KR20030046395A - 인돌 유도체를 사용하여 안압을 감소시키는 방법 - Google Patents

인돌 유도체를 사용하여 안압을 감소시키는 방법 Download PDF

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KR20030046395A
KR20030046395A KR10-2003-7001250A KR20037001250A KR20030046395A KR 20030046395 A KR20030046395 A KR 20030046395A KR 20037001250 A KR20037001250 A KR 20037001250A KR 20030046395 A KR20030046395 A KR 20030046395A
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페랄마리아에이.
피터슨워드엠.
플로우드로버트쥬니어
브라운에드워드지.
여사벤쟈민알.
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인스파이어 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 인돌 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 투여함으로써 안압을 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 본 발명의 약학적 조성물은 화학식 1-4의 멜라토닌 유사체 및 인돌 유도체를 포함하며, 바람직한 구체예는 멜라토닌에 비해 안압을 저하시키는 효능이 크고, 효능지속이 연장된, GR 135531로도 알려진, 5-(메톡시카르보닐아미노)-N-아세틸트립트아민을 사용하여 안압을 감소시키는 방법이며, 본 발명은 또한 안구 고혈압과 관련된 질병을 치료하는 방법 및 다양한 형태의 녹내장을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인돌 유도체를 포함하는 유효량의 약학적 조성물을 상기 질병을 치료하기 위해 통상적으로 사용되는 제제와 함께 또는 없이 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
(화학식 1)
(화학식 2)
(화학식 3)
(화학식 4)

Description

인돌 유도체를 사용하여 안압을 감소시키는 방법{METHOD FOR REDUCING INTRAOCULAR PRESSURE USING INDOLE DERIVATIVES}
녹내장은 통상 안압(IOP)의 만성적인 증가와 결부되어 천천히 시력상실이 진행되는 질병이다. 상당히 높고, 지속되는 안압은 시신경 및 망막의 연결에서 시각신경에 손상을 주고, 이에 의해 망막 신경절 세포의 퇴행 및 녹내장의 시력상실을 일으킨다. 그러나 IOP의 증가(또한 안구 고혈압으로 알려져 있음)에 의해 녹내장이 야기되는 기전은 잘 알려져 있지 않다. 또한, 녹내장과 결부되어 전형적으로 시야가 손실된 환자는 IOP 수준이 절대적으로 증가된 것으로 보이지 않는다(저안압 녹내장 또는 정상안압 녹내장으로 공지됨).
녹내장은 개방각 녹내장, 폐쇄각 녹내장 또는 울혈 녹내장으로 원발성적으로 분류되고, 또한 원발성 및 속발성로 분류된다. 녹내장은 다양한 약물학적 및 수술적 접근방법으로 치료된다. 녹내장이 안구 고혈압과 결부된 경우, 약물학적 치료로 아드레날린성 작용제(에피네프린, 디페베프린, 아프라클로니딘), 콜린성작용제(필로카르핀), 베타 차단제(베탁솔올, 레보부놀올, 티몰올), 탄산탈수효소 저해물질(아세타졸아미드) 또는 최근에 프로스타글란딘 유사체(라타노프로스트, 루미간TM(Lumigan, 상표명)) 및 알파 아드레날린성 작용제(브리모니딘)을 포함한다. 상기의 약물학적 접근방법은 섬모체에 의한 안구방수의 생성을 저해하거나, 또는 섬유주 또는 포도막공막 안구방수 유출을 용이하게 함에 의해서 IOP를 정상압 상태로 복귀시키는데 도움을 준다. 항콜린성 제제는 원발녹내장에서 안압을 감소시켜서, 안구방수 유출의 유출 저항성을 감소시킨다. 항콜린성 저해제는 원발녹내장 및 특정 형태의 속발녹내장, 가령 백내장 적출에 의한 무수정체 녹내장을 치료하는데 사용된다. 녹내장의 울혈 형태는 약물요법으로 드물게 반응하고, 통상적으로 수술에 의해서 치료된다. 협각(narrow angle) 녹내장에서, 방수유출이 홍채에 의한 차단으로부터 쉬렘(Schlemm)의 관에서 섬유주 공간으로의 도입을 자유롭게 함에 의해서 향상되어, 홍채의 조임근의 약물-유도성 수축된다(Taylor, pp. 123-125, in The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th Ed, Eds., A.G. Gilman, L.S. Goodman, T.W. Rall, and F. Murad, MacMillan Publishing Company, New York,(1985)).
광각(wide angle) 녹내장 또는 만성 단순녹내장에서, 섬유주로의 도입이 물리적으로 방해받지는 않으며; 작은 직경의 구멍의 섬유주(meshwork)인 잔기둥(trabeculae)은 그들의 개방성이 손실된다. 홍채의 조임근 및 섬모근의 수축은 네트워크를 통해서 쉬렘의 관으로 안구방수를 흡수 및 유출을 향상시키기 위해서 섬유주 네트워크의 톤(tone) 및 정렬(alignment)을 향상시킨다(Watson, Br. J. Ophthalmol. 56:145-318(1972); Schwartz, N. Engl. J. Med., 290: 182-186(1978); Kaufman, et al., Handbook of Experimental Pharmacology 69: 149-192(1984)).
급성 울혈(협각) 녹내장은 거의 의료적인 응급상황이며, 급성의 발작을 조절하는 약물이 필수적이지만, 장기적인 치료, 주로 수술에 기반을 두고 있다(주변홍채절제술 또는 완전홍채절제술). 반면에 만성 단순(광각) 녹내장은 점차적으로 잠행성 발병이며, 점차적으로 수술에 의해 보정할 수 없으며; 안압의 조절은 영구적인 요법에 의존한다.
급성 울혈 녹내장은 40세 이상의 환자에서 동공확대제의 무분별한 사용, 또는 눈속 관의 동공 확장 및 충혈을 일으킬 수 있는 다양한 인자에 의해서 침착될 수 있다. 징후 및 증상은 발현된 눈의 염증, 동공의 반확장, 심한 고통 및 구토를 포함한다. 치료목적은 발작하는 동안 정상의 상태로 안압을 감소시키는 것이다. 항콜린에스테라아제 제제는 가장 큰 효과를 위해서 부교감신경유사작용제와 함께 조합하여 결막 주머니로 주입된다. 통상적으로 사용되는 조합물로는 피소스티그민과, 살리실레이트 0.5% 및 필로카르핀 4%로 구성된다. 보조 요법으로는 안구방수의 분비를 감소시키기위한 아세토졸아미드와 같은 탄산탈수효소 저해물질의 정맥내투여 또는 눈속의 탈수를 유도하기위한 만니톨 또는 글리세린과 같은 삼투제제의 정맥내 투여를 포함한다. 지속성 유기인 화합물은 맥관의 확대 및 각 차단 증가때문에 협각 녹내장에서 알려져 있지 않다.
만성 단순 녹내장 및 속발녹내장의 치료법은 (1)부교감신경유사작용제(예를들면 필로카르핀 니트레이트 0.5 내지 0.6%); (2)속효성 항콜린에스테라아제 제제(예를들면 피소스티그민 살리실레이트 0.25 내지 0.5%) 또는 지속성 항콜린에스테라아제 제제(예를들면 데메카륨 브로마이드 0.125 내지 0.25%; 에코티오페이트 아이오다이드 0.03 내지 0.25%; 이소플루오로페이트 0.025%); (3)12시간 간격으로 투여되며, 동공에는 직접적인 영향을 주지는 않지만 안구방수의 생성을 감소시키고(Boger, et al. Am.J.Ophthalmol. 86:8-18(1978); Lotti, et al., Handbook of Experimental Pharmacology 69: 249-278(1984)), 지속성 항콜린에스테라아제 제제의 조절 및 좋지 않은 효과의 부분적 차단을 피할 수 있는 베타-아드레날린성 길항제, 가령 티몰올 말레이트; 역설적으로 (4)항콜린에스테라아제 저해제 또는 콜린성 작용제와 조합하여 사용하는 경우 가장 효과적인 교감신경유사작용제(예를들면 에피네프린 0.25 내지 2%, 페닐에프린 10%)를 포함한다. 이들은 안구방수의 분비를 감소시킴에 의해서 안압을 감소시키고, 소혈관들이 확장되는 것을 방지한다.
콜린성 작용제 및 콜리에스테라아제 저해제가 조절을 차단하기때문에, 이들은 더 짧은 기간에 걸쳐서 비교적 높은 투여량으로 투여한 후에 원거리 시력의 일시적 흐려짐을 유발한다. 콜린성 작용제 및 항콜린에스테라아제 제제를 장기간 투여하여, 아세틸콜린 수용체의 수가 감소됨에 의해서 반응이 감소된다.
투여 회수 감소의 편리성 및 지속성 항콜린에스테라아제 제제의 고역가에도 불구하고, 지속성 항콜린에스테라아제 제제를 사용함에 의해서 수정체 혼탁을 일으키고, 자율 효과에 역효과를 주는 위험이 발생한다. 유기인 제제(DFP)는 지속성이며, 국부적으로 사용할때 최대의 역가를 내며; 땅콩 또는 들깨기름의 용액은 1일 1회에서 1주 1회까지 설치하는 것이 요구되며; 다른 약물에 대한 저항성을 갖는 심한 경우에 안압을 조절할 수 있다. 오일형 매개체는 대부분의 환자에게 불쾌감을 주기때문에 DFP는 에코티오페이트로 대체되어진다.
6달 이상동안 잠재 지속성 항콜린에스테라아제 제제로 녹내장을 치료하면 백내장의 발생 위험이 생긴다(Axelsson, et al., Acta Ophthalmol. (Kbh.) 44: 421-429(1966); de Roetth, J.A.M.A. 195: 664-666(1966); Shaffer, et al., Am.J. Ophthalmol. 62:613-618(1966)). 비록 백내장의 발생은 치료하지 않은 대조 연령 그룹에서 일반적이라 할지라도, 이러한 상황에서의 수정체 혼탁의 유발은 50%에 이르고, 용액의 강도, 투여빈도, 요법기간 및 환자의 연령에 비례하여 위험이 증가된다(Laties, Am.J.Ophthalmol. 68:848-857(1969); Kaufman, et al., pp. 149-192, in Pharmacology of the Eye, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 69, Ed.M.L.Sears, Springer-Verlag, Berlin, (1984)).
지속성 항콜린에스테라아제 제제는 녹내장이 티몰올, 부교감신경유사작용제, 피소스티그민 또는 다른 제제에 의해서 조절될 수 있는 경우에 추천되지 않는다. 그럼에도 불구하고, 지속성 콜린에스테라아제 저해제는 다른 제제가 부적절한 상황에서 이들의 치료적 중요성을 유지하는데, 이는 녹내장이 부적절하게 조절되지 않는다면 비가역적으로 시력상실될 수 있기 때문이다.
1일 1회 내지 5회로 필로카르핀(4%) 단독으로 또는 피소스티그민(0.2%)과 조합하여 치료하면 대조 연령그룹에서 치료되지 않은 환자에게 동시에 나타나는 수정체 혼탁의 발생이 적어지는 것을 발견하였다(Axelsson, Acta Ophthalmol.(Kbh., Suppl. 102, 1-37(1969)). 그러므로 필로카르핀 및 다른 속효성 축동제는 안압을 조절하는데 사용될 수 있다. 비효과적이라면, 백내장 발생 위험은 잠재, 지속성 항콜린에스테라아제 제제를 사용하기전에 증가된 안압의 위험에 균형을 주어야 한다. 그러나 환자는 6개월 미만의 간격을 두고 수정체 혼탁의 발생을 검사받아야 한다.
다른 신규한 제제는 녹내장의 치료를 위한 것으로 평가되고 있으며, A3아형 아데노신 수용체 길항제, 칼모듈린 길항제 및 항에스트로겐(WO00/03741); 치환되거나 또는 그의 페스페이트, 당 또는 염기에 의해서 변형되어 안압을 감소시키는 올리고뉴클레오티드(미국특허 제5,545,626호); 비방향족 아자비시클로 고리시스템 및 선택적으로 2개 이하의 치환체로 치환된 피라진, 피리미딘 및 피리다진 유도체의 부류(미국특허 제5,219,849호); 라타노프로스트, 프로스타사이클린 유사체(Higginbotham, Arch. Ophthalmol. 114:998-999(1996))가 포함된다. 녹내장의 장기간 치료에 임상적인 역가를 갖는 4개 부류의 화합물은 국부 활성 탄산탈수효소 저해물질, 선택적 알파-2 아드레날린성 작용제, 프로스타글란딘 및 에타크린산을 포함한다(Serle, Drugs Aging 5: 156-170(1994)).
항콜린에스테라아제 제제의 투여후 일어나는 다양한 눈의 부작용은 두통, 이마통증, 흐려진 시야, 수정체떨림(phacodonesis), 각막주위충혈, 울혈 홍채염, 다양한 알레르기 반응 및 드물게 망막박리가 있다. 항콜린에스테라아제 약제가 잦은 간격으로 결막내로 주입하는 경우, 항콜린에스테라아제 및 부티릴-콜린에스테라아제의 저해에 의한 다양한 시스템 효과를 발생시키도록 충분히 흡수가 일어난다. 그러므로 콜린성 자율 기능은 항상될 수 있으며, 에스테르 결합을 갖는 국부 마취제의 작용기간이 길어지고, 숙시닐콜린-유도 신경근 차단이 향상되고 연장된다. 미주신경긴장 및 알레르기를 갖는 환자는 특히 위험하다.
라타나프로스트(크살라탄(Xalatan), 상표명)는 안구방수의 포도막공막 유출을 증가시킴에 의해서 IOP를 감소시킬 것으로 사료되는 프로스타노이드 작용제이다. 라타노프로스트는 이소프로필 에스테르 프로드럭이고, 각막내 에스테라아제에 의해서 생물학적 활성산으로 가수분해된다. 크살라탄(상표명)은 1일 1회 투여하도록 처방되며, 1일 2회 0.5%의 티몰올을 투여하여 동등한 효과를 보이는 것을 볼 수 있다. 크살라탄(상표명)은 홍채에서 갈색 색소의 양을 증가시킴에 의해서 눈의 색상을 점차적으로 변화시킨다. 홍채에서 장기간의 효과는 알려져 있지 않다. 눈꺼플 피부가 어두워지는 것은 크살라탄(상표명)을 사용함에 의한다고 보고되어 있다. 또한 크살라탄(상표명)은 속눈썹의 길이, 두께, 색소화 및 수를 점차적으로 증가시킨다. 낭포 황반부종을 포함하는 황반부종은 크살라탄(상표명)으로 치료하는 동안 보고되어 졌다. 상기 보고는 주로 수정체후낭에 상처난 인공수정체 환자에게서, 무수정체 환자에게 주로 발생되거나 또는 황반 부종에 대한 알려진 위험 인자를 가진 환자에게서 주로 발생된다((Ophthalmic PDR, 315-316(2001)).
요약하면, 비록 IOP를 낮추기위해서 다양한 약물학적 치료가 녹내장 환자에게 이용될 수 있다고 할지라도, 이러한 치료는 효능 또는 부작용에 의해서 제한된다.
멜라토닌은 솔방울샘에서 주로 분비되고, 망막에 의해서 소량 분비되는 신경호르몬이다. 멜라토닌의 생성은 밤동안에 수준이 증가되는 일주기 리듬에 따른다. 멜라토닌은 일주기 리듬, 가령 주기적 정보를 프로세싱하는 것과 같은 많은 측면을 조절하는 것으로 알려져 있다. 그의 작용기전은 3개의 형태로, MT1(이미 mel1a로 공지됨), MT2(이미 mel1b또는 ML1으로 공지됨) 및 MT3(이미 ML2로 공지됨)로 분류되는 멜라토닌 막 수용체의 활성화와, 유리기제거제 활성을 통해 산화적 상처에 대한 항산화적 보호작용을 포함한다. 무스카린 및 퓨린성 수용제와 유사하게, MT1및 MT2수용체는 추정되는 7개의 막전위 도메인 G-단백질 결합 수용체의 상과에 속한다. MT1및 MT2두 수용체는 클론되고, 백일해 독성-민감성 G-단백질을 통해서 아데닐레이트 사이클레이즈에 네가티브하게 결합된다. MT3는 클론되지 않으며, 포스포리파아제 C에 결합되는 것으로 보인다(Mullins, et al., Cell Signal 9, 169-173(1997)). MT1수용체는 쥐 꼬리 동맥의 혈관수축 및 수면발생 효과와 연관된 신경발사의 억제를 매개하고, 반면에 MT2수용체는 쥐 꼬리의 동맥 혈관수축 및 심박동의 페이스 향상을 매개한다고 연구되었다(Marco, et al., Current Medicinal Chemistry 6, 501-518(1999)). MT3수용체는 비록 생리학적 활성이 보고되어 있지 않지만 높은 친화 리간드, GR 135531로 알려진 5-(메톡시카보닐아미노)-N-아세틸트립트아민(5-MCA-NAT)을 사용하여 특징화된다(Molinari, et al., European J. Pharmacol. 301, 159-168(1996)).
안압(IOP)을 조절하는데 있어서 멜라토닌이 연관되는 것은 불명확하며, 이전의 연구에서는 멜라토닌이 IOP가 측정되는 일주기 리듬동안 종류와 시간에 따라서 IOP를 증가 또는 감소시킬 수 있다는 것이 나타나 있다(Chiou and McLaughlin, Ophthalmic Res. 16:302-306(1984); Rohde, et al., J.Ocul. Pharmacol. 1:235-243(1985); Chiou, et al., Ophthalmic Res. 17:373-8(1985); Rohde, et al., Ophthalmic Res. 25:10-15(1993); Meyer-Bothling, et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 34: 3035-3042(1993); Osborne, Acta Neurobiol. Exp.(Warsz) 54 Suppl: 57-64(1994); Aimoto, et al., J. Ocul. Pharmacol. 1: 149-160(1985); Wilsoet, et al., Ophthalmic Physiol. Opt. 13:357-165(1993); Dkhissi, et al., J. Neuroendocrinol. 10: 863-869(1998); Ritch, Curr. Opin. Ophthalmol. 11: 78-84(2000); Kiuchi, et al., Curr. Eye Res. 12: 181-190(1993); Dubocovich, et al., FASEB J. 12, 1211-1220(1998)). 주된 연구에서 멜라토닌이 IOP를 증가시키는 것을 보여준다. 그러나 미국특허 제4,654,361호에서는 유효량의 멜라토닌을 투여함에 의해서 안압을 감소시키는 방법이 개시되어 있다. 상기 및 여기서 인용된 다른 미국특허의 전문이 여기에 통합되었다.
미국특허 제4,803,218호에서는 [3-(아미노알킬)-1H-인돌-5-일]우레아 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약학적으로 허용되는 담체를 투여함으로써 동물에서 고혈압을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 상기 특허에는 또한 N-[3-(2-아미노에틸)-1H-인돌-5-일]우레아 및 관련 유사체를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 미국특허 제5,633,276호, 제6,040,451호, 제5,948,804호 및 제6,159,998호에서는 안압을 낮추고, 노안치료, 편두통 치료, 고혈압치료, 알콜금단, 약물중독, 류마티스관절염, 허혈동통, 경직, 설사, 코의 충혈제거 및 요실금 치료하는데 치환된 5-(2-이미다졸린-2-일아미노)인돌 화합물을 사용하는 방법이 개시되어 있다. 미국특허 제6,004,991호, 제6,140,372호, 제59,998,461호 및 제6,071,946호에서는 멜라토닌 부작용과 관련한 호소증상을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 상기 특허문헌에 기술된 치환 인돌 유도체의 합성방법은 참고로 여기에 통합된다.
PCT 국제출원 WO 96/25397에서는 칸나비노이드 수용체에서 활성인 인돌 유도체 및 안압을 낮추고 녹내장을 치료하는데 있어서 그들의 용도가 개시되어 있다. PCT 국제출원 WO 96/11685에서는 녹내장 및 다른 질병을 치료하기 위한 인돌 유도체를 개시하고 있다. 상기 2개의 PCT 출원에 개시되어 있는 인돌 유도체는 본 발명의 인돌 유도체와는 다르다.
상기에서 기술된 바와같이, 녹내장을 치료하는데 사용되는 통상적인 제제는 백내장의 발생과 같은 부작용을 일으킨다. 녹내장을 치료하는데 안전하고 효과적인 제제의 개발이 요구되는 것이다.
발명의 요약
본 명세서에는 중심 인돌 또는 멜라토닌-형 화학구조를 갖는 화학식 1, 2, 3 및 4의 화합물을 투여함으로써 안압을 감소시키는 방법이 개시되어 있다.
본 발명은 멜라토닌에 비해 작용의 지속성 및/또는 정도를 증가시킴과 함께안압을 감소시키기 위한 상기 화합물을 사용하는 방법이 개시되어 있다. 바람직한 화합물은 MT3수용체에 대해 특이성을 갖는 고친화도 리간드인 GR 135531로도 알려진 5-(메톡시카르보닐아미노)-N-아세틸트립트아민(MCA-NAT)이다(Molinari, et al., Eur. J. Pharmacol. 301, 159-168(1996)).
본 발명은 안압을 감소시키고, 안구 고혈압 및 녹내장과 같은 안압과 연관된 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 안압을 감소시키기 위해 유효량의 인돌 유도체를 대상자에게 투여하는 단계를 포함한다. 화학식 1, 2, 3 및 4의 인돌 유도체는 안압을 감소시키는데 있어서의 연장된 지속적 작용 및/또는 높아진 효능을 가진다.
본 발명은 인돌 유사체 및 약학적 조성물을 투여하여 안압을 감소시키는 방법, 안구 고혈압을 치료하는 방법 및 녹내장을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 6시간동안 뉴질랜드산 백색토끼의 IOP에 멜라토닌이 미치는 효과를 도시한 것이며,
도 2는 10시간동안 동등량의 5-MCA-NAT의 효과를 도시한 것이며,
도 3은 IOP를 낮추기 위한 5-MCA-NAT와 멜라토닌의 투여량 반응을 비교한 것이며,
도 4는 멜라토닌 수용체 길항체 루진돌에 의한 5-MCA-NAT와 멜라토닌의 IOP-저하 효과의 반전을 도시한 것이다.
본 발명은 안압이 높아지는 것과 연관된 질병을 치료하는 방법을 제공한다.상기 방법은 높아진 안압을 치료 또는 관리하기 위해 통상적으로 사용되는 치료제 및 보조제와 함께 또는 없이, 유효량의 화학식 1, 2, 3 및 4의 인돌 유도체를 투여하는 단계를 포함한다. 본 출원인은 상기 화합물들을 적용함으로써 안압이 상당히 감소되고, 안압감소가 지속된다는 것을 예기치못하게 발견하였다. 유효량은 안압 감소를 유도하는데 필요한 상기 화합물의 양일 것이다.
본 발명은 또한, 안구 고혈압 질병과 관련된 안압을 감소시키기 위한 접근법을 제시하며, 따라서 안구 고혈압을 예방, 관리 및 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 방법은 협각(narrow angle) 또는 급성 울혈 및 광각(wide angle) 또는 만성 단순녹내장의 두 종류로 구성된 원발녹내장을 관리 및/또는 치료하는데 사용가능하다. 본 발명의 또다른 구체예는 속발녹내장을 관리하는 것이다.
본 발명의 방법은 다른 종류의 녹내장을 치료 및 관리하기 위해 사용되는 치료제 및 보조제의 효과를 개선시키는데 사용가능하다. 협각 또는 급성 울혈을 치료하기 위해 사용되는 치료제로는 예를 들어 피소스티그민 살리실레이트과 필로카르핀 니트레이트가 있다. 협각 녹내장을 관리하는데 사용되는 보조요법으로는, 예를 들어 안방수 분비를 감소시키는 아세토졸아미드와 같은 탄산탈수효소 저해물질, 또는 눈속 탈수를 유도하는 글리세린 또는 만니톨과 같은 삼투제를 정맥내투여하는 방법이 있다. 광각 또는 만성 단순녹내장 및 속발녹내장을 관리하기 위해 사용되는 치료제로는 예를 들어, 부교감신경유사작용제, 가령 필로카르핀 니트레이트, 속효성 항콜린에스테라아제, 가령 피소스티그민 살리실레이트, 지속성 항콜린에스테라아제 억제인자, 가령 데메카륨 브로마이드, 에코티오페이트 아이오다이드, 이소플루오로페이트, 베타-아드레날린성 길항제, 가령 티몰올 말레이트 및 교감신경유사작용제, 가령 에피네프린 및 페닐에프린이 있다. 최근에는, 녹내장이 안구 고혈압과 연관된 경우를 관리하기 위해, 알려지지 않은 기작에 의해 안압을 감소시키는, 프로스타글란딘 유사체(라타노프로스트(크살라탄), 루미간(상표명)), 알파-아드레날린성 작용제(브리모니딘), 및 레스큘라(Rescula)가 사용되고 있다.
목적반응을 실현시키기 위한 수준을 이루기 위해 일부 치료제에 대해 다량의 투여가 요구되지만, 이는 종종 투여량-관련 부작용의 다발성과 연관된다. 따라서, 녹내장을 치료하기 위해 통상적으로 사용되는 제제와 본 발명의 화합물을 조합하여 사용하면, 상기 제제의 투여량을 비교적 적게 사용하게 되어, 상기 치료제의 장기투여와 관련된 부작용들의 빈도가 낮춰진다. 따라서, 본 발명의 화합물의 또다른 효과는 데메카륨, 에코티오페이트 및 이소플루오로페이트를 포함하는 지속성 항콜린에스테라아제에 의해 백내장 발병과 같은, 녹내장을 치료하기 위해 사용되는 약물의 부작용을 감소시키는 것이다.
본 발명은 안압감소에 있어서 효과의 지속 및/또는 정도가 높아지는 화학식 1, 2, 3 및 4의 인돌 유도체를 사용하는 방법을 제공한다.
화합물에 대한 설명
본 발명은 화학식 1-4의 인돌 유도체를 사용하는 방법을 제공한다:
(상기 화학식에서,
n = 0, 1, 2, 3, 4 또는 5;
m = 0 또는 1;
R1및 R2는 각각 H, (비)치환된 선형-, 가지형- 또는 시클로-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아랄킬, -아랄케닐, -아랄키닐, R6(CO)-, F, OR5이며; R1또는 R2는 R6R7N(CO)-일 수 있으며;
또는, 선택적으로, R1및 R2는 함께 취해져 옥소를 나타낼 수 있거나; 또는 4, 5, 6 또는 7원(member)의 (비)치환된 탄소고리 또는 이종고리를 나타낼 수 있으며;
R3및 R4는 각각 H, (비)치환된 선형-, 가지형- 또는 시클로-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아랄킬, -아랄케닐, -아랄키닐, R6(CO)-이며;
또는, 선택적으로, R3및 R4는 함께 취해져 옥소를 나타낼 수 있거나; 또는4, 5, 6 또는 7원의 (비)치환된 탄소고리 또는 이종고리를 나타낼 수 있으며;
또는, 선택적으로, R2및 R4는 함께 취해져 4, 5, 6 또는 7원의 (비)치환된 탄소고리 또는 이종고리를 나타낼 수 있으며;
R5= H, (비)치환된 선형-, 가지형- 또는 시클로-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아랄킬, -아랄케닐, -아랄키닐, R6R7N(CO)-, R6(CO)-, R8O(CO)-, R8S(O)2-, R8S(O)-, R8OS(O)2-, R8OS(O)-, R6R7NP(O)(OR9)-, R8P(O)(OR9)-, (R8O)P(O)(OR9)-, CF3-;
R6및 R7은 각각 H, (비)치환된 선형-, 가지형- 또는 시클로-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아랄킬, -아랄케닐, -아랄키닐, 이종고리형 고리이며;
또는, 선택적으로 함께 취해져, NR6R7은 3, 4, 5, 6, 또는 7원의 (비)치환된 고리를 나타낼 수 있으며;
R8= (비)치환된 선형-, 가지형- 또는 시클로-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아랄킬, -아랄케닐, -아랄키닐, 이종고리형 고리 또는 CF3-;
R9= H, (비)치환된 선형-, 가지형- 또는 시클로-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아랄킬, -아랄케닐, -아랄키닐; 또는 선택적으로 함께 취해져 R6및 R9는 5, 6 또는 7원의 고리를 나타낼 수 있으며;
R10및 R'10은 각각 H, (비)치환된 선형-, 가지형- 또는 시클로-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아랄킬, -아랄케닐, -아랄키닐, 이종고리, R6R7N(CO)-, R6(CO)-, R8O(CO)-, R8S(O)2-, R8OS(O)2-, R6R7NS(O)2-, CF3-;
R11= R6R7N(CO)-, R6(CO)-, R8O(CO)-, R8S(O)2-, R8OS(O)2-, R6R7NS(O)2-,
X1= O, S, NR9, -CF2-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 부재하며;
Z1= OR5; NR10R11;
Z2및 Z3은 각각 R6R7N(CO)-, R6(CO)-, R8O(CO)-, R8S(O)2-, R8OS(O)2-, R6R7NS(O)2-;
A = 할로겐, NO2, CN 또는 R5-X1-;
B = 할로겐, NO2, CN 또는 R5-X1-;
또는 선택적으로, B가 할로겐, NO2, CN 또는 H가 아니고 B가 인돌의 위치 4에 있고 B가 R1또는 R3, 또는 Z1과 함께 취해져, 5, 6 또는 7원의 (비)치환된 탄소고리형 또는 이종고리형 고리일 수 있으며;
D1= 할로겐, NO2, CN 또는 R5-X1-;
D2= H, (비)치환된 선형-, 가지형- 또는 시클로-알킬, 할로겐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 아릴알킬;
E = H, (비)치환된 선형-, 가지형- 또는 시클로-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아랄킬, -아랄케닐, -아랄키닐, R8O(CO)-, R8S(O)2- 또는 OR6;
또는 선택적으로 Z1= NR10R11, R10이 H인 경우에 E = R6(CO)-;
또는 선택적으로 Z1= OR5, R5가 H, 알킬, 아릴 또는 아랄킬이 아닌 경우에 E = R6(CO)-;
또는 선택적으로 Z1= NR10R11, R10이 H인 경우에 E = R6R7N(CO)-;
또는 선택적으로 Z1= OR5, R5가 H, 알킬, 아릴 또는 아랄킬이 아닌 경우에 E = R6R7N(CO)-;
또는 선택적으로 D1= R5-X1-, D1및 E이고 함께 취해져 4, 5, 6 또는 7원의 (비)치환된 이종고리형 고리를 나타낼 수 있으며;
또는 선택적으로 D1= R5-X1-, D1및 R1이고 함께 취해져 5, 6 또는 7원의 (비)치환된 탄소고리형 또는 이종고리형 고리를 나타낼 수 있으며;
또는 선택적으로 D1= R5-X1-, D1및 R3이고 함께 취해져 5, 6 또는 7원의 (비)치환된 탄소고리형 또는 이종고리형 고리를 나타낼 수 있으며;
또는 선택적으로 D1= R5-X1-, D1및 Z1이고 함께 취해져 5, 6 또는 7원의 (비)치환된 이종고리형 고리를 나타낼 수 있으며;
또는 선택적으로 Z1및 R1은 함께 취해져 4, 5, 6 또는 7원의 (비)치환된 이종고리를 나타낼 수 있으며;
n = 1, m = 0, R5= CH3, X1- O, B = D1= E = R3= R4= H인 경우에, Z는 -NHAc가 아니며;
D2= H 및 R5= CH3인 경우에, R6은 CH3이 아니며;
에난시오머, 디아스테레오머, 시스/트랜스 아이소머, 약학적으로 사용가능한 염 및 그의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
본 발명에 사용가능한 바람직한 화합물은 GR 135531로 알려져 있는 5-(메톡시카르보닐아미노)-N-아세틸트립트아민(MCA-NAT)이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 하기 화학식 2의 화합물에 관한 것이다:
(화학식 2)
(상기 화학식 2에서, Z2및 Z3은 각각 NR6R7(CO)-, R6(CO)-, R8O(CO)-, R8S(O)2-, R8OS(O)2-, NR6R7S(O)2-;이며;
또는 선택적으로, 각 단위 Z2-N-R10및 Z3-N-R10은 각각 4-7원의 고리를 나타낼 수 있으며; 및
화학식 1의 D1은 여기에서는 H이다)
본 발명의 다른 바람직한 구체예는 화학식 3의 화합물에 관한 것이다:
(화학식 3)
(상기 화학식 3에서, D1은 광범위한 구체예에서와 같이 정의되거나 또는 선택적으로, D1은 R6과 함께 고리를 형성하거나 또는 D1및 R6은 부재하며, 카르보닐은 두 위치를 브릿징하는 고리에 참여하며; 모든 다른 용어들은 위에서 정의된 바와 같다)
본 발명의 보다 바람직한 구체예는 화학식 3(상기 화학식 3에서, B, D1및 E = H, 모든 용어들은 위에서와 같이 정의된다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예는 화학식 4의 화합물에 관한 것이다.
(화학식 4)
(상기 화학식 4에서, D2= H, (비)치환된 선형-, 가지형- 또는 시클로-알킬, 할로겐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴알킬;
R5= R6= CH3인 경우를 제외하고는 D2는 H와 동일하지 않다)
본 발명의 또다른 바람직한 구체예는 화학식 4(상기 화학식 4에서, R5= C1-C4알킬, 아세틸, 포르밀 또는 CF3이며; R6= H, C1-C4알킬 또는 CF3이며; R5= CH3및 D2= H인 경우를 제외하고는 R6은 CH3이 될 수 없다)의 화합물에 관한 것이다.
정의: 용어 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐과 연관된 '(비)치환된 기'라는 표현은 같은 기로부터, 또는 할로겐, 질소, 산소, 인 또는 황으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 기를 의미한다. 알킬, 알케닐, 알키닐이라는 용어는 1 내지 9개의 탄소부재를 함유하는 라디칼을 의미한다. 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐이라는 용어는 두 라디칼을 포함하는 원래의 정의에 따른 기를 갖는 기를 의미한다. 시클로라는 용어는 특정명시 없이3-7원의 (비)치환된 고리를 의미한다. 이종고리라는 용어는 하나 또는 그 이상의 비-탄소원자 및 매우 낮은 불포화를 갖는 고리를 의미한다. 예를 들어, 아랄케닐이라는 용어는 알케닐 라디칼에 부착된 아릴기를 의미한다.
본 발명의 화합물의 특정 예 및 상기 화합물들의 제조방법이 제시된다. 본 발명은 안압을 감소시키고, 그럼으로써 녹내장을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 1-4의 인돌 유도체(가령, 멜라토닌 유사체)를 포함하는 약학적 조성물, 약학적으로 허용가능한 담체의 배합물을 사용하는 방법을 제시한다. 본 발명의 화합물은 그들의 비-독성 약학적으로 허용가능한 염, 가령 염산염, 황산염 및 아세트산염, 뿐만 아니라 나트륨, 암모늄 및 피리디늄을 포함하며, 이에 제한되지는 않는다. 약학적으로 허용가능한 염은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 유지하고, 원치않는 독소효과를 부여하지 않는 염이다. 본 발명은 또한, 이 명세서에 개시된 화합물의 프로드럭도 포함한다. 당업자는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 비-독성 염 및 프로드럭을 제조하기 위해 사용되는 다양한 합성방법들을 알 것이다.
본 발명의 화합물이 사람을 대상으로 하는 치료와 일차적으로 관련이 있지만, 이들은 또한 수의학적 목적을 위해 개와 고양이와 같은 다른 포유동물 개체를 치료하기 위해 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물의 약학적 유용성은 Xomed(Jacksonville, Florida, USA)제 TOPONEN 접촉안압계에 의해 측정되는 IOP 변화에 의해 나타낸다. 상기 화합물의 효능은 목적반응을 이루기 위한 멜라토닌 수용체를 활성화시키는 능력을 반영한다. 목적반응은 녹내장과 연관된 안압을 감소시키는 것이다. 유효투여량은 각 환자의특징, 사용된 특정 화합물의 활성, 투여방법 및 질병 또는 질환의 특징에 따라 다를 것이며, 이는 당업자에 의해 결정될 수 있다.
투여량 및/또는 농도수준은 약 10-12M 내지 약 10-3M, 바람직하게 약 10-11M 내지 약 10-4M, 보다 바람직하게 약 10-10내지 약 10-5M이다.
화합물의 투여
본 발명의 화합물은 눈 질병을 치료하기 위한 분야에 보통의 기술을 가진 자에게 알려진 방법에 의해 투여될 수 있다. 인돌 유도체는 약학적으로 허용가능한 매개체 또는 담체와 함께 활성화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 멸균제제로 투여된다.
여기에 개시된 활성화합물은 적당한 방법에 의해 환자 눈에 투여될 수 있지만, 액체 점적, 액체 세척액, 분무, 연고 또는 겔의 형태로 활성 화합물의 액체 또는 겔 현탁액으로서 투여되는 것이 바람직하다. 선택적으로, 활성 화합물은 리포좀 또는 다른 담체, 가령 시클로덱스트린에 의해 눈에 적용될 수 있다. 그리고, 활성화합물은 펌프-카테테르 시스템을 통해 누막으로 주입될 수 있다. 본 발명의 다른 구체예는 연속적 또는 선택적-방출장치, 예를 들어 막, 가령 Ocusert(상표명) System(Alza Corp., Palo Alto, CA)에 사용되는 막내에 함유된 활성 화합물을 포함한다. 추가의 구체예에서와 같이, 활성 화합물은 눈위의 콘택트 렌즈내에 포함되거나, 콘택트 렌즈에 의해 운반되거나 또는 콘택트 렌즈에 부착될 수 있다. 본 발명의 다른 구체예는 안구표면에 적용될 수 있는 스폰지 또는 면봉안에 함유된 활성화합물을 포함한다. 본 발명의 다른 구체예는 안구표면에 적용될 수 있는 액체 스프레이안에 함유된 활성 화합물을 포함한다. 본 발명의 다른 구체예는 누액 조직으로 또는 눈표면에 활성 화합물을 직접 주입하는 방법 또는 유리체내주사법을 포함한다.
안과분야의 당업자들이 종래의 기준을 사용하여 선택할 수 있기 때문에, 활성 화합물을 함유하는 국소용액은 생리적으로 적합한 매개체를 함유할 수도 있다. 매개체는 식염수 및 수성 전해액, 물 폴리에테르, 가령 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐, 가령 폴리비닐 알콜 및 포비돈, 셀룰로스 유도체, 가령 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 페트롤륨 유도체, 가령 미네랄 오일 및 백색 와셀린, 동물성 지방, 가령 라놀린, 아크릴산의 중합체, 가령 카르복시폴리메틸렌 겔, 식물성 지방, 가령 땅콩유 및 다당류, 가령 덱스트란, 및 글리코스아미노글리칸, 가령 히알루론산나트륨, 및 염, 가령 염화나트륨 및 염화칼륨을 포함하는 공지된 안과용 매개체로부터 선택될 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
상기 국소적인 투여방법에 더해, 조직적 흡수 및 순환을 통해 눈에 화합물이 도달하는 것과 같이 본 발명의 활성 화합물을 조직적으로 투여하는 다양한 방법들이 있다. 한가지 방법으로는 대상자가 흡입하는 활성화합물포함 흡입가능한 입자의 에어로졸 현탁액을 포함한다. 활성 화합물은 폐를 통해 혈류로 흡수되거나, 또는 코눈물관을 통해 안구조직과 접촉하며, 이후에 약학적으로 유효한 양으로 안구세포와 접촉한다. 흡입가능한 입자는 액체 또는 고체이며, 입자크기는 흡입시에 입과 후두를 통해 통과하기에 충분히 작으며; 보통 약 1 내지 10마이크론, 보다 바람직하게 1-5마이크론의 크기의 입자가 호흡가능한 것으로 간주된다.
대상자의 눈에 활성 화합물을 조직적으로 투여하는 다른 방법은 액체 배합물의 눈점적 또는 눈세척액 또는 코점적, 또는 대상자가 흡입하는 호흡가능한 입자의 코분무의 형태로 액체/액체 현탁액을 투여하는 것을 포함한다. 코분무 또는 코점적 또는 눈점적을 생성하기 위한 활성 화합물의 액체 약학조성물은 활성 화합물을 적당한 매개체, 가령 멸균발열성 물질제거증류수 또는 멸균식염수와 당업자에게 공지된 방법에 의해 조합함으로써 제조될 수 있다.
활성 화합물을 조직적으로 투여하는 다른 방법은 화학식 1, 2, 3 및 4의 화합물을 함유하는 약학적 조성물이 정제(tablet), 정제(lozenges), 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 있는 경구 투여방법을 포함한다. 경구용 조성물은 약학적 조성물을 제조하기 위해 당분야에 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상기 조성물은 약학적으로 멋있고, 맛있는 제제를 제공하기 위한 감미제, 향미료, 착색제 및 방부제로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제를 제조하기에 적당한 비독성 약학적으로 허용가능한 부형제와 유효성분과의 혼합물을 함유한다. 상기 부형제의 예로는 비활성 희석제, 가령 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 분해제, 가령 옥수수전분 또는 알긴산; 결합제, 가령 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 가령 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탈크가 있다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있거나, 또는 이들은 위장관내 분해 및 흡수를 지연시키는 공지방법에 의해 코팅되어장시간동안 지속성 효능을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간지연성 물질이 사용될 수 있다. 경구용 배합물은 또한 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 같은 비활성 고체 희석제와 유효성분이 혼합된 경질 젤라킨 캡슐, 또는 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 같은 수성 또는 유성 매질과 유효성분이 혼합된 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 존재할 수 있다.
대상자의 눈에 활성 화합물을 전신투여하는 다른 방법은 조직적 흡수 및 순환을 통해 치료적으로 유효한 양의 화합물이 눈에 도달하도록 하는 좌약형태로 활성 화합물을 투여하는 방법을 포함한다.
활성 화합물을 전신투여하는 또다른 방법은 조직적 흡수 및 순환을 통해 치료적으로 유효한 양의 활성 화합물이 상기 대상자의 안구조직에 접촉하도록, 겔, 크림, 분말, 기포, 결정, 리포좀, 분무, 또는 액체 현탁액 형태의 화합물을 직접적인 수술중 점적법을 포함한다. 본 발명은 이하의 실시예에 의해 추가로 설명되며, 여기에 기술된 특정한 방법의 범주에 본 발명을 한정시키는 것으로 간주되지는 않는다.
실시예 1
5-니트로-트립트아민
본 방법은 Macor 외 다수, Synth. Comm. 23:65-72(1993)의 유사한 방법으로부터 개작된다.
옥살일 클로라이드(19.2mmol)를 에테르(30㎖)내 프탈이미드(0.4g)와 5-니트로인돌(6.2mmol)의 현탁액에 적하첨가하고, 그 혼합물을 24℃에서 48시간 교반한다. 그후, 반응용기에 Dewar 축합기를 장착시켜 0℃까지 냉각시키고, 1.5시간동안 혼합물을 통해 무수 암모니아를 기포발생시킨다. 기체와 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 황색 고체를 물과 함께 분쇄하고, 여과시키고, 보유액을 톨루엔으로 세척한다. 고체를 건조시켜 2-아미노-1-(5-니트로-1H-인돌-3-일)-에탄-1,2-디온을 제공한다. 상기 화합물의 일부(0.59mmol)를 THF(15㎖)내에 넣고, 28℃에서 16시간동안 보란(borane)-THF(1M 용액내 2.4㎖)에 의해 처리한다. 중탄산나트륨으로 상기 반응혼합물을 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 진공하 건조시키고, 에탄올(10㎖)내에 재용해시키고, 불화세슘(360㎎) 및 탄산나트륨(312㎎)의 존재하에 환류시킨다. 그 혼합물을 Celite를 통해 여과하고, 증발시키고, 용출액으로서 클로로포름-메탄올-암모니아(8:2:0.2)를 사용하여 실리카 겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피하여 표제화합물(20㎎)을 제공하였다.
실시예 2
N-[2-(5-니트로-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드
5-니트로트립트아민(6mmol)을 피리딘(15㎖)에 용해하고, 27℃에서 아세트산 무수물(7mmol)에 의해 20분 처리한다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔여물을 소량의 메탄올에 넣고, 5% 메탄올-클로로포름 용출액과 함께 실리카의 단플러그(short plug)를 통해 통과시킨다. 생성물-함유 프랙션을 모으고, 증발시키고, 0.1mmHg 미만에서 전체건조시킨다.
실시예 3
N-[2-(5-아미노-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드
실시예 2의 생성물(0.05mmol)을 에탄올(3㎖)내에 넣고, 촉매량의 10% Pd/C위에서 H2압력의 3대기압에서 6시간 수소화시킨다. Celite를 통해 여과에 의해 촉매를 제거하고, 진공하에 용매를 제거하여 표제화합물을 얻었다. 상기 생성물은 다소 공기민감성이며, 이후의 반응에 바로 사용된다.
실시예 4
{3-[2-(2-히드록시-벤질아미노)-에틸]-1H-인돌-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르
수산화칼륨(0.15g)에 의해 완충된 에탄올(35㎖)내에 5-니트로트립트아민 (6mmol)과 살리실알데히드(7mmol)을 용해시키고, 24℃에서 붕수화나트륨(18mmol)에 의해 8시간 처리한다. 진공하에 에탄올을 제거하고, 잔여물을 에테르와 물사이에 위치시키고, 에테르상을 건조시키고, 증발시키고, 에틸 아세테이트-헥산과 함께 실리카 겔 위에서 오일크로마토그래피하여 2-{[2-(5-니트로-1H-인돌-3-일)-에틸아미노] -메틸}-페놀을 수득하였다. 위에서와 같이 Pd/C위에서 수소화한후, 잔여물을 피리딘(12㎖)내에 용해시키고, 메틸 클로로포르메이트(9mmol)에 의해 처리한다. 클로로포르메이트를 첨가할때 갈색을 띤 침전물이 바로 형성하고, 이를 20분간 용해시킨다. 바로후, 반응완료를 판단하기 위해 실리카 겔 TLC(5% 메탄올-클로로포름 용출액)를 수행한다. 상기 혼합물을 건조도로 건조시키고, 적어도 2시간동안 0.1mmHg 미만의 진공에서 유지한다. 그후, 소량의 메탄올내에 용해하고, 메탄올에대한 물의 구배로 역상 HPLC에 의해 정제한다.
실시예 5
[3-(2-프로피오닐아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르
5-니트로-트립트아민(6mmol)을 피리딘(15㎖)내에 용해하고, 27℃에서 프로피온산 무수물(7mmol)에 의해 20분 처리한다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔여물을 0.1mmHg 미만에서 전체건조시킨다. 그후, 잔여물을 수소화시키고, 위의 실시예에서와 같이 카르밤산 메틸 에스테르로 변형시킨다. 용출액으로서 5% 메탄올-클로로포름과 함께 실리카 겔의 단플러그를 통해 여과에 의해 표제화합물을 정제한다.
실시예 6
N-[2-(5-디메틸아미노-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드
N-[2-(5-니트로-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드(0.6mmol)를 아세토니트릴 (1㎖)에 넣고, 촉매량의 DMAP 및 di-t-부틸 디카르보네이트(0.7mmol)와 함께 1시간동안 교반한다. 진공하에 용매를 제거하고, 남은 것을 용출액으로서 에틸 아세테이트-헥산으로 오일크로마토그래피한다. 생성물을 에탄올(10㎖)내에 용해하고, 위에서와 같이 수소화한다. 잔여물을 DMF(2㎖)내에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(1.4mmol)과 메틸 아이오다이드(1.4mmol)을 차례로 첨가한다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 교반하고, 여과한후 건조도로 증발시키고, 에탄올내에 용해시키고, 활성탄으로 탈색시킨다. 잔여물을 1당량의 티오페놀과 함께 트리플루오로아세트산에 용해하고, 20℃에서 1시간 교반한다. 용매를 제거하고, 화합물을 이소프로판올-물(5:1)에 용해하고, 수산화물 형태의 2당량(w/w)의 Dowex AG1-X8 이온교환수지에 의해 처리한다. 용매를 증발시킨후 결정화하여 표제화합물을 수득한다.
실시예 7
[3-(2-아세틸아미노-에틸)-2-페닐-1H-인돌-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르
2-[2-(5-니트로-1H-인돌-3-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온(1mmol)을 THF/클로로포름(1:1)에 용해하고, 0℃에서 90분간 피리딘 히드로브로마이드 퍼브로마이드에 의해 처리한후, 클로로포름-메탄올에 의해 실리카 컬럼으로부터 용출시킨다. 생성물을 톨루엔-에탄올(1:1)내에 용해시키고, 페닐보론산(1.5당량), 탄산나트륨(2.5당량), 염화리튬(3당량) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(5mol%)으로 처리한다. 상기 혼합물을 4시간 환류시키고, 진공농축하고, 에틸 아세테이트-헥산에 의해 용출된 실리카 상에서 오일크로마토그래피하여 2-[2-(5-니트로-2-페닐-1H-인돌-3-일)-에틸]-이소인돌-1,3-디온을 수득한다. 상기 화합물을 에탄올(6㎖)내에 용해하고, 에틸렌디아민(3당량)과 함께 18시간동안 환류한다. 진공하에 용매를 제거하고, 그 물질을 피리딘-아세트산 무수물(1:1, 6㎖)에 의해 아세틸화한다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트-헥산에 의해 용출된 실리카상에서 크로마토그래피한다. 상기 생성물을 수소화하고, 상기 실시예에서와 같이 카르밤산 메틸 에스테르로 변형시킨다. 정제된 생성물은 역상 HPLC에 의해 분리시킨다.
실시예 8
[3-(2-아세틸아미노-에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르
에테르(10㎖)내 2-메틸-5-니트로인돌(1.4mmol)과 프탈이미드(0.1g)의 현탁액에 옥살일 클로라이드(4.4mmol)를 적하첨가하고, 그 혼합물을 24℃에서 48시간 교반한다. 그후, 반응용기에 Dewar 축합기를 장착하여 0℃로 냉각하고, 1.5시간동안 상기 혼합물을 통해 무수 암모니아를 기포발생시킨다. 진공하에 기체와 용매를 제거한다. 생성된 tan 고체를 물과 함께 분쇄하고, 여과시키고, 보유액을 톨루엔으로 세척한다. 고체를 건조시켜, (2-아미노)-1-(5-니트로-1H-인돌-3-일)-에탄-1,2-디온을 수득한다. 상기 화합물의 일부(0.59mmol)를 THF(15㎖)내에 용해하고, 28℃에서 보란-THF(1M 용액 2.4㎖)에 의해 16시간 처리한다. 반응혼합물을 중탄산나트륨으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 진공건조시키고, 에탄올(10㎖)내에 재용해시키고, 불화세슘(360㎎)과 탄산나트륨(312㎎)의 존재하에 환류시킨다. 상기 혼합물을 Celite를 통해 여과하고, 증발시키고, 용출액으로서 클로로포름-메탄올-암모니아(8:2:0.2)를 사용하여 실리카 겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피하여 2-(2-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-에틸아민을 수득한다. 상기 화합물을 아세틸화하고, 수소화하고, 위에서와 같이 카르밤산 메틸 에스테르로 변형시킨다.
실시예 9
[3-(3-아세틸아미노-프로프-1-일)-1H-인돌-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르
0℃에서 THF-HMPA(9:3, 11㎖)내 디에틸 시아노메탄 포스페이트(7mmol)를 10분간 수화나트륨(7mmol)로 처리한다. 1-아세틸-5-니트로인돌-3-카르복스알데히드 (6mmol)을 다음에 첨가하고, 그 용액을 실온에서 3시간동안 교반한다. 상기 혼합물을 얼음물에 붓고, pH를 5로 관리한다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 메탄올로분쇄하여 고체로서 3-(1-아세틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-프로페니트릴을 수득한다. 암모니아(75㎖)로 포화된 에탄올내에 상기를 넣고, 3대기압 H2압력에서 라니 니켈상에서 16시간동안 수소화한다. 촉매를 제거한후, 위에서와 같이 아세틸화하여 N-[3-(5-니트로-1H-인돌-3-일)-프로프-1-일]-아세트아미드를 수득하여, 이를 수소화하고, 카르바모일화하고, 역상 HPLC에 의해 위에서와 같이 정제한다.
실시예 10
[3-(3-벤젠설포닐아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르
5-니트로트립트아민(6mmol)을 피리딘(15㎖)내에 용해하고, 25℃에서 벤젠설포닐 염화물에 의해 4시간 처리한다. 그 혼합물을 얼음물에 붓고, 에테르(3×50㎖)로 추출한다. 에테르 추출물을 1M HCl(2×50㎖)로 세척하고, 포화 중탄산나트륨(2×50㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시킨다. 생성된 고체를 수소화하고, 위의 실시예에서와 같이 카르밤산 메틸 에스테르로 변형시킨다.
실시예 11
N-[2-(5-우레이도-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드
실시예 3의 생성물을 아세트산-물(1:2, 3㎖)에 용해하고, 시안산나트륨(2mmol)을 첨가한다. 갈색을 띤 검이 침전될때까지 이를 교반한다. 상기 혼합물을 클로로포름(3×30㎖)으로 추출하고, 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 그 용매를 진공증발시킨다. 형성된 생성물을 역상 HPLC에 의해 위에서와 같이 정제한다.
실시예 12
N-[2-(5-메톡시카르보닐아미노-1H-인돌-3-일)-에틸]-숙시남산
트리에틸아민(12mmol), DMAP(0.6mmol) 및 숙신산 무수물(9mmol)을 디클로로메탄(25㎖)내 5-니트로트립트아민(6mmol)의 용액에 첨가한다. 그 혼합물을 4시간 교반하고, 진공하에 용매를 제거하고, 용출액으로서 1% 아세트산과 함께 10% 메탄올-클로로포름을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피한다. 생성물을 수소화하고, 위의 실시예에서와 같이 카르밤산 메틸 에스테르로 변형시킨다. 위에서와 같이 역상 HPLC에 의해, 정제된 생성물이 수득된다.
실시예 13
[3-(2-아세틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-카르밤산 알릴 에스테르
실시예 3의 생성물(5mmol)을 위와 같은 방법으로 알릴 클로로포르메이트로 처리한후, 용출액으로서 클로로포름내 5% 메탄올과 함께 실리카 겔상에서 정제한다.
실시예 14
[3-(2-아세틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-카르밤산-3-히드록시-프로프-1-일 에스테르
[3-(2-아세틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-카르밤산 알릴 에스테르(1mmol)를 THF(27㎖)내에 용해하고, 보란-THF(2mmol)을 적하첨가한다. 2시간후, 수화나트륨(3M의 4㎖)과 과산화수소(30%의 4㎖)를 첨가하고, 그 용액을 추가로 1시간 교반한다. 상기 용액을 그의 부피의 반으로 농축시키고, 물 10㎖를 첨가하고, 에틸 아세테이트(4×25㎖)로 추출한다. 조합추출물을 소금물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공제거하고, 그 생성물을 용출액으로서 클로로포름내 5% 메탄올에 의해 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다.
실시예 15
[3-(2-아세틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-카르밤산 2,3-디히드록시-알릴 에스테르
[3-(2-아세틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-카르밤산 알릴 에스테르(1mmol)을 피리딘(7㎖)내에 용해하고, 사산화오스뮴(0.01mmol)과 H2O2(30% 수용액의 1㎖)에 의해 25℃에서 15시간 처리한다. 진공하에 용매를 제거하고, 그 생성물을 용출액으로서 클로로포름내 10% 메탄올에 의해 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다.
실시예 16
N-[3-(2-아세틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-아세트아미드
실시예 1의 생성물(0.05mmol)을 에탄올(3㎖)내에 넣고, 촉매량의 10% Pd/C에 의해 3대기압의 H2압력에서 밤새 수소화한다. Celite를 통해 여과에 의해 촉매를 제거하고, 용매를 진공하에 제거한다. 위에서와 같이 피리딘/아세트산 무수물에 의해 아세틸화하여 표제 화합물을 생성한다.
실시예 17
[3-(2-아세틸아미노-에틸)-2-브로모-1H-인돌-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르
아세트산(0.5㎖)내 5-메톡시카르보닐아미노-N-아세틸트립트아민(0.05mmol)의 용액을 25℃에서 N-브로모숙신이미드(0.05mmol)에 의해 3.5시간동안 처리한다. 다음에, 상기 용액을 50% 수산화나트륨 용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트에 의해 추출한다. 유기 추출물을 증발시키고, 정제된 생성물을 수득한후, 용출액으로서 2% 메탄올-클로로포름에 의해 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다.
실시예 18
[3-(2-아세틸아미노-에틸)-1-벤질-1H-인돌-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르
수화나트륨(0.1mmol)을 DMF(0.7㎖)내 실시예 2의 생성물(0.04mmol)에 첨가한다. 이 혼합물은 황색에서 바로 적색으로 변한다. 20분 교반한후, 벤질 브로마이드(0.1mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 2시간 더 교반한다. 그후, 반응혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 구분하고, 그 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 상을 진공하에 제거하고, 그 생성물을 고진공하에 건조시킨다. 그후, 잔여물을 소량의 메탄올내에 용해하고, 메탄올에 대한 물의 구배를 갖는 역상 HPLC에 의해 그 생성물을 분리시킨다. 위의 실시예에서와 같이 수소화 및, 카르밤산 메틸 에스테르로의 전환에 의해 상기 생성물이 표제 화합물로 변형된다.
실시예 19
(1-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-6-일)-카르밤산 메틸 에스테르
6-니트로-2,3,4,9-테트라히드로-β-카르볼린-1-원(0.05mmol)의 샘플이 위의 실시예에서와 같이 수소화 및, 카르밤산 메틸 에스테르로의 전환에 의해 표제 화합물로 변형된다.
실시예 20
[3-(2-아세틸아미노-에틸)-1-메틸-1H-인돌-5-일]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르
DMF(0.7㎖)내 5-(메톡시카르보닐아미노)-N-아세틸트립트아민(0.03mmol)의 용액에 수화나트륨(0.1mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 20분간 교반한다. 그후, 이오도메탄(0.1mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 2시간 추가로 교반한다. 반응혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 구분하고, 에틸 아세테이트 상을 진공하에 제거하고, 그 생성물을 고진공하에 건조시킨다. 그후, 잔여물을 소량의 메탄올내에 용해하고, 메탄올에 대한 물의 구배를 갖는 역상 HPLC에 의해 그 생성물을 분리한다. 상기 생성물은 위의 실시예에서와 같이 수소화 및, 카르밤산 메틸 에스테르로의 전환에 의해 표제 화합물로 변형된다.
실시예 21
[3-(2-아세틸아미노-에틸)-4-(1-메톡시-에틸)-1-메틸-1H-인돌-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르
DMF(7㎖)내 1-(1H-인돌-4-일)-에탄올(4mmol)에 수화나트륨(10mmol)을 첨가한다. 20분 교반한후, 이오도메탄(10mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 2시간 추가로 교반한다. 그후, 상기 반응을 물과 에틸 아세테이트로 구분하고, 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 상을 진공하에 제거하고, 그 생성물을 고진공하에 건조시킨다. 그후, 소량의 알콜내에 상기 잔여물을 용해하고, 용출액으로서 클로로포름-메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 4-(1-메톡시-에틸)-1-메틸-1H-인돌을 분리시킨다. 상기 생성물(2mmol)을 에테르(40㎖)내에 용해시키고, 옥살 염화물(8mmol)을 적하첨가하고, 그 혼합물을 24℃에서 8시간 교반한다. 그후, 반응용기에 Dewar 축합기를 장착하여 0℃로 냉각시키고, 상기 혼합물을 통해 무수 암모니아를 1.5시간동안 기포발생시킨다. 기체와 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트내에 용해시키고, 소금물로 추출하고, 에틸 아세테이트상을 황산마그네슘에 의해 건조시키고, 증발시킨다. 상기 물질을 THF(15㎖)내에 용해시키고, 25℃에서 보란-THF(1M 용액의 3㎖)에 의해 16시간 처리한다. 반응혼합물을 중탄산나트륨에 의해 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 다음, 에틸 아세테이트 추출물을 진공건조시키고, 에탄올(10㎖)내에 재용해시키고, 불화세슘(380㎎) 및 탄산나트륨(350㎎)의 존재하에 환류시킨다. 그 혼합물을 Celite를 통해 여과하고, 증발시키고, 용출액으로서 클로로포름-메탄올-암모니아(9:1:0.1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피하여 2-[4-(1-메톡시-에틸)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-에틸아민을 수득한다. 이 물질을 피리딘(6㎖)내에 용해하고, 아세트산 무수물(3㎖)로 처리하여 N-{2-[4-(1-메톡시-에틸)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-에틸}-아세트아미드를 제조한다. 0.1mmHg 미만에서 24시간 건조한후, 화합물(1mmol)을 디클로로메탄(2㎖)내에 넣었다. 질산암모늄(1.7mmol)을 첨가한후, 트리플루오로아세트산 무수물(3mmol)을 첨가한다. 그 혼합물을 밤새 교반한후, 차가운, 포화 중탄산나트륨 및 클로로포름사이에 구분(partition)한다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 건조도로 증발시킨다. 용출액으로서 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 N-{2-[4-(1-메톡시-에틸)-1-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일]-에틸}-아세트아미드를 분리하고, 수소화 및 위의 실시예에서와 같이 메틸 카바메이트의 형성에 의해 최종적으로 표제 화합물로 변환된다.
실시예 22
토끼의 안압에 멜라토닌과 5-메톡시카르보닐아미노-N-아세틸트립트아민(5-MCA-NAT)가 미치는 효과
안압(IOP)에 GR 135531로도 알려진 5-메톡시카르보닐아미노-N-아세틸트립트아민(5-MCA-NAT)와 멜라토닌이 미치는 작용은 뉴질랜드산 백색 토끼에서 평가하였다.
안압 측정: Xomed(Jacksonville, Florida, USA)제 TONOPEN 접촉안압계를 사용하여 IOP를 측정하였다. 제제 10㎕를 각막에 국소적으로 한쪽만 적용하고, 반면 반대쪽 눈에는 같은 부피의 식염용액을 적용하였다. 안압계 사용과 관련된 불쾌감을 피하기 위해 각막을 마취시켰다. 제제를 적용하기 전에 2회 측정하였다.
약물학적 연구: 멜라토닌(Sigma, St. Louis) 및 5-MCA-NAT(Tocris, Bristol, UK)를 DMSO내 10-100배 높은 농도로 제조하고, 식염수내에서 희석하였다. 10pg/10㎕ 내지 1㎎/10㎕ 범위의 투여량(멜라토닌 43fmol 내지 43μmol과 동등량 및 5-MCA-NAT 34fmol 내지 34μmol과 동등량)을 적용하고, 적용후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5 및 6시간에 안압을 측정하였다. 1일에 한마리 동물에 대해 1회 투여량을 시험하였다. 100㎍/10㎕ 또는 342nM의 투여량으로 멜라토닌 또는 5-MCA-NAT를 적용하기 전에 비-특이적 멜라토닌 길항제 루진돌을 30분 첨가하였다.
토끼 IOP에 멜라토닌과 5-MCA-NAT가 미치는 효과: 멜라토닌과 5-MCA-NAT(10pg/10㎕ 내지 1㎎/10㎕)는 24±4.4%(n=8) 감소와 함께 10㎍/10㎕에서 최대인 IOP의 투여량-의존성 감소를 형성하였다. 1시간후에 최대 효과가 관찰되고, 3시간동안 지속되었다(도 1). 5-MCA-NAT(10pg/10㎕ 내지 1㎎/10㎕)도 또한 43.1±3.65%(n=8) 감소와 함께 100㎍/10㎕에서 최대인 IOP의 투여량-의존성 감소를 형성하였다. 2시간후에 최대 효과가 관찰되었으며, 10시간동안 지속되었다(도 2). 5-MCA-NAT에 대한 최대 반응은 멜라토닌으로 인한 반응보다 통계적으로 상당히 컸다. 멜라토닌과 5-MCA-NAT에 대한 IC50값은 각각 363±23.0ng/10㎕ 및 423±30ng/㎕이었으며, 이는 각각 1.6±0.1nmol 및 1.8±0.1nmol과 동등량이다(도 3). 상기 값들은 서로 상당히 다르지 않다.
비-특이적 멜라토닌 수용체 길항제인 루진돌(100㎍/10㎕)에 의해 전처리하면 멜라토닌과 5-MCA-NAT의 효과가 없어지지만(도 4), 단독으로 적용된 경우에는 효과가 6시간이상 지속되지 않았다.
결과에서, 멜라토닌과 선택적 MT3수용체 작용제 5-MCA-NAT로 인해, IOP가 투여량-의존성 감소하며, 5-MCA-NAT는 멜라토닌의 거의 2배인 최대 반응을 일으킨다는 것을 볼 수 있다. 상기 결과들은 멜라토닌 수용체들의 단일군집이 존재하는 경우에는, 멜라토닌이 일부 작용제로서 작용하는 반면, 5-MCA-NAT가 전체 작용제로서 작용한다는 것을 제시한다. 멜라토닌과 5-MCA-NAT의 효과를 없앨 수 있는 비-특이적 멜라토닌 수용체 길항제 루진돌의 능력은 멜라토닌과 5-MCA-NAT의 작용이 멜라토닌 수용체를 통해 매개된다는 것을 제시한다.
본 발명, 및 제조방법 및 이를 사용하는 방법은 당업자가 이해하고, 사용할 수 있는 완전한, 명확한, 구체적인 및 정확한 용어로 기술된다. 위는 본 발명의 상기 바람직한 구체예이며, 본 발명의 범주를 일탈하지 않으면서 청구의 범위에 설정된 바와 같이 변형을 실시할 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명을 특히 명확하게 청구하기 위해, 본 명세서의 끝에 청구의 범위를 첨부한다.

Claims (24)

  1. 안압을 감소시키기에 유효한 양으로 하기 화학식 1의 인돌 유도체를 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 대상자의 안압을 감소시키는 방법:
    (화학식 1)
    (상기 화학식 1에서,
    n = 0, 1, 2, 3, 4 또는 5;
    m = 0 또는 1;
    R1및 R2는 각각 H, 치환되거나 또는 치환되지 않는 선형-, 가지형- 또는 시클로-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아랄킬, -아랄케닐, -아랄키닐, R6(CO)-, F, OR5이며; 또는, R1또는 R2는 R6R7N(CO)-일 수 있으며;
    또는, R1및 R2가 함께 취해져 옥소를 나타낼 수 있거나; 또는 4, 5, 6 또는7원(member)의 치환되거나 또는 치환되지 않은 탄소고리 또는 이종고리를 나타낼 수 있으며;
    R3및 R4는 각각 H, 치환되거나 또는 치환되지 않은 선형-, 가지형- 또는 시클로-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아랄킬, -아랄케닐, -아랄키닐, R6(CO)-이며;
    또는, R3및 R4가 함께 취해져 옥소를 나타낼 수 있거나; 또는 4, 5, 6 또는 7원의 치환되거나 또는 치환되지 않은 탄소고리 또는 이종고리를 나타낼 수 있으며;
    또는, R2및 R4가 함께 취해져 4, 5, 6 또는 7원의 치환되거나 또는 치환되지 않은 탄소고리 또는 이종고리를 나타낼 수 있으며;
    A = 할로겐, NO2, CN 또는 R5-X1-;
    B = 할로겐, NO2, CN 또는 R5-X1-;
    B가 할로겐, NO2, CN 또는 H가 아니고, B가 인돌의 위치 4에 있는 경우, B는 R1또는 R3, 또는 Z1과 함께 취해져, 5, 6 또는 7원의 치환되거나 또는 치환되지 않은 탄소고리형 또는 이종고리형 고리를 나타내며;
    B가 할로겐, NO2, CN 또는 H가 아니고 B가 인돌의 위치 7에 있는 경우, B는 선택적으로 E와 함께 취해져, 5, 6 또는 7원의 치환되거나 또는 치환되지 않은 탄소고리형 또는 이종고리형 고리를 나타내며;
    X1= O, S, NR9, -CF2-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 부재하며;
    R5= H, 치환되거나 또는 치환되지 않은 선형-, 가지형, 또는 시클로-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아랄킬, -아랄케닐, -아랄키닐, R6R7N(CO)-, R6(CO)-, R8O(CO)-, R8S(O)2-, R8S(O)-, R8OS(O)2-, R8OS(O)-, R6R7NS(O)2-, R6R7NP(O)(OR9)-, R8P(O)(OR9)-, (R8O)P(O)(OR9)-, CF3-;
    R6및 R7은 각각 H, 치환되거나 또는 치환되지 않는 선형-, 가지형- 또는 시클로-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아랄킬, -아랄케닐, -아랄키닐 또는 이종고리형 고리이며; 함께 취해지는 경우 NR6R7은 3, 4, 5, 6 또는 7원의 치환되거나 또는 치환되지 않은 고리를 나타내며;
    R8= 치환되거나 또는 치환되지 않은 선형-, 가지형- 또는 시클로-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아랄킬, -아랄케닐, -아랄키닐, 이종고리형 고리 또는 CF3-;
    R9= H 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 선형-, 가지형- 또는 시클로-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아랄킬, -아랄케닐, -아랄키닐;
    함께 취해지는 경우, R6및 R9는 5, 6, 또는 7원의 고리를 나타내며;
    E = H, 치환되거나 또는 치환되지 않은 선형-, 가지형- 또는 시클로-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아랄킬, -아랄케닐, -아랄키닐, R8O(CO)-, R8S(O)2-, 또는 OR6;
    또는 Z1= NR10R11, R10은 H인 경우에, E = R6(CO)-이며;
    또는 Z1= OR5, R5는 H, 알킬, 아릴 또는 아랄킬이 아닌 경우에E = R6(CO)-이며;
    또는 Z1= NR10R11, R10은 H인 경우에, E = R6R7N(CO)-이며;
    또는 Z1= OR5, R5는 H, 알킬, 아릴 또는 아랄킬이 아닌 경우에, E = R6R7N(CO)-이며;
    D1= 할로겐, NO2, CN 또는 R5-X1-;
    D1= R5-X1-인 경우에, D1및 E는 함께 취해지는 경우 4, 5, 6 또는 7원의 치환되거나 또는 치환되지 않은 이종고리형 고리를 나타내며;
    D1= R5-X1-인 경우에, D1및 R1은 함께 취해지는 경우 5, 6 또는 7원의 치환되거나 또는 치환되지 않은 탄소고리형 또는 이종고리형 고리를 나타내며;
    D1= R5-X1-인 경우에, D1및 R3은 함께 취해지는 경우 5, 6 또는 7원의 치환되거나 또는 치환되지 않은 탄소고리형 또는 이종고리형 고리를 나타내며;
    D1= R5-X1-인 경우에, D1및 Z1은 함께 취해지는 경우 5, 6 또는 7원의 치환되거나 또는 치환되지 않은 이종고리형 고리를 나타내며;
    Z1= OR5; NR10R11;
    Z1및 R1은 함께 취해지는 경우, 치환되거나 또는 치환되지 않은 4, 5, 6 또는 7원의 이종고리를 나타내며; R10= H, 치환되거나 또는 치환되지 않은 선형-, 가지형- 또는 시클로-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아랄킬, -아랄케닐, -아랄키닐, 이종고리, R6R7N(CO)-, R6(CO)-, R8O(CO)-, R8S(O)2-, R8OS(O)2-,R6R7NS(O)2-, CF3-; 및
    R11= NR6R7(CO)-, R6(CO)-, R8O(CO)-, R8S(O)2-, R8OS(O)2-, R6R7NS(O)2-;
    n = 1, m = 0, R5= CH3, X1= O, B = D1= E = R3= R4= H인 경우에, Z는 -NHAc가 아니다)
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 인돌은 화학식 2의 화합물인 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법:
    (화학식 2)
    (상기 화학식 2에서,
    R10및 R'10은 각각 H, (비)치환된 선형-, 가지형- 또는 시클로-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아랄킬, -아랄케닐, -아랄키닐, 이종고리, R6R7N(CO)-, R6(CO)-, R8O(CO)-, R8S(O)2-, R8OS(O)2-, R6R7NS(O)2-, CF3-이며;
    Z2및 Z3은 각각 R6R7N(CO)-, R6(CO)-, R8O(CO)-, R8S(O)2-, R8OS(O)2-, R6R7NS(O)2-;이며;
    또는 각 단위 Z2-N-R10및 Z3-N-R10은 각각 4-7원의 고리를 나타낸다)
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 인돌은 화학식 3의 화합물인 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법:
    (화학식 3)
    (상기 화학식 3에서, D1은 할로겐, NO2, CN 또는 R5-X1이거나, 또는 선택적으로 D1은 R6과 함께 고리를 형성하거나 또는 D1및 R6은 부재하며, 카르보닐은 두 위치를 브릿징하는 고리에 참여한다)
  4. 제 3 항에 있어서,
    B = D1= E = H인 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 인돌은 화학식 4의 화합물인 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법:
    (화학식 4)
    (상기 화학식 4에서, D2= H, 치환되거나 또는 치환되지 않은 선형-, 가지형- 또는 시클로-알킬, 할로겐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴알킬;
    R5= R6= CH3인 경우에는 D2는 H와 동일하지 않다)
  6. 제 5 항에 있어서,
    R5= C1-C4알킬, 아세틸, 포르밀 또는 CF3; R6= H, C1-C4알킬 또는 CF3; R5= CH3인 경우에 R6은 CH3이 아닌 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 상기 대상자의 안구표면상에 유효량의 농도를 이루기에 유효한 약 10-12M 내지 10-3M의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 5-메톡시카르보닐아미노-N-아세틸트립트아민인 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 인돌은 N-[2-(5-디메틸아미노-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드, {3-[2-(2-히드록시-벤질아미노)-에틸]-1H-인돌-5-일}-카르밤산 메틸 에스테르, [3-(2-아세틸아미노-에틸)-2-페닐-1H-인돌-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르, [3-(2-아세틸아미노-에틸)-1-메틸-1H-인돌-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르, [3-(3-아세틸아미노-프로필)-1H-인돌-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르, [3-(3-벤젠설포닐아미노-프로필)-1H-인돌-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르, N-[2-(5-우레이도-1H-인돌-3-일)-에틸]-아세트아미드, [3-(2-프로피오닐아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르, N-[2-(5-메톡시카르보닐아미노-1H-인돌-3-일)-에틸]-숙시남산, [3-(2-아세틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-카르밤산 알릴 에스테르, [3-(2-아세틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-카르밤산 3-히드록시-프로필 에스테르, [3-(2-아세틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-카르밤산 2,3-디히드록시-알릴 에스테르, 및 N-[3-(2-아세틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-아세트아미드, [3-(2-아세틸아미노-에틸)-2-브로모-1H-인돌-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르, [3-(2-아세틸아미노-에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르, [3-(2-아세틸아미노-에틸)-1-벤질-1H-인돌-5-일]-카르밤산메틸에스테르, (1-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-6-일)-카르밤산 메틸 에스테르 및 [3-(2-아세틸아미노-에틸)-4-(1-메톡시-에틸)-1-메틸-1H-인돌-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르로 구성된 화합물 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 인돌 유도체는 안구 고혈압 및 녹내장으로 구성된 그룹에서 선택되는 상태를 치료하기 위해 이런 상태를 치료하기에 유효한 양으로 치료를 필요로 하는 대상자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 녹내장은 원발녹내장(primary glaucoma)인 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 원발녹내장은 협각(narrow-angle), 급성 울혈녹내장(acute congestive glaucoma); 광각(wide-angle), 만성 단순녹내장(chronic simple glaucoma); 및 속발녹내장(secondary glaucoma)으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 인돌 유도체는 항콜린에스테라아제 억제인자, 탄산탈수효소 저해물질, 프로스타글란딘 유사체 및 삼투제(osmotic agent)로 구성된 그룹에서 선택되는, 협각, 급성 울혈녹내장을 관리하기 위해 사용되는 치료제 및 보조제와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 항콜린에스테라아제 억제인자는 살리실레이트 또는 필로카르핀 니트레이트이며; 상기 탄산탈수효소 저해물질은 아세트아졸아미드이며; 상기 프로스타글란딘 유사체는 크살라탄(Xalatan) 또는 루미간(Lumigan)이고; 상기 삼투제는 만니톨 또는 글리세린인 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 인돌 유도체는 부교감신경유사(parasympathomimetic) 작용제, 속효성 항콜린에스테라아제, 지속성 항콜린에스테라아제, 알파-아드레날린성 작용제, 베타-아드레날린성 길항제, 교감신경유사(sympathomimetic)작용제 및 프로스타글란딘 유사체로 구성된 그룹에서 선택되는, 광각, 만성 단순녹내장을 치료하기 위해 사용되는 치료제와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 부교감신경유사 작용제는 필로카르핀 니트레이트이며; 상기 속효성 항콜린에스테라아제 억제인자는 피소스티그민 살리실레이트이며; 상기 지속성 항콜린에스테라아제 억제인자는 데메카륨 브로마이드, 에코티오페이트 아이오다이드, 또는 이소플루오로페이트이며; 상기 베타-아드레날린성 길항제는 티몰올 말레이트이고; 상기 교감신경유사작용제는 에피네프린 또는 페닐에프린이며; 및 상기 프로스타글란딘 유사체는 라타노프로스트 또는 루미간인 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법.
  17. 제 12 항에 있어서,
    상기 인돌 유도체는 부교감신경유사 작용제, 속효성 항콜린에스테라아제, 지속성 항콜린에스테라아제, 베타-아드레날린성 길항제, 교감신경유사작용제 및 프로스타글란딘 유사체로 구성된 그룹에서 선택되는, 속발녹내장을 치료하기 위해 사용되는 치료제와 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 부교감신경유사 작용제는 필로카르핀 니트레이트이며; 상기 속효성 항콜린에스테라아제 억제인자는 피소스티그민 살리실레이트이며; 상기 지속성 항콜린에스테라아제 억제인자는 데메카륨 브로마이드, 에코티오페이트 아이오다이드 또는 이소플루오로페이트이며; 상기 베타-아드레날린성 길항제는 티몰올 말레이트이고; 상기 교감신경유사작용제는 에피네프린 또는 페닐에프린이며; 및 상기 프로스타글란딘 유사체는 라타노프로스트 또는 루미간인 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법.
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 인돌 유도체는 약학적으로 허용가능한 매개체 또는 담체와 함께 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 멸균 제제로 투여되는 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 담체는 수성 전해액, 폴리에테르, 폴리비닐, 아크릴산 중합체, 라놀린 및 글루코스아미노글리칸으로 구성된 그룹에서 선택된 생리에 적합한 매개체이며, 상기 배합물은 눈에서 유액이 흘러나오는 것을 개선시키고, 그럼으로써 안압을 감소시키는 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법.
  21. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물의 투여방법은 a)액체 점적, 액체 세척, 겔, 연고, 분무 및 리포좀으로 구성된 그룹에서 선택되는 담체 매개체를 통한 국소 투여법; b)펌프-카테테르 시스템, 연속적 또는 선택적 방출장치 및 콘택트 렌즈로 구성된 그룹에서 선택되는 장치를 통한 상기 안구표면으로의 주입법; 및 c)전신투여법(systemic administration)으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법.
  22. 제 22 항에 있어서,
    치료적으로 유효한 양의 상기 화합물이 전신흡수(systemic absorption) 및 순환을 통해 상기 대상자의 안구조직과 접촉하도록 상기 화합물을 수술중 점적(intra operative)의 겔, 크림, 분말, 포말, 결정, 리포좀, 분무 또는 액체 현탁액형태로 투여함으로써 상기 인돌의 전신투여가 이루어지는 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법.
  23. 제 1 항에 있어서,
    데메카륨, 에코티오페이트 및 이소플루오로페이트로 구성된 그룹에서 선택된 약물과 함께 상기 인돌 유도체를 투여하는 단계를 포함하여, 녹내장을 치료하기 위해 사용되는 약물의 부작용을 감소시키기 위해 상기 인돌 유도체가 사용되는 것을 특징으로 하는 안압을 감소시키는 방법.
  24. [3-(2-아세틸아미노-에틸)-2-메틸-1H-인돌-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르; [3-(2-아세틸아미노-에틸)-2-페닐-1H-인돌-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르, [3-(3-아세틸아미노-프로프-1-일)-1H-인돌-5-일]-카르밤산 메틸 에스테르, N-[2-(5-메톡시카르보닐아미노-1H-인돌-3-일)-에틸]-숙시남산, [3-(2-아세틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-카르밤산 알릴 에스테르, [3-(2-아세틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-카르밤산 3-히드록시-프로프-1-일 에스테르, [3-(2-아세틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-카르밤산 2,3-디히드록시-알릴 에스테르; [3-(2-아세틸아미노-에틸)-4-(1-메톡시-에틸)-1-메틸-1H-인돌-5-일-카르밤산 메틸 에스테르 N-[3-(2-아세틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-아세트아미드; [3-(2-아세틸아미노-에틸)-1-벤질-1H-인돌-5-일]-카르밤산 메틸에스테르; 및 (1-옥소-2,3,4,9-테트라히드로-1H-β-카르볼린-6-일)-카르밤산 메틸 에스테르로 구성된 화합물 그룹에서 선택되는 조성물.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7084128B2 (en) 2002-01-18 2006-08-01 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for reducing intraocular pressure
US6903215B2 (en) 2002-03-26 2005-06-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2004010894A2 (en) 2002-07-30 2004-02-05 Omeros Corporation Ophthalmologic irrigation solutions and method
CN1678306A (zh) * 2002-08-29 2005-10-05 贝林格尔·英格海姆药物公司 在炎性、变应性和增生性疾病中用作糖皮质激素模拟物的3－(磺酰氨基乙基)－吲哚衍生物
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP1753445A4 (en) 2004-05-06 2009-05-20 Molichem Medicines Inc TREATMENT OF EYE DISEASES AND EYE TREATMENTS WITH LANTIBIOTIC COMPOSITIONS
EP1750740A4 (en) 2004-05-06 2009-06-10 Molichem Medicines Inc TREATMENT OF MEMBRANE-ASSOCIATED DISEASES AND DISORDERS USING COMPOSITIONS CONTAINING LANTIBIOTICS
US7635711B2 (en) 2004-12-27 2009-12-22 Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JP2010512331A (ja) 2006-12-06 2010-04-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルココルチコイド模倣薬、それらの製造方法、医薬組成物、及びこれらの使用
RU2496519C2 (ru) 2007-08-28 2013-10-27 Бакстер Интернэшнл Инк. Способ получения препарата, содержащего вирусные антигены, и применение препарата
MX2010013095A (es) 2008-06-06 2010-12-21 Boehringer Ingelheim Int Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
MX2012005968A (es) * 2009-11-23 2012-08-15 Allergan Inc 7- [3,5 - dihidroxi - 2 - (3 - hidroxi - 5 - fenil - 1 - enil) - ciclopentil] - n - etil - hept - 5 - enamida (bmato prost) en la forma cristalina ii, metodos de preparacion y metodos para uso del mismo.
ME02608B (me) 2010-01-11 2017-06-20 Inotek Pharmaceuticals Corp Kombinacija, komplet i postupak snižavanja intraokularnog pritiska
EP2569325A4 (en) 2010-03-26 2013-10-09 Inotek Pharmaceuticals Corp METHOD FOR REDUCING INTRAOCULAR PRESSURE IN HUMANS USING N6-CYCLOPENTYLADENOSINE (CPA) DERIVATIVES OR CPA PRODRUGS
SI2807178T1 (sl) 2012-01-26 2017-09-29 Inotek Pharmaceuticals Corporation Anhidridni polimorf (2R,3S,4R,5R)-5-(6-(ciklofentilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroksite- trahidrofuran-2-il))metil nitrat in postopki njegove priprave
AU2013201465B2 (en) 2012-10-24 2016-03-03 Rayner Surgical (Ireland) Limited Stable preservative-free mydriatic and anti-inflammatory solutions for injection
SG11201506882YA (en) 2013-03-15 2015-09-29 Inotek Pharmaceuticals Corp Ophthalmic formulations
TWI705812B (zh) 2014-12-01 2020-10-01 奥默羅斯公司 用於抑制術後眼睛炎性病況的抗炎和散瞳前房溶液
BR112021006488A2 (pt) 2018-10-05 2021-07-06 Annapurna Bio Inc compostos e composições para o tratamento de condições associadas com atividade do receptor apj
WO2022047583A1 (en) * 2020-09-02 2022-03-10 Magicmed Industries Inc. Nitrated psilocybin derivatives and use thereof for modulating 5-ht2a receptor and for treating a psychiatric disorder
WO2023044556A1 (en) 2021-09-24 2023-03-30 Enveric Biosciences Canada Inc. Aminated psilocybin derivatives and methods of using
TW202334089A (zh) 2021-11-02 2023-09-01 美商夫雷爾醫療公司 Ｐｐａｒｇ反向激動劑及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4654361A (en) * 1986-01-27 1987-03-31 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Method of lowering intraocular pressure using melatonin
EP0375726A4 (en) * 1987-08-17 1991-01-30 Whitby Research Incorporated Melatonin analogues
GB9420529D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Pfizer Ltd Indoles
FR2737725B1 (fr) * 1995-08-08 1997-10-31 Valentonine Nouveaux derives acyles de la melatonine et d'analogues melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicament

Also Published As

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