CN116621728A - 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 - Google Patents

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CN116621728A CN202310679994.3A CN202310679994A CN116621728A CN 116621728 A CN116621728 A CN 116621728A CN 202310679994 A CN202310679994 A CN 202310679994A CN 116621728 A CN116621728 A CN 116621728A
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黄龙
朱绪成
曾燕群
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Chengdu Shibeikang Biological Medicine Technology Co ltd
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Abstract

本发明涉及一种制备式（Ⅰ）所示氧代吡啶类化合物的新型路线及其关键中间体。本发明提供的新型路线能极大程度降低异构体杂质的产生，提高反应手性的选择性和N/O‑烷基化选择性，产率提高，粗品无需再提纯，成本减少，生产周期短，节能环保，适于用于制备治疗和/或预防与FⅪa受体相关的疾病的药物，尤其为制备治疗和/或预防脑血管动脉疾病和/或外周动脉疾病的药物提供了新的思路。

Description

氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体
技术领域
本发明属于药物化学及其制备领域，具体涉及到一种氧代吡啶类化合物的新型制备方法及其关键中间体。
背景技术
血栓栓塞病是人类和动物在存活期间，由血管内形成的异常血凝块造成的疾病。凝血因子XI(FXI)是维持内源性途径所必需的一种血浆丝氨酸蛋白酶原，激活后生成活化的凝血因子XIa(FXIa)，在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXI又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，针对FXIa靶点的药物可阻断内源性途径并抑制凝血级联反应的放大，从而具有抗血栓形成的作用。近年来研究表明，相比直接的FXa抑制剂，抑制FXIa可能出血风险会更小，是抗栓防治的新靶点。其中，拜耳制药的BAY-2433334抗凝血药物因出血少引起了本领域的热烈关注。
关于BAY-2433334抗凝血药物，拜耳制药的化合物专利CN108026072B重点披露了两个氧代吡啶类化合物，分别如下：
。
该类分子结构复杂，合成难度大，且异构体不容易拆分，放大生产极具挑战。专利WO 2014/154794和WO 2017/005725披露了该类化合物的合成以2,5-二甲氧基吡啶为起始原料，采用线性合成策略经九步合成目标化合物，不仅路线冗长，而且容易高外消旋化，总收率低，其中粗品合成步收率仅为70%，需要繁琐的后处理和纯化程序，并通过HPLC或手性超临界流体色谱法（SFC）分离异构体，耗时且昂贵，不适用工业化放大生产。
专利CN 111770917 A中公开了聚合式合成策略，粗品合成步如下式所示，分别合成关键中间体式（XVI-CF3）/（XVI-Cl）化合物和式（XIX）化合物后，经缩合反应生成化合物1/化合物2的粗品。总反应经历六步，最长四步，缩短了反应周期，并重点优化了粗品合成步的对映选择性和N/O-烷基化选择性，缩合物在过滤和蒸发溶剂后以85%ee至93%ee的高ee-值获得非晶形式的化合物1/化合物2粗品，此外，以9:1至10:1的N-烷基化:O-烷基化的比率获得优于不想要的O-烷基化的优选的N-烷基化。
虽然该专利的聚合式合成路线整体优于线性合成策略，但是其粗品合成的缩合步仍存在很大局限，如：（1）转化率低，化合物1、化合物2的粗品合成的缩合步收率分别仅为70%、75%，替代性方法收率低至61%（说明书第0095~0097段），六个步骤的总收率仅为20%~25%（说明书第0054段）；（2）异构体占比较大，虽然粗品ee值优化至了85%~93%，但仍存在7%~15%的异构体杂质，并需再经过有机溶剂纯化才能获得＞99%ee值的提纯粗品，再通过结晶工艺获得目标晶体；（3）N/O-烷基化选择性不佳，虽然粗品N-烷基化：O-烷基化的比率达到了（9~10）：1，但仍存在10%左右的不理想的O/N转换率，不仅导致转化率低，而且产生较多O-烷基化杂质，加重后续纯化难度和产品质量控制风险。
因此，如何提高氧代吡啶类化合物的抗凝血产品质量、降低杂质控制风险，提高产品转化率和纯度，缩短生产周期，降低成本，更适用于工业化放大生产，是目前该领域亟待解决的技术难题。
发明内容
为了解决现有技术存在的技术问题，本发明公开了一种用于氧代吡啶类化合物的新型制备方法及其关键中间体。
一方面，本发明提供了一种式（II）所示的中间体或其药学上可接受的盐：
，其中：
R1选自氢、或取代或未取代的烷基羰基；
R2选自NHR7，其中：R7选自氢、烷基或环烷基；
R3、R4、R5、R6独立地选自氢、卤素、烷氧基或卤代烷基。
进一步地，上述式（II）所示的中间体或其药学上可接受的盐中：
R1选自氢或乙酰基；
和/或R2选自NHR7，其中：R7选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙甲基或叔丁基；
和/或R3、R4、R5、R6独立地选自氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基或三氟甲基。
更进一步地，上述式（II）所示的中间体或其药学上可接受的盐中，所述式（II）中间体包括如下结构：
或/>，
其中R2、R3、R4、R5、R6的定义同上述任一项相应定义。
进一步地，上述任一中间体的结构中的氢可被至少1个氘取代。
进一步地，上述中间体包括如下化合物：
进一步地，本发明还提供上述任一中间体或其药学上可接受的盐用于标准品、对照品或制备式（I）所示氧代吡啶类化合物的应用。
本发明还提供上述中间体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
（1）当R1为取代或未取代的烷基羰基时，所述式（II）化合物由式（Ⅳ）化合物与式（Ⅴ）化合物发生缩合反应获得：
其中，R2、R3、R4、R5、R6的定义同上述任一项相应定义；
当R1时为氢时，所述式（II）化合物是由式（II-b）化合物在碱性条件下发生水解反应获得：
其中，R2、R3、R4、R5、R6的定义同上述任一项相应定义。
进一步地，上述中间体或其药学上可接受盐的制备方法包括如下反应条件：
当R1为取代或未取代的烷基羰基时：
上述反应条件包括碱，所述碱选自有机碱或无机碱；优选地，所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、四甲基胍、三乙胺、DBU、DIPEA、吡啶中的任一种或两种以上混合；更优选地，所述碱包括碳酸钾、碳酸铯、四甲基胍、三乙胺、DBU、DIPEA中的任一种或两种以上混合；
上述方法的反应溶剂选自有机溶剂；优选地，所述有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、乙醇、丙酮、DMF、二氧六环中的任一种或两种以上混合；
任选地，上述方法中式（II）化合物与碱的摩尔比为1：1~3，优选为1：2；
任选地，上述方法的反应温度为0℃~60℃，优选为20℃~40℃，更优选为26～32℃；
任选地，上述方法的反应时间为1~10小时，优选为4~6小时；
当R1为氢时：
上述方法的反应溶剂为有机溶剂；优选地，所述有机溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、乙腈中的一种或两种以上混合；
任选地，上述方法包括磷配体；优选地，所述磷配体包括三苯基膦或三丁基膦；
任选地，上述方法包括偶氮试剂；优选地，所述偶氮试剂包括DEAD、DIAD、TMAD、DTBAD或ADDP；
任选地，上述方法的反应温度为-10℃~50℃，优选为0～25℃；
任选地，上述方法的反应时间为2~15小时，优选为6~10小时。
另一方面，本发明提供一种式（Ⅰ）所示氧代吡啶类化合物的制备方法，包括式（Ⅱ-a）所示的中间体或其药学上可接受的盐和式（Ⅲ）化合物反应获得式（I）化合物，
其中，
Rx选自氟、氯或三氟甲基；
R2选自NHR7，其中：R7选自氢、烷基或环烷基；
R3、R4、R5、R6独立地选自氢、卤素、烷氧基或卤代烷基。
进一步优选地，上述方法中：
所述R2选自NHR7，其中：R7选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙甲基或叔丁基；
和/或R3、R4、R5、R6独立地选自氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基或三氟甲基。
进一步地，上述式（Ⅰ）所示氧代吡啶类化合物的制备方法包括如下反应条件：
上述方法的反应溶剂为有机溶剂；优选地，所述有机溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、乙腈中的一种或两种以上混合；
任选地，上述方法包括磷配体；优选地，所述磷配体包括三苯基膦或三丁基膦；
任选地，上述方法包括偶氮试剂；优选地，所述偶氮试剂包括DEAD、DIAD、TMAD、DTBAD或ADDP；
任选地，上述方法的反应温度为-10℃~50℃，优选为0～25℃；
任选地，上述方法的反应时间为2~15小时，优选为6~10小时。
进一步地，上述制备方法所得式（Ⅰ）所示氧代吡啶类化合物粗品至少具备如下任一特征：（1）对映选择性的ee值为98%以上，优选为99%以上；（2）N/O-烷基化选择性比例达到30~40:1以上；（3）单步收率85%以上，优选90%以上；（4）生产周期短，无需复杂的后处理，适合工业化放大生产。（5）产品纯度98%以上。
进一步地，上述制备方法所得式（Ⅰ）所示氧代吡啶类化合物可以采用专利CN111770917A中成晶方法获得高品质甚至高于该专利中晶体品质的晶体产物。
更进一步地，上述方法中式（II-a）化合物的合成包括如下步骤：
其中，R2、R3、R4、R5、R6的定义同上述任一相应定义；
步骤1：式（Ⅳ-1）化合物与式（Ⅴ）化合物发生缩合反应获得式（II-b）化合物；
步骤2：式（II-b）化合物在碱性条件下发生水解反应获得所述式（II-a）化合物。
进一步地，上述步骤1包括如下反应条件：
所述缩合反应的条件包括缩合剂，优选地，所述缩合剂包括T3P或DPP-Cl；
所述缩合反应的条件还包括有机碱；优选地，所述有机碱包括三乙胺、吡啶、四甲基胍、DBU或DIPEA，更优选为三乙胺或吡啶；
所述缩合反应的溶剂为有机溶剂；优选地，所述有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、乙醇、丙酮、DMF、乙腈、乙酸乙酯中的任一种或两种以上混合；
任选地，所述缩合反应的温度为0℃~60℃，优选为10～30℃；
任选地，所述缩合反应的时间为1~10小时，优选为2~4小时。
进一步地，上述步骤2包括如下反应条件：
所述水解反应的条件包括无机碱；优选地，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾或碳酸氢钠；更优选为碳酸钾；
所述水解反应的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；优选地，所述混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为1:1~10，优选为1:1~2；所述混合溶剂包括甲醇与水、乙醇与水、四氢呋喃与水、或DMSO与水，优选甲醇与水；
任选地，所述水解反应的式（II-b）化合物与无机碱的摩尔比例为1：1~10，优选为1：1~3；
任选地，所述水解反应的温度为0℃~60℃，优选为10～30℃；
任选地，所述水解反应的时间为1~10小时，优选为5~7小时。
术语解释：
“烷基”指低级烷基，具体为含有C1-C16饱和支链或直链烷基。“烷基羰基”中的烷基部分作相同解释。
“环烷基”指含C3-C10环烷基，优选C3-C6环烷基。
“卤素”指氟、氯、溴、碘。
“以上”、“以下”包含本数。
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯。
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯。
TMAD：偶氮二甲酰胺。
DTBAD：偶氮二甲酸二叔丁酯。
ADDP：偶氮二甲酰二哌啶。
DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
DIPEA：异丙基乙胺。
T3P：1-丙基磷酸环酐。
DPP-Cl：二苯基次膦酰氯。
相对于现有技术，本发明具有以下优势：
通过本发明的新制备路线合成式（Ⅰ）化合物，可以提高总转化率以及对映选择性和N/O-烷基化选择性有绝对优势，特别是在用更温和的碱和更易得的溶剂选择上，可以获得N/O比例达到30~40:1以上的转化率，有利于后续结晶收率，提高结晶精制过程控制的稳定性。
更令人惊喜的是，通过本发明制备式（Ⅰ）化合物的过程，可获得更高非晶型形式的ee-值的式（Ⅰ）， 在萃取和蒸发溶剂后以98%ee以上、甚至99%ee以上的ee-值获得非晶形式的式(Ⅰ)的化合物。
单步缩合反应制备粗品的收率提高到85%~98%以上，3步总收率60~70%以上，转化率高，生产周期大幅缩短，避免复杂的后处理，节约成本，并有利于工业化放大生产。
具体实施方式
以下将结合实施例和试验例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例和试验例仅用于说明本发明的技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换，均属于本发明的保护范围。
本发明的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐均可选择实施例的合成路线进行制备，并根据取代基或成盐的需要，对反应原料和反应溶剂的常规条件加以调整，这些都是本领域的技术人员在本发明公开内容的基础上可以实现的。此外，本发明的柱层析在没有特别说明的情况下指硅胶柱层析，洗脱溶剂在没有特别说明的情况下可以结合反应溶剂与本领域技术人员的公知常识或者常用手段确定单一或者混合洗脱溶剂。
化合物的结构是核磁共振（1H NMR）或液质联用（LC-MS）来确定的。
液质联用仪（LC-MS）为安捷伦G6120B（与液相Agilent 1260配用）；核磁共振仪（1HNMR）为Bruker AVANCE-400或Bruker AVANCE-800，核磁共振（1H NMR）位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出，测定溶剂为DMSO，内标为四甲基硅烷（TMS），化学位移是以10-6（ppm）作为单位给出。
本发明的术语“室温”是指温度处于10～30℃之间。
实施例1：（S）-2-氟-4-（2-（4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基-2-氧吡啶-1（2H）-基）丁酰胺基）苯甲酰胺（化合物1）的制备：
步骤1：（R）-1-（（4-氨基甲酰基-3-氟苯基）氨基）-1-氧代丁-2-基乙酸酯的制备
取1.03g（7.05mmol）（R）-2-乙酰氧基丁酸，溶于20ml四氢呋喃中，加入720mg（4.70mmol）4-氨基-2-氯苯甲酰胺，冷却至0℃以下，加入1.12g（14.1mmol）吡啶，然后滴加用10ml四氢呋喃稀释的4.50g（14.1mmol）1-丙基磷酸酐（50%乙酸乙酯溶液），加毕，0~5℃搅拌10分钟，室温搅拌反应30分钟。反应完成，加入水终止反应，加入EA萃取，有机相依次用5%柠檬酸洗，饱和碳酸氢钠洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到粗品。向粗品中加入10ml乙酸乙酯：正庚烷1:1溶剂室温搅拌2小时，过滤，正庚烷洗涤滤饼，滤饼真空干燥得到白色固体，收率86.1%，ee-值99.56%，纯度96.20%。
ESI-MS:m/z=283.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.76 (s, 1H), 8.08 – 7.77 (m, 1H), 7.92– 7.88 (m, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 2.25 (s, 3H),1.98 – 1.88 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)。
步骤2：（R） -2-氟-4-（2-羟基丁酰胺）苯甲酰胺的制备
取1.5g（5.32mmol）（R）-1-（（4-氨基甲酰基-3-氟苯基）氨基）-1-氧代丁-2-基乙酸酯，溶于10ml甲醇和15ml的水混合溶剂中，加入2.20g（15.96mmol）碳酸钾，室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完成后，缓慢加入20ml水终止反应，体系析出大量白色固体，继续加入50ml水后搅拌打浆1h，过滤得到白色固体，滤饼真空干燥得到白色固体，收率87.3%，ee-值98.87%，纯度96.82%。
ESI-MS:m/z=241.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.78 (s, 1H), 8.08 – 7.77 (m, 1H), 7.92– 7.88 (m, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.56 (m, 1H),2.01 – 1.88 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)。
步骤3：（S）-2-氟-4-（2-（4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基-2-氧吡啶-1（2H）-基）丁酰胺基）苯甲酰胺（化合物1）的制备
取200mg（0.833mmol）（R） -2-氟-4-（2-羟基丁酰胺）苯甲酰胺，280mg（0.758mmol）4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮，5ml四氢呋喃溶解，加入350mg（1.73mmol）三丁基膦溶解入体系后再滴加343mg（1.73mmol）偶氮二甲酸二苄酯，室温搅拌反应5h。TLC监测反应完成，N/O-烷基化转化比例为40：1，加入饱和氯化铵终止反应，再加入乙酸乙酯萃取，有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到化合物1粗品，收率85.8%，ee值99.24%。
ESI-MS:m/z=593.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.78 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.88 – 7.77(m, 3H), 7.72 – 7.61 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.52 (dd, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.18 – 2.00 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)。
粗品按照专利CN111770917A中成晶方法可以获得高品质目标产物。
实施例2：化合物2的制备：
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤3的4-（5-氯-2-（4-（三氟甲基）-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮替换为4-（5-氯-2-（4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基）苯基）-5-甲氧基吡啶-2（1H）-酮，即可制得标题化合物2粗品，收率88%，ee-值98.61%，反应终点N/O-烷基化转化比例为35：1。
ESI-MS:m/z=559.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.69 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 7.98 – 7.72(m, 5H), 7.59 – 7.28 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.52 (dd 1H), 3.28(s, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H), 0.78 (t, 3H)。
粗品按照专利CN111770917A中成晶方法可以获得高品质目标产物。
实施例3：化合物3的制备：
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤1的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-甲氧基-苯甲酰胺，即可制得标题化合物3粗品，最后合成步收率90%，ee-值98.39%，反应终点N/O-烷基化转化比例为30：1。
ESI-MS:m/z=605.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.68 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 7.95 – 7.73(m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.53 (s,1H), 5.54 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 2H), 0.78 (t,3H)。
实施例4：化合物4的制备：
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤1的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，即可制得标题化合物4粗品，最后合成步收率90%，ee-值99.02%，反应终点N/O-烷基化转化比例为40：1。
ESI-MS:m/z=623.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.82 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.13 – 8.06 (m, 1H), 7.89 – 7.80 (m, 2H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.18 – 2.02(m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例5：化合物5的制备：
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤1的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氟-N-(甲基-d3)苯甲酰胺，即可制得标题化合物5粗品，最后合成步收率89%，ee-值98.87%，反应终点N/O-烷基化转化比例为40：1。
ESI-MS:m/z=610.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.79 (s, 1H), 9.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H),8.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.92 – 7.81 (m, 2H), 7.81 – 7.76 (m, 1H), 7.70 –7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),5.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.19 – 1.99 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 0.78(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例6：化合物6的制备：
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤1的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-三氟甲基-苯甲酰胺，即可制得标题化合物6粗品，最后合成步收率89%，ee-值99.87%，反应终点N/O-烷基化转化比例为30：1。
ESI-MS:m/z=643.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.80 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.12 (d,1H), 8.02 – 7.72 (m, 5H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.51(dd, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.23 – 2.03 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)。
实施例7：化合物7的制备：
制备方法同实施例1的制备方法，将步骤1的4-氨基-2-氟苯甲酰胺替换成4-氨基-2-氯-苯甲酰胺，即可制得标题化合物7粗品，最后合成步收率92%，ee-值98.81%，反应终点N/O-烷基化转化比例为35：1。
ESI-MS:m/z=623.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.58 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.91 – 7.66(m, 4H), 7.58 – 7.25 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.53 (dd 1H), 3.26(s, 3H), 2.88 (d, 3H),2.12-2.01 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)。
本发明实施例所包含的中间体及其核磁和质谱数据如下表所示：
/>
上述中间体的制备采用实施例1相同的制备思路，也正如各实施例所记载，化合物II-4、II-6、II-8、II-10、II-12的制备思路同化合物II-1，由式（VI-1）化合物与相应的式（V）化合物发生缩合反应制备；化合物II-3、II-5、II-7、II-9、II-11的制备思路同化合物II-2，分别由化合物II-4、II-6、II-8、II-10、II-12在碱性条件下发生水解反应获得。各中间体制备方法总结如下：
当式（II）化合物中的R1为甲基羰基时，即为式（II-b）化合物时，由式（Ⅵ-1）化合物与式（Ⅴ）化合物发生缩合反应获得：
其中，
R2选自NHR7，其中：R7选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙甲基或叔丁基；
R3、R4、R5、R6独立地选自氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基或三氟甲基。
当式（II）化合物中的R1为氢时，即为式（II-a）化合物时，由式（II-b）化合物在碱性条件下发生水解反应获得：
其中，
R2选自NHR7，其中：R7选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙甲基或叔丁基；
R3、R4、R5、R6独立地选自氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基或三氟甲基。
上述中间体制备方法的反应条件同本申请发明内容中相应记载。
可以理解，上述各实施例所使用到的具体式（V）化合物，本领域技术人员可以根据本领域常规技术手段容易获得，在此不再赘述。
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种如式（II）所示的中间体或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自氢或取代或未取代的烷基羰基；
R2选自NHR7，其中：R7选自氢、烷基或环烷基；
R3、R4、R5、R6独立地选自氢、卤素、烷氧基或卤代烷基。
2.如权利要求1所述的中间体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式（II）中间体包括如下结构：
或/>，
其中R2、R3、R4、R5、R6的定义同权利要求1。
3.如权利要求1~2任一所述的中间体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述R1选自氢或乙酰基；
和/或R2选自NHR7，其中：R7选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙甲基或叔丁基；
和/或R3、R4、R5、R6独立地选自氢、氟、氯、甲氧基、乙氧基或三氟甲基。
4.如权利要求1~3任一所述的中间体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述中间体的结构中的氢可被至少1个氘取代。
5.如权利要求1所述的中间体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述中间体包括如下化合物：
。
6.权利要求1~5任一项所述中间体或其药学上可接受的盐用于标准品、对照品或制备式（I）所示氧代吡啶类化合物的应用。
7.权利要求1~5任一项所述中间体或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
（1）当R1为取代或未取代的烷基羰基时，所述式（II）化合物由式（Ⅳ）化合物与式（Ⅴ）化合物发生缩合反应获得：
，
其中，R2、R3、R4、R5、R6的定义同权利要求1~5相应定义；
（2）当R1时为氢时，所述式（II）化合物是由式（II-b）化合物在碱性条件下发生水解反应获得：
，
其中，R2、R3、R4、R5、R6的定义同权利要求1~5相应定义。
8.一种式（Ⅰ）所示氧代吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括式（Ⅱ-a）所示的中间体或其药学上可接受的盐和式（Ⅲ）化合物反应获得式（I）化合物，
，其中，
Rx选自氟、氯或三氟甲基；
R2选自NHR7，其中：R7选自氢、烷基或环烷基；
R3、R4、R5、R6独立地选自氢、卤素、烷氧基或卤代烷基。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下反应条件：
所述方法的反应溶剂为有机溶剂；
任选地，所述方法包括磷配体；
任选地，所述方法包括偶氮试剂；
任选地，所述方法的反应温度为-10℃~50℃；
任选地，所述方法的反应时间为2~15小时。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，
所述有机溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、乙腈中的一种或两种以上混合；
或所述磷配体包括三苯基膦或三丁基膦；
或所述偶氮试剂包括DEAD、DIAD、TMAD、DTBAD或ADDP；
或所述反应温度为0～25℃；
或所述反应时间为6~10小时。
11.如权利要求8~10任一所述的方法，其特征在于，所述方法包括式（II-a）化合物的合成步骤：
，
其中，R2、R3、R4、R5、R6的定义同权利要求8~10相应定义；
步骤1：式（Ⅳ-1）化合物与式（Ⅴ）化合物发生缩合反应获得式（II-b）化合物；
步骤2：式（II-b）化合物在碱性条件下发生水解反应获得所述式（II-a）化合物。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述式（II-a）化合物的合成步骤包括如下反应条件：
所述步骤1中：
所述缩合反应的条件包括缩合剂；
所述缩合反应的条件还包括有机碱；
所述缩合反应的溶剂为有机溶剂；
任选地，所述缩合反应的温度为0℃~60℃；
任选地，所述缩合反应的时间为1~10小时；
所述步骤2中：
所述水解反应的条件包括无机碱；
所述水解反应的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；
任选地，所述水解反应的式（V）化合物与无机碱的摩尔比例为1：1~10；
任选地，所述水解反应的温度为0℃~60℃；
任选地，所述水解反应的时间为1~10小时。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，
所述步骤1中：
所述缩合剂包括T3P或DPP-Cl；
所述有机碱包括三乙胺、吡啶、四甲基胍、DBU或DIPEA，更优选为三乙胺或吡啶；
所述有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、乙醇、丙酮、DMF、乙腈、乙酸乙酯中的任一种或两种以上混合；
或所述反应的温度为10～30℃；
或所述反应的时间为2~4小时；
所述步骤2中：
所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾或碳酸氢钠；更优选为碳酸钾；
所述混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为1:1~10；所述混合溶剂包括甲醇与水、乙醇与水、四氢呋喃与水、或DMSO与水，优选甲醇与水；
或所述式（V）化合物与无机碱的摩尔比例为1：1~3；
或所述反应的温度为10～30℃；
或所述反应的时间为5~7小时。
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