CN102712584B - 晶型ii的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-n-乙基-庚-5-烯酰胺(比马前列素)、其制备方法和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种比马前列素的新晶型，称为晶型II。该新晶型是迄今为止比马前列素的最稳定形式。而且，已经发现比马前列素的晶型II可以容易地由晶型I制备。

Description

晶型II的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(比马前列素)、其制备方法和使用方法
发明人：Gyorgy F.Ambrus，Kiomars Karami和Ke Wu
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年11月23日提交的美国临时申请序列第61/263,471号的权益，该临时申请据此以引用的方式整体并入本文。
发明领域
本发明通常涉及7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(比马前列素)的晶型，特别地涉及一种新鉴别的比马前列素的晶型。此外，本发明涉及其制备方法，并涉及治疗与高眼压症相关的病症的方法。
发明背景
降眼压药用于治疗多种高眼压疾患，例如手术后和激光小梁切除术后高眼压发作、青光眼，以及作为手术前辅助药物。
青光眼是一种以眼内压升高为特征的眼病。根据其病原学，青光眼可以分为原发性或继发性。例如，成人原发性青光眼(先天性青光眼)可以是开角型或者急性或慢性闭角型。继发性青光眼由已有的葡萄膜炎、眼内肿瘤或白内障增大等眼病引起。
原发性青光眼的潜在病因尚不清楚。眼内压增高是由于房水外流障碍引起的。在慢性开角型青光眼中，前房及其解剖结构看起来正常，但是，房水流出受阻。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房较浅，过滤角狭窄，虹膜可能阻碍了Schlemm管入口处的小梁网。扩张瞳孔可以将虹膜根部前推至过滤角，可能形成瞳孔阻滞，因此造成急性发作。前房角狭窄的眼球容易发生严重程度不一的急性闭角型青光眼。
继发性青光眼的形成原因则是房水由后房到前房及随后到Schlemm管的流动受阻。前段炎症性疾病可能造成虹膜膨隆中虹膜后全粘连，从而阻止房水流出，流出物充满排出管。其它常见的原因是眼内肿瘤、白内障增大、视网膜中央静脉阻塞、眼外伤、手术和眼内出血。
在40岁以上人群中，各种类型的青光眼总发生率为约2％，在进展至迅速丧失视力之前可能有多年的无症状期。在不需手术的情况下，一般用于治疗青光眼的药物是局部b-肾上腺素受体拮抗剂。
原来认为前列腺素具有很强的升高眼压的作用，但是，最近二十年来，越来越多的证据表明，某些前列腺素是高效的降眼压药，非常适用于青光眼的长期治疗。(参见例如Starr，M.S.Exp.Eye Res.1971，11，pp.170-177；Bito，L.Z.Biological Protection with ProstaglandinsCohen，M.M.，编著，Boca Raton，Fla.CRC Press Inc.，1985，pp.231-252；和Bito，L.Z.，Applied Pharmacology in the Medical Treatmentof Glaucomas Drance，S.M.和Neufeld，A.H.编著，New York，Grune&Stratton，1984，pp.477-505)。这些前列腺素包括PGF2α、PGF1α、PGE2和这些化合物的某些脂溶性酯，例如C1至C5烷基酯(例如1-异丙酯)。
但是众所周知，许多药物化合物以两种或更多种晶型存在，称为多晶型物。这些相同分子的多晶型物具有完全相同的化学性质，但可能显示不同的物理性质，例如熔点、溶解度、硬度等。在这样的情况下，存在更难溶解的多晶型从另一种较易溶解但更不稳定的晶型的溶液中沉淀出来的风险。眼用溶液中晶体的形成可引起对眼的严重损伤。此外，原料药的沉淀可引起产品效价和生物利用度的明显降低。
由于这些原因，比马前列素(目前作为LumiganTM上市)的多晶型已经受到关注。美国专利申请公开第2009/0163596号描述了比马前列素的晶型I。本发明描述了比马前列素的一种新的多晶型。
发明概述
本发明提供了一种7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(比马前列素)的新晶型，被指定为晶型II。该新晶型是迄今为止比马前列素的最稳定形式。而且，已经发现比马前列素的晶型II可以容易地由晶型I制备或可以直接由无定形比马前列素制备。
在本发明的另一个实施方案中，提供了药物组合物，其包括在眼科上可接受的载体中的治疗有效量的晶型II的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺。
在另一个实施方案中，提供了用于治疗高眼压症的方法。可进行此类方法，例如，通过向有此需要的受试者施用在眼科上可接受的载体中的晶型II的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺。
在另一个实施方案中，提供了用于治疗青光眼的方法。可进行此类方法，例如，通过向有此需要的受试者施用在眼科上可接受的载体中的晶型II的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺。
在本发明的另一个实施方案中提供了将晶型I的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺转变为晶型II的方法。可进行此类方法，例如，通过
a)将固态的晶型I的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺以每分钟约2℃的加热速率从约55℃加热至约72℃；
b)将结晶的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺以每分钟约0.2-0.5℃的冷却速率从约72℃冷却至约55℃；
c)重复步骤a)和b)3次至约9次；
从而将晶型I转变为晶型II。
附图简述
图1是比马前列素的晶型II的特征性DSC谱图。
图2是比马前列素的晶型II的特征性X射线粉末衍射(XRPD)谱图。
图3描绘了2个批次的比马前列素的热谱图(批次X10510代表除批次08-A-014-3以外的所有批次)。
图4描绘了由批次08-A-014-3的部分熔化和控制冷却组成的样品处理循环的热谱图。
图5描绘了部分熔化和控制冷却后批次08-A-014-3的热谱图并证明存在纯多晶型物II。
图6描绘了在40℃、环境空气顶空和光照条件下批次X10510的影响因素稳定性样品1的热谱图。
图7描绘了在40℃、环境空气顶空和避光条件下批次X10510的影响因素稳定性样品2的热谱图。
发明详述
应当理解，上述的一般描述和以下的详细描述都只是示例性和解释性的，而不是对要求保护的本发明的限制。如本文使用的单数的用途包括复数，除非另外具体说明。如本文使用的“或”意指“和/或”，除非另有说明。此外，术语“包括(including)”以及其它形式(例如“包括(includes)”和“包括(included)”)的使用不受限制。本文使用的部分的标题仅用于编排目的，不得解释为限制所描述的主题。
应当理解，“7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺”和“比马前列素”是指相同的化合物，并且可在全文互换使用。
此外，应当理解，“晶型”和“多晶型”可在本说明书中互换使用。“晶型I”或“晶型II”也可称为“多晶型物I”或“多晶型物II”。
除非提供了具体的定义，所利用的有关命名法和本文描述的分析化学、合成有机和无机化学的实验室程序和技术是本领域已知的。标准化学符号可与用该符号表示的全名互换使用。因此，例如，术语“氢”和“H”应理解为具有完全相同的含义。标准技术可被用于化学合成、化学分析和配制。
本发明提供了一种比马前列素的新的多晶型，被指定为多晶型物II。这一新的、更稳定的多晶型物是通过将多晶型物I暴露于升高的温度和湿度而发现的。在这些研究期间发现，通过使用本文提出的控制加热和冷却循环，多晶型物I定量地转变为多晶型物II。
使用X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)和红外光谱法表征比马前列素晶型II。
比马前列素的晶型II显示出不同的XRPD谱图，如图2所示。谱图的特征峰的实测值为(2θ)：3.60，5.31，7.09，10.55，12.24，13.29，14.55，15.85，17.60，18.49，19.00，19.65，21.10，22.20，22.69，24.75和26.65。
在其差示扫描量热谱图中，已确定多晶型物II的吸热起始温度在约70.9℃，峰温度在74.1℃。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种将比马前列素多晶型物I转变为比马前列素多晶型物II的方法。
制备期望的多晶型物的常规方法包括：改变结晶条件(温度、溶剂等)、搅拌多晶型物I在各种有机溶剂中的悬浮液(aka浆液法)和向多晶型物I的悬浮液中加入多晶型物II的晶种。在这些方法中使用溶剂以使促进不同的多晶型物成核的分子运动更充分。当使用水、乙酸乙酯或环己烷，用比马前列素多晶型物I进行浆液研究以产生多晶型物II时，最终产品是油状残余物。当把多晶型物II的晶种加至悬浮液时得到同样的结果。当采用促进结晶的普通的技术反复加热和冷却包含多晶型物I的浆液时，未产生多晶型物II的晶体。
本发明的方法包括固态纯原料药的加热和冷却。该方法是独特的，因为未使用溶剂来促进分子运动和随后成核。固态比马前列素多晶型物I(20mg)以2℃/min的加热速率从55℃加热至72℃，随后以0.2-0.5℃/min的速率从72℃冷却至55℃。重复该循环3-9次。多晶型物I被转变为多晶型物II。通过DSC和XRPD确认多晶型物II的形成(参见实施例)。
可以通过将治疗有效量的本发明的比马前列素的多晶型物II或其药学上可接受的盐作为活性成分与常规的眼科上可接受的药物赋形剂组合，并且通过制备适合于眼局部应用的单位剂型，来制备药物组合物。液体制剂中的治疗有效量通常为约0.0001至约5％(w/v)，优选约0.001至约1.0％(w/v)。
对于眼科应用，优选使用生理盐水作为主要媒介物来制备溶液。这种眼用溶液的pH优选用适当的缓冲体系保持在4.5至8.0，优选中性pH，但并非必需。制剂还可以包含常规的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
用于本发明药物组合物的优选防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。优选的表面活性剂是，例如，吐温80。同样地，各种优选媒介物可用于本发明的眼科制剂。这些媒介物包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、环糊精和纯化水。
需要或方便时可加入张力调节剂。它们包括但不限于盐(特别是氯化钠、氯化钾)、甘露醇和甘油或任何其它合适的眼科上可接受的张力调节剂。
用于调节pH的各种缓冲液和方式均可使用，只要所得制剂是眼科上可接受的。因此，缓冲液包括醋酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。必要时可以用酸或碱来调节这些制剂的pH。
同样，可用于本发明的眼科上可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯。
可以包括在眼科制剂中的其它赋形剂组分是螯合剂。优选的螯合剂是乙二胺四乙酸二钠，但也可以用其它螯合剂替代或与其共用。
这些成分通常按以下用量使用：
本发明的活性化合物的实际剂量取决于具体化合物和要治疗的疾患；适当的剂量的选择是熟练技术人员所熟知的。
本发明的眼科制剂方便地包装成适合于计量应用的形式，例如包装于配备有滴管的容器，以方便眼用。适合于点滴应用的容器通常由合适的惰性无毒塑料制成，通常包含约0.5至约15ml溶液。一个包装可包含一个或多个单位剂量。
尤其是不含防腐剂的溶液通常在不可再密封的容器中配制，容器包含多达约10个单位剂量，优选多达约5个单位剂量，其中典型的单位剂量是1滴至约8滴，优选1滴至约3滴。1滴的体积通常为约20-35ml。
以下实施例仅意图阐释本发明，决不应解释为限制本发明。
实施例
从比马前列素批次中筛选多晶型物
通过差示扫描量热法(Perkin Elmer热分析仪DSC-7)，从代表3种进行中的生产工艺的21个批次的比马前列素中筛选多晶型物。在同样的温度范围内(30℃至85℃)，以每分钟1.0℃和2.0℃的加热速率分析每个批次。结果包括测量的熔化热(ΔH)、起始温度和峰温度。除在更高温度下显示出第2次热转化(DSC峰)的一个批次以外，所有批次显示一致的结果(参见图3)。
表1例证了所得结果，包括与所有其它批次得到不同结果的批次(08-A-014-3)。
表1：在30℃至85℃之间以2℃/分钟的加热速率下通过DSC分析的比马前列素的代表性批次
比马前列素批号 生产工艺 ΔH(J/g) 起始温度(℃) 峰温度(℃)
91110 1 53.0 61.1 65.0
X10510 2 62.4 64.8 66.3
X11192 3 61.2 65.1 66.8
08-A-014-3 3 27.7 64.9 66.3
08-A-014-3 3 48.4 71.1 73.7
批号X11192是目前的二级参比标准。除得到两次热转化的一个批次以外，测试的所有批次均显示与比马前列素的晶型I类似的结果。批号08-A-014-3在66.3℃和73.7℃显示2个热峰。66.3℃的峰与其它20个批次的比马前列素相似，并且被称为多晶型物I。在其它批次中未观察到73.7℃的峰(热转化)。引起两次热转化的晶体形式被称为多晶型物II。通过另外的实验确认多晶型物II的身份。
多晶型物II的身份的确认
多晶型物II的身份的确认通过以下实验进行：
批次08-A-014-3的代表性部分在盖有较松封盖的DSC坩埚中经受控制熔化(以避免压力累积)。以每分钟2.0℃的速率将样品加热至72℃(其中所有多晶型物I熔化，多晶型物II部分熔化，因此熔化部分与纯多晶型物II固体接触)。在72℃部分熔化的样品以每分钟0.5℃和1.0℃的速率经受控制冷却(参见图4)。
在冷却阶段，当样品达到30℃时，该材料可能会全部结晶为多晶型物II。为了确认这一假设，以每分钟2.0℃的加热速率在30℃至85℃之间再次扫描刚刚冷却的样品(参见图5)。使用温度程序2，已经经受温度程序1的批次08-A-014-3的样品中仅发现一次热转化。熔点增加表明多晶型物I转变为熔点更高(并且可能更稳定)的晶体结构，多晶型物II。本部分中描述的温度程序总结如下：
温度程序1(部分熔化)：
1.在30℃保持1.0分钟
2.以2.0℃/分钟从30℃加热至72℃
3.在72℃保持1.0分钟
(注：73-74℃是峰值，代表多晶型物II的熔化)
4.以0.5℃/分钟从72℃冷却至55℃
5.以1.0℃/分钟从55℃冷却至30℃
温度程序2(完全熔化)：
1.在30℃保持1.0分钟
2.以2.0℃/分钟从30℃加热至85℃
结果显示于表2。
表2：温度程序1和2后批次08-A-014-3的结果
通过HPLC分析经受以上指定的DSC温度程序的批次(08-A-014-3)，将色谱结果与同样的批次的对照样品(在-20℃贮藏)所得色谱结果对比。色谱对比显示，经受部分熔化随后完全熔化的样品是未改变的比马前列素，其杂质谱图与对照(冷冻)样品的杂质谱图基本相同。
由于多晶型物II被确认并鉴别为比马前列素，随后放行的比马前列素批次也通过DSC分析。结果显示这些批次中仅包含多晶型物I。
将代表14个批次的比马前列素样品提交至SSCI，Inc.(3065KentAvenue，West Lafayette，IN47906)进行X射线粉末衍射分析。根据SSCI分析，结果显示除批次08-A-014-3以外所有样品的谱图的峰位彼此相似，表明这些样品形态学形式相同。批次08-A-014-3的谱图包括另外的反射，表明样品是晶型的混合物或第二种晶型。批次08-A-014-3是比马前列素的两种多晶型的混合物，这一结论受到DSC和HPLC结果的支持。
比马前列素的重结晶
在重结晶研究中使用批号X11113的比马前列素。使用7种溶剂系统进行重结晶：
1 二氯甲烷/己烷
2 氯仿
3 氯仿/甲苯
4 氯仿/己烷
5 乙酸乙酯
6 二氯甲烷
氯仿/戊烷
通过DSC分析从每种溶剂系统分离的样品。结果显示所有样品中仅存在多晶型物I。还对每个重结晶的样品进行了HPLC测定，测定结果显示于表3。
表3.重结晶的比马前列素样品的HPLC测定结果
重结晶的样品的色谱结果与相应的对照的色谱结果类似(重结晶前)。在重结晶实验期间，样品暴露于环境空气的结果可能是15-酮水平增加。在重结晶实验期间，未尝试使样品避免环境条件(温度、空气、湿度、光照)。比马前列素测定值保持在97％w/w以上，全部结果表明重结晶过程基本不会使样品降解。
正式稳定性程序的样品中固态多晶型转变
基于常规目检法，正式稳定性中的一个比马前列素样品(批次X10510)呈现为包含在更大块的白色活性药物成分(API)中的琥珀色颗粒。DSC和IR分析确认在25℃/60％RH贮藏18个月的样品X10510产生大量的多晶型物II。将有色颗粒与白色原料药分开，对两者进行DSC。结果显示于表4。
表4.在25℃/60％RH下(在18个月时)批次X10510中发现的白色和有色比马前列素颗粒的量热结果
颗粒 ΔH(J/g) 起始温度(℃) 峰温度(℃)
白色 75.6 70.2 73.0
有色 73.3 70.4 73.4
通过HPLC测定颗粒，结果确认它们是未改变的比马前列素。提交同样的样品进行固态IR光谱分析。分光光度法研究的结果确认，白色和有色颗粒没有本质的化学或形态学差异。这些样品与对照的光谱的对比表明在晶习中存在一些明显的差异。
为了确定在升高的温度下(即高于规定的贮藏温度)比马前列素是否是自发地从多晶型物I转变为多晶型物II，还通过DSC分析了正式稳定性程序中的许多其它批次。结果总结于表5。
表5.正式稳定性程序中代表性样品的量热结果
测试的所有正式稳定性样品由多晶型物II组成。由于来自同样的批次的对照(冷冻)样品之前通过DSC进行了分析，结果显示它们均不包含多晶型物II，这清楚地表明在所采用的稳定性条件下已经发生了多晶型转变。
实验室影响因素研究样品中的固态多晶型转变
在一项实验室影响因素稳定性研究中，观察到自发的固态多晶型转变。使2个比马前列素批次(X11192和X10510)在40℃下经受各种实验影响因素条件(参见表6)。实验设计包括环境空气和氩气顶空、暴露于荧光灯和不同的表面积-体积比。通过HPLC和DSC分析70天时间点的样品。DSC结果显示，除在环境空气顶空条件下(不考虑光照)的批次X10510的2个样品以外，所有样品均为多晶型物I。样品经历了部分形态学转变，在转变过程中多晶型物I和II两者同时存在(参见图6和7)。
表6.来自比马前列素批次X11192和X10510的具有较低表面积-体积比(4mm层厚度)的实验室影响因素稳定性样品的量热结果
*多晶型物I和II的总熔化热
HPLC结果表明，显示两次热转化的样品是未改变的比马前列素而不是降解产物。通过红外光谱法(IR)、NMR和XRPD分析3个样品以进一步确认每个样品的身份。这些样品如下：
样品A在40℃/75％RH贮藏3个月的X10510API；多晶型物II
样品B在40℃/光/空气顶空条件下贮藏70天的X10510API
样品C对照样品在冰箱中贮藏(参见表6)的X10510API；多晶型物I
样品的NMR鉴定确认所有样品均为未改变的比马前列素。
通过IR光谱法的检验也确认样品是未改变的比马前列素。光谱的差异显示样品A和C代表不同的晶习。样品B的IR谱图表明该晶习是样品A和C的混合物。因此，DSC结果显示样品B部分转变为多晶型物II。
多晶型物II的水溶解度的确定
通过制备两份正式稳定性样品(在25℃/60％RH贮藏23个月的批次X10510，确认为多晶型物II)的0.4％悬浮液来确定多晶型物II的水溶解度。采用温度程序1(在30℃保持1.0分钟，然后以每分钟2.0℃从30℃加热至85℃)，通过DSC测试23个月稳定性样品，以再确认仅存在多晶型物II(情况的确如此)。使悬浮液连续旋转一个周末。采用X11192二级参比标准，通过HPLC测定上清液以确定药物含量。发现比马前列素多晶型物II的溶解度为0.3％w/w，也与多晶型物I的溶解度相同。因此，两种多晶型物的水溶解度之间没有差异。由于将在制剂中使用的活性药物成分的浓度仅为活性药物成分(作为任一多晶型物)水溶解度的十分之一，所以晶习对于产物特性或生产工艺没有影响。
结论
确认的比马前列素的多晶型现象对液体制剂(药物制剂)的物理化学稳定性没有影响。任一多晶型物的溶解度是产品中药物浓度的10倍。在推荐的贮藏条件下贮藏的任何批次中均未观察到多晶型转变或降解。
尽管已就这些具体实施例对本发明进行了描述，但应理解，可在不违背本发明精神的情况下进行其它修改和变更。

Claims (10)

1.晶型II的具有下述结构的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺
其X射线粉末衍射图的峰值为(2θ)：3.60，5.31，7.09，10.55，12.24，13.29，14.55，15.85，17.60，18.49，19.00，19.65，21.10，22.20，22.69，24.75和26.65。
2.权利要求1所述的晶型，其具有基本如图2所示的X射线衍射图。
3.权利要求1所述的晶型，其差示扫描量热谱图中具有70.9℃的吸热起始温度和74.5℃的峰温度。
4.权利要求1所述的晶型，其具有如图1所示的DSC谱图。
5.一种药物组合物，包含在眼科上可接受的载体中的0.001-5％w/w的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺晶型II，所述晶型II的X射线粉末衍射图的峰值为(2θ)：3.60，5.31，7.09，10.55，12.24，13.29，14.55，15.85，17.60，18.49，19.00，19.65，21.10，22.20，22.69，24.75和26.65。
6.在眼科上可接受的载体中的晶型II的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺用于制备治疗高眼压症的药剂的用途，所述晶型II的X射线粉末衍射图的峰值为(2θ)：3.60，5.31，7.09，10.55，12.24，13.29，14.55，15.85，17.60，18.49，19.00，19.65，21.10，22.20，22.69，24.75和26.65。
7.权利要求6所述的用途，其中所述眼科上可接受的载体选自由眼科上可接受的稀释剂、缓冲液、盐酸、氢氧化钠、防腐剂、稳定剂、张力调节剂、增稠剂、螯合剂、表面活性剂和/或增溶剂及其组合组成的组。
8.在一种眼科上可接受的载体中的晶型II的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺用于制备治疗青光眼的药剂的用途，其中所述晶型II的X射线粉末衍射图的峰值为(2θ)：3.60，5.31，7.09，10.55，12.24，13.29，14.55，15.85，17.60，18.49，19.00，19.65，21.10，22.20，22.69，24.75和26.65。
9.权利要求1所述的晶型，其不含其它晶型。
10.一种将7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺的晶型I转变为晶型II的方法，包括：
a)将固态的晶型I的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺以每分钟2℃的加热速率从55℃加热至72℃；
b)将所述结晶的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺以每分钟0.2-0.5℃的冷却速率从72℃冷却至55℃；
c)重复步骤a)和b)3次至9次；
从而将晶型I转变为晶型II，
其中所述晶型II的X射线粉末衍射图的峰值为(2θ)：3.60，5.31，7.09，10.55，12.24，13.29，14.55，15.85，17.60，18.49，19.00，19.65，21.10，22.20，22.69，24.75和26.65；
其中所述晶型I在其差示扫描量热法图谱中在66.3℃具有放射峰。
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