JP5479336B2 - E1活性化酵素阻害剤の合成のためのプロセス - Google Patents
E1活性化酵素阻害剤の合成のためのプロセス Download PDFInfo
- Publication number
- JP5479336B2 JP5479336B2 JP2010519947A JP2010519947A JP5479336B2 JP 5479336 B2 JP5479336 B2 JP 5479336B2 JP 2010519947 A JP2010519947 A JP 2010519947A JP 2010519947 A JP2010519947 A JP 2010519947A JP 5479336 B2 JP5479336 B2 JP 5479336B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aliphatic
- hydrogen
- formula
- protecting group
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC1(CCCCC1)OC(*)=O Chemical compound CC1(CCCCC1)OC(*)=O 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
(1) 下記式(I)の化合物またはその塩を形成するプロセスであって:
式中:
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
R a は、水素またはヒドロキシル保護基であり;またはR a は、R j および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;またはR a は、R m および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
R b は、水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R c は、水素、フルオロ、クロロ、−OH、−O−R m または任意に置換されているC 1〜4 脂肪族であり;
R d は、水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R e は、水素またはC 1〜4 脂肪族であり;
R e’ は、水素またはC 1〜4 脂肪族であり;
R f は各々独立に水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R g は、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモであり;
R h は、水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R h’ は、水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R j は、水素またはヒドロキシル保護基であり;またはR j は、R a および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
R k は、水素またはC 1〜4 脂肪族であり;
R m はヒドロキシル保護基であり;またはR m は、R a および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
前記プロセスは、下記式(II)の化合物またはその塩を下記式(III)の化合物と組み合わせて式(I)の化合物を得るステップを含み;
式中:
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
式(II)および(III)の可変要素R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R e’ 、R f 、R g 、R h 、R h’ 、R j 、R k およびR m は各々式(I)に定義する通りであり;
R l は、−CH 2 CHOまたは−CH 2 CH(OR l’ ) 2 であり;および
R l’ は各々独立にC 1〜6 脂肪族であるか、または2個のR l’ は、介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって、任意に置換されている5または6員の環状アセタール部分を形成している
プロセス。
(2) R b 、R d 、R e 、R e’ 、R f 、R h 、R h’ およびR k は各々水素である、請求項1に記載のプロセス。
(3) 前記組み合わせステップは、下記ステップ:
a)塩基の存在下で式(II)の化合物またはその塩を式(III)の化合物で処理して下記式(IV)の化合物を得るステップ:
式中:
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
式(IV)の可変要素R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R e’ 、R f 、R g 、R h 、R h’ 、R j 、R k およびR m は各々式(I)に定義する通りであり;
R l は、−CH 2 CH(OR l’ ) 2 である;および
b)式(IV)の前記化合物を含む反応混合物を酸で処理して式(I)の前記化合物を形成するステップ
を含む、請求項1に記載のプロセス。
(4) R g はクロロまたはフルオロであり;
R l’ は各々独立にC 1〜3 脂肪族であるか、または2個のR l’ は、介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって、任意に置換されている1,3−ジオキサン部分または1,3−ジオキソラン部分を形成し;および
R b 、R d 、R e 、R e’ 、R f 、R h 、R h’ およびR k は各々水素である
請求項3に記載のプロセス。
(5) R l は、−CH 2 CHOであり;および
前記組み合わせステップは、下記ステップ:
aa)塩基の存在下で式(II)の化合物またはその塩を式(III)の化合物で処理するステップ
を含む、請求項1に記載のプロセス。
(6) R g はクロロまたはフルオロであり;および
R b 、R d 、R e 、R e’ 、R f 、R h 、R h’ およびR k は各々水素である
請求項5に記載のプロセス。
(7) 下記ステップ:
c)式(I)の前記化合物を式HNR n R o のアミンで処理して下記式(V)の化合物またはその塩を形成するステップ;
をさらに含み、
式中:
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
式(V)の可変要素R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R e’ 、R f 、R h 、R h’ 、R j 、R k およびR m は各々式(I)に定義する通りであり;
R n は、水素またはC 1〜4 脂肪族であり;および
R o は、任意に置換されているC 1〜10 脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である
請求項2に記載のプロセス。
(8) 下記ステップ:
d)R j が水素である式(V)の化合物をスルファモイル化して下記式(VI)の化合物またはその塩を形成するステップ;
をさらに含み、
式中:
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;および
式(VI)の可変要素R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R e’ 、R f 、R h 、R h’ 、R k 、R m 、R n およびR o は各々式(V)に定義する通りである
請求項7に記載のプロセス。
(9) ステップd)は、下記ステップ:
I−D)式(V)の前記化合物をスルファモイル化試薬R u N − −S(O) 2 X + で処理するステップ;
II−D)任意に、ステップI−D)で形成した反応混合物を酸で処理するステップ;を含み、
式中:
R u は−C(O)OC(R v ) 2 (R w )であり;
R v は各々独立に水素、任意に置換されているC 1〜10 脂肪族または任意に置換されているアリールから選択され;
R w は、任意に置換されているC 1〜10 脂肪族または任意に置換されているアリールであり;
または1個のR v は、任意に置換されているC 1〜10 脂肪族であり;もう1個のR v は、R w と一緒になって、任意に置換されているC 3〜6 脂環式環を形成し;および
Xは、第三級アミンまたは窒素含有ヘテロアリールである請求項8に記載のプロセス。
(10) HNR n R o は、下記式(VIIa)の化合物で表され、下記式(Va)の化合物を形成し;
式中:
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
式(Va)の可変要素R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R e’ 、R f 、R h 、R h’ 、R j 、R k およびR m は各々式(V)に定義する通りであり;
R p は各々独立にフルオロ、−OR 5x 、−N(R 4x )(R 4y )、−CO 2 R 5x もしくは−C(O)N(R 4x )(R 4y )、または−OR 5x 、−N(R 4x )(R 4y )、−CO 2 R 5x もしくは−C(O)N(R 4x )(R 4y )で任意に置換されているC 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族からなる群から選択され;
R q は各々独立にフルオロ、−OR 5x 、−N(R 4x )(R 4y )、−CO 2 R 5x もしくは−C(O)N(R 4x )(R 4y )、または−OR 5x 、−N(R 4x )(R 4y )、−CO 2 R 5x もしくは−C(O)N(R 4x )(R 4y )で任意に置換されているC 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族からなる群から選択され、ただし、2個のR q が同一炭素原子に結合している場合、1個は、フルオロ、−CO 2 R 5x 、−C(O)N(R 4x )(R 4y )、および−OR 5x 、−N(R 4x )(R 4y )、−CO 2 R 5x もしくは−C(O)N(R 4x )(R 4y )で任意に置換されているC 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族からなる群から選択されなければならず;同一炭素原子上の2個のR q は一緒に=Oまたは=C(R 5x ) 2 を形成し;
R 4x は、水素、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 フルオロアルキルまたはC 6〜10 ar(C 1〜4 )アルキルであり、そのアリール部分は、任意に置換されていてもよく;
R 4y は、水素、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 フルオロアルキル、C 6〜10 ar(C 1〜4 )アルキルであり、そのアリール部分は、任意に置換されていてもよいし、または任意に置換されている5または6員のアリール環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環であってもよく;または
R 4x およびR 4y は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されている4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、窒素原子のみならずN、OおよびSから独立に選択される0〜2個の環ヘテロ原子を持ち;および
R 5x は各々独立に水素、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 フルオロアルキルまたは任意に置換されているC 6〜10 アリールもしくはC 6〜10 ar(C 1〜4 )アルキルである
請求項7に記載のプロセス。
(11) 下記ステップ:
d)R j が水素である式(Va)の化合物をスルファモイル化して下記式(VId)の化合物を形成するステップ;
をさらに含み、
式中:
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;および
式(VId)の可変要素R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R e’ 、R f 、R h 、R h’ 、R k 、R m 、R p およびR q は各々式(Va)に定義する通りである
請求項10に記載のプロセス。
(12) ステップd)は、下記ステップ:
I−D)式(V)の前記化合物をスルファモイル化試薬R u N − −S(O) 2 X + で処理するステップ;
II−D)任意に、ステップI−D)で形成した反応混合物を酸で処理するステップ;を含み、
式中:
R u は−C(O)OC(R v ) 2 (R w )であり;
R v は各々独立に水素、任意に置換されているC 1〜10 脂肪族または任意に置換されているアリールから選択され;
R w は、任意に置換されているC 1〜10 脂肪族または任意に置換されているアリールであり;
または1個のR v は、任意に置換されているC 1〜10 脂肪族であり;もう1個のR v は、R w と一緒になって、任意に置換されているC 3〜6 脂環式環を形成し;および
Xは、第三級アミンまたは窒素含有ヘテロアリールである
請求項11に記載のプロセス。
(13) 下記式(I)の化合物またはその塩を形成するプロセスであって:
式中:
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
R a は、水素または保護基であり;またはR a は、R j および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;またはR a は、R m および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
R b は、水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R c は、水素、フルオロ、クロロ、−OH、−O−R m または任意に置換されているC 1〜4 脂肪族であり;
R d は、水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R e は、水素またはC 1〜4 脂肪族であり;
R e’ は、水素またはC 1〜4 脂肪族であり;
R f は各々独立に水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R g は、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモであり;
R h は、水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R h’ は、水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R j は、水素または保護基であり;またはR j は、R a および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
R k は、水素またはC 1〜4 脂肪族であり;
R m はヒドロキシル保護基であり;またはR m は、R a および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
前記プロセスは、下記式(IV)の化合物を酸で処理して式(I)の前記化合物を形成することを含み;
式中:
式(IV)の可変要素R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R e’ 、R f 、R g 、R h 、R h’ 、R j 、R k およびR m は各々式(I)に定義する通りであり;
R l は−CH 2 CH(OR l’ ) 2 であり;および
R l’ は各々独立にC 1〜6 脂肪族であるか、または2個のR l’ は、介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって、任意に置換されている5または6員の環状アセタール部分を形成している
プロセス。
(14) R g はクロロまたはフルオロであり;
R l’ は各々C 1〜3 脂肪族であるか、または2個のR l’ は、介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって、任意に置換されている1,3−ジオキサン部分または1,3−ジオキソラン部分を形成し;および
R b 、R d 、R e 、R e’ 、R f 、R h 、R h’ およびR k は各々水素である
請求項13に記載のプロセス。
(15) 下記式(V)の化合物またはその塩を形成するプロセスであって:
式中:
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
R a は、水素または保護基であり;またはR a は、R j および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;またはR a は、R m および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
R b は、水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R c は、水素、フルオロ、クロロ、−OH、−O−R m または任意に置換されているC 1〜4 脂肪族であり;
R d は、水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R e は、水素またはC 1〜4 脂肪族であり;
R e’ は、水素またはC 1〜4 脂肪族であり;
R f は各々独立に水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R h は、水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R h’ は、水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R j は、水素またはヒドロキシル保護基であり;またはR j は、R a および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
R k は、水素またはC 1〜4 脂肪族であり;
R m はヒドロキシル保護基であり;またはR m は、R a および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し。
R n は、水素またはC 1〜4 脂肪族であり;
R o は、任意に置換されているC 1〜10 脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり;
前記プロセスは、下記式(Ia)の化合物を式HNR n R o のアミンで処理することを含み:
式中:
式(Ia)の可変要素R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R e’ 、R f 、R h 、R h’ 、R j 、R k およびR m は各々式(V)に定義する通りであり;および
R g’ は脱離基である
プロセス。
(16) R g’ は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−O−R s 、−S−R t 、−S(O)R t または−S(O) 2 R t であり;
式中、R s は、C 1〜4 脂肪族、アルキルスルフォニル、フルオロアルキルスルホニル、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているアリールスルホニルであり;
R t は、任意に置換されているC 1〜4 脂肪族または任意に置換されているアリールであり;および
R b 、R d 、R e 、R e’ 、R f 、R h 、R h’ 、R k およびR n は各々水素である
請求項15に記載のプロセス。
(17) R c は、水素、−OHまたは−O−R m であり;
R a は、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−R aa および−C(O)−O−R aa からなる群から選択されるヒドロキシル保護基であるか、またはR a は、R j および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(R aa )(R bb )−を形成し;またはR a は、R m および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(R aa )(R bb )−を形成し;
R j は、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−R aa および−C(O)−O−R aa からなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり;またはR j は、R a および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(R aa )(R bb )−を形成し;
R m は、シリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−R aa および−C(O)−O−R aa からなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり;またはR m は、R a および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(R aa )(R bb )−を形成し;
R aa は、任意に置換されているC 1〜4 脂肪族または任意に置換されているアリールであり;および
R bb は、水素または任意に置換されているC 1〜4 脂肪族である
請求項2、4、6、7、9、10、12、14または16のいずれか1項に記載のプロセス。
(18) 下記式(Ia)の化合物であって:
式中:
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は絶対立体化学を表し;
R a は、水素または保護基であり;またはR a は、R j および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;またはR a は、R m および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
R b は、水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R c は、水素、フルオロ、クロロ、−OH、−O−R m または任意に置換されているC 1〜4 脂肪族であり;
R d は、水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R e は、水素またはC 1〜4 脂肪族であり;
R e’ は、水素またはC 1〜4 脂肪族であり;
R f は各々独立に水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R g’ は脱離基であり;
R h は、水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R h’ は、水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R j は、水素またはヒドロキシル保護基であり;またはR j は、R a および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
R k は、水素またはC 1〜4 脂肪族であり;および
R m はヒドロキシル保護基であり;またはR m は、R a および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成している
化合物またはその塩。
(19) R g’ は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−O−R s 、−S−R t 、−S(O)R t または−S(O) 2 R t であり;
式中、R s は、C 1〜4 脂肪族、アルキルスルフォニル、フルオロアルキルスルホニル、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているアリールスルホニルであり;
R t は、任意に置換されているC 1〜4 脂肪族または任意に置換されているアリールであり;および
R b 、R d 、R e 、R e’ 、R f 、R h 、R h’ およびR k は各々水素である
請求項18に記載の化合物。
(20) 下記式(IIa)の化合物であって:
式中:
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は絶対立体化学を表し;
R a は、水素または保護基であり;またはR a は、R j および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;またはR a は、R m および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
R b は、水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R c は、水素、フルオロ、クロロ、−OH、−O−R m または任意に置換されているC 1〜4 脂肪族であり;
R d’ は、水素、フルオロ、ブロモ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R e は、水素またはC 1〜4 脂肪族であり;
R e’ は、水素またはC 1〜4 脂肪族であり;
R h は、水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R h’ は、水素、フルオロ、C 1〜4 脂肪族またはC 1〜4 フルオロ脂肪族であり;
R j は、水素またはヒドロキシル保護基であり;またはR j は、R a および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
R m はヒドロキシル保護基であり;またはR m は、R a および介在する炭素原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;および
R r は、水素またはアミン保護基である
化合物またはその塩。
(21) R b 、R e 、R e’ 、R h およびR h’ は各々水素であり;
R d’ は、水素またはブロモであり;および
R c は、水素、−OHまたは−O−R m である
請求項20に記載の化合物。
(22) R a は、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−R aa および−C(O)−O−R aa からなる群から選択されるヒドロキシル保護基であるか、またはR a は、R j および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(R aa )(R bb )−を形成し;またはR a は、R m および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(R aa )(R bb )−を形成し;
R j は、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−R aa および−C(O)−O−R aa からなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり;またはR j は、R a および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(R aa )(R bb )−を形成し;
R m は、シリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−R aa および−C(O)−O−R aa からなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり;またはR m は、R a および介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(R aa )(R bb )−を形成し;
R aa は、任意に置換されているC 1〜4 脂肪族または任意に置換されているアリールであり;および
R bb は、水素または任意に置換されているC 1〜4 脂肪族である
請求項19または請求項21に記載の化合物。
(23) 下記群から選択される化合物であって:
式中:
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は絶対立体化学を表し;および
R r は、−C(O)R cc 、−C(O)−OR cc 、−CH 2 R cc または−C(R cc ) 3 であり、式中、R cc は、任意に置換されているC 1〜4 脂肪族または任意に置換されているアリールである
化合物またはその塩。
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
Raは、水素またはヒドロキシル保護基であり;またはRaは、Rjおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;またはRaは、Rmおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rbは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rcは、水素、フルオロ、クロロ、−OH、−O−Rmまたは任意に置換されているC1〜4脂肪族であり;
Rdは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Reは、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Re’は、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Rfは各々独立に水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rgは、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモであり;
Rhは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rh’は、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rjは、水素またはヒドロキシル保護基であり;またはRjは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rkは、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Rmはヒドロキシル保護基であり;またはRmは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
前記プロセスは、下記式(II)の化合物またはその塩を下記式(III)の化合物と組み合わせて式(I)の化合物を得るステップを含み;
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
式(II)および(III)の可変要素Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re’、Rf、Rg、Rh、Rh’、Rj、RkおよびRmは各々、式(I)に定義する通りであり;
Rlは、−CH2CHOまたは−CH2CH(ORl’)2であり;および
Rl’は各々独立にC1〜6脂肪族であるか、または2個のRl’は、介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって、任意に置換されている5または6員の環状アセタール部分を形成している、
プロセスに関する。
c) 式(I)の化合物を式HNRnRoのアミンで処理して下記式(V)の化合物またはその塩を形成するステップ;
をさらに含む。
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
式(V)の可変要素Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re’、Rf、Rh、Rh’、Rj、RkおよびRmは各々、式(I)に定義する通りであり;
Rnは、HまたはC1〜4脂肪族であり;および
Roは、任意に置換されているC1〜10脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である。
d) Rjが水素である式(V)の化合物をスルファモイル化して下記式(VI)の化合物またはその塩を形成するステップ;
をさらに含む。
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
式(VI)の可変要素Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re’、Rf、Rh、Rh’、Rk、Rm、RnおよびRoは各々、式(V)に定義する通りである。
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
Raは、水素または保護基であり;またはRaは、Rjおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;またはRaは、Rmおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rbは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rcは、水素、フルオロ、クロロ、−OH、−O−Rmまたは任意に置換されているC1〜4脂肪族であり;
Rdは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Reは、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Re’は、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Rfは各々独立に水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rgは、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモであり;
Rhは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rh’は、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rjは、水素または保護基であり;またはRjは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rkは、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Rmはヒドロキシル保護基であり;またはRmは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
前記プロセスは、下記式(IV)の化合物を酸で処理して式(I)の化合物を形成することを含み:
式(IV)の可変要素Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re’、Rf、Rg、Rh、Rh’、Rj、RkおよびRmは各々、式(I)に定義する通りであり;
Rlは−CH2CH(ORl’)2であり;および
Rl’は各々独立にC1〜6脂肪族であるか、または2個のRl’は、介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって、任意に置換されている5または6員の環状アセタール部分を形成している
プロセスに関する。
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
Raは、水素または保護基であり;またはRaは、Rjおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;またはRaは、Rmおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rbは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rcは、水素、フルオロ、クロロ、−OH、−O−Rmまたは任意に置換されているC1〜4脂肪族であり;
Rdは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Reは、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Re’は、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Rfは各々独立に水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rhは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rh’は、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rjは、水素またはヒドロキシル保護基であり;またはRjは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rkは、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Rmはヒドロキシル保護基であり;またはRmは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し。
Rnは、HまたはC1〜4脂肪族であり;
Roは、任意に置換されているC1〜10脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり;
前記プロセスは、下記式(Ia)の化合物を式HNRnRoのアミンで処理することを含み:
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は絶対立体化学を表し;
Raは、水素または保護基であり;またはRaは、Rjおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;またはRaは、Rmおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rbは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rcは、水素、フルオロ、クロロ、−OH、−O−Rmまたは任意に置換されているC1〜4脂肪族であり;
Rdは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Reは、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Re’は、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Rfは各々独立に水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rg’は脱離基であり;
Rhは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rh’は、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rjは、水素またはヒドロキシル保護基であり;またはRjは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rkは、水素またはC1〜4脂肪族であり;および
Rmはヒドロキシル保護基であり;またはRmは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成している。
Raは、水素または保護基であり;またはRaは、Rjおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;またはRaは、Rmおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rbは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rcは、水素、フルオロ、クロロ、−OH、−O−Rmまたは任意に置換されているC1〜4脂肪族であり;
Rd’は、水素、フルオロ、ブロモ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Reは、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Re’は、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Rhは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rh’は、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rjは、水素またはヒドロキシル保護基であり;またはRjは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rmはヒドロキシル保護基であり;またはRmは、Raおよび介在する炭素原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;および
Rrは、水素またはアミン保護基である。
a) 塩基の存在下で式(II)の化合物またはその塩を式(III)の化合物で処理して式(IV)の化合物を得るステップ;および
b) 式(IV)の化合物を含む反応混合物を酸で処理して式(I)の化合物を形成するステップ
を含む。
(i) ステップa)の塩基がトリエチルアミンであること;
(ii) ステップa)の処理を水性イソプロパノール中で行うこと;
(iii) ステップb)の処理を水性イソプロパノール中で行うこと;
(iv) ステップb)の酸が塩酸であること;
(v) ステップa)の処理を約60℃〜約90℃の範囲の反応温度で行うこと;および
(vi) ステップb)の処理を約40℃〜約60℃の範囲の反応温度で行うこと
の少なくとも1つを特徴とする。
(i) 処理を水性イソプロパノール中で行うこと;
(ii) 酸が塩酸であること;および
(iii) 処理を約50℃〜約60℃の範囲の反応温度で行うこと
の少なくとも1つを特徴とする。
aa) 塩基の存在下で式(II)の化合物またはその塩を式(III)の化合物により処理するステップ
で行う。
(i) ステップaa)の塩基がトリエチルアミンであること;
(ii) ステップaa)の処理をイソプロパノール中で行うこと;および
(iii) ステップaa)の処理を約60℃〜約90℃の範囲の反応温度で行うこと
の少なくとも1つを特徴とする。
c) 式(I)の化合物を式HNRnRoのアミンで処理して式(V)の化合物またはその塩を形成するステップ
をさらに含む。
(i) ステップc)の前記塩基がN,N’−ジイソプロピルエチルアミンであること;
(ii) ステップc)の処理をsec−ブタノール中で行うこと;
(iii) ステップc)の処理を約130℃〜約145℃の範囲の反応温度で行うこと;および
(iv) ステップc)の処理を約70psi〜約100psiの範囲の反応圧力で行うこと
の少なくとも1つを特徴とする。
d)Rjが水素である式(V)の化合物をスルファモイル化して下記式(VI)の化合物またはその塩を形成するステップ
をさらに含む。
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;および
式(VI)の可変要素Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re’、Rf、Rh、Rh’、Rk、Rm、RnおよびRoは各々、式(V)に定義する通りである。
I−A) Ruが水素または酸に不安定な保護基であるRuNHS(O)2Cl溶液で溶媒中の塩基を処理するステップ;
II−A) I−A)で形成した反応混合物を式(V)の化合物で処理するステップ;および
III−A) 任意に、II−A)で形成した反応混合物を酸で処理するステップ
を含む。
I−B) 式(V)の化合物を塩基で処理するステップ;
II−B) ステップI−B)で形成した反応混合物を、Ruが水素または酸に不安定な保護基であるRuNHS(O)2Clの溶液で処理するステップ;および
III−B) 任意に、ステップIII−B)で形成した反応混合物を酸で処理するステップ
を含む。
I−C) 式(V)の化合物をスルファモイル化試薬RuN−−S(O)2X+および酸で処理するステップ;および
II−C) 任意に、I−C)で形成した反応混合物を酸で処理するステップ
を含み、
式中、Ruは上記のような要素および好ましい要素を持つ。
I−D) 式(V)の化合物をスルファモイル化試薬RuN−−S(O)2X+で処理するステップ;および
II−D) 任意に、ステップd)のI−D)で形成した反応混合物を酸で処理するステップ;
を含み、
式中、RuおよびXは、上記のような要素および好ましい要素を持つ。
(i) ステップd)のI−D)の処理をアセトニトリル中で行うこと;および
(ii) d)のI−D)の処理を約40℃〜約55℃の範囲の反応温度で行うこと
の少なくとも1つを特徴とする。
I−E) (Rw)(Rv)2C−OHをクロロスルホニルイソシアナートで処理するステップ;
II−E) ステップI−E)で形成した反応混合物をXで処理するステップ;および
III−E) スルファモイル化試薬RuNS(O)2 −−X+を単離するステップ;
を含み、
式中、Rv、RwおよびXは、上記のような要素および好ましい要素を持つ。
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
可変要素Ra、Rb、Rc、Rd、RnおよびRoは、式(I)〜(VII)に関連して上述した要素および好ましい要素を持ち;および
このプロセスは、式(VI)の化合物の形成に関連して上述したようなステップ(a)〜(d)を含む、プロセスに関する。ステップ(a)〜(d)それぞれの好ましい条件は、式(I)〜(VI)の化合物の形成に関連して上述した通りである。
またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスであって:
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
可変要素Ra、Rb、Rc、Rd、RpおよびRqは、式(I)〜(VII)に関連して上述した要素および好ましい要素を持ち;および
このプロセスは、式(VI)の化合物の形成に関連して上述したようなステップa)〜d)を含む、プロセスに関する。ステップa)〜d)それぞれの好ましい条件は、式(I)〜(VI)の化合物の形成に関連して上述した通りである。
またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスであって:
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
可変要素Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re’、Rf、Rh、Rh’、Rk、RpおよびRqは、式(I)〜(VII)に関連して上述した要素および好ましい要素を持ち;および
このプロセスは、式(VI)の化合物の形成に関連して上述したようなステップa)〜d)を含む、プロセスに関する。ステップa)〜d)それぞれの好ましい条件は、式(I)〜(VI)の化合物の形成に関連して上述した通りである。
またはその塩に関する。
Raは、水素または保護基であり;またはRaは、Rjおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;またはRaは、Rmおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rbは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rcは、水素、フルオロ、クロロ、−OH、−O−Rmまたは任意に置換されているC1〜4脂肪族であり;
Rdは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Reは、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Re’は、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Rfは各々独立に水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rg’は脱離基であり;
Rhは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rh’は、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rjは、水素またはヒドロキシル保護基であり;またはRjは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rkは、水素またはC1〜4脂肪族であり;および
Rmはヒドロキシル保護基であり;またはRmは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成している。
Rg’は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−O−Rs、−S−Rt、−S(O)Rtまたは−S(O)2Rtであり;
式中、Rsは、C1〜4脂肪族、アルキルスルフォニル、フルオロアルキルスルホニル、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているアリールスルホニルであり;および
Rtは、任意に置換されているC1〜4脂肪族または任意に置換されているアリールである。
Raは、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−Raaおよび−C(O)−O−Raaからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であるか、またはRaは、Rjおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(Raa)(Rbb)−を形成し;またはRaは、Rmおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(Raa)(Rbb)−を形成し;
Rjは、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−Raaおよび−C(O)−O−Raaからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり;またはRjは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(Raa)(Rbb)−を形成し;
Rmは、シリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−Raaおよび−C(O)−O−Raaからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり;またはRmは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(Raa)(Rbb)−を形成し;
Raaは、任意に置換されているC1〜4脂肪族または任意に置換されているアリールであり;および
Rbbは、水素または任意に置換されているC1〜4脂肪族である。
またはその塩に関する。
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は絶対立体化学を表し;
Raは、水素または保護基であり;またはRaは、Rjおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;またはRaは、Rmおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rbは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rcは、水素、フルオロ、クロロ、−OH、−O−Rmまたは任意に置換されているC1〜4脂肪族であり;
Rd’は、水素、フルオロ、ブロモ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Reは、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Re’は、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Rhは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rh’は、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rjは、水素またはヒドロキシル保護基であり;またはRjは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rmはヒドロキシル保護基であり;またはRmは、Raおよび介在する炭素原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;および
Rrは、水素またはアミン保護基である。
Rcは、水素、−OHまたは−O−Rmであり;
Raは、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−Raaおよび−C(O)−O−Raaからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であるか、またはRaは、Rjおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(Raa)(Rbb)−を形成し;またはRaは、Rmおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(Raa)(Rbb)−を形成し;
Rjは、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−Raaおよび−C(O)−O−Raaからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり;またはRjは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(Raa)(Rbb)−を形成し;
Rmは、シリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−Raaおよび−C(O)−O−Raaからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり;またはRmは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(Raa)(Rbb)−を形成し;
Raaは、任意に置換されているC1〜4脂肪族または任意に置換されているアリールであり;
Rbbは、水素または任意に置換されているC1〜4脂肪族であり;および
Rrは、水素またはアミン保護基である。
Rd’はブロモであり;
Raは、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−Raaおよび−C(O)−O−Raaからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であるか、またはRaは、Rjおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(Raa)(Rbb)−を形成し;またはRaは、Rmおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(Raa)(Rbb)−を形成し;
Rjは、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−Raaおよび−C(O)−O−Raaからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり;またはRjは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(Raa)(Rbb)−を形成し;
Rmは、シリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−Raaおよび−C(O)−O−Raaからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり;またはRmは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(Raa)(Rbb)−を形成し;
Raaは、任意に置換されているC1〜4脂肪族または任意に置換されているアリールであり;
Rbbは、水素または任意に置換されているC1〜4脂肪族であり;および
Rrは、水素またはアミン保護基である。
Rrは、−C(O)Rcc、−C(O)−ORcc、−CH2Rccまたは−C(Rcc)3であり、式中、Rccは、任意に置換されているC1〜4脂肪族または任意に置換されているアリールである。
式(II)、(IIa)、(III)およびRuNHS(O)2Clの化合物は、当業者に公知の方法により、および/または以下に示すスキームおよびそれに続く合成例を参照して調製することができる。例示的合成経路を以下のスキーム1、2および3および実施例に示す。
AcOH 酢酸
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
Boc tert−ブトキシカルボニル
DCM 塩化メチレン
DI 脱イオン化
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMF−DMA ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
iPrOAc 酢酸イソプロピル
MCPBA メタ−クロロ過安息香酸
MeOH メタノール
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
THF テトラヒドロフラン
h 時間
HRMS 高分解能質量スペクトル
min 分
m/z 質量電荷比
MS 質量スペクトル
RPLC−MS 逆相液体クロマトグラフィー−質量分析法
TLC 薄層クロマトグラフィー
プロトン核磁気共鳴スペクトルを、Varian Mercury300型300MHzスペクトロメーター、Bruker AVANCE300型300MHzスペクトロメーターまたはBruker AVANCE500型500MHzスペクトロメーターにより得た。
酢酸アンモニウム法(AA2):移動相Aは、100%水(10mMの酢酸アンモニウム、pH=4.5を含む)とする。移動相Bは、95%v/vアセトニトリル、5%v/v水(10mMの酢酸アンモニウム、pH=4.5を含む)とする。この方法のグラジエントは、12分かけて30%Bから70%Bにし、5分かけて70%Bから100%Bとし、100%Bで3分間保持し、5分かけて30%Bに戻し、最後まで30%Bを保持して流す。
メチル−(1S,4R)−4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボキシラートヒドロクロリド
(−)−2−アザビシクロ[2,2,1]ヘプト−5−エン−3−オン(20.00g、0.1833mmol)をMeOH(140mL)に溶解させ、この混合物を0℃まで冷却した。次いでチオニルクロリド(29.4mL、0.403mol)を滴下して加え、温度を15℃未満に維持した。添加が終了したら、混合物を5℃で2時間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して油を得て、この油をさらに高真空下、35℃で一晩乾燥させて表題化合物を白色の固体(33g)として得た。これをさらに(futher)精製することなく使用した。1H NMR(300MHz,DMSO,δ):8.45(s,3H),6.03(m,1H),5.87(m,1H),4.13(m,1H),3.60(m,4H),2.53(m,1H)and 1.89(m,1H)。
メチル(1S,4R)−4−(トリチルアミノ)シクロペンタ−2−エン−1−カルボキシラート
メチル−(1S,4R)−4−アミノシクロペンタ−2−エン−1−カルボキシラートヒドロクロリド(5.50g)を塩化メチレン(60mL)に懸濁し、これにトリフェニルメチルクロリド(9.06g、0.0325mol)を加えた。次いでこの混合物を0℃まで冷却した。次いでトリエチルアミン(10.8mL、0.0774mol)を滴下して加え、温度を10℃未満に維持した。添加が終了したら、混合物を20〜25℃まで昇温した。混合物を20〜25℃で17時間撹拌させた。次いで混合物を水(3×50mL)で洗浄した。この水性洗浄液を合わせてDCM(50mL)で抽出した。この有機物を合わせてブライン(20mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を褐色油(12.5g)として得た。これをさらに精製することなく使用した。1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.58(m,6H),7.27(m,6H),7.18(m,3H),5.57(m,1H),4.93(m,1H),3.76(m,1H),3.65(s,3H),3.18(m,1H),2.11(m,1H),1.90(m,1H)and 1.53(m,1H)。
(1R,4R)−4−(トリチルアミノ)シクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸
メチル(1S,4R)−4−(トリチルアミノ)シクロペンタ−2−エン−1−カルボキシラート(11.00g、0.02868mol)をテトラヒドロフラン(50mL)およびメタノール(50mL)に溶解させた。水(60mL)に溶かした水酸化ナトリウム(2.06g、0.0516mol)を加え、この混合物を周囲温度で18時間撹拌した。TLC(20%EtOAc/ヘキサン)では出発材料が確認されなかった。混合物がpH6になるまで、20%w/vクエン酸水溶液を周囲温度で滴下して加えた。次いで混合物を塩化メチレン(3×100mL)で抽出した。この有機層を合わせてNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の泡沫(10g)を得た。TLC(50%EtOAc/ヘキサン)では2種のジアステレオマーが確認される。この混合物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、50%EtOAc/ヘキサンで溶出して表題化合物(1.3g)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO,δ):7.47(m,6H),7.30(m,6H),7.17(m,3H),5.49(m,1H),4.88(m,1H),3.70(m,1H),3.35(m,1H),1.84(m,1H)and 1.43(m,1H).LCMS:Rf=12.95 mins,ES+=370(AA)。
(1R,3R,4R,5R)−4−ブロモ−3−(トリチルアミノ)−6−オキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン−7−オン
塩化メチレン(20mL)に溶解させた(1R,4R)−4−(トリチルアミノ)シクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸(0.9g、0.0024360mol)に、MeOH(2.579mL)に溶かした31%水酸化テトラブチルアンモニウムを加え、この混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。次いで得られた残渣を塩化メチレン(20mL、0.3mol)に溶解させ、N2でガスシールしながら−70℃まで冷却した。次いで5mlの塩化メチレンに溶かした臭素(251uL、0.00487mol)を滴下して加え、この混合を−70℃で1時間撹拌してから、0℃まで加温した。0℃になったら、20mLの5%w/v Na2SO3水溶液を滴下して加え、この混合物を周囲温度まで昇温した。反応混合物を塩化メチレン(3×10mL)で抽出し、有機層を合わせてNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色の残渣を得た。この残渣をシリカゲルプラグで濾過し、0〜30%EtOAc/ヘキサンで溶出して無機物および不純物を除去して表題化合物(0.73g)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO,δ):7.49(m,6H),7.24(m,9H),4.95(d,1H),3.91(m,1H),3.65(m,1H),2.97(m,1H),2.66(m,1H),1.62(m,1H)and 1.20(m,1H).LCMS:Rf=14.40 mins,ES+Na=470(AA)。
(1R,2R,3R,5S)−2−ブロモ−5−(ヒドロキシメチル)−3−(トリチルアミノ)シクロペンタノール
(1R,3R,4R,5R)−4−ブロモ−3−(トリチルアミノ)−6−オキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン−7−オン(0.6g、0.0013382mol)をジエチルエーテル(20mL)に溶解させ、この混合物を0℃まで冷却した。リチウムテトラヒドロボラート(0.087g、0.004015mol)を一度に加え、この混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで周囲温度まで昇温し、さらに1時間撹拌した。TLC(20%EtOAc/ヘキサン)では出発材料が確認されなかった。この反応混合物を0℃まで冷却し、この温度で飽和NH4Cl水溶液(20mL)を滴下して加え、温度を5℃未満に維持した。混合物を周囲温度まで昇温し、塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。この有機物を合わせてNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物(0.61g)を白色の固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。1H NMR(300MHz,CD3OD,δ):7.56(m,6H),7.25(m,9H),4.15(m,1H),3.55(m,1H),3.40(m,2H),2.90(m,1H),2.53(m,1H)and 1.63(m,2H).LCMS:Rf=13.30 mins,ES+Na=474(AA)。
(1S,2S,4R)−4−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール.HBr
(1R,2R,3R,5S)−2−ブロモ−5−(ヒドロキシメチル)−3−(トリチルアミノ)シクロペンタノール(0.4g、0.0008842mol)をMeOH(10.0mL)に溶解させた。この混合物に5%パラジウムチャコール(0.28g)を加えた。水素雰囲気下、得られた混合物(1000mL、0.04mol)を40℃で18時間撹拌した。アリコートをシリンジで濾過し、濃縮した。1H NMRにより反応が終了したことが確認されたため、全反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮した。この粘着性固体を5mLのTHFでよく洗浄し、濾過し、このベッドをtert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。得られた固体を真空下、周囲温度で乾燥させて表題化合物(0.125g)を白色の固体として得た。これをさらに精製することなく使用した。1H NMR(300MHz,CD3OD,δ):4.38(t,J=4.08Hz,1H),3.82(m,1H),3.72(m,1H),3.60(m,1H),2.31(m,1H),2.22(m,1H),2.03(m,1H)and 1.78(m,2H)。
メチル(4S)−4−(トリチルアミノ)シクロペンタ−1−エン−1−カルボキシラート
メチル(1S,4R)−4−(トリチルアミノ)シクロペンタ−2−エン−1−カルボキシラート(4.75kg、12.4mol)を塩化メチレンに溶かした溶液を反応器に仕込んだ。この反応器に塩化メチレン(15L)をさらに仕込み、総容量を23.8Lとした。この撹拌溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(4.82L、32.2mol)を加えた。この反応混合物を40℃まで加温し、16〜22時間撹拌した。反応混合物の小サンプルの1H NMR(CDCl3)解析により生成物の形成が確認された。この反応物を10%クエン酸水溶液(2×7L)で洗浄した。この有機相を減圧下で濃縮して表題化合物を油として得た。この油を無水トルエンで希釈し、濃縮して残留水を除去し、さらに精製することなく用いた。1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.60−7.54(m,5H),7.34−7.17(m,10H),6.53−6.50(m,1H),3.70(s,3H),3.50−3.40(m,1H),2.60−2.52(dd,J=16.6,8.3Hz,1H),2.24−2.20(m,1H),2.16−2.05(m,1H)and 1.91−1.80(m,1H)。
[(4S)−4−(トリチルアミノ)シクロペンタ−1−エン−1−イル]メタノール
メチル(4S)−4−(トリチルアミノ)シクロペンタ−1−エン−1−カルボキシラート(4.75kg、12.4mol)を反応器に仕込んだ。この反応器に無水トルエン(9.5L)を仕込み、−5〜−10℃まで冷却し、撹拌を始めた。温度を−10℃〜+10℃に維持しながら、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(トルエンに溶かした1M溶液、23.4kg、27.3mol)を加えた。添加の終了時にこの反応混合物をHPLCで解析したところ、出発材料の生成物への完全な変換が確認された。この反応混合物を、内部の温度を20℃未満に維持する速度で冷たい2NのNaOH溶液(−5〜−10℃)中にクエンチした。この有機相を分離し、珪藻土のパッドで濾過した。パッドをトルエン(2×1L)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を粘性油(5.15kg)として得た。この生成物を塩化メチレンで希釈し、0〜5℃で溶液として保存した。1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.60−7.56(m,5H),7.35−7.17(m,10H),5.38(bs,1H),4.03−4.02(d,J=3.7Hz,2H),3.49−3.36(m,1H),2.40(s,2H),2.19−1.79(m,4H),1.32−1.29(t,J=5.8Hz,1H)。
[(1S,3S,5S)−3−(トリチルアミノ)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル]メタノール
(+)−ジエチル−L−タルトラート(2.23L、13.0mol)および塩化メチレン(10.5L)を反応器に仕込んだ。撹拌を始め、この混合物を−30〜−40℃まで冷却した。内部の温度を−30〜−40℃に維持しながら、チタン(IV)イソプロポキシド(3.93L、13.4mol)をゆっくりと加えた。この反応混合物に、温度を−30〜−40℃に維持しながら、[(4S)−4−(トリチルアミノ)シクロペンタ−1−エン−1−イル]メタノール(4.2kg、11.8mol)塩化メチレン(19L)に溶かした溶液をゆっくりと加えた。20分間の撹拌後、温度を−30〜−40℃に維持しながら、t−ブチルヒドロペルオキシド(デカンに溶かした5〜6M溶液、3.3L、16.3mol)をゆっくりと加えた。添加の終了時にこの反応混合物をHPLCで解析したところ、生成物の形成および3%(AUC)の出発材料の存在が確認された。反応混合物を、DI水(42L)に溶かした硫酸鉄(II)七水和物(10.5kg)および酒石酸(6.3kg)の冷たい水溶液(0〜5℃)を含む100Lの反応器内で慎重にクエンチした。15分の間の撹拌後、この有機相を分離し、珪藻土のパッドで濾過した。パッドを塩化メチレン(2×2L)で洗浄し、濾液を100Lの反応器に移した。穏やかに撹拌した反応混合物に、固体水酸化ナトリウム(3.36kg)をブライン(42L)に溶かした冷たい溶液(0〜5℃)をゆっくりと加えた。1時間後、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、珪藻土のパッドで濾過し、減圧下で濃縮して褐色油を得た。これを、5つのカラムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。各カラムは、以下の通り用いた。直径20cmのガラスカラムに、0.5%トリエチルアミンを加えた30%酢酸エチル/ヘプタンに加えたシリカゲル(5kg)のスラリーを充填した。粗生成物(約1.2kg)をシリカゲル(1.5kg)に吸着させ、カラムに充填した。極性は、0.5%トリエチルアミンを含む30%酢酸エチル/ヘプタンから40%酢酸エチル/ヘプタンに徐々に高めていった。すべてのカラムで精製された材料を合わせて、表題化合物(3.93kg、89%収率)を琥珀色の油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)7.54−7.50(m,5H),7.32−7.18(m,10H),3.80−3.76(d,J=12.5Hz,1H),3.65−3.61(d,J=12.5Hz,1H),3.31(s,1H),3.03−2.92(m,1H),1.77−1.69(m,2H)and 1.37−1.13(m,2H)。
(1S,2S,4R)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(トリチルアミノ)シクロペンタノールおよび(1S,3S)−1−(ヒドロキシメチル)−3−(トリチルアミノ)シクロペンタノール
[(1S,3S,5S)−3−(トリチルアミノ)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル]メタノール(2.76kg、7.4mol)の塩化メチレン溶液を反応器に仕込んだ。さらに、塩化メチレン(5L)を反応器に仕込み、合計で13.8Lとした。撹拌した反応混合物を35℃〜40℃まで加熱した。温度を35℃〜45℃に維持しながら、固体添加系を用いて水素化ホウ素ナトリウム(281g、7.4mol)を少しずつ加えた。温度を35〜45℃に維持しながら、ボラン−THF錯体(THFに溶かした1M溶液、6.7kg、7.4mol)をゆっくりと加えた。温度を35〜40℃で1時間維持し、その後、反応混合物をHPLCで解析した。出発材料の量が2%未満になったとき、反応が終了したと判断された。反応混合物を30℃未満まで冷却し、次いで冷たいDI水(28L)を含む100Lの反応器内で慎重にクエンチした。3時間間の撹拌後、この有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、珪藻土のパッドで濾過し、減圧下で濃縮して(1S,2S,4R)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(トリチルアミノ)シクロペンタノールと(1S,3S)−1−(ヒドロキシメチル)−3−(トリチルアミノ)シクロペンタノールとの混合物(2.74kg)を褐色油として得た。これをさらに精製することなく使用した。
(1S,2S,4R)−2−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}−4−(トリチルアミノ)シクロペンタノール
(1S,2S,4R)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(トリチルアミノ)シクロペンタノールと(1S,3S)−1−(ヒドロキシメチル)−3−(トリチルアミノ)シクロペンタノールとの混合物(合計1.87kg、(1S,2S,4R)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(トリチルアミノ)シクロペンタノール約280g、0.75mol)を反応器に仕込んだ。この反応器に塩化メチレン(7.4L)を仕込み、撹拌を始めた。温度を25℃未満に維持しながら、トリエチルアミン(210mL、1.5mol)を加えた。温度を25℃未満に維持しながら、トリイソプロピルシリルクロリド(402mL、1.9mol)をゆっくりと加えた。この反応混合物を20℃〜22℃で約48時間撹拌させた。反応混合物をTLC(50%酢酸エチル/ヘプタン、UV可視化)で解析したところ、生成物の形成(Rf0.70)および未反応(1S,3S)−1−(ヒドロキシメチル)−3−(トリチルアミノ)シクロペンタノール(Rf0.15)が確認された。この透明な淡黄色溶液を5〜10℃まで冷却し、DI水(7.5L)でゆっくりと反応をクエンチし、得られた層を分離した。この水相を塩化メチレン(3L)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、珪藻土のパッドで濾過し、減圧下で濃縮して褐色油(4.06kg)を得た。これを、複数のカラムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。各カラムは、以下の通り用いた。直径20cmのガラスカラムに、10%酢酸エチル/ヘプタンに加えたシリカゲル(4.5kg)のスラリーを充填した。上記の油(約1.2kg)をカラムに充填した。すべてのカラムで精製された材料を合わせて、表題化合物(2.94kg)を透明な油として得た。これをさらに精製することなく使用した。1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.56−7.54(m,5H),7.34−7.13(m,10H),4.26(bs,1H),3.86−3.81(dd,J=10.0,4.5Hz,1H),3.65−3.60(dd,J=10.1,7.2Hz,1H),3.41−3.37(m,1H),3.07(bs,1H),2.16−2.07(m,1H),1.69−1.63(m,3H),1.47−1.20(m,4H)and 1.08−1.03(2s,18H)。
(1S,2S,4R)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(トリチルアミノ)シクロペンタノール
(1S,2S,4R)−2−{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}−4−(トリチルアミノ)シクロペンタノール(合計2.94kg、純粋と思われる材料約1.6kg、3.02mol)を反応器に仕込んだ。この反応器に、THF(6L)を仕込み、撹拌を始めた。温度を25℃未満に維持しながら、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THFに溶かした1M溶液、3.02L、3.0mol)を加えた。この反応混合物を20℃〜22℃で3時間撹拌させた。TLC(50%酢酸エチル/ヘプタン、UV可視化)により出発材料の生成物への完全な変換が確認された。反応混合物を減圧下で約2L容量まで濃縮し、第2の反応器に移した。この濃縮物を塩化メチレン(16L)で希釈し、飽和アンモニウムクロリド水(8L)およびDI水(8L)で洗浄した。この有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、珪藻土のパッドで濾過し、減圧下で濃縮して琥珀色の油(3.88kg)を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。2つのカラムを以下の通り用いた。直径20cmのガラスカラムに、10%酢酸エチル/ヘプタンに加えたシリカゲル(5kg)のスラリーを充填した。上記の油約1.9kgをシリカゲル(1.5kg)に吸着させ、カラムに充填した。極性は、10%酢酸エチル/ヘプタンから50%酢酸エチル/ヘプタンに徐々に高めていった。純粋な画分を合わせて、減圧下で濃縮して表題化合物(800g)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.57−7.53(m,5H),7.32−7.18(m,10H),4.26−4.23(m,1H),3.65−3.46(m,2H),3.36−3.29(m,1H),2.17−2.07(m,2H),1.65−1.62(d,1H),1.51−1.39(m,2H),1.37−1.26(m,1H)and 1.2−1.17−1.11(m,1H)。
(1S,2S,4R)−4−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール
水素化反応器をアルゴンでパージし、5%パラジウム炭素(水分50%、80g、20mol%)を仕込み、反応器をシールした。真空を用いてこの反応器に、(1S,2S,4R)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(トリチルアミノ)シクロペンタノール(400g、1.07mol)をメタノール(2.7L)に溶かした溶液を加えた。この反応器をアルゴンでパージし、35〜45psiの水素を仕込み、72時間35℃まで加熱した。この反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、メタノール(32L)で洗浄し、減圧下で約1L容量まで濃縮した。沈殿したトリフェニルメタンをこの混合物から濾過し、濾液をさらに濃縮して琥珀色の油を得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。カラムは、以下の通り用いた。直径15cmのガラスカラムに、塩化メチレンに加えたシリカゲル(1.6kg)のスラリーを充填した。上記の琥珀色の油をシリカゲル(200g)に吸着させ、カラムに充填した。極性は、100%塩化メチレンから50%塩化メチレン/メタノールに徐々に高めていった。純粋な画分を合わせて、減圧下で濃縮して表題化合物(118g)を黄色の蝋様固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD,δ):4.35−4.32(m,1H),3.76−3.70(m,1H),3.64−3.56(m,2H),2.34−2.26(m,1H),2.10−2.03(m,1H),1.93−1.82(m,1H)and 1.63−1.46(m,2H)。
(1S,2S,4R)−4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール
イソプロピルアルコール(82mL、1.1mol)および水(11mL、0.59mol)に加えた4,6−ジクロロ−5−(2,2−ジエトキシエチル)ピリミジン(10.0g、0.0377mol)および(1S,2,4R)−4−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール.HBr(8.00g)のスラリーに、トリエチルアミン(13mL、0.094mol)を加えた。次いでこの混合物を85℃まで23時間加熱した。混合物を50℃まで冷却し、この温度で4Mの塩酸水溶液(20mL)をゆっくりと加えた。次いで得られた混合物を50℃で3時間撹拌した。HPLCにより反応が終了していること確認した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、重炭酸ナトリウム(10g、0.1mol)を少しずつ加えた。余分な固体を濾過し、そのベッドをイソプロピルアルコール(20mL)で洗浄し、濾液を約70mLまで濃縮した。酢酸エチル(150mL)、続いて飽和NaHCO3水溶液(35mL)と水(35mL)との混合物を加えた。この層を分離し、水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、濾過した。有機層を合わせて、飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄してから、濃縮して表題化合物(9.3g)を褐色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD,δ):8.56(s,1H),7.67(d,1H),6.65(d,1H),5.52(m,1H),4.50(m,1H),3.79(m,1H),3.66(m,1H),2.63(m,1H),2.25(m,3H)and 2.02(m,1H)。
(1S,2S,4R)−4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール
(1S,2S,4R)−4−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール(250mg、1.90mmol)およびトリエチルアミン(380mg、3.80mmol)を2−プロパノール(30mL)に溶かした溶液を、2−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)アセトアルデヒド(330mg、1.71mmol)で80℃にて処理した。この反応をHPLCによりモニターし、19時間後にすべてのアルデヒドが消費されたことが確認された。この反応混合物を周囲温度まで冷却した。溶媒の約80%を減圧下で除去し、得られた褐色溶液を撹拌しながら水(30mL)に加えた。得られた透明な溶液を氷水浴で冷却し、生成物を結晶化させた。得られたスラリーを5℃未満で30分間撹拌し、濾過した。濾過ケークを冷水(10mL)で洗浄し、真空オーブン内で40℃にて14時間乾燥させて表題化合物を褐色の固体(311mg、68%収率)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.54(s,1H),7.68(d,J=3.7Hz,1H),6.66(d,J=3.6Hz,1H),5.54(m,1H),4.52(m,1H),3.82(dd,J=10.7,7.2Hz,1H),3.68(dd,J=10.8,6.5Hz,1H),2.64(m,1H),2.32(m,2H),2.24(m,1H),2.05(m,1H)。
9−フェニルヘプタデカン−9−オール
安息香酸メチル(14.34g、105.3mmol)を無水THF(43mL)に溶解させ、この混合物を0℃まで冷却した。次いでn−オクチルマグネシウムクロリドをTHF(200.0mL、2.0M、400mmol)に溶かした溶液を滴下して加え、温度を10℃未満に維持した。添加が終了したら、混合物を0℃で2時間撹拌させた。次いで塩酸水溶液(400mL、1.0M)を滴下して加え、温度を25℃未満に維持した。この混合物をiPrOAc(420mL)で希釈し、得られた有機層を1.0MのHCl(1×70mL)で洗浄し、ブライン(1×70mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて無色の液体を得た。この粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して無色透明の液体(21.0g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.41−7.30(m,4H),7.28−7.20(m,1H),1.90−1.70(m,4H),1.35−1.20(m,23H),1.11−0.96(m,2H)and 0.92−0.83(m,6H)。
1−オクチル−1−フェニルノニル(クロロスルホニル)カルバマート
クロロスルホニルイソシアナート(1.30mL、14.95mmol)を無水THF(10mL)に溶解させ、この混合物を0℃まで冷却した。9−フェニルヘプタデカン−9−オール(4.972g、14.95mmol)を無水THF(18.5mL)に溶かした溶液を滴下して加え、温度を10℃未満に維持した。添加が終了したら、混合物を0℃で1時間撹拌させた。得られた約0.5Mの1−オクチル−1−フェニルノニル(クロロスルホニル)カルバマート溶液を使用時まで0℃で保存した。
4−アミノ置換(1S,2S,4R)−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノールの一般的な調製
(1S,2S,4R)−4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール(1当量)、以下の表1に示すようなアミン(1.1当量)およびN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(1.3当量)を2−ブタノール(約6容)で混合する。反応槽を窒素でパージし、次いで加圧下(80psi)で135℃にて約40時間、またはHPLCにより出発材料がほとんどあるいはまったく残っていないことが確認されるまで加熱する。この混合物を周囲温度および圧力まで冷却する。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水で洗浄する。水層を分離し、酢酸エチルで洗浄する。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。この混合物に塩化メチレンを加え、約1時間0℃まで冷却する。得られた固体を濾過し、冷たい塩化メチレンで洗浄する。この固体を真空下、周囲温度で乾燥させる。
スルファモイル化の一般的な条件1
反応槽に、トリエチレンジアミン(実施例18の生成物の投入量に対して約4当量)およびテトラヒドロフラン(実施例18の生成物の投入量に対して約12容)を加える。この混合物を0℃まで冷却し、内部の温度が15℃以下に維持されるような速度で冷却しながら、テトラヒドロフラン(実施例18の生成物の投入量に対して約3当量)に溶かした0.866Mのtert−ブチル(クロロスルホニル)カルバマート(適切な量の無水THFに溶かしたモル当量のクロロスルホニルイソシアナートにtertブチルアルコールを加え、温度を約15℃未満に維持しながら、約1時間撹拌して(stiring)調製)を加える。この懸濁液を周囲温度まで加温し、約30分間撹拌してから、−20℃まで冷却する。実施例18の生成物を一度に加え、続いてテトラヒドロフラン(実施例18の生成物の投入量に対して約3容)をさらに加える。この反応混合物を0℃まで加温し、HPLCにより、存在する出発材料の面積が1%未満であることが認められるまで撹拌させる。反応混合物を0℃まで冷却し、9Mの塩酸水溶液(実施例18の生成物の投入量に対して約25容)をゆっくりと加え、温度を25℃未満にする。次いで得られた混合物を周囲温度まで昇温し、約4時間、またはHPLCによりBOCの完全な脱保護が確認される時間まで撹拌する。脱保護の終了時、pH約8になるまで重炭酸ナトリウムを少しずつ加える。二相混合物が認められる場合、余分な固体を濾過し、ベッドを酢酸エチルで洗浄する。この有機層を分離する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機物をすべて合わせて、飽和NaCl水溶液で洗浄し、濃縮して粗生成物を得る。これをカラムクロマトグラフィーにより精製する。この生成物を適当な溶媒から結晶化させてさらに精製してもよい。
スルファモイル化試薬の一般的な調製1
反応槽に、式(Rw)(Rv)2C−OHのアルコール(1.1当量)および無水塩化メチレン(約20容)を加え、この混合物を約0℃〜10℃まで冷却する。温度を約10℃未満に維持する速度でクロロスルホニルイソシアナート(1当量)を加え、この混合物を約1時間撹拌する。温度を約15℃未満に維持しながら、塩基(2.6当量)を少しずつ加え、次いで混合物を約0℃〜15℃で約1時間撹拌する。固体を濾過により除去し、ベッドを塩化メチレン(約5容)で洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣にアセトニトリル(約5容)を加え、得られた懸濁液を室温で約3時間撹拌する。このスルファモイル化試薬を濾過により集めて、アセトニトリル(1容)で洗浄し、真空下で乾燥させる
(実施例21)
スルファモイル化の一般的な条件2
反応槽に、実施例18の生成物(1当量)およびNMP(実施例18の生成物の投入量に対して約9容)を加える。この混合物を約0℃〜10℃に冷却し、約15分間撹拌する。実施例20で生成したスルファモイル化試薬(実施例18の生成物の投入量に対して1当量)および酸(実施例18の生成物の投入量に対して1当量)を加え、この混合物を約0℃〜10℃の温度で撹拌する。反応後、HPLCにかける。反応が終了するまで、さらに1当量の実施例20で生成したスルファモイル化試薬および酸をほぼ1時間ごとに加える。水(実施例18の生成物の投入量に対して約2.5容)を加え、この混合物を約15℃で約16時間撹拌する。酢酸エチル(実施例18の生成物の投入量に対して約15容)および水(実施例18の生成物の投入量に対して10容)を加え、得られた混合物を約10分間撹拌し、得られた層を分離する。次いでこの有機相を水(実施例18の生成物の投入量に対して3×15容)で洗浄する。次いで有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。
スルファモイル化試薬の一般的な調製2
反応槽に、クロロスルホニルイソシアナート(1当量)および無水トルエン(約20容)を加え、この混合物を約0〜10℃まで冷却する。反応温度を約10℃未満に維持する速度でtert−ブチルアルコール(1当量)を加え、この混合物を約1時間撹拌する。温度を約15℃未満に維持しながら、トリエチレンジアミン(2当量)を少しずつ加えてから、混合物を約15℃〜約25℃の温度で約2時間撹拌する。このスルファモイル化試薬を窒素保護下で濾過により集めて、真空下で乾燥させる。
スルファモイル化の一般的な条件3
反応槽に、実施例18の生成物(1当量)およびアセトニトリル(実施例18の生成物の投入量に対して約7容)を加える。実施例22で生成したスルファモイル化試薬(実施例18の生成物の投入量に対して2当量)を加え、この混合物を約50℃の温度で撹拌する。反応後、HPLCにかける。反応が終了するまで加熱を続ける。室温まで冷却後、0.5N HCl(実施例18の生成物の投入量に対して約5.5容)を加え、混合物を約23℃で約5〜6時間撹拌する。得られた二相溶液から水相を分離し、MTBE(実施例18の生成物の投入量に対して約5容)で抽出する。MTBE抽出物を、前に分離した有機相と合わせて、MTBE(実施例18の生成物の投入量に対して約2容)をさらに加える。得られた混合物を10分間水(実施例18の生成物の投入量に対して約10容)で撹拌する。この有機相を分離する。有機相にアセトニトリル(実施例18の生成物の投入量に対して約10容)を加え、この溶液を減圧下で実施例18の生成物の投入量に対して10容に希釈する。アセトニトリル(実施例18の生成物の投入量に対して約8容)をさらに加え、再び溶液を減圧下で実施例18の生成物の投入量に対して10容に希釈する。
tert−ブチル[(1R,3R,4R,5R)−4−ブロモ−7−オキソ−6−オキサビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル]カルバマート
塩化メチレン(6L)に溶解させた(1R,4R)−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタ−2−エン−1−カルボン酸(400.00g、1.7601mol;上記の実施例1〜3に記載したのと類似の手順で調製)に、メタノール(1.0M、1800ml)に溶かした水酸化テトラブチルアンモニウムを加え、この混合物を周囲温度で60分間撹拌した。次いでこの反応混合物を、窒素でガスシールしながら−25℃まで冷却した。次いで内部の温度を−20℃未満に維持しながら、塩化メチレン(2L)に溶かした臭素(181ml、3.52mol)を60分かけてゆっくりと加えた。臭素の添加終了後、混合物を−25℃で30分間さらに撹拌し、次いで30分かけて0℃までゆっくりと加温した。その後、この混合物を0℃で1時間撹拌させた。内部の温度を10℃未満に維持しながら、水(3L)に溶かしたL−アスコルビン酸ナトリウム塩(523.0g、2.640mol)と水(3L)に溶かした飽和重炭酸ナトリウムとの混合物を0℃で30分かけてゆっくりと加えた。得られた二相混合物を撹拌し、1時間かけて周囲温度まで昇温した。この塩化メチレン層を分離し、水層を塩化メチレン(2L)で抽出した。塩化メチレン層を合わせて、約4L容量まで濃縮した。酢酸エチル(8L)を加え、この混合物を約5L容量まで濃縮した。酢酸エチル(5L)を加え、得られた混合物を水(4L)で3回洗浄した。次いでこの有機層を、水(2L)に溶かした飽和塩化ナトリウムで洗浄し、濃縮して表題化合物(460g、85%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 5.09(d,1H),4.80(m,1H),4.71(m,1H),4.47(m,1H),4.04(m,1H),2.39(m,1H),1.89(m,1H)and 1.46(bs,9H)。
tert−ブチル[(1R,2R,3R,4S)−2−ブロモ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]カルバマート
tert−ブチル[(1R,3R,4R,5R)−4−ブロモ−7−オキソ−6−オキサビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル]カルバマート(450.0g、1.470mol)をTHF(6L)に溶解させ、この混合物を0℃まで冷却した。内部の温度を10℃未満に維持しながら、THF(730ml)に溶かした2.0Mのリチウムテトラヒドロボラートをゆっくりと加えた。次いでこの混合物を0℃で30分間撹拌した後、HPLCにより出発材料が消費されたことを確認した。内部の温度を10℃未満に維持しながら、水(2.5L)に溶かした飽和アンモニウムクロリドと水(2.5L)との混合物をゆっくりと0℃で加えた。次いでこの混合物を周囲温度まで昇温し、この温度でTHF層を分離した。THF層を約2Lまで濃縮し、この水層を酢酸エチル(4L)で2回抽出した。この有機層を合わせて、水(4L)で2回洗浄した。次いでこの有機層を、水(4L)に溶かした飽和塩化ナトリウムで洗浄し、濃縮して表題化合物(452g、99%)を黄色の残渣として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 4.83(m,1H),4.54(m,1H),4.43(m,1H),4.31(m,1H),3.87(m,1H),3.74(m,1H),2.71(m,1H),2.02(m,1H),1.70(m,1H)and 1.41(bs,9H)。
(1S,2S,4R)−4−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール.HBr
tert−ブチル[(1R,2R,3R,4S)−2−ブロモ−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]カルバマート(444.0g、1.431mol)をイソプロピルアルコール(2000ml)に溶解させた。この溶液に、1,4−ジオキサン(2000ml)に溶かした4.0Mの塩酸を加え、この混合物を周囲温度で3時間撹拌した。アリコートを濃縮し、1H NMRで解析したところ、出発材料が消費されたことが確認された。残りの反応混合物を減圧下、35℃で濃縮して透明な残渣を得た。この残渣を、メタノール(2000ml)とイソプロピルアルコール(2000ml)との混合物に溶解させ、これに10重量%Pd/C(76g、2.5mol%)、続いて重炭酸ナトリウム(360g、4.3mol)を加えた。得られた不均一な混合物を周囲温度で18時間水素(20psi)に曝した。この反応混合物のアリコートをシリンジで濾過し、濃縮し、1H NMRによる解析で出発材料の完全な消費を確認した。残りの反応混合物をセライトのパッド(250g)で濾過した。濾過床をメタノール(2000ml)で洗浄し、濾液を減圧下35℃で濃縮して表題化合物(310g、定量的)をオレンジ色の固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ 4.17(t,1H),3.83(m,1H),3.72(m,1H),3.60(m,1H),2.33(m,1H),2.21(m,1H),2.03(m,1H)and 1.79(m,2H)。
Claims (21)
- 下記式(I)の化合物またはその塩を形成するプロセスであって:
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
Raは、水素またはヒドロキシル保護基であり;またはRaは、Rjおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;またはRaは、Rmおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rbは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rcは、水素、フルオロ、クロロ、−OH、−O−Rmまたは任意に置換されているC1〜4脂肪族であり;
Rdは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Reは、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Re’は、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Rfは各々独立に水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rgは、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモであり;
Rhは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rh’は、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rjは、水素またはヒドロキシル保護基であり;またはRjは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rkは、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Rmはヒドロキシル保護基であり;またはRmは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
前記プロセスは、下記式(II)の化合物またはその塩を下記式(III)の化合物と組み合わせて式(I)の化合物を得るステップを含み;
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
式(II)および(III)の可変要素Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re’、Rf、Rg、Rh、Rh’、Rj、RkおよびRmは各々式(I)に定義する通りであり;
Rlは、−CH2CHOまたは−CH2CH(ORl’)2であり;および
Rl’は各々独立にC1〜6脂肪族であるか、または2個のRl’は、介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって、任意に置換されている5または6員の環状アセタール部分を形成している
プロセス。 - Rb、Rd、Re、Re’、Rf、Rh、Rh’およびRkは各々水素である、請求項1に記載のプロセス。
- Rgはクロロまたはフルオロであり;
Rl’は各々独立にC1〜3脂肪族であるか、または2個のRl’は、介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって、任意に置換されている1,3−ジオキサン部分または1,3−ジオキソラン部分を形成し;および
Rb、Rd、Re、Re’、Rf、Rh、Rh’およびRkは各々水素である
請求項3に記載のプロセス。 - Rlは、−CH2CHOであり;および
前記組み合わせステップは、下記ステップ:
aa)塩基の存在下で式(II)の化合物またはその塩を式(III)の化合物で処理するステップ
を含む、請求項1に記載のプロセス。 - Rgはクロロまたはフルオロであり;および
Rb、Rd、Re、Re’、Rf、Rh、Rh’およびRkは各々水素である
請求項5に記載のプロセス。 - ステップd)は、下記ステップ:
I−D)式(V)の前記化合物をスルファモイル化試薬RuN−−S(O)2X+で処理するステップ;
II−D)任意に、ステップI−D)で形成した反応混合物を酸で処理するステップ;を含み、
式中:
Ruは−C(O)OC(Rv)2(Rw)であり;
Rvは各々独立に水素、任意に置換されているC1〜10脂肪族または任意に置換されているアリールから選択され;
Rwは、任意に置換されているC1〜10脂肪族または任意に置換されているアリールであり;
または1個のRvは、任意に置換されているC1〜10脂肪族であり;もう1個のRvは、Rwと一緒になって、任意に置換されているC3〜6脂環式環を形成し;および
Xは、第三級アミンまたは窒素含有ヘテロアリールである請求項8に記載のプロセス。 - HNRnRoは、下記式(VIIa)の化合物で表され、下記式(Va)の化合物を形成し;
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
式(Va)の可変要素Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re’、Rf、Rh、Rh’、Rj、RkおよびRmは各々式(V)に定義する通りであり;
Rpは各々独立にフルオロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)で任意に置換されているC1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族からなる群から選択され;
Rqは各々独立にフルオロ、−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)、または−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)で任意に置換されているC1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族からなる群から選択され、ただし、2個のRqが同一炭素原子に結合している場合、1個は、フルオロ、−CO2R5x、−C(O)N(R4x)(R4y)、および−OR5x、−N(R4x)(R4y)、−CO2R5xもしくは−C(O)N(R4x)(R4y)で任意に置換されているC1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族からなる群から選択されなければならず;同一炭素原子上の2個のRqは一緒に=Oまたは=C(R5x)2を形成し;
R4xは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキルまたはC6〜10ar(C1〜4)アルキルであり、そのアリール部分は、任意に置換されていてもよく;
R4yは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C6〜10ar(C1〜4)アルキルであり、そのアリール部分は、任意に置換されていてもよいし、または任意に置換されている5または6員のアリール環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環であってもよく;または
R4xおよびR4yは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されている4〜8員のヘテロシクリル環を形成し、窒素原子のみならずN、OおよびSから独立に選択される0〜2個の環ヘテロ原子を持ち;および
R5xは各々独立に水素、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキルまたは任意に置換されているC6〜10アリールもしくはC6〜10ar(C1〜4)アルキルである
請求項7に記載のプロセス。 - ステップd)は、下記ステップ:
I−D)式(V)の前記化合物をスルファモイル化試薬RuN−−S(O)2X+で処理するステップ;
II−D)任意に、ステップI−D)で形成した反応混合物を酸で処理するステップ;を含み、
式中:
Ruは−C(O)OC(Rv)2(Rw)であり;
Rvは各々独立に水素、任意に置換されているC1〜10脂肪族または任意に置換されているアリールから選択され;
Rwは、任意に置換されているC1〜10脂肪族または任意に置換されているアリールであり;
または1個のRvは、任意に置換されているC1〜10脂肪族であり;もう1個のRvは、Rwと一緒になって、任意に置換されているC3〜6脂環式環を形成し;および
Xは、第三級アミンまたは窒素含有ヘテロアリールである
請求項11に記載のプロセス。 - 下記式(I)の化合物またはその塩を形成するプロセスであって:
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
Raは、水素または保護基であり;またはRaは、Rjおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;またはRaは、Rmおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rbは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rcは、水素、フルオロ、クロロ、−OH、−O−Rmまたは任意に置換されているC1〜4脂肪族であり;
Rdは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Reは、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Re’は、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Rfは各々独立に水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rgは、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモであり;
Rhは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rh’は、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rjは、水素または保護基であり;またはRjは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rkは、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Rmはヒドロキシル保護基であり;またはRmは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
前記プロセスは、下記式(IV)の化合物を酸で処理して式(I)の前記化合物を形成することを含み;
式(IV)の可変要素Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re’、Rf、Rg、Rh、Rh’、Rj、RkおよびRmは各々式(I)に定義する通りであり;
Rlは−CH2CH(ORl’)2であり;および
Rl’は各々独立にC1〜6脂肪族であるか、または2個のRl’は、介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって、任意に置換されている5または6員の環状アセタール部分を形成している
プロセス。 - Rgはクロロまたはフルオロであり;
Rl’は各々C1〜3脂肪族であるか、または2個のRl’は、介在する酸素原子および炭素原子と一緒になって、任意に置換されている1,3−ジオキサン部分または1,3−ジオキソラン部分を形成し;および
Rb、Rd、Re、Re’、Rf、Rh、Rh’およびRkは各々水素である
請求項13に記載のプロセス。 - 下記式(V)の化合物またはその塩を形成するプロセスであって:
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は相対立体化学を表し;
Raは、水素または保護基であり;またはRaは、Rjおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;またはRaは、Rmおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rbは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rcは、水素、フルオロ、クロロ、−OH、−O−Rmまたは任意に置換されているC1〜4脂肪族であり;
Rdは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Reは、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Re’は、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Rfは各々独立に水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rhは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rh’は、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rjは、水素またはヒドロキシル保護基であり;またはRjは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rkは、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Rmはヒドロキシル保護基であり;またはRmは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し。
Rnは、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Roは、任意に置換されているC1〜10脂肪族、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり;
前記プロセスは、下記式(Ia)の化合物を式HNRnRoのアミンで処理することを含み:
式(Ia)の可変要素Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Re’、Rf、Rh、Rh’、Rj、RkおよびRmは各々式(V)に定義する通りであり;および
Rg’は脱離基である
プロセス。 - Rg’は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−O−Rs、−S−Rt、−S(O)Rtまたは−S(O)2Rtであり;
式中、Rsは、C1〜4脂肪族、アルキルスルフォニル、フルオロアルキルスルホニル、任意に置換されているアリールまたは任意に置換されているアリールスルホニルであり;
Rtは、任意に置換されているC1〜4脂肪族または任意に置換されているアリールであり;および
Rb、Rd、Re、Re’、Rf、Rh、Rh’、RkおよびRnは各々水素である
請求項15に記載のプロセス。 - Rcは、水素、−OHまたは−O−Rmであり;
Raは、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−Raaおよび−C(O)−O−Raaからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であるか、またはRaは、Rjおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(Raa)(Rbb)−を形成し;またはRaは、Rmおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(Raa)(Rbb)−を形成し;
Rjは、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−Raaおよび−C(O)−O−Raaからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり;またはRjは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(Raa)(Rbb)−を形成し;
Rmは、シリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−Raaおよび−C(O)−O−Raaからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり;またはRmは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(Raa)(Rbb)−を形成し;
Raaは、任意に置換されているC1〜4脂肪族または任意に置換されているアリールであり;および
Rbbは、水素または任意に置換されているC1〜4脂肪族である
請求項2、4、6、7、9、10、12、14または16のいずれか1項に記載のプロセス。 - 下記式(IIa)の化合物であって:
アスタリスクの位置で示す立体化学的配置は絶対立体化学を表し;
Raは、水素または保護基であり;またはRaは、Rjおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;またはRaは、Rmおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rbは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rcは、水素、フルオロ、クロロ、−OH、−O−Rmまたは任意に置換されているC1〜4脂肪族であり;
Rd’は、水素、フルオロ、ブロモ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Reは、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Re’は、水素またはC1〜4脂肪族であり;
Rhは、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rh’は、水素、フルオロ、C1〜4脂肪族またはC1〜4フルオロ脂肪族であり;
Rjは、水素またはヒドロキシル保護基であり;またはRjは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;
Rmはヒドロキシル保護基であり;またはRmは、Raおよび介在する炭素原子と一緒になって環状ジオール保護基を形成し;および
Rrは、水素またはアミン保護基である
化合物またはその塩。 - Rb、Re、Re’、RhおよびRh’は各々水素であり;
Rd’は、水素またはブロモであり;および
Rcは、水素、−OHまたは−O−Rmである
請求項18に記載の化合物またはその塩。 - Raは、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−Raaおよび−C(O)−O−Raa から選択されるヒドロキシル保護基であるか、またはRaは、Rjおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(Raa)(Rbb)−を形成し;またはRaは、Rmおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(Raa)(Rbb)−を形成し;
Rjは、水素、またはシリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−Raaおよび−C(O)−O−Raa基の基から選択されるヒドロキシル保護基であり;またはRjは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(Raa)(Rbb)−を形成し;
ここで、R c は−O−R m であり、Rmは、シリル保護基、任意に置換されている脂肪族、−C(O)−Raaおよび−C(O)−O−Raaから選択されるヒドロキシル保護基であり;またはRmは、Raおよび介在する原子と一緒になって環状ジオール保護基−C(Raa)(Rbb)−を形成し;
Raaは、任意に置換されているC1〜4脂肪族または任意に置換されているアリールであり;および
Rbbは、水素または任意に置換されているC1〜4脂肪族である
請求項19に記載の化合物またはその塩。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US96300807P | 2007-08-02 | 2007-08-02 | |
US60/963,008 | 2007-08-02 | ||
US6237808P | 2008-01-25 | 2008-01-25 | |
US61/062,378 | 2008-01-25 | ||
PCT/US2008/009338 WO2009042013A1 (en) | 2007-08-02 | 2008-08-01 | Process for the synthesis of e1 activating enzyme inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013219880A Division JP6148594B2 (ja) | 2007-08-02 | 2013-10-23 | E1活性化酵素阻害剤の合成のためのプロセス |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010535217A JP2010535217A (ja) | 2010-11-18 |
JP5479336B2 true JP5479336B2 (ja) | 2014-04-23 |
Family
ID=40225413
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010519947A Expired - Fee Related JP5479336B2 (ja) | 2007-08-02 | 2008-08-01 | E1活性化酵素阻害剤の合成のためのプロセス |
JP2013219880A Expired - Fee Related JP6148594B2 (ja) | 2007-08-02 | 2013-10-23 | E1活性化酵素阻害剤の合成のためのプロセス |
JP2014215250A Pending JP2015025009A (ja) | 2007-08-02 | 2014-10-22 | E1活性化酵素阻害剤の合成のためのプロセス |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013219880A Expired - Fee Related JP6148594B2 (ja) | 2007-08-02 | 2013-10-23 | E1活性化酵素阻害剤の合成のためのプロセス |
JP2014215250A Pending JP2015025009A (ja) | 2007-08-02 | 2014-10-22 | E1活性化酵素阻害剤の合成のためのプロセス |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8933225B2 (ja) |
EP (4) | EP2540727B1 (ja) |
JP (3) | JP5479336B2 (ja) |
KR (2) | KR101925902B1 (ja) |
CN (3) | CN106243111B (ja) |
AU (1) | AU2008305767B2 (ja) |
CA (2) | CA2695193C (ja) |
ES (4) | ES2758027T3 (ja) |
IL (2) | IL203590A (ja) |
MX (1) | MX2010001126A (ja) |
RU (2) | RU2015108944A (ja) |
TW (2) | TW201434851A (ja) |
WO (1) | WO2009042013A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201000482B (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106243111B (zh) | 2007-08-02 | 2019-07-23 | 米伦纽姆医药公司 | 合成e1活化酶抑制剂的方法 |
UA108986C2 (uk) | 2009-05-14 | 2015-07-10 | Мілленніум Фармасьютікалз, Інк. | Кристалічна форма гідрохлориду ((1s,2s,4r)-4-{4-[(1s)-2,3-дигідро-1h-інден-1-іламіно]-7h-піроло[2,3-d]піримідин-7іл}-2-гідроксициклопентил)метилсульфамату (варіанти) |
US20120115892A1 (en) * | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Administration of nedd8-activating enzyme inhibitor |
KR20140123104A (ko) | 2012-02-17 | 2014-10-21 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | 유비퀴틴 활성화 효소의 피라졸로피리미디닐 억제제 |
CN104072381B (zh) * | 2013-03-26 | 2017-04-12 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 光学纯氨基醇盐酸盐的制备方法 |
CN105407973A (zh) | 2013-05-14 | 2016-03-16 | 米伦纽姆医药公司 | Nedd8活化酶抑制剂及化学治疗剂的投与 |
GEP20197047B (en) | 2014-07-01 | 2019-12-10 | Millennium Pharm Inc | Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme |
US10335411B2 (en) | 2014-10-29 | 2019-07-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Administration of ubiquitin-activating enzyme inhibitor and radiation |
CN104974051A (zh) * | 2015-06-30 | 2015-10-14 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法 |
CN106854208B (zh) * | 2016-11-25 | 2019-04-09 | 成都柏睿泰生物科技有限公司 | 肿瘤抑制剂mln4924的合成方法 |
WO2019060536A1 (en) | 2017-09-21 | 2019-03-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CO-CRYSTALLINE FORMS OF ((1S, 2S, 4R) -4- {4 - [(1S) -2,3-DIHYDRO-1H-INDEN-1-YLAMINO] -7H-PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDIN -7-YL} -2-HYDROXYCYCLOPENTYL) METHYLSULFAMATE, THEIR FORMULATIONS AND USES |
KR102018341B1 (ko) * | 2018-06-21 | 2019-09-04 | 성균관대학교산학협력단 | RNF170 및 pUL50을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
SG11202110742TA (en) | 2019-04-02 | 2021-10-28 | Aligos Therapeutics Inc | Compounds targeting prmt5 |
WO2022112951A1 (en) | 2020-11-25 | 2022-06-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid state forms of hydrochloride salt of ((1s,2s,4r)-4-{4-[(1s)-2,3-dihydro-1h-inden-1-ylamino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-2-hydroxycyclopentyl)methyl sulfamate |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4138433A (en) * | 1975-06-26 | 1979-02-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for preparing 1,2-oxa-phospholanes |
US4081455A (en) * | 1976-06-02 | 1978-03-28 | Pfizer Inc. | 6-Amino-2,2-dimethyl-3-cyanopenams |
US4803272A (en) * | 1987-02-24 | 1989-02-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | S-modified adenosyl-1,8-diamino-3-thiooctane derivatives |
US4927830A (en) | 1988-04-08 | 1990-05-22 | The Regents Of The University Of Michigan | Acyclic pyrrolo[2,3-D]pyrimidine analogs as antiviral agents |
GB9204015D0 (en) | 1992-02-25 | 1992-04-08 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
GB9205071D0 (en) | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
PL319440A1 (en) | 1994-09-09 | 1997-08-04 | Wellcome Found | Analoques of antiviral nuceosides containing substituted benzimidazoles attached to the carbocyclic ring |
US5912356A (en) | 1995-09-11 | 1999-06-15 | Glaxo Wellcome Inc. | Antiviral nucleoside analogues containing a substituted benzimidazole base attached to a carbocyclic ring |
AR016162A1 (es) | 1997-12-17 | 2001-06-20 | Biocryst Pharm Inc | Compuestos ciclopentano y ciclopenteno sustituidos que son de utilidad como inhibidores de la neuraminidasa y composicion que los contiene. |
US6878716B1 (en) * | 1998-06-02 | 2005-04-12 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof |
JP2000290201A (ja) * | 1998-07-06 | 2000-10-17 | Toray Ind Inc | 光学異性体の分割方法 |
US6379552B1 (en) | 1998-07-06 | 2002-04-30 | Toray Industries, Inc. | Method for resolving optical isomers |
GB9907082D0 (en) | 1999-03-26 | 1999-05-19 | Chirotech Technology Ltd | The preparation of carboxylic acid derivatives |
CO5261573A1 (es) * | 1999-11-19 | 2003-03-31 | Novartis Ag | Derivados de benzoxa y bezotiazol, compuesto y composicion farmaceutica que los contiene y proceso para la preparacion de la mencionada composicion |
WO2001042255A1 (en) | 1999-12-10 | 2001-06-14 | Glaxo Group Limited | (1R,CIS)-4-(4-AMINO-7H-PYRROLO'2,3-I(D) ! PYRIMIDINE-7-YL)-2-CYCLOPENTENE-1-METHANOL DERIVATIVES AS ANTIVIRAL |
JP2003516962A (ja) * | 1999-12-16 | 2003-05-20 | アルコン,インコーポレイテッド | 視神経損傷および網膜損傷の処置のためのアデノシンキナーゼのインヒビター |
EP1456224B1 (en) | 2001-12-21 | 2006-02-08 | Schering Aktiengesellschaft | Industrially applicable process for the sulfamoylation of alcohols and phenols |
WO2003105770A2 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Merck & Co., Inc. | Carbocyclic nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
AU2003248708A1 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation |
GB0225986D0 (en) * | 2002-11-07 | 2002-12-11 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7429596B2 (en) * | 2003-06-20 | 2008-09-30 | The Regents Of The University Of California | 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof |
US7338957B2 (en) * | 2003-08-28 | 2008-03-04 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
BRPI0509299A (pt) * | 2004-03-30 | 2007-09-18 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | composto ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, métodos para a profilaxia ou o tratamento de doença, para reduzir ingestão de alimento de um indivìduo, para induzir saciedade em um indivìduo, para controlar ou reduzir ganho de peso em um indivìduo, para modular um receptor de mch em um indivìduo e para produzir uma composição farmacêutica |
US20080096922A1 (en) | 2004-04-06 | 2008-04-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel Sulfonamide derivative |
CA2471666C (en) | 2004-06-18 | 2009-10-13 | Apotex Pharmachem Inc. | An improved process for the preparation of oxcarbazepine and related intermediates |
JP5048520B2 (ja) * | 2005-02-04 | 2012-10-17 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | E1活性化酵素の阻害剤 |
WO2007092213A2 (en) | 2006-02-02 | 2007-08-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of e1 activating enzyme |
US8008307B2 (en) | 2006-08-08 | 2011-08-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds useful as inhibitors of E1 activating enzymes |
JP5274460B2 (ja) * | 2006-08-08 | 2013-08-28 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | E1活性化酵素のインヒビターとして有用なヘテロアリール化合物 |
CN106243111B (zh) | 2007-08-02 | 2019-07-23 | 米伦纽姆医药公司 | 合成e1活化酶抑制剂的方法 |
UA108986C2 (uk) | 2009-05-14 | 2015-07-10 | Мілленніум Фармасьютікалз, Інк. | Кристалічна форма гідрохлориду ((1s,2s,4r)-4-{4-[(1s)-2,3-дигідро-1h-інден-1-іламіно]-7h-піроло[2,3-d]піримідин-7іл}-2-гідроксициклопентил)метилсульфамату (варіанти) |
-
2008
- 2008-08-01 CN CN201610622354.9A patent/CN106243111B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-01 TW TW102143875A patent/TW201434851A/zh unknown
- 2008-08-01 WO PCT/US2008/009338 patent/WO2009042013A1/en active Application Filing
- 2008-08-01 AU AU2008305767A patent/AU2008305767B2/en not_active Ceased
- 2008-08-01 RU RU2015108944/04A patent/RU2015108944A/ru not_active Application Discontinuation
- 2008-08-01 KR KR1020157014228A patent/KR101925902B1/ko active IP Right Grant
- 2008-08-01 KR KR1020107004735A patent/KR20100066475A/ko active Search and Examination
- 2008-08-01 CN CN201310356726.4A patent/CN103483342B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-01 ES ES12172364T patent/ES2758027T3/es active Active
- 2008-08-01 EP EP12172365.4A patent/EP2540727B1/en active Active
- 2008-08-01 RU RU2010107471/04A patent/RU2553476C2/ru active
- 2008-08-01 US US12/221,399 patent/US8933225B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-01 ES ES12172363T patent/ES2757928T3/es active Active
- 2008-08-01 TW TW097129447A patent/TWI426077B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-08-01 EP EP12172363.9A patent/EP2546256B1/en active Active
- 2008-08-01 CA CA2695193A patent/CA2695193C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-01 CA CA2949336A patent/CA2949336C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-01 EP EP12172364.7A patent/EP2540726B1/en active Active
- 2008-08-01 JP JP2010519947A patent/JP5479336B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-01 EP EP08832973.5A patent/EP2178880B1/en active Active
- 2008-08-01 ES ES12172365.4T patent/ES2684309T3/es active Active
- 2008-08-01 CN CN2008801015257A patent/CN101868461B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-08-01 MX MX2010001126A patent/MX2010001126A/es active IP Right Grant
- 2008-08-01 ES ES08832973.5T patent/ES2655028T3/es active Active
-
2010
- 2010-01-21 ZA ZA2010/00482A patent/ZA201000482B/en unknown
- 2010-01-28 IL IL203590A patent/IL203590A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-10-23 JP JP2013219880A patent/JP6148594B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-10-22 JP JP2014215250A patent/JP2015025009A/ja active Pending
- 2014-11-25 US US14/552,883 patent/US9802938B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-23 IL IL251372A patent/IL251372B/en active IP Right Grant
- 2017-09-22 US US15/713,293 patent/US10745404B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6148594B2 (ja) | E1活性化酵素阻害剤の合成のためのプロセス | |
JP5202635B2 (ja) | インテグラーゼ阻害剤の調製のためのプロセスおよび中間体 | |
AU2013204601B2 (en) | Process for the synthesis of E1 activating enzyme inhibitors | |
JP2023547241A (ja) | ガレクチン-3を阻害する2-ヒドロキシシクロアルカン-1-カルバモイル誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110801 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120719 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130625 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130627 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130918 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130926 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131023 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140120 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140212 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5479336 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |