CN110724133B

CN110724133B - 一种匹伐他汀钙中间体的制备方法

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Publication number: CN110724133B
Application number: CN201911047638.XA
Authority: CN
Inventors: 徐春涛; 叶金星; 陈本顺; 何义; 张凌怡; 张维冰; 郭炳华; 龙海; 庞小召; 陆梦云; 王欢
Original assignee: Jiangsu Alpha Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Jiangsu Alpha Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-10-30
Filing date: 2019-10-30
Publication date: 2022-09-13
Anticipated expiration: 2039-10-30
Also published as: CN110724133A

Abstract

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种匹伐他汀钙中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：第一步：化合物II与三苯基膦在10～150℃进行化学反应，制备化合物III；第二步：在三乙胺存在的条件下，以草酰氯和二甲基亚砜作为氧化剂，化合物IV进行化学反应，制备化合物V；第三步：在碱性催化剂存在的条件下，化合物III与化合物V在20～150℃进行化学反应，制备化合物I。采用本发明的方法制备的中间体，原料易得、操作简单、收率和纯度高，具体合成路线如下所示：

Description

一种匹伐他汀钙中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种匹伐他汀钙中间体的制备方法。

背景技术

由日产化学与兴和株式会社两家公司共同开发的匹伐他汀钙，是第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，为降血脂药物，属于他汀类药物，主要通过对一种叫做HMG-CoA还原酶的肝脏酶的抑制来降低肝脏制造胆固醇的能力，以此改善升高后的血胆固醇水平，主要用于治疗高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症患者，因其良好的降胆固醇作用，而被成为“超级他汀类药物”，是迄今为止最强效的降脂药物。因此研究匹伐他汀钙的合成路线具有重要意义。

(4R,6S)-(E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯是匹伐他汀钙的关键中间体，目前常用的匹伐他汀钙合成路线中大都需要此中间体。

目前匹伐他汀钙合成路线主要有以下几条：

合成路线一：专利WO2007/132482中，通过相对较短的反应步骤，在温和的条件下制备匹伐他汀及其盐，通过Witting反应，使2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲基膦盐和(3R,5S)-6-氧代-3,5-二羟基-3,5,0-亚异丙基乙酸叔丁脂进行反应，制得的具有二氧六环部分的匹伐他汀钙中间体。该方法中用到的原料(3R,5S)-6-氧代-3,5-二羟基-3,5,O-亚异丙基己酸叔丁脂为液体，不易提纯，纯度只有约90％左右，而其中杂质会导致下步产品(4R,6S)-(E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的收率变低和产品纯度不易提高，且产品构型的纯度也不易提高。

合成路线二：美国专利US6875867报道了一种新的合成工艺，利用了(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁脂与三氟甲磺酸酐反应，再与1-苯基-5-巯基四氮唑作用形成硫醚，进一步氧化成砜，砜与他汀母核醛通过茉莉亚烯烃化反应得到具有良好E式立体选择性的中间体，并且具有高的收率和光学纯度。但是该路线的缺点是使用了较为昂贵的三氟甲磺酸酐，而且还使用了1-苯基-5-巯基四氮唑，原子经济性不高。

合成路线三：中国专利CN102174039报道了以(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯为起始原料，与1,1’-(1,4-亚苯基)双(1H-四唑-5-硫醇)及偶氮二甲酸二异丙酯在四氢呋喃中进行Mitsunobu反应，在经氧化反应得到砜化合物，最后与2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛在碱性环境下，得到匹伐他汀钙关键中间体。此方法步骤长，有深冷反应使得条件较为苛刻，并且经过了多次柱层析，收率较低。

综上所述，目前关于合成匹伐他汀钙存在以下困难：对接产物立体选择性的反应效果差、原料昂贵和原子经济性不好、反应的条件较为苛刻需要柱层析、后处理复杂难以得到纯度较高的匹伐他汀钙中间体，使得上述匹伐他汀钙合成路线陷入瓶颈。因此，发展原料廉价易得，反应条件温和，原子经济性好的匹伐他汀钙中间体的合成工艺路线具有广阔的前景。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种原料易得、操作简单、收率和纯度高的匹伐他汀钙中间体(4R,6S)-(E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法，因本发明的实验步骤所产生的中间体均为固体，容易结晶，纯度高，各步中间体纯度均达98％以上。因此产品的总收率提高，且产品的纯度也得到提高，产品构型的纯度得到明显改善。

本发明的技术方案如下：

一种匹伐他汀钙中间体的制备方法，它包括以下步骤：

在一种优选方案中，上述匹伐他汀钙中间体的制备方法，包括以下详细的步骤：

第一步：化合物II与三苯基膦在10～150℃进行化学反应，制备化合物III；

第二步：在三乙胺存在的条件下，以草酰氯和二甲基亚砜作为氧化剂，化合物IV进行化学反应，制备化合物V；

第三步：在碱性催化剂存在的条件下，化合物III与化合物V在20～150℃进行化学反应，制备化合物I。

本发明提供的匹伐他汀钙中间体的制备方法，每一步包括以下更详细的步骤：

在第一步中，化合物II与三苯基膦在10～150℃进行化学反应，制备化合物III，反应路线如下所示：

在一种优选方案中，在第一步中，化合物II与三苯基膦的摩尔比为1:1.05～2.0，在不影响本发明效果的情况下，可以优选为1:1.05～1.2，更优选为1:1.05～1.1。例如，化合物II与三苯基膦的摩尔比可以但不局限于1:1.05、1:1.07、1:1.09、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.4、1:1.6或1:2.0。

在一种优选方案中，化合物II与三苯基膦进行化学反应的温度为30～100℃，优选为70～90℃。例如，反应温度可以但不局限于30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃或100℃。

在一种更优选方案中，反应时间为10～30h，优选为20～25h。

本发明在第一步中，反应溶剂选自甲苯、乙苯、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃中的一种或几种。在不影响本发明效果的情况下，优选为甲苯或二氯乙烷。特别的，更优选为甲苯。

第二步：在三乙胺存在的条件下，以草酰氯和二甲基亚砜作为氧化剂，化合物IV进行化学反应，制备化合物V，反应路线如下所示：

在一种优选方案中，在第二步中，化合物IV与草酰氯的摩尔比为1:1.05～2.0，在不影响本发明效果的情况下，优选为1:1.15～1.40。例如，化合物IV与草酰氯的摩尔比可以但不局限于1:1.05、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45、1:1.5、1:1.6或1:2.0。

在一种优选方案中，在第二步中，化合物IV与二甲基亚砜(DMSO)的摩尔比为1:2.0～5.0，在不影响本发明效果的情况下，优选为1:3.0～4.0。例如，化合物IV与二甲基亚砜(DMSO)的摩尔比可以但不局限于1:2.0、1:2.4、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.2、1:3.5、1:3.7、1:4.0、1:4.5或1:5.0。

在一种优选方案中，在第二步中，化合物IV与三乙胺的摩尔比为1:2.0～4.0，在不影响本发明效果的情况下，优选为1:2.5～3.5。例如，化合物IV与三乙胺的摩尔比可以但不局限于1:2.0、1:2.2、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5或1:4.0。

在一种优选方案中，在第二步中，反应温度为-50℃～0℃，优选-20℃～-10℃，例如，反应温度可以但不局限于-50℃、-45℃、-40℃、-35℃、-30℃、-25℃、-20℃、-15℃、-10℃、-5℃或0℃。

在一种更优选方案中，反应时间为1～10h，优选为2～4h。

本发明在第二步中，反应溶剂选自甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷或乙苯中的一种或几种。在不影响本发明效果的情况下，优选为甲苯。

在一种更优选方案中，第二步反应完成后，进行重结晶处理，析晶溶剂选自正己烷、正庚烷、正辛烷中的一种或几种，优选为正庚烷。

第三步：在碱性催化剂存在的条件下，化合物III与化合物V在20～150℃进行化学反应，制备化合物I，反应路线如下所示：

在一种优选方案中，在第三步中，化合物III与化合物V的摩尔比为1:0.5～3.0，在不影响本发明效果的情况下，优选为1:1.0～1.5，更优选为1:1.0～1.05。例如，化合物III与化合物V的摩尔比可以但不局限于1:0.5、1:0.7、1:0.9、1:1.0、1:1.02、1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:2.0、1:2.5或1:3.0。

在一种优选方案中，在第三步中，反应温度为30～120℃，在不影响本发明效果的情况下，优选为80～100℃。例如，反应温度可以但不局限于30℃、50℃、55℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、110℃或120℃。

在一种更优选方案中，反应时间为0.5～6h，优选为1～1.5h。

在一种优选方案中，在第三步中，反应溶剂为DMSO、DMF或其组合物；碱性催化剂为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾或碳酸锂中的一种或几种，在不影响本发明效果的情况下，优选为碳酸钠或碳酸钾。

进一步地，化合物III与碱性催化剂的摩尔比为1:0.5～5.0，在不影响本发明效果的情况下，优选为1:1.0～3.0，更优选为1:1.5～2.0。例如，化合物III与碱性催化剂的摩尔比可以但不局限于1:0.5、1:0.8、1:1.0、1:1.2、1:1.5、1:2.0、1:2.4、1:2.6、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.1、1:3.2、1:3.5、1:4.0、1:4.5或1:5.0。

采用本发明的技术方案，优势如下:

本发明提供的匹伐他汀钙中间体的制备方法，原料易得，原子经济性好，反应操作简单，且各步骤的中间体均为固体，中间体的易纯化，因此最终产品总收率和纯度高，产物后处理简单，大大降低了生产成本，易于大规模生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。

在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。

实施例1：(4R,6S)-(E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的合成

氮气保护下，在500ml圆底烧瓶中加入20g(0.072mol)化合物Ⅱ，120ml甲苯，开启搅拌，搅拌加热至70℃，分批加入20.7g(0.079mol)三苯基膦，控制温度不超过80℃，约2-3h左右加完，加完后，保温75℃～80℃反应20h左右，期间有大量固体析出，反应结束后，降温至室温，抽滤，滤固烘干后，得到36.8g(0.068mol)的化合物Ⅲ，产品纯度为99.0％，纯收率为93.5％。

在氮气保护下，在500ml圆底烧瓶中，加入200ml甲苯，10.4g(0.082mol)草酰氯，开启搅拌，降温至-60℃左右，滴加18.6g(0.238mol)DMSO，控制温度不超过-15℃，滴完后保温-15℃左右搅拌30分钟，滴加20g(0.068mol)化合物Ⅳ的甲苯(50ml)溶液，控制温度不超过-15℃，滴完后保温-15℃左右搅拌3h左右，缓慢滴加20.7g(0.205mol)三乙胺，控制温度不超过10℃，滴完后保温5℃左右搅拌30分钟，加入100ml水，搅拌分层，下层水层用100ml甲苯萃取，合并上层甲苯层，用50ml水洗涤一遍，甲苯层脱溶至干，加入40ml正庚烷，加热至全溶，降温析晶，抽滤，滤固烘干，得到17.9g(0.061mol)的化合物Ⅴ，产品纯度为99.2％，纯收率为89.0％。

在氮气保护下，在500ml圆底烧瓶中，加入10g(0.0185mol)化合物Ⅲ，100mlDMF，5.65g(0.0194mol)化合物Ⅴ，3.53g(0.0333mol)碳酸钠，开启搅拌，缓慢升温至80℃，保温80℃～85℃反应1h，后降温至室温，加入200ml水和200ml甲苯，搅拌30分钟，分层，下层水层用200ml甲苯萃取，合并上层甲苯层，用50ml水洗涤一遍，甲苯层减压脱溶至干，加入50ml甲醇，搅拌加热至全溶，降温析晶，抽滤，滤固烘干，得到7.65g(0.0148mol)(4R,6S)-(E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，产品纯度99.0％，纯收率为79.2％。所得到化合物Ⅰ，进行了核磁共振氢谱、碳谱、质谱测定，结果如下：¹H-NMR(500Mz，DMSO-d_δ)δ：1.0250～1.0475(m,2H，1.3283～1.3395(m,8H),1.4554(s,9H),1.4833～1.5549(m,2H)，2.3298(dd，J＝5.45,15.1Hz,1H)，2.3801～2.4493(m,2H,4.1500～4.1833(m,1H)，4.3336(q,1H),5.6915(dd,J＝6.05,16.25Hz,1H),6.5338(d,J＝16.15Hz,1H),7.1319～7.2530(m,4H),7.2941(t,J＝7.2Hz,1H),7.3572(d,J＝8.05Hz,1H),7.5760(t,J＝7.15Hz,1H),7.9633(d,J＝7.6Hz,1H)。¹³C-HNR(500Mz，DMSO-d_δ)δ：10.48，15.91，24.74，25.56，28.08，36.77，42.21，63.47，67.73，80.57，100.40，115.26，125.38，125.98，128.84，129.21，131.98，133.31，137.87，144.35，146.75，160.66，161.27，163.23，169.98。ESI-MS m/z:540.3[M+Na]⁺。

实施例2：(4R,6S)-(E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的合成

氮气保护下，在500ml圆底烧瓶中加入20g(0.072mol)化合物Ⅱ，120ml乙腈，开启搅拌，搅拌加热至50℃，分批加入22.6g(0.086mol)三苯基膦，控制温度不超过50℃，约2-3h左右加完，加完后，保温45℃～50℃反应30h左右，期间有大量固体析出，反应结束后，降温至室温，抽滤，滤固烘干后，得到34.9g(0.064mol)的化合物Ⅲ，产品纯度为98.9％，纯收率为87.9％。

在氮气保护下，在500ml圆底烧瓶中，加入200ml二氯甲烷，13.0g(0.102mol)草酰氯，开启搅拌，降温至-60℃左右，滴加24.0g(0.307mol)DMSO，控制温度不超过-5℃，滴完后保温-5℃左右搅拌30分钟，滴加20g(0.068mol)化合物Ⅳ的二氯甲烷(50ml)溶液，控制温度不超过-5℃，滴完后保温-5℃左右搅拌2h左右，缓慢滴加27.6g(0.273mol)三乙胺，控制温度不超过10℃，滴完后保温5℃左右搅拌30分钟，加入100ml水，搅拌分层，上层水层用100ml二氯甲烷萃取，合并下层二氯甲烷层，用50ml水洗涤一遍，二氯甲烷层脱溶至干，加入40ml正辛烷，加热至全溶，降温析晶，抽滤，滤固烘干，得到16.8g(0.058mol)的化合物Ⅴ，产品纯度为99.1％，纯收率为84.5％。

在氮气保护下，在500ml圆底烧瓶中，加入10g(0.0185mol)化合物Ⅲ，100ml DMSO，13.46g(0.0462mol)化合物Ⅴ，7.66g(0.0554mol)碳酸钾，开启搅拌，缓慢升温至110℃，保温105℃～115℃反应0.5h，后降温至室温，加入200ml水和200ml甲苯，搅拌30分钟，分层，下层水层用200ml甲苯萃取，合并上层甲苯层，用50ml水洗涤一遍，甲苯层减压脱溶至干，加入50ml甲醇，搅拌加热至全溶，降温析晶，抽滤，滤固烘干，得到8.07g(0.0156mol)(4R,6S)-(E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，产品纯度99.0％，纯收率为83.4％。

实施例3：(4R,6S)-(E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的合成

氮气保护下，在500ml圆底烧瓶中加入20g(0.072mol)化合物Ⅱ，100ml甲苯，50ml乙苯，开启搅拌，搅拌加热至100℃，分批加入19.8g(0.075mol)三苯基膦，控制温度不超过100℃，约2-3h左右加完，加完后，保温95℃～100℃反应10h左右，期间有大量固体析出，反应结束后，降温至室温，抽滤，滤固烘干后，得到33.8g(0.062mol)的化合物Ⅲ，产品纯度98.7％，纯收率为84.9％。

在氮气保护下，在500ml圆底烧瓶中，加入200ml甲苯，10.0g(0.078mol)草酰氯，开启搅拌，降温至-60℃左右，滴加11.1g(0.142mol)DMSO，控制温度不超过-40℃，滴完后保温-40℃左右搅拌30分钟，滴加20g(0.068mol)化合物Ⅳ的甲苯(50ml)溶液，控制温度不超过-40℃，滴完后保温-40℃左右搅拌5h左右，缓慢滴加13.9g(0.137mol)三乙胺，控制温度不超过10℃，滴完后保温5℃左右搅拌30分钟，加入100ml水，搅拌分层，下层水层用100ml甲苯萃取，合并上层甲苯层，用50ml水洗涤一遍，甲苯层脱溶至干，加入40ml正己烷，加热至全溶，降温析晶，抽滤，滤固烘干，得到16.1g(0.055mol)的化合物Ⅴ，产品纯度99.3％，纯收率为80.3％。

在氮气保护下，在500ml圆底烧瓶中，加入10g(0.0185mol)化合物Ⅲ，100mlDMF，5.38g(0.0185mol)化合物Ⅴ，1.86g(0.0186mol)碳酸氢钾，开启搅拌，缓慢升温至40℃，保温40℃～45℃反应5h，后降温至室温，加入200ml水和200ml甲苯，搅拌30分钟，分层，下层水层用200ml甲苯萃取，合并上层甲苯层，用50ml水洗涤一遍，甲苯层减压脱溶至干，加入50ml甲醇，搅拌加热至全溶，降温析晶，抽滤，滤固烘干，得到7.05g(0.0136mol)(4R,6S)-(E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，产品纯度99.2％，纯收率为72.9％。

对比例1：参照WO2007/132482实施例3，(4R,6S)-(E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的合成

在氮气保护下，在500ml圆底烧瓶中，加入2.7g(0.0104mol)(3R,5S)-6-氧代-3,5-二羟基-3,5,O-亚异丙基己酸叔丁脂，46ml DMSO，5.0g(0.0081mol)溴化三苯基2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基甲基)膦，2.88g(0.0208mol)碳酸钾，开启搅拌，缓慢升温至70℃，保温70℃反应3h，后降温至室温，加入200ml水和200ml甲苯，搅拌30分钟，分层，下层水层用200ml甲苯萃取，合并上层甲苯层，用50ml水洗涤一遍，甲苯层减压脱溶至干，加入20ml正己烷，搅拌加热至全溶，降温析晶，抽滤，滤固烘干，得到2.60g(0.0050mol)(4R,6S)-(E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基]-乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，产品纯度90.5％，纯收率为55.8％。

Claims

1.一种匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：

第一步：化合物II与三苯基膦在30～100℃进行化学反应，制备化合物III；

第二步：在三乙胺存在的条件下，以草酰氯和二甲基亚砜作为氧化剂，在-50℃～0℃的条件下，化合物IV进行化学反应，制备化合物V；

第三步：在碱性催化剂存在的条件下，化合物III与化合物V在30～120℃进行化学反应，制备化合物I；具体合成路线如下：

其中，

在第一步中，化合物II与三苯基膦的摩尔比1:1.05～1.2；

在第二步中，化合物IV与草酰氯的摩尔比为1:1.15～1.40；化合物IV与二甲基亚砜的摩尔比为1:2.0～5.0；化合物IV与三乙胺的摩尔比为1:2.0～4.0；

在第三步中，化合物III与化合物V的摩尔比为1:0.5～3.0；所述碱性催化剂为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾或碳酸锂中的一种或几种；化合物III与碱性催化剂的摩尔比为1:1.0～3.0。

2.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在第一步中，化合物II与三苯基膦的摩尔比为1:1.05～1.1；反应温度为70～90℃；反应时间为10～30h。

3.根据权利要求2所述的匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在第一步中，反应时间为20～25h。

4.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在第一步中，反应溶剂选自甲苯、乙苯、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃中的一种或几种。

5.根据权利要求4所述的匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在第一步中，反应溶剂为甲苯或二氯乙烷。

6.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在第二步中，化合物IV与二甲基亚砜的摩尔比为1:3.0～4.0；化合物IV与三乙胺的摩尔比为1:2.5～3.5。

7.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在第二步中，反应温度为-20℃～-10℃；反应时间为1～10h；反应溶剂选自甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷或乙苯中的一种或几种。

8.根据权利要求7所述的匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在第二步中，反应时间为2～4h；反应溶剂为甲苯。

9.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，第二步反应完成后，进行重结晶处理，析晶溶剂选自正己烷、正庚烷、正辛烷中的一种或几种。

10.根据权利要求9所述的匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，第二步反应完成后，进行重结晶处理，析晶溶剂为正庚烷。

11.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在第三步中，化合物III与化合物V的摩尔比为1:1.0～1.5。

12.根据权利要求11所述的匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在第三步中，化合物III与化合物V的摩尔比为1:1.0～1.05。

13.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在第三步中，反应温度为80～100℃；反应时间为0.5～6h。

14.根据权利要求13所述的匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在第三步中，反应时间为1～1.5h。

15.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在第三步中，反应溶剂为DMSO、DMF或其混合物；所述碱性催化剂为碳酸钠或碳酸钾；化合物III与碱性催化剂的摩尔比为1:1.5～2.0。