RU2577546C2 - 7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-циклопентил]-n-этил-гепт-5-енамид (биматопрост) в кристаллической форме ii, способы его получения и способы его применения - Google Patents

7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-циклопентил]-n-этил-гепт-5-енамид (биматопрост) в кристаллической форме ii, способы его получения и способы его применения Download PDF

Info

Publication number
RU2577546C2
RU2577546C2 RU2012125185/04A RU2012125185A RU2577546C2 RU 2577546 C2 RU2577546 C2 RU 2577546C2 RU 2012125185/04 A RU2012125185/04 A RU 2012125185/04A RU 2012125185 A RU2012125185 A RU 2012125185A RU 2577546 C2 RU2577546 C2 RU 2577546C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
crystalline form
ethyl
pent
hept
dihydroxy
Prior art date
Application number
RU2012125185/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012125185A (ru
Inventor
Джиорджи Ф. ЭМБРАС
Кайомарс КЕЙРАМИ
Ке ВУ
Original Assignee
Аллерган, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43639099&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2577546(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Аллерган, Инк. filed Critical Аллерган, Инк.
Publication of RU2012125185A publication Critical patent/RU2012125185A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2577546C2 publication Critical patent/RU2577546C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/39—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новой кристаллической форме биматопроста ((Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида), способу ее получения, фармацевтической композиции, ее содержащей, и способам лечения глазной гипертензии и глаукомы. Технический результат - новая кристаллическая форма биматопроста, обладающая повышенной стабильностью. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 7 ил., 6 табл.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка заявляет о приоритете предварительной заявки на патент США серийного №61/263,471, поданной 23 ноября 2009 года, которая включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится, в основном, к кристаллическим формам (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида (биматопроста) и, в частности, к новой идентифицированной кристаллической форме биматопроста. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам его получения и способам лечения нарушений, связанных с глазной гипертензией.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Гипотензивные глазные средства полезны для лечения ряда различных глазных гипертензивных состояний, таких как гипертензивные состояния глаз после хирургического вмешательства и после лазерной трабекулэктомии, глаукома, а также как вспомогательное средство перед хирургическим вмешательством.
Глаукома является заболеванием глаз, характеризующимся повышенным внутриглазным давлением. По своей этиологии глаукома классифицируется на первичную или вторичную. Например, первичная глаукома у взрослых (врожденная глаукома) может быть как открытоугольная или острая, так и хроническая закрытоугольная. Вторичная глаукома является результатом уже имеющихся глазных заболеваний, таких как увеит, внутриглазная опухоль или увеличенная катаракта.
Основные причины первичной глаукомы до сих пор не известны. Увеличенное внутриглазное давление обусловлено затруднением вытекания водянистой влаги. При хронической открытоугольной глаукоме передняя камера глаза и его анатомические структуры выглядят нормальными, но выход водянистой влаги затруднен. При острой или хронической закрытоугольной глаукоме передняя камера глаза является мелкой, угол фильтрации сужен, и радужная оболочка глаза может блокировать трабекулярную сеть на входе в канал Шлемма. Расширение зрачка может сдвинуть основание радужной оболочки вперед против этого угла и может вызывать зрачковый блок, и таким образом ускорять острый приступ. Глаза с узкими углами передней камеры предрасположены к приступам острой закрытоугольной глаукомы различных степеней сложности.
Вторичная глаукома обусловлена любым вмешательством в поток водянистой влаги из задней камеры глаза в переднюю камеру и потом в канал Шлемма. Воспалительное заболевание переднего сегмента может мешать выходу жидкости, вызывая полную заднюю синехию в "бомбированной" радужке, и может перекрывать канал стока экссудатами. Другими общими причинами являются внутриглазные опухоли, увеличенные катаракты, центральная окклюзия ретинального сосуда, травма глаза, оперативные процедуры и внутриглазное кровоизлияние.
Учитывая все типы, глаукома возникает у около 2% пациентов в возрасте свыше 40 лет и может бессимптомно протекать несколько лет перед развитием быстрой потери зрения. В случаях, где хирургическое вмешательство не показано, местные антагонисты b-адренорецепторов традиционно используются как лекарства для лечения глаукомы.
Раньше в качестве потенциальных глазных гипертензивных средств рассматривались простагландины; однако данные, накопленные за последние два десятилетия, показали, что некоторые простагландины являются высокоэффективными глазными гипотензивными средствами и идеально подходят для долговременного медицинского лечения глаукомы. (См., напр., Starr, М.S. Exp.Eye Res. 1971,11, стр.170-177; Bito, L.Z. Biological Protection with Prostaglandins Cohen, M.M., ed., Boca Raton, Fla. CRC Press Inc., 1985, стр.231-252; и Bito, L. Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S. M. and Neufeld, A.H. eds., New York, Grune & Stratton, 1984, стр.477-505). Такие простагландины включают PGF2α, PGF1α PGE2 и некоторые жирорастворимые эфиры, такие как C1-С5 алкиловые эфиры, напр., 1-изопропиловый эфир, таких соединений.
Известно, однако, что многие лекарственные соединения существуют в двух или более кристаллических формах, упоминаемых как полиморфы. Эти полиморфы одной и той же молекулы обладают одинаковыми химическими свойствами, но могут проявлять различные физические свойства, такие как температура плавления, растворимость, твердость и т.п. В таких случаях существует опасность меньшей растворимости полиморфных форм, осажденных из раствора, полученного из другой, более растворимой, но менее стабильной формы. Образование кристаллов в офтальмическом растворе может вызывать серьезное повреждение глаз. Кроме того, выпадение в осадок лекарственного вещества может вызывать заметное снижение действия и биодоступности продукта.
По этим причинам интерес представляют собой полиморфные формы биматопроста (в настоящее время продаваемого как ЛюмиганTM). В публикации патентной заявки США №2009/0163596 описан биматопрост в кристаллической форме I. В настоящем изобретении описана новая полиморфная форма биматопроста.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении представлена новая кристаллическая форма (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида (биматопроста), обозначенной как кристаллическая форма II. Эта новая кристаллическая форма является наиболее устойчивой из известных на сегодняшний день форм биматопроста. Более того, было обнаружено, что кристаллическая форма II биматопроста легко может быть получена из кристаллической формы I или может быть получена непосредственно из аморфного биматопроста.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида в кристаллической форме II в офтальмически приемлемом носителе.
В другом варианте воплощения представлены способы лечения глазной гипертензии. Такие способы могут быть осуществлены, например, введением нуждающемуся пациенту 7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида в кристаллической форме II в офтальмически приемлемом носителе.
В другом варианте воплощения представлены способы лечения глаукомы. Такие способы могут быть осуществлены, например, введением нуждающемуся пациенту (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида в кристаллической форме II в офтальмически приемлемом носителе.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлены способы превращения (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида из кристаллической формы I в кристаллическую форму II. Такие способы могут быть осуществлены, например, путем
a) нагревания (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида в кристаллической форме I в твердом состоянии от около 55°С до около 72°С при скорости нагревания около 2°С в минуту;
b) охлаждения кристаллического (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида от около 72°С до около 55°С при скорости охлаждения около 0,2-0,5°С в минуту;
c) повторения этапов а) и b) от 3 до около 9 раз;
таким образом, превращая кристаллическую форму I в кристаллическую форму II.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На Фигуре 1 представлен характеристический профиль DSC биматопроста в кристаллической форме II.
На Фигуре 2 представлена характеристическая диаграмма порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) биматопроста в кристаллической форме II.
На Фигуре 3 отображены термограммы двух партий биматопроста (партия Х10510 представляет все партии, кроме партии 08-А-014-3).
На Фигуре 4 представлена термограмма образцового цикла обработки, состоящего из частичного плавления и контролируемого охлаждения партии 08-А-014-3.
На Фигуре 5 представлена термограмма партии 08-А-014-3 после частичного плавления и контролируемого охлаждения, которая показывает присутствие чистого полиморфа II.
На Фигуре 6 представлена термограмма устойчивости к напряжению образца 1 партии X10510, нагретого до 40°С, под атмосферой воздуха и при воздействии света.
На Фигуре 7 представлена термограмма устойчивости к напряжению образца 2 партии X10510, нагретого до 40°С, под атмосферой воздуха и защищенного от воздействия света.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следует понимать, что изложенное выше общее описание и следующее подробное описание являются лишь примерными и пояснительными и не являются ограничивающими заявленное изобретение. При использовании в настоящем документе применение единственного числа включает множественное число, если специально не оговорено иное. При использовании в настоящем документе, «или» означает «и/или», если не указано иное. Кроме того, использование термина «включая», а также других форм, таких как «включает» и «включен», не является ограничивающим. Заголовки разделов, используемые в настоящем документе, предназначены только для организационных целей и их не следует толковать как ограничения описываемого предмета обсуждения.
Следует понимать, что «(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамид» и «биматопрост» относятся к одному и тому же соединению и могут использоваться в тексте взаимозаменяемо.
Кроме того, следует понимать также, что «кристаллическая форма» и «полиморфная форма» могут использоваться взаимозаменяемо в тексте настоящего описания. «Кристаллическая форма I» или «кристаллическая форма II» могут также упоминаться как «полиморф I» или «полиморф II».
Если не представлены конкретные определения, то используемая номенклатура и лабораторные методы и способы аналитической химии, синтетической органической и неорганической химии, описанные в настоящем документе, являются известными в данной области. Стандартные химические символы используются взаимозаменяемо с полными названиями, представленными такими символами. Так, например, следует понимать, что термины «водород» и «Н» имеют одинаковое значение. Стандартные способы могут использоваться для химического синтеза, химического анализа и составления композиций.
В настоящем изобретении представлен биматопрост в новой полиморфной форме, обозначенной как полиморф II. Этот новый, более устойчивый полиморф, был открыт при воздействии на полиморф I повышенными температурами и влажностью. Во время этих исследований было обнаружено, что полиморф I количественно превращается в полиморф II при использовании контролируемых циклов нагревания и охлаждения, представленных далее в настоящем документе.
Биматопрост в кристаллической форме II был охарактеризован с использованием порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и инфракрасной спектроскопии.
Кристаллическая форма II биматопроста демонстрирует четкий спектр XRPD, который представлен далее на Фигуре 2. Диаграмма имеет характеристические пики, наблюдаемые (2θ): 3.60, 5.31, 7.09, 10.55, 12.24, 13.29, 14.55, 15.85, 17.60, 18.49, 19.00, 19.65, 21.10, 22.20, 22.69, 24.75 и 28.65.
Установлено, что полиморф II имеет эндотермический подъем около 70,9°C и пик при 74,5°C на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлен способ превращения полиморфа I биматопроста в полиморф II биматопроста.
Обычные способы получения заданного полиморфа включают: модификацию условий кристаллизации (температура, растворитель и т.п.), перемешивание суспензии полиморфа I в различных органических растворителях (суспензионный способ); и добавление затравочных кристаллов полиморфа II в суспензию полиморфа I. Растворители, используемые в этих способах, обеспечивают достаточное молекулярное движение для ускорения нуклеации различных полиморфов. При проведении суспензионных исследований с полиморфом I биматопроста с использованием воды, этилацетата или циклогексана для получения полиморфа II конечный продукт представлял собой маслянистый остаток. Такой же результат был получен при добавлении затравочных кристаллов полиморфа II в суспензию. В случаях, когда суспензии, содержащие полиморф I, повторно нагревались и охлаждались, что является обычным способом, используемым для ускорения кристаллизации, не наблюдалось образования кристаллов полиморфа II.
Способ настоящего изобретения включает нагревание и охлаждения чистого лекарственного вещества в твердой форме. Этот способ является уникальным, поскольку не используются растворители для ускорения молекулярной подвижности и последующей нуклеации. Полиморф I биматопроста в твердом состоянии (20 мг) нагревали от 55°С до 72°С при скорости нагревания 2°С в минуту с последующим охлаждением от 72°С до 55°С со скоростью 0,2-0,5°С в минуту. Цикл повторили 3-9 раз. Полиморф I превратился в полиморф II. Образование полиморфа II подтвердили по DSC и XRPD (см. Примеры).
Фармацевтические композиции могут быть получены путем смешивания терапевтически эффективного количества полиморфа II биматопроста по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного компонента с обычными офтальмически приемлемыми фармацевтическими носителями и путем приготовления единичной лекарственной формы, пригодной для местного глазного применения. Терапевтически эффективное количество обычно находится в диапазоне от около 0,0001 до около 5% (вес/об.), предпочтительно от около 0,001 до около 1,0% (вес/об.) в жидких композициях.
Для офтальмических применений предпочтительные растворы получают с использованием физиологического солевого раствора в качестве основного носителя. рН таких офтальмических растворах должен предпочтительно поддерживаться между 4,5 и 8,0 при помощи соответствующей буферной системы, нейтральный рН является предпочтительным, но не принципиальным. Композиции могут также содержать обычные, фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.
Предпочтительные консерванты, которые могут использоваться в фармацевтических композициях настоящего изобретения, включают, но не ограничиваясь этим, бензалкония хлорид, хлорбутанол, тимерозал, фенилртути ацетат и фенилртути нитрат. Предпочтительным поверхностно-активным веществом является, например, Твин 80. Точно также, различные пригодные носители могут использоваться в офтальмических композициях настоящего изобретения. Эти носители включают, но не ограничиваясь этим, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду.
Регуляторы тоничности могут быть добавлены по необходимости или для удобства. Они включают, но не ограничиваясь этим, соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин, или другие пригодные офтальмически приемлемые регуляторы тоничности.
Различные буферы и среды для регулирования рН могут использоваться в тех пределах, в каких полученная композиция остается офтальмически приемлемой. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Для регулирования рН этих композиции при необходимости могут использоваться кислоты или основания.
Таким же образом, офтальмически приемлемые антиоксиданты для применения в настоящем изобретения включают, но не ограничиваясь этим, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.
Другими компонентами носителей, которые могут быть включены в офтальмические композиции, являются хелатирующие агенты. Предпочтительным хелатирующим агентом является эдетат динатрия, хотя могут использоваться также другие хелатирующие агенты вместо него или вместе с ним.
Компоненты обычно используются в следующих количествах:
Количество компонента (вес./вес.%): активный компонент около 0,001-5, консервант 0-0,10, носитель 0-40, регулятор тоничности 0-10, буфер 0,01-10, регулятор рН - необходимое количество до 4,5-7,5, антиоксидант - по необходимости, поверхностно-активное вещество - по необходимости, очищенная вода - по необходимости до 100%.
Фактическая доза активных соединений настоящего изобретения зависит от конкретного соединения и от состояния, подлежащего лечению; выбор соответствующей дозы находится в пределах знаний опытного специалиста.
Офтальмические композиции настоящего изобретения удобно упакованы в формы, пригодные для дозированного применения, такие как контейнеры, оснащенные пипеткой для облегчения введения в глаз. Контейнеры, пригодные для покапельного введения, обычно выполнены из подходящего инертного, нетоксичного пластикового материала, и обычно содержат от около 0,5 до около 15 мл раствора. Одна упаковка может содержать одну или более единичных доз.
Специальные растворы, не содержащие консервантов, обычно упаковываются в одноразовые контейнеры, содержащие до около десяти, предпочтительно до около пяти единичных доз, где стандартная единичная доза содержит от одной до около 8 капель, предпочтительно от одной до около 3 капель. Объем одной капли обычно составляет около 20-35 мл.
Представленные ниже примеры предназначены лишь для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует толковать как ограничивающие предмет изобретения.
ПРИМЕРЫ
Отбор партий биматопроста для полиморфов
Двадцать одну (21) партию биматопроста, представляющую три отдельных производственных процесса, отобрали для полиморфов при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (Perkin Elmer Thermal Analysis DSC-7). Каждую партию проанализировали в одном температурном диапазоне, от 30°С до 85°С, при скорости нагревания 1,0°С и 2,0°С в минуту. Результаты включают измеренную теплоту плавления (АН), начало плавления и температуру пика. Все партии показали устойчивые результаты, за исключением одной партии, показавшей второй термический переход (пик DSC) при более высокой температуре (см. Фигуру 3).
В Таблице 1 представлены полученные результаты, включая партию (08-А-014-3), показавшую результат, отличный от других партий.
Таблица 1:
Показательные партии биматопроста, проанализированные по DSC от 30°С до 85°С при скорости нагревания 2°С в минуту
№партии биматопроста Производственный процесс ΔН (Дж/г) Начало (°С) Пик (°С)
91110 1 53,0 61,1 65,0
Х10510 2 62,4 64,8 66,3
Х11192 3 61,2 65,1 66,8
08-А-014-3 3 27,7 64,9 66,3
08-А-014-3 3 48,4 71,1 73,7
Партия №Х11192 является текущим вторичным стандартным образцом. Все проанализированные партии показали сравнимые результаты с биматопростом в кристаллической форме I, за исключением одной, которая дала два термических перехода. Партия №08-А-014-3 показала два термических пика, при 66,3°С и 73,7°С. Пик при 66,3°С был таким же, как и в других 20 партиях биматопроста, и упоминается как полиморф I. Пик при 73,7°С (термический переход) не наблюдался в других партиях. Кристаллическая форма, обусловившая второй термический переход, упоминается как полиморф II. Подлинность полиморфа II подтвердили дополнительными экспериментами.
Подтверждение подлинности полиморфа II
Подтверждение подлинности полиморфа II выполнили при помощи следующих экспериментов:
Репрезентативную часть партии 08-А-014-3 подвергли контролируемому плавлению в закрытой кювете DSC со слабозакрытой крышкой (чтобы избежать повышения давления). Образец нагревали со скоростью 2,0°С в минуту до 72°С (где весь полиморф I расплавился, а полиморф II частично расплавился, так что расплавленная часть контактировала с чистым твердым полиморфом II). В этой точке частично расплавленный образец подвергли контролируемому охлаждению со скоростью 0,5°С и 1,0°С в минуту (см. Фигуру 4).
Когда температура образца достигла 30°С, в фазе охлаждения, материал предположительно должен был полностью кристаллизоваться в виде полиморфа II.
Для подтверждения этой гипотезы свежий охлажденный образец снова сканировали при нагревании со скоростью 2,0°С в минуту, от 30°С до 85°С (см. Фигуру 5). Используя температурную программу 2, был обнаружен только один термический переход в образце партии 08-А-014-3, который был обработан при температурной программе 1. Повышенная температура плавления показывает, что полиморф I превратился в кристаллическую структуру с более высокой температурой плавления (и предположительно более устойчивую), полиморф II. Температурные программы, описанные в этом разделе, представлены ниже:
Температурная программа 1 (частичное плавление):
1. Удержание в течение 1,0 минуты при 30°С
2. Нагревание от 30°С до 72°С со скоростью 2,0°С в минуту
3. Удержание в течение 1,0 минуты при 72°С (примечание: 73-74°С является вершиной пика, представляющего плавление полиморфа II)
4. Охлаждение от 72°С до 55°С со скоростью 0,5°С в минуту
5. Охлаждение от 55°С до 30°С со скоростью 1,0°С в минуту.
Температурная программа 2 (полное плавление): 1. Удержание в течение 1,0 минуты при 30°С 2. Нагревание от 30°С до 85°С со скоростью 2,0°С в минуту
Результаты представлены в Таблице 2.
Таблица 2:
Результаты партии 08-А-014-3 после обработки при температурныхпрограммах 1 и 2
Образец Начало (°С) Пик (°С)
Полиморф I (08-А-014-3) 65,4 66,8
Полиморф II (08-А-014-3) 71,9 74,4
Партия (08-А-014-3), которую обработали температурными программами DSC, представленными выше, проанализировали при помощи ВЭЖХ, и результаты хроматографии сравнили с результатами, полученными для контрольного образца (хранившегося при -20°С) из той же партии. Хроматографическое сравнение показало, что образец, подверженный частичному плавлению с последующим полным плавлением, был неизмененным биматопростом, имеющим по существу такое же количество примесей, как и контрольный (замороженный) образец.
Поскольку полиморф II был подтвержден и идентифицирован как биматопрост, то выделенные позднее партии биматопроста также проанализировали при помощи DSC. Результаты показали, что в этих партиях содержится только полиморф I.
Образцы биматопроста, представляющие четырнадцать (14) партий, подвергли анализу порошковой рентгеновской дифракции в SSCI, Inc. (3065 Kent Avenue, West Lafayette, IN 47906). В соответствии с анализом SSCI, результаты показали, что характеристики всех образцов, за исключением партии 08-А-014-3, были подобными в отношении положения пиков, что позволяет предположить, что эти образцы были одной морфологической формы. Характеристика партии 08-А-014-3 содержала дополнительные сигналы, позволяя предположить, что этот образец был либо смесью форм, либо второй кристаллической формой. Результаты DSC и ВЭЖХ подтвердили заключение о том, что партия 08-А-014-3 была смесью двух полиморфных форм биматопроста.
Перекристаллизация биматопроста
Партию биматопроста Х11113 использовали в исследовании перекристаллизации. Ее перекристаллизовали с использованием семи систем растворителей:
1 дихлорметан/гексан
2 хлороформ
3 хлороформ/толуол
4 хлороформ/гексан
5 этилацетат
6 дихлорметан
7 хлороформ/пентан
Образец, выделенный из каждой системы растворителей, проанализировали при помощи DSC. Результаты показали присутствие только полиморфа I во всех образцах. Также для каждого перекристаллизованного образца были выполнены анализы ВЭЖХ и результаты этих анализов представлены в Таблице 3.
Таблица 3. Результаты анализа ВЭЖХ перекристаллизованных образцов биматопроста
  Примеси, площадь, %
Образец, перекристаллизованный из указанной системы Бимато-прост (вес./вес.%) Общее количество не установленных 15-Р изомер 5,6-трансизомер 15-кето аналог
контрольный XI1113 98,17 0,04 0,44 0,28 0,22
дихлорметан/гексан 97,76 0,16 0,20 0,21 0,40
хлороформ 97,06 0,40 0,27 0,25 0,76
хлороформ/толуол 97,63 0,50 0,32 0,16 0,41
хлороформ/гексан 97,56 0,43 0,24 0,23 0,81
этилацетат 97,44 0,22 0,25 0,22 0,53
дихлорметан 97,78 0,24 0,21 0,21 0,40
хлороформ/пентан 97,39 0,29 0,29 0,22 0,55
Хроматографические результаты перекристаллизованных образцов были сравнимы с результатами соответствующих контрольных образцов (до перекристаллизации). Увеличение содержания 15-кето, вероятно, было результатом воздействия на образцы окружающего воздуха в ходе экспериментов перекристаллизации. Не было сделано попыток защитить образцы от воздействия окружающих условий (температуры, воздуха, влажности, света) в ходе экспериментов перекристаллизации. Аналитические значения биматопроста оставались на уровне выше 97 вес./вес.% и общие результаты показали, что процесс перекристаллизации не ухудшил образцы значительно.
Твердофазное полиморфное превращение в образцах программы формальной устойчивости
При обычном визуальном осмотре один из образцов биматопроста (партия XI0510) в исследовании формальной устойчивости продемонстрировал частицы янтарного цвета, включенные в более крупный кусок белого активного фармацевтического компонента (API). Анализы DSC и ИК подтвердили, что образец X10510, хранившийся 18 месяцев при 25°С/60% отн. вл., содержит значительное количество полиморфа II. Окрашенные частицы отделили от белого лекарственного вещества и выполнили DSC для обоих образцов. Результаты представлены в Таблице 4.
Таблица 4.
Калориметрические результаты белых и окрашенных частиц биматопроста, обнаруженных в партии Х10510 при 25°С/60% отн. вл. (18 месяцев)
Частицы АН (Дж/г) Начало (°С) Пик (°С)
Белые 75,6 70,2 73,0
Окрашенные 73,3 70,4 73,4
Частицы проанализировали при помощи ВЭЖХ и результаты подтвердили, что они являются неизменным биматопростом. Те же образцы подвергли твердофазному ИК спектральному анализу. Результаты спектроскопического исследования подтвердили, что белые и окрашенные частицы не имеют существенных химических или морфологических различий. Сравнение спектров этих образцов со спектром контрольного образца показало некоторые явные различия в особенностях кристаллов.
Для определения факта спонтанного превращения биматопроста из полиморфа I в полиморф II при повышенных температурах (т.е. выше, чем предписанная температура хранения), ряд других партий в программе формальной устойчивости также проанализировали при помощи DSC. Результаты представлены в Таблице 5.
Таблица 5.
Калориметрические результаты репрезентативных образцов программы формальной устойчивости
Партия образце в Условия устойчивости Момент времени (месяцы) Тип частиц АН(Дж/г) Начало (°С) Пик (°С)
Х10510 40°С/75% отн. вл. 3 белые 69,2 67,4 71,5
Х11113 40°С/75% отн. вл. 3 белые 67,0 69,3 72,5
Х10554 25°С/60% отн. вл. 18 белые 79,8 70,6 73,1
      полупрозрачные 78,5 70,9 73,9
Все образцы, исследованные на формальную устойчивость, состояли из полиморфа II. Поскольку контрольные (замороженные) образцы из тех же партий ранее анализировались при помощи DSC с результатами, показавшими, что ни один из них не содержит полиморфа II, то это является ясным показателем того, что полиморфическое превращение произошло в использованных условиях устойчивости.
Твердофазное полиморфическое превращение в образцах в лабораторном испытании в экстремальных условиях
Спонтанное твердофазное полиморфическое превращение наблюдали в лабораторном исследовании в экстремальных условиях. Две партии биматопроста (X11192 и X10510) подвергли различным экстремальным стрессовым условиям при 40°С (см. Таблицу 6). Экспериментальный план включал окружающий воздух и атмосферу аргона, воздействие флуоресцентного света и различных соотношений поверхности к объему. Образцы в момент времени на 70 день проанализировали при помощи ВЭЖХ и DSC. Результаты DSC показали, что все образцы являлись полиморфом I, за исключением двух образцов партии X10510, на которые действовали атмосферой окружающей среды (независимо от действия света). Эти образцы подверглись частичному морфологическому превращению, в котором оба полиморфа I и II присутствовали одновременно (см. Фигуры 6 и 7).
Таблица 6.
Калориметрические результаты устойчивости образцов в лабораторном испытании в экстремальных условиях с более низким соотношением поверхности к объему (толщина слоя 4 мм) для партий биматопроста Х11192 и Х10510
Образец Условия хранения ΔН(Дж/г) Пик (°С) Пик (°С)
Х11192 Контрольный образец (фризер) 61,2 66,8  
Х11192 40°С/воздух/свет 60,4 66,9 --
Х11192 40°С/аргон/свет 60,2 66,9 --
Х11192 40°С/воздух/темнота 61,3 67,1 --
Х11192 40°С/аргон/темнота 60,8 67,2 --
Х10510 Контрольный образец (фризер) 62,4 66,3 --
Х10510 40°С/воздух/свет 58,0* ~63 71,8
Х10510 40°С/аргон/свет 56,6 65,0  
Х10510 40°С/воздух/темнота 59,2* 65,4 73,0
Х10510 40°С/аргон/темнота 58,2 63,6 -
* Общая теплота плавления полиморфов I и II
Результаты ВЭЖХ показали, что образцы, продемонстрировавшие два термических перехода, были чистым биматопростом и не являлись продуктом разложения. Три образца проанализировали при помощи инфракрасной спектроскопии (ИК), ЯМР и XRPD для дополнительного подтверждения подлинности каждого образца. Эти образцы были следующими:
Образец А X10510 API, хранившийся при 40°С/75% отн. вл. в течение 3 месяцев; полиморф II
Образец В X10510 API, хранившийся при 40°С/освещении/атмосфере воздуха в течение 70 дней
Образец С XI0510 API, контрольный образец, хранившийся в фризере (см. Таблицу 6); полиморф I
Параметры ЯМР образцов подтвердили, что все они были чистым биматопростом.
Исследование при помощи ИК-спектроскопии также подтвердило, что эти образцы были чистым биматопростом. Различия в спектрах выявили, что образцы А и С представлены различными особенностями кристаллов. ИК-спектр образца В позволяет предположить, что его кристаллическая структура является смесью образцов А и С. Соответственно, результаты DSC показали, что образец В является частично превращенным в полиморф II.
Определение растворимости в воде полиморфа II
Растворимость полиморфа II в воде определили путем подготовки в двух экземплярах 0,4% суспензии образца формальной устойчивости (партия Х10510, хранившаяся при 25°С/60% отн. вл. в течение 23 месяцев, подтвержденная как полиморф II). Использовали температурную программу 1 (удержание в течение 1,0 минуты при 30°С, а затем нагрев от 30°С до 85°С со скоростью 2,0°С в минуту) для тестирования 23-месячного образца устойчивости при помощи DSC для повторного подтверждения присутствия только полиморфа II (что действительно имело место). Суспензию оставили непрерывно вращаться в течение выходных дней. Надосадочную жидкость проанализировали при помощи ВЭЖХ, используя вторичный стандартный образец X11192 для определения содержания лекарства. Растворимость полиморфа II биматопроста составила 0,3 вес./вес.%, что также совпадает с растворимостью полиморфа I. Поэтому в отношении растворимости в воде между этими двумя полиморфами разницы нет. Поскольку активный фармацевтический компонент будет использоваться в композициях в концентрации, которая составляет лишь одну десятую от растворимости в воде активного фармацевтического компонента (такого, как любой из двух полиморфов), то кристаллическая структура не влияет на характеристики продукта или производственный процесс.
Выводы
Подтвержденный полиморфизм биматопроста не влияет на физико-химическую устойчивость жидкой композиции, лекарственного продукта. Растворимость любого из двух полиморфов в десять раз выше, чем концентрация лекарства в продукте. Ни в одной из партий, хранившихся в рекомендованных условиях хранения, не обнаружено полиморфического превращения или разложения.
Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано в отношении этих конкретных примеров, следует понимать, что другие модификации и варианты являются возможными без отклонения от общей идеи настоящего изобретения.
Условия проведения XRPD
Инструмент: рентгеновский порошковый дифрактометр Rigaku Miniflex
Материал анода/длина волны: Cu Kα/λ=1,5406
Figure 00000001
, 30 кВ/15 мА
Скорость сканирования: 1° (2θ)/мин
Диапазон сканирования: 3-45° (2θ)
Шаг сканирования: 0,05° (2θ)

Claims (8)

1. (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамид, имеющий структуру
Figure 00000002

в кристаллической форме II, имеющей диаграмму порошковой рентгеновской дифракции с пиками около (2θ): 3,60, 5,31, 7,09, 10,55, 12,24, 13,29, 14,55, 15,85, 17,60, 18,49, 19,00, 19,65, 21,10, 22,20, 22,69, 24,75 и 28,65.
2. Кристаллическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что имеет, по существу, диаграмму рентгеновской дифракции, характеризующуюся пиками (2θ): 3,60, 5,31, 7,09, 10,55, 12,24, 13,29, 14,55, 15,85, 17,60, 18,49, 19,00, 19,65, 21,10, 22,20, 22,69, 24,75 и 28,65.
3. Кристаллическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что имеет эндотермический подъем примерно при 70,9°C и пик при 74,5°C на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии.
4. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения глазной гипертензии и глаукомы, включающая терапевтически эффективное количество (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида в кристаллической форме II в офтальмически приемлемом носителе.
5. Способ лечения глазной гипертензии, включающий введение нуждающемуся пациенту (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(Е,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамид в кристаллической форме II в офтальмически приемлемом носителе.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что офтальмически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из офтальмически приемлемых разбавителей, буферов, хлороводородной кислоты, гидроксида натрия, консервантов, стабилизаторов, регуляторов тоничности, средств увеличения вязкости, хелатирующих агентов, поверхностно-активных веществ и/или солюбилизаторов и их комбинаций.
7. Способ лечения глаукомы, включающий введение нуждающемуся пациенту (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(Е,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамид в кристаллической форме II в офтальмически приемлемом носителе.
8. Способ превращения (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида из кристаллической формы I в кристаллическую форму II, включающий:
a) нагревание (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(Е,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида в кристаллической форме I в твердом состоянии от около 55°C до около 72°C при скорости нагревания около 2°C в минуту;
b) охлаждение кристаллического (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил]-циклопентил]-N-этил-гепт-5-енамида от около 72°C до около 55°C при скорости охлаждения около 0,2-0,5°C в минуту;
c) повторение этапов a) и b) от 3 до около 9 раз;
таким образом, превращая кристаллическую форму I в кристаллическую форму II.
RU2012125185/04A 2009-11-23 2010-11-19 7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-циклопентил]-n-этил-гепт-5-енамид (биматопрост) в кристаллической форме ii, способы его получения и способы его применения RU2577546C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26347109P 2009-11-23 2009-11-23
US61/263,471 2009-11-23
PCT/US2010/057494 WO2011063276A1 (en) 2009-11-23 2010-11-19 7-[3,5-dihydroxy-2- (3-hydroxy-5-phenyl-pent-1-enyl)- cyclopentyl]-n-ethyl-hept-5-enamide (bimatoprost) in crystalline form ii, methods for preparation, and methods for use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012125185A RU2012125185A (ru) 2013-12-27
RU2577546C2 true RU2577546C2 (ru) 2016-03-20

Family

ID=43639099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012125185/04A RU2577546C2 (ru) 2009-11-23 2010-11-19 7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-циклопентил]-n-этил-гепт-5-енамид (биматопрост) в кристаллической форме ii, способы его получения и способы его применения

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8629185B2 (ru)
EP (1) EP2504313A1 (ru)
JP (2) JP5921439B2 (ru)
KR (1) KR20120085330A (ru)
CN (2) CN102712584B (ru)
AU (1) AU2010321831B2 (ru)
BR (1) BR112012012387A2 (ru)
CA (1) CA2781698A1 (ru)
CL (1) CL2012001339A1 (ru)
CO (1) CO6551754A2 (ru)
HK (1) HK1207570A1 (ru)
IL (2) IL219959A (ru)
IN (1) IN2012DN05209A (ru)
MX (1) MX2012005968A (ru)
NZ (1) NZ600263A (ru)
RU (1) RU2577546C2 (ru)
UA (1) UA110696C2 (ru)
WO (1) WO2011063276A1 (ru)
ZA (1) ZA201203883B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102712584B (zh) * 2009-11-23 2014-10-29 阿勒根公司 晶型ii的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-n-乙基-庚-5-烯酰胺(比马前列素)、其制备方法和使用方法
US9238621B2 (en) * 2011-06-02 2016-01-19 Chinoin Zrt Processes for the preparation of prostaglandin amides
EP2911623B1 (en) 2012-10-26 2019-08-14 Forsight Vision5, Inc. Ophthalmic system for sustained release of drug to eye
ES2846724T3 (es) * 2012-12-19 2021-07-29 Novartis Ag Formulaciones de inhibidores de LFA-1
US9447014B2 (en) 2012-12-28 2016-09-20 Allergan, Inc. Tromethamine salt of bimatoprost acid in crystalline form, methods for preparation, and methods for use thereof
US9120738B2 (en) 2012-12-28 2015-09-01 Allergan, Inc. Crystalline forms of bimatoprost acid, methods for preparation, and methods for use thereof
US10273206B2 (en) 2014-06-27 2019-04-30 Allergan, Inc. Tromethamine salt of bimatoprost acid in crystalline form 1, methods for preparation, and methods for use thereof
US20160296532A1 (en) 2015-04-13 2016-10-13 Forsight Vision5, Inc. Ocular Insert Composition of a Semi-Crystalline or Crystalline Pharmaceutically Active Agent
CN115677549A (zh) * 2022-10-27 2023-02-03 神隆医药（常熟）有限公司 一种贝美前列素手性异构体的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU403156A3 (ru) * 1968-07-29 1973-10-19

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7166730B2 (en) * 2000-01-27 2007-01-23 Fine Tech Laboratories, Ltd Process for the preparation of prostaglandin derivatives
IL143477A (en) * 2001-05-31 2009-07-20 Finetech Pharmaceutical Ltd Process for the preparation of 17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2?? and its derivatives
WO2002009702A2 (en) * 2000-07-28 2002-02-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Use of indole derivatives for the manufacture of a medicament for reducing intracular pressure
WO2005066256A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 Metabolix, Inc. Nucleating agents
IL177762A0 (en) * 2006-08-29 2006-12-31 Arieh Gutman Bimatoprost crystalline form i
CN102712584B (zh) * 2009-11-23 2014-10-29 阿勒根公司 晶型ii的7-[3,5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-n-乙基-庚-5-烯酰胺(比马前列素)、其制备方法和使用方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU403156A3 (ru) * 1968-07-29 1973-10-19

Also Published As

Publication number Publication date
HK1207570A1 (en) 2016-02-05
IN2012DN05209A (ru) 2015-10-23
AU2010321831B2 (en) 2016-07-07
US20110152376A1 (en) 2011-06-23
JP2013511573A (ja) 2013-04-04
US8629185B2 (en) 2014-01-14
CN104367580A (zh) 2015-02-25
IL239892A0 (en) 2015-08-31
IL219959A (en) 2015-07-30
MX2012005968A (es) 2012-08-15
BR112012012387A2 (pt) 2019-09-24
CO6551754A2 (es) 2012-10-31
IL219959A0 (en) 2012-07-31
UA110696C2 (uk) 2016-02-10
WO2011063276A1 (en) 2011-05-26
CN102712584B (zh) 2014-10-29
AU2010321831A1 (en) 2012-06-21
JP2016094471A (ja) 2016-05-26
CN102712584A (zh) 2012-10-03
ZA201203883B (en) 2013-01-31
JP5921439B2 (ja) 2016-05-24
US9181176B2 (en) 2015-11-10
NZ600263A (en) 2014-08-29
KR20120085330A (ko) 2012-07-31
US20140113974A1 (en) 2014-04-24
RU2012125185A (ru) 2013-12-27
CA2781698A1 (en) 2011-05-26
EP2504313A1 (en) 2012-10-03
CL2012001339A1 (es) 2012-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2577546C2 (ru) 7-[3,5-дигидрокси-2-(3-гидрокси-5-фенил-пент-1-енил)-циклопентил]-n-этил-гепт-5-енамид (биматопрост) в кристаллической форме ii, способы его получения и способы его применения
JP4018545B2 (ja) Ｆｓａｄのためのｎｅｐ阻害剤としてのｎ−フェンプロピルシクロペンチル−置換グルタルアミド誘導体
JPH0684336B2 (ja) 殺生物性芳香族化合物、その合成および医薬としてのその使用
US20070112058A1 (en) Novel prostamides for the treatment of glaucoma and related diseases
US20100331410A1 (en) Biaryl Amides
US9855232B2 (en) Crystalline forms of bimatoprost acid, methods for preparation, and methods for use thereof
EP0087378B1 (fr) Ethers-oximes d'alcoylaminoalcools comme médicaments, produits nouveaux et procédés pour leur préparation
US9447014B2 (en) Tromethamine salt of bimatoprost acid in crystalline form, methods for preparation, and methods for use thereof
JP6588475B2 (ja) 治療用化合物としての新規のｅｐ４アゴニスト
US10273206B2 (en) Tromethamine salt of bimatoprost acid in crystalline form 1, methods for preparation, and methods for use thereof
CA2096944A1 (en) Homo-prostaglandin derivatives as ocular hypotensives
JP2016540001A (ja) ステロイド様化合物の多形形態並びにその製造方法及びその用途
WO2020213693A1 (ja) リポ酸プロドラッグ
CN117729911A (zh) 3-((3-(4-(2-(异丁基磺酰基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-5,5-二甲基-1-(2-吗啉代乙基)咪唑烷-2,4-二酮的配制品
WO2015199729A1 (en) Tromethamine salt of bimatoprost acid in crystalline form 1, methods for preparation, and methods for use thereof