체, 이의 제조방법, 및 이를 이용한 로수바스타틴 칼슘염의 제조방법
CN111518034A (zh) * 2019-10-21 2020-08-11 山东理工职业学院 他汀类化合物及其中间体的制备方法
CN113135940B (zh) * 2020-01-20 2022-05-03 成都大学 一种苯并噻唑并嘧啶环化合物及其制备方法和用途
CN113754650B (zh) * 2021-08-06 2023-10-20 湖北宇阳药业有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5185328A (en) 1987-08-20 1993-02-09 Nissan Chemical Industries Ltd. Quinoline type mevalonolactones useful for treating hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia or atherosclerosis
CA1336714C (en) 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US5854259A (en) 1987-08-20 1998-12-29 Nissan Chemical Industries Ltd. Quinoline type mevalonolactones
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
JP3491296B2 (ja) * 1992-06-10 2004-01-26 チッソ株式会社 光学活性１、５−ジ置換−２、４−ｏ−イソプロピリデン−２、４−ジヒドロキシペンタンおよびその製造法
US20020013334A1 (en) * 2000-06-15 2002-01-31 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6833367B2 (en) * 2001-11-16 2004-12-21 Novartis Ac Certain substituted polyketides, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating tumors
EP1472228B1 (en) * 2002-01-31 2009-03-25 Novartis AG Process for the manufacture of hmg-coa reductase inhibitors
SI1578733T1 (sl) * 2002-12-10 2011-07-29 Ranbaxy Lab Ltd Postopek za pridobitev rosuvastatina
WO2005051904A2 (en) * 2003-10-23 2005-06-09 Pharmacia Corporation Novel processes for the synthesis of cyclopropyl compounds
GB0324791D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
JP2005145833A (ja) * 2003-11-11 2005-06-09 Sumitomo Chemical Co Ltd Ｓｙｎ−１，３−ジオール化合物の製造方法
US7214708B2 (en) * 2004-11-18 2007-05-08 Kosan Biosciences Incorporated Synthetic discodermolide analogs
EP1869005A1 (en) * 2005-04-04 2007-12-26 Unichem Laboratories Limited Process for preparation of calcium salt of rosuvastatin
CZ299215B6 (cs) * 2005-06-29 2008-05-21 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny
ES2567171T3 (es) 2006-10-09 2016-04-20 Msn Laboratories Private Limited Nuevo procedimiento para la preparación de estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables
US8212034B2 (en) * 2006-12-13 2012-07-03 Aurobindo Pharma Ltd. Process for preparing rosuvastatin calcium
US8183397B2 (en) * 2007-04-03 2012-05-22 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of statins

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