JP2003516962A - 視神経損傷および網膜損傷の処置のためのアデノシンキナーゼのインヒビター - Google Patents

視神経損傷および網膜損傷の処置のためのアデノシンキナーゼのインヒビター

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JP2003516962A JP2001544670A JP2001544670A JP2003516962A JP 2003516962 A JP2003516962 A JP 2003516962A JP 2001544670 A JP2001544670 A JP 2001544670A JP 2001544670 A JP2001544670 A JP 2001544670A JP 2003516962 A JP2003516962 A JP 2003516962A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、慢性または急性の視覚神経損傷および／または網膜損傷に罹患したヒトを処置することにおける使用のための酵素ＡＫを阻害する特定の化合物に関する。本発明の化合物は、ＡＫの阻害を介する標的組織におけるアデノシンレベルを上昇させることによって、網膜および視神経の損傷、特に虚血または低酸素ストレスにより生じる損傷を、予防または処置することに効果的である。本発明は、網膜損傷および／または視神経乳頭組織損傷を予防または処置するために有効な量における少なくとも１つのＡＫインヒビターの、全身投与、局所投与、および眼内投与のための組成物および方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、酵素アデノシンキナーゼ（ＡＫ）を阻害する化合物を用いる、虚血
および低酸素症由来の視覚神経損傷および網膜損傷の処置に関する。
【０００２】 （発明の背景） 視力の喪失を生じ得る、網膜損傷または視神経乳頭損傷は、外傷、および虚血
、低酸素症、または水腫を含む種々の病態により引き起こされ得る。疾患経過（
例えば、虚血再灌流傷害から生じる神経興奮毒性（ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｙ）
または不適切な酸素消費）の誘因者を処置する薬剤を使用する薬理学的処置に関
心が高まっている（総説に関して、Ｃｌａｒｋ，Ａｂｂｏｔ Ｆ．，Ｃｕｒｒｅ
ｎｔ ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ａｎｔｉｇｌａｕｃｏｍａ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｅｍ
ｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，４：３３３，１９９９；Ｄａｖｉｄ，Ｒｏｂｅｒｔ
，Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐａｒａｄｉｇｍｓ ｉｎ ｇ
ｌａｕｃｏｍａ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓ
ｔ．Ｄｒｕｇｓ，７：１０６８，１９９８；Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ
ｏｆ ｔｈｅ ｏｐｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｉｎ ｇｌａｕｃｏｍａ，Ａｃｔａ
Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．Ｓｃａｎｄ．，７５：３６４，１９９７を参照のこと）。
【０００３】 アデノシンレセプター活性化から生じる細胞保護的な効果（例えば、血管拡張
、神経伝達阻害、減少した酸素消費、および減少した炎症）は、当該分野におい
て周知である（総説に関して、Ｅｒｉｏｎ，Ｍ．Ｄ．，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．，２８：２９５，１９９３；ＤｅＮｉｎｎｏ，Ｍ．Ｐ．，Ａｎｎ．
Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３：１１１，１９９８を参照のこと）。減少し
た血流または不適切な高神経伝達速度（例えば、脳卒中、心発作、および癲癇）
により特徴付けられる種々の疾患状態のアデノシン自体の全身性投薬を用いる処
置は、一般に、身体におけるその短い半減期およびその副作用の性質（後者は、
アデノシンのその内在性レセプターに結合するための選択性の欠乏に大きく起因
すると考えられる）のため可能ではない。可能性のある代替ストラテジーは、ア
デノシンレセプターサブタイプの１つで選択的なアゴニストである化合物の使用
であり得る。事実、いくつかのこのような薬剤は、脳卒中、脳外傷、および心発
作から生じる損傷の処置のために動物およびヒトにおいて評価されている。
【０００４】 別の可能性のある代替は、アデノシンの異化作用を阻害する化合物の使用であ
る。虚血性ストレスに罹患している組織における細胞は、重要なエネルギー貯蔵
分子アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の脱リン酸化異化作用によってアデノシンの
細胞内濃度を増加される。解放されたアデノシンは、細胞外に拡散してアデノシ
ンレセプターに結合し、そして上記の寛解性作用を生じる（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，
Ｋ．Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５：４０７，１９９２）。アデノシン
の異化作用を阻止することで、この保護効果を向上させるべきである。正常組織
における細胞は、通常、低い細胞内アデノシン濃度を有するため、このアプロー
チは、非標的組織においてほとんど作用しないべきである（Ｔａｇｅｔｍｅｙｅ
，Ｈ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１７：１０２３，１９８５
）。アデノシン濃度を増加させるためのこのような方法の１つは、アデノシン一
リン酸に対するアデノシンのＡＫ−触媒性リン酸化を阻害することである。この
選択性アデノシンレセプターアゴニストを用いる場合、いくつかのアデノシンを
触媒的に阻害する化合物は、脳卒中、脳外傷、および心発作から生じる損傷の処
置のために動物およびヒトにおいて評価されている。
【０００５】 アデノシンの取り込みを阻害する化合物は、網膜神経障害および視覚神経障害
の処置に関して開示されており（Ｓｈａｄｅ，米国特許第５，７８０，４５０号
）、プリンヌクレオシドアナログを投与することによる網膜損傷を予防するため
の方法は、開示されている（Ｇｒｕｂｅｒ，米国特許第４，９１２，０９２号）
。虚血再灌流傷害の動物モデル中の組織損傷における上昇したアデノシン濃度の
作用は、検討されている（Ｇｈｉａｒｄｙ，Ｇ．Ｊ．，Ｇｉｄｄａｙ，Ｊ．Ｍ．
およびＲｏｔｈ，Ｓ．，Ｖｉｓｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３９：２５１９，１
９９９）。また、ＡＫインヒビターとしてのヌクレオシドアナログ（癲癇、敗血
症性ショック、虚血再灌流傷害などを処置するための本発明の化合物を含む）の
使用は、開示されている（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，Ｇ．Ｓ．ら，ＷＯ９４／１７８
０３；Ｅｒｉｏｎ，Ｍ．Ｄ．ら，米国特許第５，５０６，３４７号；Ｂｒｏｗｎ
ｅ，Ｃ．Ｅ．ら，米国特許第５，８６４，０３３号；Ｂｏｙｅｒ，Ｓ．Ｈ．ら，
米国特許第５，６７４，９９８号；本明細書において、これらの全体を参考とし
て援用される）。選択されたＡＫインヒビターは、癲癇のラットモデルにおける
有効な抗痙攣薬であることを示されている（Ｅｒｉｏｎ，Ｍ．Ｄ．，ら，Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８９：１６６９，１９９９）。しか
し、本発明の化合物は、虚血または低酸素症から生じる網膜および視覚神経損傷
の処置に関して公知ではない。
【０００６】 （発明の要旨） 本発明は、慢性または急性の視覚神経損傷および／または網膜損傷に罹患した
ヒトを処置することにおける使用のための酵素ＡＫを阻害する特定の化合物に関
する。本発明は、網膜損傷および／または視神経乳頭組織損傷を予防または処置
するために有効な量における少なくとも１つのＡＫインヒビターの、全身投与、
局所投与、および眼内投与のための組成物および方法を開示する。
【０００７】 （好ましい実施形態の詳細な説明） 本発明に従って、本明細書において使用される場合、以下の用語は、他で明確
に述べない限りは、以下の意味で定義される。
【０００８】 本明細書で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」および「薬学的に
受容可能なエステル」とは、それぞれ、任意の塩またはエステルを意味し、これ
らは、有意に有害な健康状態を生じない任意の従来の手段により患者に対する治
療的投与のために適切であり；そして、「眼科的に受容可能な塩」および「眼科
的に受容可能なエステル」とは、それぞれ、任意の薬学的に受容可能な塩または
薬学的に受容可能なエステルを意味し、これらは、眼科的適用のために適切であ
る（すなわち無毒および無刺激）。式Ｉの化合物は、遊離塩基、遊離酸、および
塩形態（プロトン化されたアミンまたはカルボキシレートアニオンもしくはホス
ホネートアニオン）の両方において有用である。実施において、塩形態の使用は
、対応する遊離酸形態または遊離塩基形態の使用に等しく；これらの形態全ては
、本発明の範囲内である。
【０００９】 用語「遊離ヒドロキシ基」とは、ＯＨを意味する。用語「官能基的に改変され
たヒドロキシ基」とは、官能基化されて以下を形成するＯＨを意味する：エーテ
ル（ここで、水素が、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシク
ロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基
、アルキニル基、もしくはヘテロアリール基に置換される）；エステル（ここで
、水素が、アシル基に置換される）；カルバメート（ここで、水素が、アミノカ
ルボニル基に置換される）；または、カルボネート（ここで、水素が、アリール
オキシ−カルボニル基、ヘテロアリールオキシ−カルボニル基、アルコキシ−カ
ルボニル基、シクロアルコキシ−カルボニル基、ヘテロシクロアルコキシ−カル
ボニル基、アルケニルオキシ−カルボニル基、シクロアルケニルオキシ−カルボ
ニル基、ヘテロシクロアルケニルオキシ−カルボニル基、もしくはアルキニルオ
キシ−カルボニル基に置換される）。好ましい部分としては、ＯＨ、ＯＰｈ、Ｏ
ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣ（
Ｏ）ＣＨ3およびＯＣ（Ｏ）Ｃ2Ｈ5、が挙げられる。
【００１０】 用語「遊離アミノ基」とは、ＮＨ2を意味する。用語「官能基的に改変された
アミノ基」とは、官能基化されて以下を形成するＮＨ2を意味する：アリールオ
キシ−アミノ基、ヘテロアリールオキシ−アミノ基、アルコキシ−アミノ基、シ
クロアルコキシ−アミノ基、ヘテロシクロアルコキシ−アミノ基、アルケニル−
アミノ基、シクロアルケニル−アミノ基、ヘテロシクロアルケニル−アミノ基、
アルキニル−アミノ基、またはヒドロキシ−アミノ基（ここで、水素の１つが適
切な基に置換される）；アリール−アミノ基、ヘテロアリール−アミノ基、アル
キル−アミノ基、シクロアルキル−アミノ基、ヘテロシクロアルキル−アミノ基
、アルケニル−アミノ基、シクロアルケニル−アミノ基、ヘテロシクロアルケニ
ル−アミノ基、またはアルキニル−アミノ基（ここで、水素の１つまたは両方が
適切な基に置換される）；アミド（ここで、水素の１つがアシル基に置換される
）；カルバメート（ここで、水素の１つが、アリールオキシ−カルボニル基、ヘ
テロアリールオキシ−カルボニル基、アルコキシ−カルボニル基、シクロアルコ
キシ−カルボニル基、ヘテロシクロアルコキシ−カルボニル基、アルケニル−カ
ルボニル基、シクロアルケニル−カルボニル基、ヘテロシクロアルケニル−カル
ボニル基、またはアルキニル−カルボニル基に置換される）；あるいは尿素（こ
こで、水素の１つがアミノカルボニル基に置換される）。これらの置換パターン
の組合せ（例えば、ＮＨ2の水素の一方がアルキル基に置換され、他方の水素が
アルコキシカルボニル基に置換される）はまた、官能基的に改変されたアミノ基
の定義下にあり、本発明の範囲内に含まれる。好ましい部分としては、ＮＨ2、
ＮＨＰｈ、ＮＨＣＨ2Ｐｈ、ＮＨＣＨ3、ＮＨＣ2Ｈ5、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣ（Ｏ
）ＣＨ3、ＮＨＯＨ、およびＮＨ（ＯＣＨ3）が挙げられる。
【００１１】 用語「遊離チオール基」とは、ＳＨを意味する。用語「官能基的に改変された
チオール基」とは、官能基化されて以下を形成するＳＨを意味する：チオエーテ
ル（水素が、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキ
ル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキ
ニル基、またはヘテロアリール基、に置換される場合）；あるいはチオエステル
（ここで、水素がアシル基に置換される）。好ましい部分としては、ＳＨ，ＳＰ
ｈ、ＳＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5，ＳＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｃ2Ｈ5、およびＳ
ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3が挙げられる。
【００１２】 用語「アシル」とは、酸素原子に対して二重結合を有し、別の炭素原子に対し
て単結合を有する炭素原子により結合される基を表す。
【００１３】 用語「アルキル」としては、飽和した直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基が
挙げられ、１〜１５個の炭素原子を有する。このアルキル基は、１つ以上のヘテ
ロ原子（例えば、酸素、窒素、または硫黄）により隔たれ得、他の基（例えば、
ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、または
アルコキシ）で置換され得る。好ましい直鎖または分岐鎖のアルキル基としては
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルが挙げ
られる。
【００１４】 用語「シクロアルキル」としては、結合して１つ以上の環を形成する、直鎖ま
たは分岐鎖でかつ、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基が挙げられ、これは融
合され得るか、または孤立され得る。この環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、アリール、アリールオキシ、アルコキシまたは低級アルキル）で置
換され得る。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００１５】 用語「ヘテロシクロアルキル」とは、環中に少なくとも１つのヘテロ原子（例
えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含むシクロアルキル環をいい、これは、融合され得
るか、または孤立され得る。この環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され
得る。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロ
フラニル、ピペラジニル、およびテトラヒドロピラニルが挙げられる。
【００１６】 用語「アルケニル」としては、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をもち、
１〜１５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基が挙げられ、この
鎖は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子により隔たれる。この鎖の水素は、他
の基（例えば、ハロゲン）で置換され得る。好ましい直鎖のアルケニル基または
分岐鎖のアルケニル基としては、アリル、１−ブテニル、１−メチル−２−プロ
ペニル、および４−ペンテニルが挙げられる。
【００１７】 用語「アルキニル」としては、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合をもち、
１〜１５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基が挙げられる。こ
の鎖の水素は、他の基（例えば、ハロゲン）で置換され得る。好ましい直鎖のア
ルキニル基または分岐鎖のアルキニル基としては、エチニル、プロパルギル、１
−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、および４−ペンチニルが挙げられる
。
【００１８】 用語「シクロアルケニル」としては、結合して１つの炭素−炭素二重結合を含
む１つ以上の非芳香族環を形成する、直鎖または分岐鎖で、かつ、飽和脂肪族ま
たは不飽和脂肪族を含む炭化水素基が挙げられ、これは、融合され得るか、また
は孤立され得る。この環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコ
キシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいシクロアルケニル基とし
ては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００１９】 用語「ヘテロシクロアルケニル」とは、この環中に１つ以上のヘテロ原子（例
えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含むシクロアルケニル環をいい、これは、融合され
得るか、または孤立され得る。この環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキ
シル、アリール、アリールオキシ、アルコシキ、または低級アルキル）で置換さ
れ得る。好ましいヘテロシクロアルケニル基としては、ピロリジニル、ジヒドロ
ピラニル、およびジヒドロフラニルが挙げられる。
【００２０】 用語「カルボニル基」とは、酸素原子に二重結合した炭素原子を表し、ここで
、この炭素原子は２つの自由原子価（ｆｒｅｅ ｖａｌｅｎｃｙ）を有する。
【００２１】 用語「アミノカルボニル」とは、その窒素原子からカルボニル基の炭素原子に
結合した、遊離的アミノ基または官能基的に改変されたアミノ基を表し、このカ
ルボニル基自体は、この炭素原子を介して別の原子に結合される。
【００２２】 用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素（Ｃ1〜Ｃ6）を含むアルキル基を
表す。
【００２３】 用語「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。
【００２４】 用語「アリール」とは、芳香族である炭素ベースの環をいう。この環は、孤立
され得る（例えば、フェニル）か、または融合され得る（例えば、ナフチル）。
この環の水素は、他の基（例えば、低級アルキル、ハロゲン、遊離または官能基
化された、ヒドロキシ、トリハロメチルなど）で置換され得る。好ましいアリー
ル基としては、フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル１，３−クロロ
フェニル、および４−フルオロフェニルが挙げられる。
【００２５】 用語「ヘテロアリール」とは、この環中に少なくとも１つのヘテロ原子（例え
ば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含む芳香族炭化水素環をいう。ヘテロアリール環は、
孤立され得るか（５〜６個の環原子を有する）、または融合され得る（８〜１０
個の原子を有する）。このヘテロアリール環（単数または複数）の、水素または
自由原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｙ）を有するヘテロ原子は、他の基（例え
ば、低級アルキルまたはハロゲン）で置換され得る。ヘテロアリール基の例とし
ては、イミダゾール、ピリジン、インドール、キノリン、フラン、チオフェン、
ピロール、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン、およびジヒドロベン
ズインドールが挙げられる。
【００２６】 用語「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アルコキシ」、「シ
クロアルコキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「シ
クロアルケニルオキシ」、「ヘテロシクロアルケニルオキシ」、および「アルキ
ニルオキシ」とは、酸素結合を介して結合した、アリール基、ヘテロアリール基
、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、シ
クロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、またはアルキニル基を表す。
【００２７】 用語「アルコキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロア
リールオキシカルボニル」、「シクロアルコキシカルボニル」、「ヘテロシクロ
アルコキシカルボニル」、「アルケニルオキシカルボニル」、「シクロアルケニ
ルオキシカルボニル」、「ヘテロシクロアルケニルオキシカルボニル」、および
「アルキニルオキシカルボニル」とは、その酸素原子からカルボニル基の炭素に
結合した、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、シクロ
アルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケ
ニルオキシ基、ヘテロシクロアルケニルオキシ基、またはアルキニルオキシ基を
表し、このカルボニル基自体は、その炭素原子を介して別の原子に結合する。
【００２８】 本明細書において使用されるような用語「プロドラッグ」とは、生物学的系に
投与される場合、自発的な化学反応（単数もしくは複数）の結果としてか、ある
いは、酵素触媒的反応（単数もしくは複数）または代謝性反応（単数もしくは複
数）によるか、のいずれかで「薬剤」物質を生じる任意の化合物をいう。言及は
、本明細書に包含される、種々のプロドラッグ（例えば、アルキル、アラキル、
アリールなど）、エステル、アミド、カーボネート、カルバメート、ならびに、
カルボン酸ウレタンおよびホスホン酸ウレタン、そしてアシル化ヒドロキシル基
またはアルキル化ヒドロキシル基、に対してなされる。示された基は、例示的で
あって、網羅的ではなく、当業者は、他の公知の種々のプロドラッグを調製し得
る。式Ｉの化合物であるこのようなプロドラッグは、本発明の範囲内である。
【００２９】 ＡＫを阻害し、本発明に従って有用である化合物、ならびにそれらの薬学的に
受容可能な塩およびそのプロドラッグは、式Ｉによって示される：
【００３０】
【化３】 ここで、 Ａは、酸素、硫黄、またはＣＨ2であり； Ｂ、Ｂ1のうちの１つは、Ｈであり、かつ、他方は、アルケニル、アルキニル
、または、（ＣＨ2）nＢ2であり、ここで、ｎは、１、２、３、または４であり
、そして、Ｂ2は、Ｈ、アルキル、遊離ヒドロキシ基または官能基的に改変され
たヒドロキシ基、遊離アミノ基または官能基的に改変されたアミノ基、遊離チオ
ール基または官能基的に改変されたチオール基、Ｎ3、ＣＮ、あるいはハロゲン
であり； Ｃ1ＯおよびＣ2Ｏは、独立して、遊離ヒドロキシ基または官能基的に改変され
たヒドロキシ基、から成り（例えば、Ｃ1およびＣ2は、独立して、Ｈ、アルキル
、アシルであるか、またはＣ1は、Ｃ2に対する単結合であり、そしてＣ2は、カ
ルボニル基である）； ＸおよびＹは、独立して、炭素または窒素であり、ただし、ＸおよびＹの少な
くとも１つは炭素であり； Ｄが、Ｘが炭素である場合、水素、ハロゲン、アラルキル、アリール、アラキ
ル、アルケニル、アルキニル、遊離ヒドロキシ基または官能基化されたヒドロキ
シ基、遊離アミノ基または官能基化されたアミノ基、遊離チオール基または官能
基化されたチオール基、ＣＮ、シアノアルキル、ＣＯ2Ｈ、アルコキシカルボニ
ル、あるいは、アミノカルボニルであり、そしてＸが窒素である場合、存在せず
； Ｅは、Ｙが炭素である場合、水素、ハロゲン、アルキル、Ｎ3、遊離アミノ基
または官能基化されたアミノ基、あるいは、遊離チオール基または官能基化され
たチオール基であり、そしてＹが窒素である場合、存在せず； Ｚは、遊離アミノ基または官能基化されたアミノ基、水素、ハロゲン、遊離ヒ
ドロキシ基または官能基化されたヒドロキシ基、遊離チオール基または官能基化
されたチオール基、アリール、ＣＮ、シアノアルキル、あるいは、必要に応じて
置換された、インドリン−１−イル、インドール−１−イル、ピロリジン−１−
イル、またはピペラジニル−１−イルであり； Ｇは、水素、ハロゲン、遊離アミノ基または官能基的に改変されたアミノ基、
遊離チオール基または官能基化されたチオール基、あるいは、遊離ヒドロキシ基
または官能基化されたヒドロキシ基である。
【００３１】 本発明の化合物は、ＷＯ９４／１７８０３および米国特許第５，５０６，３４
７号に詳述された手順に従って合成され得る。
【００３２】 本発明の化合物の個々の鏡像異性体、ならびにそれらのラセミ混合物および非
ラセミ混合物は、本発明の範囲内に包含される。個々の鏡像異性体は、以下に記
載されるような手段により、適切な鏡像異性的に純粋または鏡像異性に富んだ開
始物質からエナンチオ選択的に合成され得る。あるいは、これらは、ラセミ開始
物質／非ラセミ開始物質またはアキラル開始物質からエナンチオ選択的に合成さ
れ得る。（Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｄ．Ｍｏｒｒｉｓ
ｏｎおよびＪ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ，編，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｅｒ：Ｎｅｗ ＹＯｒｋ，１９８３−１９８５，第１〜５巻；Ｐｒｉｎｃ
ｉｐｌｅｓ ｏｆ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｒ．Ｅ．Ｇａ
ｗｌｅｙおよびＪ．Ａｕｂｅ，編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：
Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９９６）。これらはまた、多数の公知の方法によりラセ
ミ混合物または非ラセミ混合物から単離され得る（例えば、キラルＨＰＬＣによ
るサンプルの精製（Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｃｈｉｒａｌ
Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ ＨＰＬＣ，Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，編
，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｃｈｉｒａｌ
Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ ＨＰＬＣ，Ａ．Ｍ．Ｋｒｓｔｕｌｏｖｉｃ，
編，Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｌｔｄ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）
によるか、または酵素によるカルボン酸エステルサンプルのエナンチオ選択的な
加水分解（Ｏｈｎｏ，Ｍ．およびＯｔｓｕｋａ，Ｍ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａ
ｃｔｉｏｎｓ，第３７巻：１，１９８９）による）。当業者は、ラセミ混合物お
よび非ラセミ混合物がいくつかの方法（非エナンチオ選択的合成、部分的分解、
または異なる鏡像異性比を有する混合サンプルさえも含み、これらに限定されな
い）によって得られることを理解する。逸脱は、本発明の原理から逸脱せず、こ
の利点を犠牲にすることなく、添付した請求項の範囲内であるこのような詳細か
ら生じ得る。これらの各々の鏡像異性体を実質的に含まない個々の異性体もまた
、本発明の範囲内に含まれる。
【００３３】 本発明の好ましい化合物には、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容される塩お
よびそれらのプロドラッグが挙げられ、ここで： Ａは、酸素であり； Ｂ、Ｂ1のうちの１つは、Ｈであり、そして他方はＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、または
ＣＨ2ＮＨ2であり； Ｃ1ＯおよびＣ2Ｏは、独立して、遊離または官能基的に改変されたヒドロキシ
基を構成し、（例えば、Ｃ1およびＣ2は、独立して、Ｈ、アルキル、アシルであ
るか、またはＣ1はＣ2に対する単結合であり、そしてＣ2はカルボニル基である
）； Ｙは、炭素または窒素であり； Ｘは、炭素であり； Ｄは、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、またはアラルキルであり； Ｅは、Ｙが炭素の場合、水素、ハロゲン、またはアルキルであり、およびＹが
窒素の場合、存在せず； Ｚは、遊離または官能基化したアミノ基、水素、ハロゲン、アリール、もしく
は必要に応じて置換されたインドリン−１−イル、インドール−１−イル、ピロ
リジン−１−イル、またはピペラジニ−１−イルであり；および Ｇは、水素である。
【００３４】 本発明の化合物のなかで以下の化合物が特に好ましい：
【００３５】
【化４】 本発明の化合物は、低酸素ストレスまたは虚血ストレスを受ける組織中でのみ
、アデノシンレベルを有意に上昇させる。なぜならそれらは、ＡＴＰ−ＡＭＰ−
アデノシン経路を介する正味のＡＴＰ分解に起因して、有意なアデノシン濃度を
有する唯一の部位だからである。従って、アデノシンの蓄積、および非標的組織
におけるレセプターの活性化により生じる副作用は、以前に報告された例と比較
して大きく減少する。
【００３６】 式Ｉの化合物は、ＡＫの阻害を介する標的組織におけるアデノシンレベルを上
昇させることによって、網膜および視神経の損傷、特に虚血または低酸素ストレ
スにより生じる損傷を、予防または処置することに効果的である。この化合物は
また、細胞毒性または神経毒性の実体（例えば、グルタミン酸および他の興奮性
アミノ酸またはペプチド、過剰な細胞内カルシウム、およびフリーラジカル）の
存在によって起こる損傷の処置に有用である。特に、この化合物は、分枝および
中心の静脈／動脈の閉鎖、前虚血性視神経、外傷、水腫、閉塞隅角緑内障、開放
隅角緑内障、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）、色素性網膜炎（ＲＰ）、網膜剥離、
レーザー治療（光力学治療（ＰＤＴ）を含む）に伴う損傷、および外科手術光が
誘導した医原性網膜症に付随する損傷の処置において有用である。この化合物は
また、眼の手術の補助薬（例えば、手術後のガラス体注射または結膜下注射によ
る）として使用され得る。この化合物はまた、急性症状を処置するためにまたは
予防的に、特に手術または非侵襲性手順の前に、使用され得る。
【００３７】 上記に記載される技術の使用によって、他のＡＫインヒビターが公知となり得
、そしてそれゆえに、本発明によって、ＡＫインヒビターの定義内にあると考え
られる。
【００３８】 ＡＫインヒビターは種々の型の薬学的組成物に、当業者に公知である処方技術
に従って含まれ得る。例えば、化合物は、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、およ
び経口投与に適応した他の投薬形態；非経口的使用に適応した溶液および懸濁液
；ならびに局所的な眼の注射、蓄積注射、または眼の内部の注射に適応した溶液
および懸濁液に含まれ得る。溶液、懸濁液、蓄積注射、経口注射、眼の内部の注
射、および局所的な眼への投与（例えば、点眼剤または組織洗浄溶液）に適応す
る他の投薬形態は、急性または慢性の、網膜または視神経乳頭損傷の予防または
治療に、特に好ましい。組成物はまた、ＷＯ９６／０５８０（これは本明細書中
に参考として援用される）の教示に従って、眼に局所的に送達される。
【００３９】 本発明は特に、網膜および視神経乳頭組織の処置に適応する組成物の提供に関
する。本発明の眼科組成物は、１つ以上のＡＫインヒビター、および薬学的に受
容可能なビヒクルを含む。種々の型のビヒクルが使用され得る。ビヒクルは、一
般に本来、水性である。水溶液が、処方の容易さ、ならびに、１〜２滴の溶液を
罹患した眼に点眼することによって、このような組成物を容易に投与する患者の
能力に基づき、一般に好ましい。しかし、本発明のＡＫインヒビターはまた、容
易に他の型の組成物（例えば、懸濁液、粘着または半粘着ゲル、または他の型の
固体または半固体組成物）に組み込まれ得る。懸濁液は、比較的水に不溶なＡＫ
インヒビターが好ましい。本発明の眼科組成物はまた、緩衝液、防腐剤、共溶媒
、および粘性強化剤などの他の成分を含み得る。
【００４０】 適切な緩衝液系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、またはホウ酸
ナトリウム）が添加され、保存状態下においてｐＨが変動するのを予防し得る。
【００４１】 眼科生成物は、代表的には多用量の形態でパッケージされる。従って、防腐剤
は、使用中の微生物汚染を防ぐために必要とされる。適切な防腐剤には以下が挙
げられる：塩化ベンズアルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチル
パラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウ
ム塩、ソルビン酸、ポリクオテルニウム（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１
、または当業者に公知の他の薬剤。このような防腐剤は、代表的には０．００１
〜１．０重量／体積％（「ｗ／ｖ％」）のレベルで使用される。
【００４２】 本発明のＡＫインヒビターが眼内の外科的手順（例えば、眼球後または眼周囲
の注射、および眼内の灌流もしくは注射）の間に投与される場合、ビヒクルとし
ての平衡塩洗浄溶液の使用はもっとも好ましい。ＢＳＳ（登録商標）Ｓｔｅｒｉ
ｌｅ Ｉｒｒｉｇａｔｉｎｇ ＳｏｌｕｔｉｏｎおよびＢＳＳ Ｐｌｕｓ（登録
商標）Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ Ｉｒｒｉｇａｔｉｎｇ Ｓｏ
ｌｕｔｉｏｎ（Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ
Ｗｏｒｔｈ，Ｔｅｘａｓ，ＵＳＡ）は、生理学的に平衡な眼内洗浄溶液の例であ
る。後者の型の溶液は、米国特許第４，５５０，０２２号（Ｇａｒａｂｅｄｉａ
ｎら）（これらの全ての内容は、本明細書中に参考として援用される）に記載さ
れる。眼球後および眼周囲の注射は、当業者に公知であり、および多くの刊行物
に記載される（例えば、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｓｕｒｇｅｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉ
ｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、編、Ｇ．Ｌ．Ｓｐａｅｔｈ、Ｗ．Ｂ．Ｓａ
ｎｄｅｒｓ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，Ｕ．Ｓ．Ａ（１９９
０）、８５〜８７頁）。
【００４３】 投与の経路（例えば、局所的、眼の注射、非経口的、または経口的）および投
薬レジメンは、処置される状態の正確な性質、状態の重症度、ならびに、患者の
年齢および一般的身体状態などの因子に基づいて臨床医によって決定される。
【００４４】 一般に、上記に記載された目的に使用される用量は変化するが、任意の上記に
列挙した状態によって生じる、網膜または視神経乳頭組織の損傷を予防、減少、
または改善するための効果的な量内である。本明細書中で使用される場合、用語
「薬学的に有効な量」とは、ヒト患者における、虚血または低酸素状態によって
生じる、慢性または急性の網膜または視神経乳頭の損傷を予防、減少、または改
善する、１つ以上のＡＫインヒビターの量をいう。上記の目的のいずれかに使用
する用量は、一般に、体重／ｋｇに対して約０．０１〜約１００ｍｇ（ｍｇ／ｋ
ｇ）であり、１日に１〜４回投与される。組成物が局所的に投薬される場合、こ
の組成物は、一般的に０．００１〜約５ｗ／ｖ％の濃度範囲で、１〜２滴を１日
に１〜４回投与される。
【００４５】 本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なキャリア」とは、安
全で、そして本発明の少なくとも１つの化合物の有効な量の投与の所望の経路の
ために、適切な送達を提供する処方物をいう。
【００４６】 以下の実施例１および２は、眼内、非経口、または眼球後の注射または灌流に
有用な処方物である。
【００４７】 （実施例１）
【００４８】
【表１】 （実施例２）
【００４９】
【表２】 （実施例３） 本発明のＡＫインヒビターは、傷害に起因する外傷によって生じる網膜または
視神経乳頭の損傷を処置するため、または、手術の侵襲性の性質によって生じる
損傷の予防のために、眼の手術に使用される眼の洗浄溶液中に処方され得る。洗
浄溶液中のＡＫインヒビターの濃度は、０．００１〜５ｗ／ｖ％の範囲である。
【００５０】 （実施例４） 以下の錠剤処方物は、米国特許第５，０４９，５８６号（これは本明細書中で
参考として援用される）に従って作製され得る。
【００５１】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｈ 19/067 Ｃ０７Ｈ 19/067 Ｆターム(参考） 4C057 AA18 CC03 DD01 LL09 LL18 LL26 4C084 AA17 MA01 NA14 ZA331 ZC201 4C086 AA01 AA02 EA17 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZC20

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 視神経乳頭損傷または網膜損傷を予防する方法であって、該
    方法は、アデノシンキナーゼを阻害する薬学的に有効な量の化合物を投与する工
    程を包含する、方法。
  2. 【請求項２】 前記化合物が以下の式、ならびにそれらの薬学的に受容可能
    な塩およびプロドラッグを、薬学的に受容可能なキャリア中に有し： 【化１】 ここで： Ａは、酸素、硫黄、またはＣＨ2であり； Ｂ、Ｂ1のうちの１つは、Ｈであり、そして他方はアルケニル、アルキニル、
    または（ＣＨ2）nＢ2であり、ここでｎは１、２、３、または４であり、および
    Ｂ2はＨ、アルキル、遊離または官能基的に改変されたヒドロキシ基、遊離また
    は官能基的に改変されたアミノ基、遊離または官能基的に改変されたチオール基
    、Ｎ3、ＣＮ、またはハロゲンであり； Ｃ1ＯおよびＣ2Ｏは、独立して遊離または官能基的に改変されたヒドロキシ基
    を構成し、（例えばＣ1およびＣ2は、独立して、Ｈ、アルキル、アシルであるか
    、またはＣ1はＣ2に対する単結合であり、そしてＣ2はカルボニル基である）； ＸおよびＹは、独立して炭素または窒素であり、ただし、ＸおよびＹの少なく
    とも１つは炭素であり； Ｄは、Ｘが炭素の場合、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、
    アルケニル、アルキニル、遊離または官能基化したヒドロキシ基、遊離または官
    能基化したアミノ基、遊離または官能基化したチオール基、ＣＮ、シアノアルキ
    ル、ＣＯ2Ｈ、アルコキシカルボニル、またはアミノカルボニルであり、そして
    Ｘが窒素の場合、存在せず； Ｅは、Ｙが炭素の場合、水素、ハロゲン、アルキル、Ｎ3、遊離または官能基
    化したアミノ基、あるいは遊離または官能基化したチオール基であり、そしてＹ
    が窒素の場合、存在せず； Ｚは、遊離または官能基化したアミノ基、水素、ハロゲン、遊離または官能基
    化したヒドロキシ基、遊離または官能基化したチオール基、アリール、ＣＮ、シ
    アノアルキル、あるいは必要に応じて置換されたインドリン−１−イル、インド
    ール−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはピペラジニ−１−イルであり； Ｇは水素、ハロゲン、遊離または官能基化したアミノ基、遊離または官能基化
    したチオール基、あるいは遊離または官能基化したヒドロキシ基である、 請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記損傷が虚血および／または低酸素症により生じた、請求
    項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記損傷が、分枝および中心静脈／動脈閉塞、閉塞隅角緑内
    障、開放隅角緑内障、前虚血性視神経、ＡＲＭＤ、ＲＰ、網膜剥離、レーザー治
    療、および外科手術光に誘導された医原性網膜傷害からなる群より選択される状
    態に関連する、請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記化合物について、以下： Ａは、酸素であり； Ｂ、Ｂ1のうちの１つは、Ｈであり、そして他方はＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、または
    ＣＨ2ＮＨ2であり； Ｃ1ＯおよびＣ2Ｏは、独立して遊離または官能基的に改変されたヒドロキシ基
    を構成し、（例えば、Ｃ1およびＣ2は、独立して、Ｈ、アルキル、アシルである
    か、またはＣ1はＣ2に対する単結合であり、そしてＣ2はカルボニル基である）
    ； Ｙは、炭素または窒素であり； Ｘは、炭素であり； Ｄは、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、またはアラルキルであり； Ｅは、Ｙが炭素の場合、水素、ハロゲン、またはアルキルであり、およびＹが
    窒素の場合、存在せず； Ｚは、遊離または官能基化したアミノ基、水素、ハロゲン、アリール、または
    必要に応じて置換されたインドリン−１−イル、インドール−１−イル、ピロリ
    ジン−１−イル、もしくはピペラジニ−１−イルであり；および Ｇは、水素である、 請求項２に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記化合物が以下からなる群より選択される、請求項５に記
    載の方法。 【化２】
  7. 【請求項７】 視神経乳頭または網膜に対する損傷を予防するための薬学的
    組成物の調製のための、アデノシンキナーゼを阻害する化合物の使用。
  8. 【請求項８】 請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物の、請求項７に
    記載の使用。
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