CZ306425B6

CZ306425B6 - Způsob přípravy vápenaté soli pitavastatinu

Info

Publication number: CZ306425B6
Application number: CZ2012-322A
Authority: CZ
Inventors: Jan Stach; Stanislav Rádl; Ondřej Dammer; Ivo Střelec
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2012-05-16
Filing date: 2012-05-16
Publication date: 2017-01-18
Also published as: CZ2012322A3

Abstract

Způsob přípravy vápenaté soli pitavastatinu vzorce I, který zahrnuje převedení chráněného esteru vzorce XII na volnou kyselinu pitavastatinu vzorce XIII, krystalizaci kyseliny pitavastatinu s organickým aminem za vzniku příslušné krystalické soli a následné převedení na vápenatou sůl pitavastatinu, působením ve vodě rozpustnými vápenatými solemi, přičemž organický amin, poskytující krystalickou sůl pitavastatinu, vytváří s vodou při teplotě 25 .degree.C vodný roztok o koncentraci příslušné soli vyšší než 5 % hmotn. Organický amin, poskytující krystalickou sůl pitavastatinu, je vybrán z 1,1,3,3-tetramethylguanidinu nebo L-lysinu.

Description

Způsob přípravy vápenaté soli pitavastatinu

Oblast techniky

Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby vápenaté soli pitavastatinu vzorce I.

Dosavadní stav techniky

Vápenatá sůl pitavastatinu I

Vápenatá sůl pitavastatinu I patří mezi inhibitory HMG-CoA reduktasy, tzv. statiny, které se používají k léčbě zvýšené hladiny cholesterolu. Mezi tyto látky patří také rosuvastatin. atorvastatin nebo simvastatin. Pitavastatin byl poprvé popsán v patentu US 5 856 336.

Třebaže syntéza pitavastatinu nebo jeho laktonu je popsána v řadě publikací (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 2649-2656; Bull. Chem.. Soc. Jpn. 1995, 68, 364-372) nebo patentových přihláškách (WO 2007/132 482; EP 0 520 406), existuje poměrně málo informací týkající se čistoty vzniklých produktů. V procesním patentu firmy Novartis (EP 1 472 228) se uvádí, že pitavastatin připravený podle popsaného postupu obsahuje 0,09 % příslušného diastereoizomeru II

(II)

Postup fímy Novartis zahrnuje diastereoselektivní redukci těsně před koncem syntézy (Schéma 1). Z postupu zjevně plyne, že látka musí být také kontaminována příslušným diastereoisomerem.

Firma AstraZeneca (WO 00/49 014) využila v syntéze strukturně podobného rosuvastatinu obsahujícího ve své molekule stejný chirální boční řetězec jinou strategii. Konvergentní syntézou připravený meziprodukt VII neobsahuje příslušný diastereoizomer (Schéma 2).

Problém však ani v tomto případě není úplně vyřešen, protože při následné kyselé hydrolýze dochází rovněž k epimerizaci chirálního centra a v malé míře je tak produkt opět kontaminován příslušným diastereoizomerem. V patentu se tvrdí, že nej lepší výsledky lze docílit použitím 0,01 M HCI v acetonitrilu. Přesto však v tabletách rosuvastatinu Crestor lze nalézt okolo 0,15 % přísluš10 ného diastereoizomeru (Schéma 3).

1. HCI

2. NaOH

3. CaCI₂

Schéma 3

Podobný problém epimerizace je zmíněn v publikaci Organic Process Research & Development, 14, 441458 (2010), kde je naznačen mechanismus epimerizace uvedený ve Schématu 4. Autoři 15 řeší problém použitím krystalické amoniové soli.

Schéma 4

-2CZ 306425 B6

V tabletách pitavastatinu Livazo® firmy Recordati, která je autorizovaným prodejcem originální firmy Kowa, bylo nalezeno 0,24 % příslušného epimeru. Z hlediska čistoty pitavastatinu je čištění epimeru největší problém viz obr. 4.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je překvapivé zjištění, že čistou vápenatou sůl pitavastatinu I lze připravit s využitím některých dobře krystalizujících solí s organickými aminy, které jsou zároveň dostatečně rozpustné ve vodě. Za dostatečně rozpustnou sůl pitavastatinu s aminem je v tomto případě považována taková sůl, která s vodou a při teplotě 25 °C vytváří vodný roztok o koncentraci příslušné soli vyšší než 5 % hmotn.

Podrobný popis vynálezu

V naší syntéze pitavastatinu získáváme příslušný acetonid pitavastatinu XII ve formě terc-butyl esteru aplikací Julia olefinace, jakje znázorněno ve schématu 5.

Kysele katalyzovanou deprotekcí, alkalickou hydrolýzou a okyselením se pak získá volná kyselina pitavastatinu, která je kontaminována příslušným epimerem (Schéma 6).

V patentech WO 2007/132 482, EP 0 520 406 jsou popsány soli pitavastatinu s aminy, v patentech však není uvedena čistota produktů.

Byla vytipována řada aminů, které by mohly být použity při čištění krystalizací. Jako nejvýhodnější se ukázaly soli pitavastatinu s 1,1,3,3-tetramethylguanidinem a L—lysinem, které vykazují dobrou krystalinitu (tabulky 2,3,4) jako sůl pitavastatinu s terc-butylaminem, tudíž je lze použít pro čištění příslušného epimeru krystalizací (tabulka 1).

-3 CZ 306425 B6

Tabulka 1:

vzorek	% (I)-pitavastatin	% (Il)-epimer
volná kyselina	98,99	0,31
tercbutylammoniová sůl	99,17	0,22
tetramethylguanidiniová sůl	99,25	0,08
L-lysinová sul	99,35	0,04

Tabulka 2:

Terc-butylammoniová sůl pitavastatinu - š. PS-153K

Tabulka difrakčních plků

Pos.	d-spacing	Rel. Int. [%]
[°2Th.]	1 A = 0,1 nm
3,92	22,504	47,2
10,37	8,523	100,0
10,97	8,062	22,8
12,16	7,272	60,2
13,16	6,720	8,4
14,16	6,248	16,9
14,61	6,059	12,4
16,04	5,520	24,8
16,62	5,329	20,4
17,25	5,138	27,9
17,87	4,960	16,8
19,34	4,585	39,5
19,91	4,456	63,8
20,64	4,299	36,6
21,41	4,148	42,4
22,41	3,964	66,0
23,99	3,706	28,6
27,50	3,241	7,9
31,54	2,834	8,7
32,44	2,758	10,5

Tabulka 3:

Lysinová sůl pitavastatinu - Š.PS-141BK1

Tabulka difrakčních píků

-4CZ 306425 B6

Pos.	d-spacing	Rel. Int. [%]
[°2Th.J	1 A = 0,1 nm
3,04	29,011	24,0
6,08	14,530	15,2
9,06	9,757	83,8
9,57	9,239	51,3
10,18	8,685	54,7
11,16	7,923	17,4
12,09	7,316	16,8
13,24	6,681	10,0
18,62	4,763	32,3
19,53	4,542	100,0
20,19	4,394	56,9
20,83	4,261	20,1
21,90	4,055	53,1
23,98	3,708	43,5
24,49	3,632	10,7
26,60	3,348	10,9
28,53	3,126	13,1

Tabulka 4:

Tetramethylguadiniová sůl pitavastatinu - š. PS-141 AK1

Tabulka difrakčních plků

Pos.	d-spacíng	Rel. Int. [%]
[°2Th.]	1 A = 0,1 nm
3,90	22,639	14,0
7,78	11,357	85,8
10,05	8,796	55,5
12,77	6,929	12,6
13,30	6,653	30,2
13,85	6,391	20,1
15,60	5,678	74,7
16,99	5,215	57,1
17,70	5,006	48,8
18,67	4,750	39,2
19,73	4,496	64,9
20,56	4,317	49,4
21,56	4,119	38,2
22,26	3,991	100,0
22,75	3,906	46,1
23,49	3,785	17,7
25,65	3,470	10,7
28,39	3,142	19,3
29,29	3,046	12,5

Zvláště výhodnou vlastností těchto solí je skutečnost, že jsou ve vodě více rozpustné než sůl s terc-butylaminem, takže jejich další transformace na vápenatou sůl, která je ve vodě prakticky nerozpustná, probíhá kvantitativně (tabulka 5).

Tabulka 5:

vzorek	rozpustnost ve vodě g/ml, 25 °C
tercbutylammoniová sůl	0,025
tetramethyguanidiniová sůl	0,1
L-lysinová sůl	0,1

Příslušná sůl pitavastatinu s organickým aminem se pak dále převede ve vodě při zvýšené teplotě na vápenatou sůl pitavastatinu působením vápenaté soli. Výhodný je zejména chlorid vápenatý nebo octan vápenatý. Lze také použít vápenatou sůl 2-ethylhexanové kyseliny, jejíž vyšší rozpustnost v organických rozpouštědlech lze s výhodou využít k dočištění konečného produktu.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Objasnění výkresů

Obr. 1: XRPD záznam pro tert-butylammoniovou sůl pitavastatinu - š. PS—153K

Obr. 2: XRPD záznam lysinové soli pitavastatinu - š. PS-141BK1

Obr. 3: XRPD záznam tetramethylguadininové soli pitavastatinu - š. PS—141AK1

Obr. 4: Čistota pitavastatinu

Příklady uskutečnění vynálezu

Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru XTERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=0,1542 nm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 1/4. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Příklad 1 terc-Butyl (37?,55)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3,5-isopropylidendioxy6-heptenoát XII

K roztoku tórc-butyl [(47?,65)-2,2-dimethyl-6-[(l-fenyl-177-tetrazol-5-ylsulfonyl)methyl]l,3-dioxan-4-yl]acetátu VI (7,8 g), 17 mmol) a aldehydu XI (5 g, 17 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) byl přidán roztok LiHMDS (Lithium bis(trimethylsilyl)amid) (18ml, 1,06 M) tak, aby teplota nepřestoupila -65 °C. Směs byla dále míchána 2 h při -78 °C, zředěna ethylacetátem (100 ml), a promyta roztokem uhličitanu draselného. Po vysušení byl získán odparek produktu XII (8,4 g, 94 %), který se dále rekrystaloval ze směsi ethanol/voda (7,5 g, 84 %). 'H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ: 1,04 (dd,2H); 1,25-1,31 (m, 2H); 1,37 (s, 3H); 1,35-1,40 (m, 2H); 1,46 (s, 12 H), 2,33 (m, 1H); 2,44 (m, 1H); 2,54 (dd, 1H); 4,25^1,33 (m, 1H); 4,33-4,38 (m, 1H); 5,57 (dd, 1H); 6,55 (dd, 1H); 7,10-7,35 (m, 6H); 7,58 (dd, 1H); 7,96 (d, 1H).

-6CZ 306425 B6

Příklad 2 (3/(,55,6£)-7-[2-Cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enová kyselina - sůl s terc-butylaminem XIV

K roztoku íerc-butyl (37?,5.S')-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3,5-isopropylidendioxy-6-heptenoátu (8 g) v tetrahydrofuranu byla přidána vodná 10% HC1 (12 ml) a směs byla míchána 4 h za laboratorní teploty. Po přidání roztoku hydroxidu sodného (3 g) v 12 ml vody byla směs míchána dalších 16 h. Poté, byla přidána voda (40 ml) a hexan (40 ml). Po rozdělení fází se k vodné fázi přidal ethylacetát (80 ml) a roztok se okyselil kyselinou chlorovodíkovou na pH 3, po rozdělení fází se organická fáze promyla solankou (3 x 40 ml).

Po odpaření se získalo 4,8 g volné kyseliny. Kyselina se rozpustila v acetonu (20 ml) a přidalo se 0,8 g terc-butylaminu, získalo se 4,15 g terc-butylammoniové soli (49 %). t.t. 123 až 125 °C.

Příklad 3 (37?,55,6£)-7-[2-Cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enová kyselina - sůl s 1,1,3,3-tetramethylguanidinem XV

K roztoku (37?,55)-7-[2-cyklopropyM-(4-fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3,5-isopropylidendioxy6-heptenové kyseliny (4 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán roztok 1,1,3,3-tetramethylguanidinu (1,13 g) v tetrahydrofuranu (10 ml), po přidání methyltercbutyletheru (10 ml) vykrystaloval produkt (4,6 g, 90 %) jako nažloutlá krystalická látka, t.t. 84 až 87 °C.

Příklad 4 (37?,55,6£)-7-[2-Cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enová kyselina - sůl s L-lysinem XVI

K roztoku (37?,55)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3,5-isopropylidendioxy6-heptenové kyseliny (4 g) v ethanolu (20 ml) byl přidán roztok L-lysinu (1,54 g) ve směsi ethanol, voda, 1:1 (10 ml), po zahuštění vykrystalovala sůl jako bílá krystalická látka (3,54 g, 66%). t.t. 91 až 94 °C.

Příklad 5 (37?,55,6£)-7-[2-Cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enová kyselina - vápenatá sůl (I, pitavastatin)

K suspenzi soli (37?,55)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3,5-isopropylidendioxy-6-heptenové kyseliny s terc-butylaminem (3 g) ve vodě (50 ml) byl přidán chlorid vápenatý (6 g) v 60 ml vody a směs byla míchána 14 h při 45 °C a poté byla ochlazena na 25 °C a míchána se za stejných podmínek 3 h. Po odsátí a vysušení bylo získáno 2,6 g (93 %) vápenaté soli o obsahu vody 1,7 %, HPLC 99,54%, 0,17 % epimeru.

Příklad 6 (3R,5S,6E)—7—[2—Cyklopropyl—4—(4—fluorfenyl)chinolin—3-yl]-3,5—dihydroxyhept—6—enová kyselina - vápenatá sůl (I, pitavastatin)

-7 CZ 306425 B6

K suspenzi soli (3Á,5S)-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3,5-isopropylidendioxy-6-heptenové kyseliny s 1,1,3,3-tetramethylguanidinem (0,3 g) ve vodě (3 ml) byl přidán roztok chloridu vápenatého (0,6 g) v 6 ml vody a směs byla míchána 6 h při 50 °C a poté byla ochlazena na 25 °C. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,21 g (81 %) vápenaté soli. HPLC 99,64%, 0,10% epimeru.

Příklad 7 (37?,55',6E)-7-[2-Cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enová kyselina - vápenatá sůl (I, pitavastatin)

K suspenzi soli (3/?,55')-7-[2-cyklopropyl-4-(4-fluorfényl)chinolin-3-yl]-3,5-isopropylidendioxy-6-heptenové kyseliny s L-lysinem (0,3 g) ve vodě (3 ml) byl přidán roztok chloridu vápenatého (0,6 g) v 6 ml vody a směs byla míchána 6 h při 50 °C a poté byla ochlazena na 25 °C. Po odsátí a vysušení bylo získáno 0,22 g (90 %) vápenaté soli. HPLC 99,59%, 0,05 % epimeru.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy vápenaté soli pitavastatinu vzorce I,

(I) který zahrnuje převedení chráněného esteru vzorce XII, který je nejprve kysele a poté zásaditě hydrolyzován, a následně kyselinou převeden na volnou kyselinu pitavastatinu vzorce XIII,

krystalizací kyseliny pitavastatinu s organickým aminem za vzniku příslušné krystalické soli a následně převedení na vápenatou sůl pitavastatinu, působením ve vodě rozpustnými vápenatými solemi, vyznačující se tím, že se použije sůl pitavastatinu s organickým aminem zvoleným z 1,1,3,3-tetramethylguanidinu vzorce XV nebo L-lysinu vzorce XVI.

-8CZ 306425 B6

(XV)

(XVI)
2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že organický amin zvolený z 1,1,3,3-tetramethylguanidinu vzorce XV nebo L-lysinu vzorce XVI, poskytující krystalickou sůl pitavastatinu, vytváří s vodou při teplotě 25 °C vodný roztok o koncentraci příslušné soli vyšší než 5 % hmotn.
3. Způsob přípravy podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že skupina ve vodě rozpustných vápenatých solí obsahuje chlorid vápenatý, octan vápenatý nebo vápenatou sůl 2ethylhexanové kyseliny.
4. Krystalická sůl pitavastatinu s 1,1,3,3-tetramethylguanidinem vzorce XV vykazující tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa : 7,8; 10,1; 13,3; 15,6; 17,0; 19,7 a 22,3 ± 0,2° 2-theta.
5. Krystalická sůl pitavastatinu s L-lysinem vzorce XVI vykazující tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa : 9,1; 9,6; 10,2; 19,5; 21,9 a 24,0 ± 0,2° 2-theta.
6. Použití krystalické soli pitavastatinu s 1,1,3,3-tetramethylguanidinem vzorce XV definované v nároku 4, pro přípravu vápenaté soli pitavastatinu vzorce I.
7. Použití krystalické soli pitavastatinu s L-lysinem vzorce XVI definované v nároku 5, pro přípravu vápenaté soli pitavastatinu vzorce I.