TW202346278A - 2-氨基吡啶衍生物製備方法 - Google Patents
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Abstract
一種2-氨基吡啶衍生物及其中間體的製備方法，即式(VII)所示化合物及其中間體的製備方法，該方法反應條件溫和，操作簡單，反應產率高，產品純度高，後處理方便，適合於工業化生產。
Description
本發明涉及一種2-氨基吡啶衍生物製備方法。
XIa因子（FⅪa）是凝血過程中的關鍵酶，選擇性抑制FXIa有望在預防病理性血栓形成的同時還保有可通過外源性通路對組織損傷進行局部止血的生理功能。這可能是由於FXIa在經典的內源性凝血途徑中發揮關鍵作用（活化FIX，進而活化FX）的同時，還在組織因數（TF）啟動外源性凝血通路後的發生的凝血酶的爆發式生成中發揮了關鍵的介導作用。抑制FXIa既阻止了由於接觸異物表面（例如體外回路）引起的凝血啟動，又阻止了組織因數（手術“損傷”）暴露誘導的凝血放大。因此，在手術切口或局部創傷處仍可引發局部凝血反應（通過組織因數暴露），與此同時由於FXIa抑制劑阻斷了凝血酶放大機制，血栓從較小的局部血管損傷擴大到形成較大的閉塞性血凝塊或栓子的情況將大大減少或消除。從而實現在保證體外迴圈順利進行的同時，降低出血。抑制FXIa，相對於肝素的其他潛在獲益可能包括：在體外迴圈過程中保留凝血輔助因數、消除肝素誘導性血小板減少症（HIT）風險、更易於使用、且術後出血和後續併發症的風險也可能更低。
化合物VII是一種新型、有效、選擇性小分子XIa因數抑制劑（FXIa），旨在預防血栓形成且限制出血風險。化合物VII為海思科2019年從美國公司eXIthera（一家致力於發現和開發有效抗凝血藥的生物技術公司）引入的抗凝血產品，原先代號為EP-7041 HCl。化合物VII擬開發的適應症為：用於血液透析患者的抗凝和術中患者全身抗凝。
專利WO2020092592A1中描述了一種式(VII)化合物的製備方法，需要過柱純化。
VII
本發明涉及一種2-氨基吡啶衍生物的製備方法，即式(VII)所示化合物的製備方法，該方法反應條件溫和，操作簡單，反應產率高，產品純度高，後處理方便，適合於工業化生產。
本發明優化了由式(I)和式(I-4)製備式(I)的方法，將粗品經打漿純化，提高式(I)中間體的純度，適合於工業化生產。
本發明優化了由式(I)和式(II)製備式(III)的方法，省去打漿析晶的純化步驟，用有機溶劑反萃除去雜質，調酸後，再用有機溶劑萃取得產物，操作更為簡便，更適合工業化生產，也大大提高了式(III)的產率。
本發明優化了由式(III)和式(IV)製備式(V)的方法，採用打漿的方法純化，避免了柱層析方法分離，更適合工業化生產，也大大提高了式(V)的產率。
本發明優化了由式(V)製備式(VI)的方法，大大提高了式(VI)的純度。
本發明優化了式(VII)所示化合物的製備方法，採用適合工業化生產用的轉鹽試劑。
本發明優化了每步中間體的合成收率，提高總收率，進而縮減了生產成本。
本發明通過優化各反應步驟的後處理，避免使用矽膠柱層析分離純化，使用常規簡單的操作步驟，更適合工業化生產。
本發明提供一種化合物(I)的製備方法，通過如下反應製備而得，
非質子溶劑中，加入式(I-4)化合物和催化劑Pd/C，在氫氣氛圍下進行脫苄基反應，經後處理得到式(I)化合物；
其中，催化劑Pd/C的用量為式(I-4)化合物質量的9~15%。
本發明涉及化合物(I)的製備方法的一些實施方案中，催化劑Pd/C的用量為式(I-4)化合物質量的10~13%。
本發明涉及化合物(I)的製備方法的一些實施方案中，催化劑Pd/C中的Pd的用量為式(I-4)化合物質量的1~1.3%。
本發明涉及化合物(I)的製備方法的一些實施方案中，所述後處理包括：反應液過濾，濃縮，得到粗品，將粗品打漿。
本發明涉及化合物(I)的製備方法的一些實施方案中，所述後處理包括將粗品打漿。
本發明涉及化合物(I)的製備方法的一些實施方案中，打漿所用的溶劑選自芳烴類溶劑、烷烴類溶劑、鹵代烷烴類溶劑、醇類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑或腈類溶劑中的一種或兩種以上的混合溶劑。
本發明涉及化合物(I)的製備方法的一些實施方案中，打漿所用的溶劑選自正己烷、環己烷、甲基第三丁基醚、石油醚和正庚烷中的一種或兩種以上的混合溶劑。
本發明涉及化合物(I)的製備方法的一些實施方案中，打漿所用的溶劑選自正己烷和甲基第三丁基醚的混合溶液。
本發明涉及化合物(I)的製備方法的一些實施方案中，打漿所用的溶劑選自正己烷和甲基第三丁基醚的混合溶液，其體積比為5~15:1，較佳10:1。
本發明涉及化合物(I)的製備方法的一些實施方案中，所述非質子溶劑選自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環和甲基第三丁基醚的一種或兩種以上的混合溶劑，較佳自四氫呋喃。
本發明涉及化合物(I)的製備方法的一些實施方案中，式(I-4)化合物的起始量大於或等於500克，較佳為大於或等於1千克。
本發明提供一種化合物(III)的製備方法，通過如下反應製備而得，
b. 非質子極性溶劑中，-70~-30℃下，加入式(I)化合物和有機鋰試劑，保持反應液溫度-70~-30℃，加入式(II)化合物的非質子極性溶劑，-70~-30℃攪拌適宜時間後，升溫至0~25℃反應，得到式(III)化合物。
本發明涉及化合物(III)的製備方法的一些實施方案中，步驟b為：-45~-35℃下，非質子極性溶劑中，加入式(I)化合物和有機鋰試劑，保持反應液溫度-45~-35℃，加入式(II)化合物的非質子極性溶劑，-45~-35℃攪拌適宜時間後，升溫至0~25℃反應，得到式(III)化合物。
本發明涉及化合物(III)的製備方法的一些實施方案中，步驟b中所述非質子極性溶劑選自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、和二甲基亞碸的一種或兩種以上的混合溶劑，較佳自四氫呋喃；有機鋰試劑選自二異丙基氨基鋰、正丁基鋰或第三丁基鋰，較佳自二異丙基氨基鋰。
本發明涉及化合物(III)的製備方法的一些實施方案中，步驟b中所述非質子極性溶劑選自四氫呋喃；有機鋰試劑選自二異丙基氨基鋰。
本發明涉及化合物(III)的製備方法的一些實施方案中，步驟b反應升溫之前，反應液溫度控制在-70~-30℃，較佳為-45~-35℃。
本發明涉及化合物(III)的製備方法的一些實施方案中，步驟b式(I)化合物和式(II)化合物反應結束進一步後處理得到式(III)化合物，所述後處理包括：加水，升溫攪拌，適宜時間後，降溫，濃縮，加水，有機溶劑(1)萃取，收集水相，加有機溶劑(2)，降溫攪拌，加酸性試劑調酸性，分液，加有機溶劑(2)萃取，合併有機相，乾燥，濃縮。
本發明涉及化合物(III)的製備方法的一些實施方案中，步驟b中後處理所用有機溶劑(1)和(2)分別選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙醚、2-甲基四氫呋喃的一種或兩種以上的混合溶劑。
本發明涉及化合物(III)的製備方法的一些實施方案中，步驟b中後處理所用有機溶劑(1)選自乙酸乙酯，有機溶劑(2)選自2-甲基四氫呋喃。
本發明涉及化合物(III)的製備方法的一些實施方案中，步驟b中後處理所用酸性試劑選自鹽酸、硫酸，較佳自鹽酸。
本發明涉及化合物(III)的製備方法的一些實施方案中，步驟b後處理中調節酸性範圍選自pH至2~4。
本發明涉及化合物(III)的製備方法的一些實施方案中，步驟b後處理中調節酸性範圍選自pH至3.1~3.3。
本發明涉及化合物(III)的製備方法的一些實施方案中，在以式(I)和式(II)化合物為原料製備式(III)化合物的過程中不包括打漿析晶的步驟（純化）。
本發明提供一種化合物(V)的製備方法，通過如下反應製備而得，
b. 非質子極性溶劑中，-70~-30℃下，加入式(I)化合物和有機鋰試劑，保持反應液溫度-70~-30℃，加入式(II)化合物的非質子極性溶劑，-70~-30℃攪拌適宜時間後，升溫至0~25℃反應，得到式(III)化合物；
c. 以式(III)化合物為原料製備式(V)化合物，非質子溶劑中，0~25℃下，加入式(III)化合物和式(IV)化合物，鹼性試劑存在下進行反應，粗品經後處理得到式(V)化合物。
本發明涉及化合物(V)的製備方法的一些實施方案中，步驟b涉及化合物(III)的製備方法與前述化合物(III)的製備方法的一些實施方案相同。
本發明涉及化合物(V)的製備方法的一些實施方案中，步驟c所述後處理包括將粗品打漿。
本發明涉及化合物(V)的製備方法的一些實施方案中，步驟c打漿所用的溶劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、正己烷、環己烷、甲基第三丁基醚、石油醚和正庚烷中的一種或兩種以上的混合溶劑。
本發明涉及化合物(V)的製備方法的一些實施方案中，步驟c打漿所用的溶劑選自乙酸乙酯，打漿溫度為10~20℃。
本發明涉及化合物(V)的製備方法的一些實施方案中，步驟c所述後處理包括將粗品打漿析晶，打漿溶劑選自乙酸乙酯，析晶溶劑選自甲基第三丁基醚。
本發明涉及化合物(V)的製備方法的一些實施方案中，步驟c非質子溶劑選自二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷，較佳自二氯甲烷；鹼性試劑選自1,8‑二氮雜雙環(5.4.0)十一碳‑7‑烯。
本發明涉及化合物(V)的製備方法的一些實施方案中，在以式(III)和式(IV)化合物為原料製備式(V)化合物的過程中不包括柱層析的步驟。
本發明提供一種化合物(VI)的製備方法，通過如下反應製備而得，
b. 非質子極性溶劑中，-70~-30℃下，加入式(I)化合物和有機鋰試劑，保持反應液溫度-70~-30℃，加入式(II)化合物的非質子極性溶劑，-70~-30℃攪拌適宜時間後，升溫至0~25℃反應，得到式(III)化合物；
c. 以式(III)化合物為原料製備式(V)化合物，非質子溶劑中，0~25℃下，加入式(III)化合物和式(IV)化合物，鹼性試劑存在下進行反應，粗品經後處理得到式(V)化合物；
d. 式(V)化合物在有機酸中，加入矽烷試劑，經後處理得到式(VI)化合物。
本發明涉及化合物(VI)的製備方法的一些實施方案中，步驟b涉及化合物(III)的製備方法與前述化合物(III)的製備方法的一些實施方案相同。
本發明涉及化合物(VI)的製備方法的一些實施方案中，步驟c涉及化合物(V)的製備方法與前述化合物(V)的製備方法的一些實施方案相同。
本發明涉及化合物(VI)的製備方法的一些實施方案中，步驟d中有機酸選自三氟乙酸，矽烷試劑選自三乙基矽烷。
本發明提供一種化合物(VII)的製備方法，通過如下反應製備而得，
b. 非質子極性溶劑中，-70~-30℃下，加入式(I)化合物和有機鋰試劑，保持反應液溫度-70~-30℃，加入式(II)化合物的非質子極性溶劑，-70~-30℃攪拌適宜時間後，升溫至0~25℃反應，得到式(III)化合物；
c. 以式(III)化合物為原料製備式(V)化合物，非質子溶劑中，0~25℃下，加入式(III)化合物和式(IV)化合物，鹼性試劑存在下進行反應，粗品經後處理得到式(V)化合物；
d. 式(V)化合物在有機酸中，加入矽烷試劑，經後處理得到式(VI)化合物；
e. 非質子溶劑中，式(VI)化合物與轉鹽試劑反應，經後處理得到式(VII)化合物。
本發明涉及化合物(VII)的製備方法的一些實施方案中，步驟b涉及化合物(III)的製備方法與前述化合物(III)的製備方法的一些實施方案相同。
本發明涉及化合物(VII)的製備方法的一些實施方案中，步驟c涉及化合物(V)的製備方法與前述化合物(V)的製備方法的一些實施方案相同。
本發明涉及化合物(VII)的製備方法的一些實施方案中，步驟d涉及化合物(VI)的製備方法與前述化合物(VI)的製備方法的一些實施方案相同。
本發明涉及化合物(VII)的製備方法的一些實施方案中，步驟e中轉鹽試劑選自氯化氫的乙酸乙酯溶液、氯化氫的乙酸異丙酯溶液、過氯化氫甲基第三丁基醚溶液或氯化氫二氧六環溶液，較佳為氯化氫的乙酸乙酯溶液；非質子溶劑選自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲基第三丁基醚、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺和二甲基亞碸的一種或兩種以上的混合溶劑，較佳自乙腈。
本發明涉及化合物(VII)的製備方法的一些實施方案中，步驟e中非質子溶劑選自乙腈，轉鹽試劑選自氯化氫的乙酸乙酯溶液、氯化氫的乙酸異丙酯溶液、氯化氫甲基第三丁基醚溶液或氯化氫二氧六環溶液。
本發明涉及化合物(VII)的製備方法的一些實施方案中，步驟e中後處理包含將式(VII)粗品精製。
本發明涉及化合物(VII)的製備方法的一些實施方案中，步驟e中後處理包含如下精製步驟：
(1) 式(VII)粗品加入異丙醇，升溫至40~50℃，攪拌溶解，趁熱過濾；
(2) 濾液中，加入甲基第三丁基醚，控溫10~20℃攪拌，過濾，濾餅用甲基第三丁基醚洗滌；
(3) 重複精製步驟(1)和(2)，得到精濕品；
(4) 精濕品乾燥，得到式(VII)化合物。
本發明提供一種化合物(VII)的製備方法，通過如下反應製備而得，
a.式(I-4)化合物發生脫苄基反應生成式(I)化合物；
b.式(I)化合物與式(II)化合物反應生成式(III)化合物；
c.式(III)化合物與式(IV)化合物反應生成式(V)化合物；
d.式(V)化合物反應生成式(VI)化合物；
e.式(VI)化合物發生轉鹽反應生成式(VII)化合物。
本發明涉及化合物(VII)的製備方法的一些實施方案中，所述方法包括以下步驟：
a. 式(I-4)化合物在非質子溶劑、催化劑Pd/C和氫氣存在下發生反應生成式(I)化合物；所述催化劑Pd/C的用量為式(I-4)化合物質量的9~15%，非質子溶劑選自四氫呋喃；
b. -70~-30℃下，式(I)化合物與有機鋰試劑在非質子極性溶劑中，加入式(II)化合物的非質子極性溶劑，保溫-70~-30℃攪拌適宜時間後，升溫至0~25℃反應，得到式(III)化合物；或者一些實施方案中b. -45~-35℃下，非質子極性溶劑中，加入式(I)化合物和有機鋰試劑，保持反應液溫度-45~-35℃，加入式(II)化合物的非質子極性溶劑，保溫-45~-35℃攪拌適宜時間後，升溫至0~25℃反應，得到式(III)化合物；所述非質子極性溶劑選自四氫呋喃，有機鋰試劑選自二異丙基氨基鋰；
c. 0~25℃下，式(III)化合物和式(IV)化合物在鹼性試劑存在下，於二氯甲烷中進行反應，得到式(V)化合物；所述鹼性試劑選自1,8‑二氮雜雙環(5.4.0)十一碳‑7‑烯；
d. 式(V)化合物在三氟乙酸中，攪拌溶解，加入三乙基矽烷進行反應，經後處理得到式(VI)化合物；
e. 式(VI)化合物與轉鹽試劑在乙腈中反應，經後處理得到式(VII)化合物；所述轉鹽試劑選自氯化氫的乙酸乙酯溶液。
除非有相反的陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被1至5個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括
12C、
13C和
14C，氫的同位素包括氕 (H)、氘 (D，又叫重氫)、氚 (T，又叫超重氫)，氧的同位素包括
16O、
17O和
18O，硫的同位素包括
32S、
33S、
34S和
36S，氮的同位素包括
14N和
15N，氟的同位素
19F，氯的同位素包括
35Cl和
37Cl，溴的同位素包括
79Br和
81Br。
本發明中反應的後處理中使用萃取的方法為本領域常規方法，萃取的溶劑可根據產物的溶解度以及有機溶劑在水中的溶解度進行選擇，常見的萃取溶劑包括但不限於二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙醚、異丙醚、甲基第三丁基醚、甲醇和乙醇中的一種或兩種以上的混合溶劑。萃取的次數可根據產物殘留在水相中的量適當的增減。萃取後的有機相任選進一步採用本領域常規的洗滌或/和乾燥處理。
本發明所用的分離方法為化學本領域常規常用分離方法，比如矽膠柱層析法、高效液相色譜法、薄層色譜法。
“矽烷試劑”是指含有Si-H鍵的氫矽烷類化合物，包括但不僅限於簡單的烷基矽烷，如Et
3SiH，Et
2SiH
2；不同的苯基矽烷，如Ph
2SiH
2，PhMe
2SiH，Ph
2MeSiH；烷基矽氧烷，如聚甲基氫矽氧烷(PMHS)，二乙氧基甲基矽烷（DEMS）；鹵代矽烷，如三氯矽烷。
“轉鹽試劑”是指酸溶於有機溶劑形成的酸試劑，所述有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙醚、異丙醚、二氧六環、甲基第三丁基醚、甲醇和乙醇中的一種或兩種以上的混合溶劑，所述酸選自氯化氫，其包括但不僅限於氯化氫的乙酸乙酯溶液、氯化氫的乙酸異丙酯溶液、氯化氫甲基第三丁基醚溶液或氯化氫二氧六環溶液。
“作為選擇”“可選擇性地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，包括該事件或環境發生或不發生的場合。
本發明反應過程通過HPLC、
1HNMR或薄層色譜法跟蹤反應進程，判斷反應是否結束。
“密閉反應器”是指反應體系處於封閉狀態的反應容器，比如反應釜，封管。
以下通過具體實施例詳細說明本發明的實施過程和產生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作為對本案可實施範圍的限定。
化合物的結構是通過核磁共振 (NMR)或 (和) 質譜 (MS) 來確定的，二維氫同核位移相關譜 (
1H-
1H COSY)、二維核奧弗豪澤增強譜(
1H-
1H NOESY)用於立體異構體的分析。NMR 位移 (δ) 以10
-6(ppm) 的單位給出。NMR的測定是用 (Bruker Avance III 400) 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (DMSO-
d 6)，氘代氯仿 (CDCl
3)，氘代甲醇 (CD
3OD)，氘代丙酮，內標為四甲基矽烷(TMS)，外標為85%磷酸水溶液。
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀(Zorbax SB-C18 100×4.6 mm)。
本發明的己知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫。
室溫為20°C~30°C。
OTs：對甲基苯磺醯基；Bn：苄基；TBS：第三丁基二甲基矽烷基；TMS：四甲基矽烷基；ACN：乙腈； DBU：1,8‑二氮雜雙環(5.4.0)十一碳‑7‑烯；DCM：二氯甲烷；EA：乙酸乙酯；IPA：異丙醇；LDA：二異丙基氨基鋰；MTBE：甲基第三丁基醚；PMB：4‑甲氧基苄基；TFA：三氟乙酸；THF：四氫呋喃。
實施例
1
(2S,3R)-3-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-1-(((R)-1-環己基乙基)氨基甲醯基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-羧酸鹽酸鹽(VII)
(2S,3R)-3-((2-aminopyridin-4-yl)methyl)-1-(((R)-1-cyclohexylethyl)carbamoyl)-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid hydrochloride (VII)
(VII)
第一步：L-天冬氨酸二苄酯 (I-2)
dibenzyl L-aspartate (I-2)
反應：50L反應釜中，加入9.6L甲苯和14.4L環己烷，開啟攪拌，再依次加入3.001kg I-1、14.624kg苯甲醇和5.359kg對甲苯磺酸一水合物，升溫80-90℃回流反應約12小時，LCMS監控反應完全。
後處理：反應液冷卻10±5℃，攪拌2小時，過濾，濾餅再用30L甲基第三丁基醚打漿0.5h，過濾，得到對甲苯磺酸鹽白色固體，濕品產物14.321kg。
游離：100L反應釜中加入80L 1M的碳酸鉀水溶液，攪拌冷卻至0-5℃，加入上述白色固體鹽，控溫0-10℃，攪拌約1小時，水相用20L二氯甲烷萃取三次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，有機相在40℃減壓濃縮至無明顯餾分流出，得淺黃色液體5.321kg，收率80.0%。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.44 – 7.12 (m, 10H), 5.22 – 4.98 (m, 4H), 3.88 (dd, 1H), 2.98 – 2.62 (m, 2H), 1.90 (d, 2H)。
LCMS m/z =314.1[M+H]
+。
第二步：苄基 (S)-4-氧氮雜環丁烷-2-羧酸鹽 (I-3)
benzyl (S)-4-oxoazetidine-2-carboxylate (I-3)
反應： 100L反應釜中加入39L四氫呋喃，開動攪拌，氮氣保護下，再依次加入5000g I-2和2011g三乙胺，降溫至-5℃，控溫-5-0℃，滴加2098g三甲基氯矽烷，滴加完畢後，保溫反應1小時。控溫-5-0℃，再滴加23.56L第三丁基氯化鎂（1.7M四氫呋喃溶液），滴加完畢後0-5℃保溫反應2小時，取樣檢測，TLC（石油醚/乙酸乙酯(v/v) =1:1）監控原料I-2基本消失，停止反應。
後處理：控溫0-10℃，反應液加入30L 20%氯化銨溶液，然後再用1M鹽酸溶液調pH≈6，水相用20L乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，用20L 10%氯化鈉溶液洗滌，有機相在45℃減壓濃縮至無明顯餾分流出，得到粗品，加入10L甲基第三丁基醚打漿2小時，過濾，濾餅用1L甲基第三丁基醚淋洗，50℃真空乾燥約16小時，得淡黃色固體1598.0g，收率48.8%。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 7.42 – 7.27 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.20 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 2.91 (d, 1H)。
LCMS m/z =206.1 [M+H]
+。
第三步：(S)-1-(第三丁基二甲基甲矽烷基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-羧酸苄酯 (I-4)
benzyl (S)-1-(tert-butyldimethylsilyl)-4-oxoazetidine-2-carboxylate (I-4)
反應：50L反應釜中，加入16L二氯甲烷，開啟攪拌，依次加入1595.2g I-3和1505.1g N,N-二異丙基乙胺，再分批加入1465.0g第三丁基二甲基氯矽烷，室溫下反應18小時。取樣監控，TLC（石油醚/乙酸乙酯(v/v) =1:1）監控原料消失，停止反應。
後處理：有機相依次用5L 20%氯化銨水溶液洗滌、5L 3%檸檬酸水溶液洗滌和5L 20%鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相在45℃減壓濃縮至無明顯餾分流出，得到褐色液體2901g，收率按照100%計，直接用於下一步反應。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.27 (s, 5H), 5.09 (s, 2H), 3.98 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)。
LCMS m/z =320.1 [M+H]
+。
第四步：(S)-1-(第三丁基二甲基甲矽烷基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-羧酸 (I)
(S)-1-(tert-butyldimethylsilyl)-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid (I)
反應：50L反應釜中，加入16L 四氫呋喃，開啟攪拌，依次加入2901.45g I-4和369.43g Pd/C（10%wt），氫氣置換三次，氫氣氛圍下，室溫下氫化反應約24小時。取樣監控，TLC（石油醚/乙酸乙酯(v/v) =1:1）監控原料消失，停止反應。
後處理：過濾，50℃減壓濃縮至無明顯餾分流出，得到粗品，加入15L正己烷和1.5L甲基第三丁基醚的混合溶液，攪拌打漿1小時，過濾，濾餅用2L正己烷淋洗二次。
乾燥：濾餅於45±5℃、真空≤-0.07MPa乾燥約16小時，得1365.85g類白色固體，收率77.7%，HPLC：99.852%。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 10.63 (s, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 0.80 (s, 9H), 0.14 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)。
LCMS m/z =230.1 [M+H]
+。
第五步：(2S,3R)-3-((2-(雙(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-4-基)甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-羧酸 (III)
(2S,3R)-3-((2-(bis(4-methoxybenzyl)amino)pyridin-4-yl)methyl)-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid (III)
反應：100L反應釜中，依次加入36.0kg四氫呋喃和2.0kg I，氮氣置換三次，氮氣保護下，降溫至-40±5℃，控溫-40±5℃，滴加9.0L二異丙基氨基鋰（2M），加畢，保溫-40±5℃攪拌1小時，控溫-40±5℃，滴加II的四氫呋喃溶液(3.54kg II溶於16.0kg四氫呋喃中)，加畢，保溫-40±5℃攪拌2小時，升溫15±5℃反應約12小時。取樣用HPLC監控，中控目標值II含量≤20.0%，停止反應。
後處理：向反應液加入20kg水，升溫60±5℃攪拌約1小時，降溫到30±5℃，濃縮四氫呋喃至無明顯餾分流出。補加10kg水，水相每次用15kg乙酸乙酯萃取，萃取三次，水相加入25kg 2-甲基四氫呋喃，降溫至10±5℃，攪拌下滴加約2.4L 6M鹽酸，調節體系pH至3.1~3.3（pH計檢測；若調節時pH低於3.1，用5%碳酸氫鈉溶液調至3.1~3.3），分液，水相再每次用15kg 2-甲基四氫呋喃萃取，萃取二次，合併有機相，用5.0kg無水硫酸鎂，乾燥1小時，過濾，濾餅用5kg 2-甲基四氫呋喃洗滌，合併有機相。
濃縮：控溫40±5℃，減壓濃縮至無明顯餾分流出，再高真空繼續濃縮1小時，得到中間體III，重量為3.80kg，收率為94.5%，HPLC：93.607%。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.67 (s, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.07 (d, 4H), 6.78 (d, 4H), 6.63 – 6.54 (m, 2H), 4.65 (s, 4H), 3.70 (d, 6H), 3.63 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.88 (dd, 2H)。
LCMS m/z =462.2 [M+H]
+。
第六步：(2S,3R)-3-((2-(雙(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-4-基)甲基)-1-(((R)-1-環己基乙基)氨基甲醯基)-4-氧代氮雜環丁烷-2 -羧酸 (V)
(2S,3R)-3-((2-(bis(4-methoxybenzyl)amino)pyridin-4-yl)methyl)-1-(((R)-1-cyclohexylethyl)carbamoyl)-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid (V)
反應：100L反應釜中，依次加入20.22
kg二氯甲烷和3.80kg III，氮氣置換兩次，氮氣保護下，降溫至5±5℃，控溫10±5℃，滴加4.3951
kg DBU，加畢，控溫10±5℃，滴加2.5281
kg IV，加畢，升溫20±5℃反應約16小時。取樣HPLC監控，中控目標值III含量≤2.0%，停止反應。
後處理：反應結束後，加入68.86kg甲基第三丁基醚打漿析晶，加畢，控溫15±5℃攪拌約5小時；過濾，濾餅用4.68kg甲基第三丁基醚洗滌，濾餅再次轉入反應釜中，加入60.82kg乙酸乙酯，控溫15±5℃攪拌約2小時，過濾，濾餅用5.8kg 乙酸乙酯洗滌；濾餅用60.80kg乙酸乙酯重複打漿一次，濾餅用5.7kg 乙酸乙酯洗滌；濾餅和67.42kg 二氯甲烷加入反應釜中，攪拌約0.5小時，過濾，除去不溶物，濾餅用3.80kg 二氯甲烷洗滌；濾液轉入反應釜中，有機相用19.02kg 10%檸檬酸溶液洗滌二次(3.8163kg檸檬酸一水合物溶於34.22kg水)，再用19.12kg 10%氯化鈉溶液洗滌一次(1.905kg氯化鈉溶於17.22kg水)，分液，有機相用2.549kg硫酸鎂乾燥約1小時，過濾，濾餅用3.82kg二氯甲烷洗滌，合併有機相。
濃縮：濾液在35±5℃減壓濃縮至無明顯餾分流出，再繼續高真空濃縮1小時，得到中間體V，重量記為3.96kg，收率為78.2%，HPLC：97.447%。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 11.11 (s, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.13 (d, 4H), 6.82 (d, 5H), 6.66 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.81 (s, 4H), 4.19 (d, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.71 – 3.61 (m, 1H), 3.49 – 3.41 (m, 1H), 3.04 (t, 2H), 1.66 (dd, 5H), 1.37 – 1.26 (m, 1H), 1.16 – 0.89 (m, 7H)。
LCMS m/z =615.3 [M+H]
+。
第七步：(2S,3R)-3-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-1-(((R)-1-環己基乙基)氨基甲醯基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-羧酸 三氟乙酸鹽 (VI)
(2S,3R)-3-((2-aminopyridin-4-yl)methyl)-1-(((R)-1-cyclohexylethyl)carbamoyl)-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid trifluoroacetic acid (VI)
反應：100L反應釜中，依次加入3.96kg V和30.56kg三氟乙酸，氮氣保護，降溫至5±5℃，攪拌溶解。控溫10±5℃，滴加3.00kg三乙基矽烷，加畢，控溫25±5℃反應約12小時。取樣HPLC監控，中控目標值V含量≤1.0%，停止反應。
後處理：反應結束後，將反應液在45±5℃減壓濃縮至無明顯餾分流出，加入乙腈31.28kg，攪拌約20分鐘，過濾，濾液用17.13kg正己烷萃取四次，分液，合併乙腈相。
濃縮：乙腈相在45±5℃減壓濃縮至無明顯餾分流出，再繼續濃縮2小時，得到中間體VI (收率按照100%計算)，直接用於下一步反應，HPLC：83.376%。
LCMS m/z =375.2 [M+H]
+。
第八步：(2S,3R)-3-((2-氨基吡啶-4-基)甲基)-1-(((R)-1-環己基乙基)氨基甲醯基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-羧酸 鹽酸鹽 (VII)
(2S,3R)-3-((2-aminopyridin-4-yl)methyl)-1-(((R)-1-cyclohexylethyl)carbamoyl)-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid hydrochloride (VII)
反應：100L反應釜中，將上步全量VI用12.28kg乙腈溶解，攪拌約20分鐘，過濾，將濾液轉入反應釜中，氮氣保護下，降溫10±5℃，滴加34.84kg氯化氫的乙酸乙酯溶液（11.46kg氯化氫的乙酸乙酯溶液溶於23.38
kg乙酸乙酯），加畢，升溫20±5℃攪拌約12小時。
後處理：反應結束後，將反應液降溫至15±5℃攪拌約2小時，過濾，濾餅用5.94kg乙酸乙酯洗滌，收集濾餅，濾餅於45±5℃、真空≤-0.07MPa乾燥約6小時，收料得VII粗品，重量記為1.69kg，收率以V計，收率為64.1%，HPLC：99.028%。
精製：100L反應釜中，依次加入1.69kgVII粗品和17.28kg異丙醇，升溫至45±5℃，攪拌溶解，趁熱過濾。濾液轉入100L反應釜中，滴加32.52kg甲基第三丁基醚，約1小時滴加完畢，控溫15±5℃攪拌約2小時，過濾，濾餅用3.39kg甲基第三丁基醚洗滌，得到精濕品一，重複精製一次，得到精濕品二。
乾燥：精濕品二於45±5℃、真空≤-0.07MPa，乾燥約25小時，收料得VII，收率為60.0%，HPLC：99.90%。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.52 (s, 2H), 8.08 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.07 – 6.74 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.69 (td, 1H), 3.62 – 3.52 (m, 1H), 3.15 (d, 2H), 1.67 (dd, 5H), 1.42 – 1.31 (m, 1H), 1.22 – 0.83 (m, 8H)。
LCMS m/z =375.2 [M+H]
+。
無
無
無
Claims (17)
- 一種式(I)化合物的製備方法， 其中， 非質子溶劑中，加入式(I-4)化合物和催化劑Pd/C，在氫氣氛圍下進行脫苄基反應，經後處理得到式(I)化合物； 其中，催化劑Pd/C的用量為式(I-4)化合物質量的9~15%。
- 根據請求項1所述的製備方法，其中，後處理包括將粗品打漿。
- 根據請求項2所述的製備方法，其中， 所述非質子溶劑選自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環和甲基第三丁基醚的一種或兩種以上的混合溶劑，較佳自四氫呋喃； 打漿所用的溶劑選自正己烷、環己烷、甲基第三丁基醚、石油醚和正庚烷中的一種或兩種以上的混合溶劑，較佳為正己烷和甲基第三丁基醚的混合溶液。
- 根據請求項1所述的製備方法，其中，式(I-4)化合物的起始量大於或等於500克，較佳為大於或等於1千克。
- 一種式(III)化合物的製備方法，其中， b. 非質子極性溶劑中，-70~-30℃下，加入式(I)化合物和有機鋰試劑，保持反應液溫度-70~-30℃，加入式(II)化合物的非質子極性溶劑，-70~-30℃攪拌適宜時間後，升溫至0~25℃反應，得到式(III)化合物。
- 一種式(V)化合物的製備方法，其中，包括如下步驟： 步驟b如請求項5中所述一致； c. 以式(III)化合物為原料製備式(V)化合物，非質子溶劑中，0~25℃下，加入式(III)化合物和式(IV)化合物，鹼性試劑存在下進行反應，粗品經後處理得到式(V)化合物。
- 一種式(VI)化合物的製備方法，其中，包括如下步驟： 步驟b如請求項5中所述一致； 步驟c如請求項6中所述一致； d. 以式(V)化合物為原料製備式(VI)化合物，式(V)化合物在有機酸中，加入矽烷試劑，經後處理得到式(VI)化合物。
- 一種式(VII)化合物的製備方法，其中，包括如下步驟： 步驟b如請求項5中所述一致； 步驟c如請求項6中所述一致； 步驟d如請求項7中所述一致； e. 以式(VI)化合物為原料製備式(VII)化合物，非質子溶劑中，式(VI)化合物與轉鹽試劑反應，經後處理得到式(VII)化合物。
- 根據請求項5至8中所述的任意一種製備方法，其中， 步驟b中所述非質子極性溶劑選自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲基第三丁基醚、環戊基甲醚、和二甲基亞碸的一種或兩種以上的混合溶劑，較佳自四氫呋喃； 步驟b中有機鋰試劑選自雙三甲基矽基胺基鋰、二異丙基氨基鋰、正丁基鋰或第三丁基鋰，較佳自二異丙基氨基鋰。
- 根據請求項6至8中所述的任意一種製備方法，其中，步驟c中所述後處理包括將粗品打漿。
- 根據請求項6至8中所述的任意一種製備方法，其中，步驟c中打漿所用的溶劑選自乙酸乙酯，打漿溫度為10~20℃。
- 根據請求項6至8中所述的任意一種製備方法，其中， 步驟c中非質子溶劑選自二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷，較佳自二氯甲烷； 步驟c中鹼性試劑選自1,8‑二氮雜雙環(5.4.0)十一碳‑7‑烯。
- 根據請求項7至8中所述的任意一種製備方法，其中，步驟d中有機酸選自三氟乙酸，矽烷試劑選自三乙基矽烷。
- 根據請求項8所述製備方法，其中， 步驟e中轉鹽試劑選自氯化氫的乙酸乙酯溶液、氯化氫的乙酸異丙酯溶液、氯化氫甲基第三丁基醚溶液或氯化氫二氧六環溶液，較佳為氯化氫的乙酸乙酯溶液； 步驟e中非質子溶劑選自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲基第三丁基醚、N，N-二甲基乙醯胺、N，N-二甲基甲醯胺和二甲基亞碸的一種或兩種以上的混合溶劑，較佳自乙腈。
- 根據請求項8所述的製備方法，其中，步驟e中後處理包含如下精製步驟： (1) 式(VII)粗品加入異丙醇，升溫至40~50℃，攪拌溶解，趁熱過濾； (2) 濾液中，加入甲基第三丁基醚，控溫10~20℃攪拌，過濾，濾餅用甲基第三丁基醚洗滌； (3) 重複精製步驟(1)和(2)，得到精濕品； (4) 精濕品乾燥，得到式(VII)化合物。
- 一種式(VII)化合物的製備方法，其中，所述方法包括以下步驟： a.式(I-4)化合物發生脫苄基反應生成式(I)化合物； b.式(I)化合物與式(II)化合物反應生成式(III)化合物； c.式(III)化合物與式(IV)化合物反應生成式(V)化合物； d.式(V)化合物反應生成式(VI)化合物； e.式(VI)化合物發生轉鹽反應生成式(VII)化合物。
- 根據請求項16所述的製備方法，其特徵在於，所述方法包括以下步驟： a. 式(I-4)化合物在非質子溶劑、催化劑Pd/C和氫氣存在下發生反應生成式(I)化合物；所述催化劑Pd/C的用量為式(I-4)化合物質量的9~15%，非質子溶劑選自四氫呋喃； b. -70~-30℃下，式(I)化合物與有機鋰試劑在非質子極性溶劑中，加入式(II)化合物的非質子極性溶劑，保溫-70~-30℃攪拌適宜時間後，升溫至0~25℃反應，得到式(III)化合物；所述非質子極性溶劑選自四氫呋喃，有機鋰試劑選自二異丙基氨基鋰； c. 0~25℃下，式(III)化合物和式(IV)化合物在鹼性試劑存在下，於二氯甲烷中進行反應，得到式(V)化合物；所述鹼性試劑選自1,8‑二氮雜雙環(5.4.0)十一碳‑7‑烯； d. 式(V)化合物在三氟乙酸中，攪拌溶解，加入三乙基矽烷進行反應，經後處理得到式(VI)化合物； e. 式(VI)化合物與轉鹽試劑在乙腈中反應，經後處理得到式(VII)化合物；所述轉鹽試劑選自氯化氫的乙酸乙酯溶液。
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