WO2020213693A1 - リポ酸プロドラッグ - Google Patents

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compound
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雅智 加藤
知子 小田
慎治 ▲高▼岡
崇宏 本田
竜也 畑
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参天製薬株式会社
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to a lipoic acid prodrug and a therapeutic or prophylactic agent for eye diseases such as presbyopia containing the lipoic acid prodrug as an active ingredient.
  • Presbyopia is one of the aging phenomena of the eyes that begins around the age of 40, and is also commonly called presbyopia.
  • the accommodation range decreases with aging (Age-Related Loss of). It is defined as a disease that is accommodation).
  • the light that enters the eye needs to be properly refracted as it passes through the crystalline lens, and therefore the ciliary muscle located near the crystalline lens.
  • the eye has a function to adjust the thickness of the crystalline lens, such as contraction of body muscles. Eye tissue involved in the accommodation response includes the lens, zonule of Zinn, capsule of lens, and ciliary muscle.
  • Patent Document 1 discloses experimental results in which lipoic acid can improve the elasticity of the crystalline lens of mice to treat presbyopia, and also discloses synthetic examples of some lipoic acid derivatives (prodrugs). ..
  • One of the disclosed prodrugs lipoic acid choline ester (also known as EV06, UNR844), is being clinically developed in the United States as an eye drop.
  • lipoic acid choline ester is metabolized to lipoic acid in the living body, which acts as an active metabolite.
  • the conditions of presbyopia patients are diverse, and an increase in the types of therapeutic agents for eye diseases is still strongly desired so that therapeutic agents can be appropriately selected accordingly.
  • R 1 is C 2-8 alkenyl, which may be substituted with 1 to 4 identical or different (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) R 2 .
  • C 2-8 alkynyl which may be substituted with the same or different 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) R 2 .
  • (O) Contains 1 to 3 identical or different heteroatoms selected from 0-2 , and 1 to 4 identical or different (eg 1-3, 1-2, or 1). may be substituted by R 3 in number)), or the same or different one or two 9-10 membered bicyclic fused heterocycle C 1-4 alkyl substituted with group (wherein, The bicyclic fused heterocyclic group contains a carbon atom and the same or different 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S (O) 0-2 , and is the same or different. 1 to 4 (e.g.
  • R 2 is each independently -OH, halo, or C 1-3 alkoxy
  • R 3 is independently replaced with -OH, halo, 1 to 4 identical or different (preferably 1 to 3, even more preferably 1 to 2, even more preferably 1)
  • R 4 which may C 1-3 alkyl optionally or the same or different 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) substituted by R 4 in May be C 1-3 alkoxy
  • R 4 are each independently, -OH or halo,]
  • An agent / composition for the treatment or prevention of presbyopia which comprises the compound of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An agent / composition for treating or preventing eye diseases associated with decreased elasticity of the crystalline lens which comprises the compound of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An agent / composition for treating or preventing an eye disease associated with a decrease in accommodation of the eye which comprises the compound of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 C 2-8 alkenyl which may be substituted with 1 to 4 identical or different (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) R 2 .
  • C 2-8 alkynyl which may be substituted with the same or different 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) R 2 , or - (CH 2) 1-4 -4 ⁇ 7 membered saturated heteromonocyclic group (wherein, the saturated heteromonocyclic group were selected and carbon atoms, N, O and S (O) 0-2 Contains 1 to 3 heteroatoms that are the same or different, and 1 to 4 that are the same or different (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1).
  • R 2 is each independently -OH, halo, or C 1-3 alkoxy
  • R 3 is independently replaced with -OH, halo, 1 to 4 identical or different (preferably 1 to 3, even more preferably 1 to 2, even more preferably 1)
  • R 4 which may C 1-3 alkyl optionally or the same or different 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) substituted by R 4 in May be C 1-3 alkoxy;
  • the agent / composition according to any one of [1] to [7], wherein R 4 is -OH or halo independently.
  • R 1 C 2-8 alkenyl which may be substituted with the same or different 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) R 2 .
  • C 2-8 alkynyl which may be substituted with the same or different 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) R 2 ;
  • R 2 is each independently -OH, halo, or C 1-3 alkoxy.
  • R 1 is substituted with the same or different 1 or 2 saturated heteromonocyclic groups (where the saturated hetero monocyclic group is a carbon atom. And the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S (O) 0-2 , and the same or different 1 to 4 (eg 1 to 3).
  • 1 to 2 or 1) may be replaced with R 3 );
  • R 3 is independently replaced with -OH, halo, 1 to 4 identical or different (preferably 1 to 3, even more preferably 1 to 2, even more preferably 1) R 4 .
  • R 1 is substituted with the same or different 1 or 2 9-10 membered bicyclic fused heterocyclic groups (here, the bicyclic fused heterocyclic group). Containing carbon atoms and 1 to 4 identical or different heteroatoms selected from N, O and S (O) 0-2 , and 1 to 4 identical or different (eg, 1). 1-3, may be substituted with 1-2, or R 3 of one),); R 3 is independently replaced with -OH, halo, 1 to 4 identical or different (preferably 1 to 3, even more preferably 1 to 2, even more preferably 1) R 4 .
  • R 1 is ⁇ (CH 2 ) 1-4 -4 to 7-membered saturated heteromonocyclic group (where, the saturated hetero monocyclic group is a carbon atom and N, O and S (O). Contains 1 to 3 identical or different heteroatoms selected from 0-2 , and 1 to 4 identical or different (preferably 1-3, more preferably 1-2, and even more. more preferably is an R 3 may be substituted by) a one); R 3 may be substituted with —OH, halo, 1 to 4 identical or different (preferably 1-3, even more preferably 1-2, even more preferably 1) R 4.
  • R 4 C 1-3 alkyl or the same or different 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably one) of R 4 C may be substituted with 1, -3 Alkoxy; R 4 is each independently, -OH or halo,
  • the agent / composition according to any one of [1] to [8] and [10].
  • agent / composition according to any one of [1] to [12], which contains a compound selected from the following or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. , , , , , , ,and ..
  • Formula [I] or Formula [II] for use in the treatment or prevention of presbyopia, eye diseases associated with decreased elasticity of the crystalline lens, or eye diseases associated with decreased accommodation of the eye.
  • R 1 is synonymous with [1]] Compound or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Lipoic acid is expressed in formula [I] or formula [II]: [In each equation, R 1 is synonymous with [1]] A method for improving the transferability of lipoic acid to the crystalline lens by using the compound of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Each configuration of [1] to [31] can be arbitrarily selected and combined with two or more.
  • composition of the present disclosure can improve the elasticity of the crystalline lens, which is important for adjusting the thickness of the crystalline lens, and is therefore useful for the treatment or prevention of eye diseases such as presbyopia.
  • R 1 is C 2-8 alkenyl, which may be substituted with 1 to 4 identical or different (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) R 2 .
  • C 2-8 alkynyl which may be substituted with the same or different 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) R 2 .
  • (O) Contains 1 to 3 identical or different heteroatoms selected from 0-2 , and 1 to 4 identical or different (eg 1-3, 1-2, or 1). may be substituted by R 3 in number)), or the same or different one or two 9-10 membered bicyclic fused heterocycle C 1-4 alkyl substituted with group (wherein, The bicyclic fused heterocyclic group contains a carbon atom and 1 to 4 identical or different heteroatoms selected from N, O and S (O) 0-2 , and is identical or different. 1 to 4 were (e.g.
  • R 3 may be substituted by R 3 in);
  • R 2 is each independently -OH, halo, or C 1-3 alkoxy;
  • R 3 is independently replaced with -OH, halo, 1 to 4 identical or different (preferably 1 to 3, even more preferably 1 to 2, even more preferably 1)
  • R 4 which may C 1-3 alkyl optionally or the same or different 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) substituted by R 4 in May be C 1-3 alkoxy;
  • R 4 are each independently, -OH or halo,]
  • compound of the present invention may be referred to as "compound of the present invention”.
  • R 1 The same or different 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) R 2 may be substituted with C 2-8 alkenyl (eg, C). 3-7 alkenyl, C 4-6 alkenyl, C 5 alkenyl), The same or different 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) R 2 may be substituted with C 2-8 alkynyl (eg, C).
  • R 2 is each independently -OH, halo, or C 1-3 alkoxy
  • R 3 is independently replaced with -OH, halo, 1 to 4 identical or different (preferably 1 to 3, even more preferably 1 to 2, even more preferably 1)
  • R 4 which may C 1-3 alkyl optionally or the same or different 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) substituted by R 4 in May be C 1-3 alkoxy
  • R 4 is each independently, -OH or halo.
  • R 1 The same or different 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) R 2 may be substituted with C 2-8 alkenyl (eg, C). 3-7 alkenyl, C 4-6 alkenyl, C 5 alkenyl), or The same or different 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) R 2 may be substituted with C 2-8 alkynyl (eg, C). 3-7 alkynyl, C 4-6 alkynyl, C 5 alkynyl); R 2 is each independently -OH, halo, or C 1-3 alkoxy.
  • R 1 The same or different 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) R 2 may be substituted with C 2-8 alkenyl (eg, C). 3-7 alkenyl, C 4-6 alkenyl, C 5 alkenyl); R 2 is each independently -OH, halo, or C 1-3 alkoxy.
  • C 2-8 alkenyl eg, C
  • R 2 is each independently -OH, halo, or C 1-3 alkoxy.
  • R 1 The same or different 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) R 2 may be substituted with C 2-8 alkynyl (eg, C). 3-7 alkynyl, C 4-6 alkynyl, C 5 alkynyl); R 2 is each independently -OH, halo, or C 1-3 alkoxy.
  • C 2-8 alkynyl eg, C
  • R 2 is each independently -OH, halo, or C 1-3 alkoxy.
  • R 1 is substituted with the same or different 1 or 2 saturated heteromonocyclic groups (where the saturated hetero monocyclic group is a carbon atom and N. , O and S (O) 0-2 , containing 1 to 3 identical or different heteroatoms, and 1 to 4 identical or different (eg 1-3, 1-2).
  • pieces, or 1) be R 3 may be substituted by) a;
  • R 3 is independently replaced with -OH, halo, 1 to 4 identical or different (preferably 1 to 3, even more preferably 1 to 2, even more preferably 1) R 4 .
  • R 4 which may C 1-3 alkyl optionally or the same or different 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) substituted by R 4 in May be C 1-3 alkoxy;
  • R 4 is each independently, -OH or halo.
  • R 1 is substituted with the same or different 1 or 2 saturated heteromonocyclic groups (where the saturated heteromonocyclic group is piperazinyl (eg 1-). it is selected from piperazinyl) and morpholinyl (e.g. 4-morpholinyl), and the same or different 1 to 4 (e.g. 1 to 3, 1 to 2, or may be substituted by R 3 of one) ) And; R 3 is independently replaced with -OH, halo, 1 to 4 identical or different (preferably 1 to 3, even more preferably 1 to 2, even more preferably 1) R 4 . which may C 1-3 alkyl optionally or the same or different 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) substituted by R 4 in May be C 1-3 alkoxy; R 4 is each independently, -OH or halo.
  • the saturated heteromonocyclic group is piperazinyl (eg 1-). it is selected from piperazinyl) and morpholinyl (e.g. 4-morpholinyl),
  • Heterocyclic groups contain carbon atoms and 1 to 4 identical or different heteroatoms selected from N, O and S (O) 0-2, and 1 to 4 identical or different heteroatoms. it may be substituted with (e.g. 1-3, 1-2 or 1,) R 3 in); R 3 is independently replaced with -OH, halo, 1 to 4 identical or different (preferably 1 to 3, even more preferably 1 to 2, even more preferably 1) R 4 .
  • R 3 is independently replaced with -OH, halo, 1 to 4 identical or different (preferably 1 to 3, even more preferably 1 to 2, even more preferably 1) R 4 .
  • R 1 is-(CH 2 ) 1-4 -4 to 7-membered saturated heteromonocyclic group (where, the saturated hetero monocyclic group is a carbon atom and N, O and S (O) 0-2. Containing the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from (eg, the saturated heteromonocyclic group is selected from piperazinyl (eg 1-piperazinyl) and morpholinyl (eg 4-morpholinyl)) and , The same or different 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably 1) may be substituted with R 3 ; R 3 may be substituted with —OH, halo, 1 to 4 identical or different (preferably 1-3, even more preferably 1-2, even more preferably 1) R 4. C 1-3 alkyl or the same or different 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, even more preferably one) of R 4 C may be substituted with 1, -3 Alkoxy; R 4 is each independently, -
  • One embodiment of the compound of the present invention includes a compound selected from the following or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , , , , , , ,and ..
  • the compound of the present invention may be a lipoic acid prodrug having a 1,2-dithiolane ring or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as represented by the formula [I], and may be in vivo.
  • a lipoic acid prodrug having a 1,3-propanedithiolane structure in which the 1,2-dithiolane ring is opened or a pharmaceutically acceptable lipoic acid prodrug thereof, as they can be converted to each other It may be salt.
  • the present disclosure describes an agent / composition containing the lipoic acid prodrug of the above formula [I] and / or the above-mentioned pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient (hereinafter, "the agent of the present invention /”. (Sometimes referred to as "composition”).
  • the compounds / agents / compositions of the present invention can be used to treat or prevent presbyopia.
  • the compounds / agents / compositions of the present invention can be used to improve the elasticity of the crystalline lens.
  • the compounds / agents / compositions of the present invention can be used to improve accommodation in the eye.
  • the compounds of the present invention can be highly translocated to the lens as compared to lipoic acid, they can be used as lens prodrugs with high translocation to the lens.
  • the agents / compositions of the present invention can be used to efficiently deliver the active metabolite lipoic acid to the crystalline lens.
  • the "lipoic acid prodrug” means a compound that is highly likely to be metabolized in vivo to produce the active metabolite lipoic acid, and the active metabolite lipoic acid is actually produced in vivo. It may be confirmed, but it does not have to be confirmed.
  • the carboxylic acid moiety of lipoic acid is made into a prodrug by an ester.
  • C 2-8 alkenyl means a hydrocarbon group having at least one linear or branched double bond having 2 to 8 carbon atoms.
  • Examples of C 2-8 alkenyl include alkenyl having 3 to 7 carbon atoms (C 3-7 alkenyl), alkenyl having 4 to 6 carbon atoms (C 4-6 alkenyl), and alkenyl having 5 carbon atoms (C 5 alkenyl).
  • Specific examples of “C 2-8 alkenyl” include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl.
  • C 2-8 alkynyl means a hydrocarbon group having at least one triple bond in the form of a linear or branched chain having 2 to 8 carbon atoms.
  • Examples of C 2-8 alkynyl are alkynyl with 3 to 7 carbon atoms (C 3-7 alkynyl), alkynyl with 4 to 6 carbon atoms (C 4-6 alkynyl), and alkynyl with 5 carbon atoms (C 5 alkynyl). Can be mentioned.
  • C 2-8 alkynyl include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, isopropynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-1-propynyl, 1-methyl. Examples thereof include -2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 1-ethylethynyl, 3,3-dimethylbutynyl and the like.
  • halo means fluoro, chloro, bromo or iodine.
  • C 1-3 alkoxy means a linear or branched-chain alkoxy having 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples of “C 1-3 alkoxy” include methoxy, ethoxy, propoxy, and isopropoxy.
  • C 1-4 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of “C 1-4 alkyl” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, and t-butyl.
  • C 1-3 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples of “C 1-3 alkyl” include methyl, ethyl, propyl and isopropyl.
  • the "4- to 7-membered saturated heteromonocyclic group" in the “4- to 7-membered saturated heteromonocyclic group"("-(CH 2 ) 1-4 to 4- to 7-membered saturated heteromonocyclic group” ” Includes carbon atoms and the same or different 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from N, O and S (O) 0-2 . It means a monocyclic saturated heterocyclic group in which the number of atoms constituting the ring is 4 to 7 (preferably 5 to 7, more preferably 6).
  • the bond of the "4- to 7-membered saturated heteromonocyclic group” may be either a carbon atom or a nitrogen atom constituting the ring.
  • Examples of the "4- to 7-membered saturated heteromonocyclic group” include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl (eg 1-piperazinyl), azepanyl, morpholinyl (eg 4-morpholinyl), thiomorpholinyl, dioxothiomorpholinyl, Examples include oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, oxazolydyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, thianyl, and dioxothianyl.
  • Examples of preferred 4- to 7-membered saturated heteromonocyclic groups include piperazinyl (eg 1-piperazinyl) and morpholinyl (eg 4-morpholinyl).
  • 9-10 membered bicyclic fused heterocyclic groups refers to carbon atoms and 1 to 4 identical or different atoms selected from N, O and S (O) 0-2 (eg,). It means a bicyclic fused ring containing 1 to 3 (1 to 2 or 1) heteroatoms and having 9 to 10 (preferably 10) atoms constituting the ring. ..
  • the bond of the "9 to 10-membered bicyclic fused heterocyclic group” may be either a carbon atom or a nitrogen atom constituting the ring.
  • Examples of the "9 to 10-membered bicyclic fused heterocyclic group" include indolyl, isoindyl, indazolyl, indridinyl, indolinyl, isoindolinyl, quinolyl, isoquinolyl, synnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyldinyl, quinoxalinyl, prynyl, pteridinyl, benzopyranyl.
  • Another example of the "9 to 10-membered bicyclic fused heterocyclic group" is a group of the following formula. In the formula below, a bond across a ring means that the "group" is attached at a substitutable position in the ring.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, phosphate; acetate, trifluoroacetate, benzoate, oxalate, malonate.
  • the compounds of the present invention may take the form of hydrates or solvates.
  • the agent / composition of the present invention may contain one or more compounds of the present invention.
  • the content of the compound of the present invention in the agent / composition of the present invention is not particularly limited and can be selected from a wide range depending on the administration form and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the agent / composition of the present invention is 0.00001 to 10% (w / v), preferably 0.0001 to 5% (w / v), more preferably. Is 0.001 to 3% (w / v), even more preferably 0.003 to 2% (w / v), even more preferably 0.01 to 2% (w / v), and particularly preferably. It is 0.03 to 1.5% (w / v), more preferably 0.03 to 0.5% (w / v), and even more preferably 0.03 to 0.3% (w / v). ..
  • 0.00001% (w / v) as an example of the lower limit of the content 0.0001% (w / v) as a preferable example, 0.001% (w / v) as a more preferable example, and even more preferable example.
  • 0.003% (w / v) as a particularly preferable example 0.01% (w / v) as a particularly preferable example, 0.02% (w / v) as a further preferable example, and 0.03% (w / v) as a further particularly preferable example.
  • w / v) can be mentioned.
  • An example of the upper limit of the content is 10% (w / v), a preferable example is 5% (w / v), a more preferable example is 3% (w / v), and a particularly preferable example is 2% (w / v). ), A more particularly preferable example is 1.5% (w / v), and a further preferable example is 1% (w / v).
  • the upper limit of the content is preferably 1.5% (w / v), more preferably 0.3% (w / v), and 0.1% (w). / V) is even more preferred.
  • the preferred range of the content can be indicated by a combination of the above lower limit example and upper limit example.
  • the content of the compound of the present invention in the agent / composition of the present invention is 0.00001 to 10% (w / w), preferably 0.0001 to 5% (w / w), and more. It is preferably 0.001 to 3% (w / w), even more preferably 0.003 to 2% (w / w), even more preferably 0.01 to 2% (w / w), and particularly preferably. Is 0.03 to 1.5% (w / w), more preferably 0.03 to 0.5% (w / w), and even more preferably 0.03 to 0.3% (w / w). Is.
  • 0.00001% (w / w) as an example of the lower limit of the content 0.0001% (w / w) as a preferable example, 0.001% (w / w) as a more preferable example, and even more preferable example.
  • 0.0003% (w / w) 0.01% (w / w) as a particularly preferable example, 0.02% (w / w) as a further preferable example, and 0.03% (w / w) as a further particularly preferable example.
  • w / w) can be mentioned.
  • An example of the upper limit of the content is 10% (w / w), a preferable example is 5% (w / w), a more preferable example is 3% (w / w), and a particularly preferable example is 2% (w / w). ), A more particularly preferable example is 1.5% (w / w), and a further preferable example is 1% (w / w).
  • the upper limit of the content is preferably 1.5% (w / w), more preferably 0.3% (w / w), and 0.1% (w). / W) is even more preferable.
  • the preferred range of the content can be indicated by a combination of the above lower limit example and upper limit example.
  • % (w / v) means the mass (g) of the active ingredient (compound of the present invention) or additive (surfactant, etc.) contained in 100 mL of the drug.
  • 0.01% (w / v) of the compound of the present invention means that the amount of the compound of the present invention contained in 100 mL of the drug is 0.01 g.
  • % (w / w) means the mass (g) of the active ingredient (compound of the present invention) or additive (surfactant, etc.) contained in 100 g of the drug.
  • 0.01% (w / w) of the compound of the present invention means that the compound of the present invention contained in 100 g of the drug is 0.01 g.
  • the content of the compound of the present invention in the drug is incorporated into the drug. It may be the mass of the salt or hydrate or solvate (including the hydrate or solvate of the salt) or the mass converted as a free compound of lipoic acid prodrug. It is preferably the mass converted as a free form of lipoic acid prodrug.
  • presbyopia means a symptom / disease that is judged to be presbyopia based on general criteria used by doctors or specialists.
  • a diagnostic criterion for presbyopia "a decrease in near-sight vision is a subjective symptom in a binocular examination, and a binocular life vision (binocular distance vision measured under the same conditions as daily life) has a 40 cm vision of 0.4.
  • Less than "less than” (clinical presbyopia) and / or "with or without subjective symptoms under complete correction of one eye (corrected visual acuity (minority visual acuity) of one eye is 1.0 or more) and accommodation less than 2.5 diopters
  • you do not have an acomodometer or the like you may use a 40 cm visual acuity of less than 0.4 as a simple method.
  • eye disease associated with a decrease in the elasticity of the crystalline lens means an eye disease considered to be accompanied by a decrease in the elasticity of the crystalline lens in the field of ophthalmology, for example, presbyopia (for example, presbyopia due to aging). And drug-induced lens hardening.
  • the "accommodative power of the eye” means the function of the eye that automatically focuses during distance vision and / or near vision.
  • "Eye disease accompanied by a decrease in accommodation ability of the eye” means an eye disease considered to be accompanied by a decrease in accommodation ability of the eye in the field of ophthalmology, for example, presbyopia (for example, presbyopia due to aging), drugs, etc. Lens hardening induced by, and accommodation loss induced by prolonged near vision.
  • the effect of the agent / composition of the present invention can be evaluated, for example, as an improvement in "accommodative power of the eye".
  • the accommodation power of the eye is measured as a diopter (D) and can be calculated by the following formula (1).
  • Diopter (D) 1 / perigee distance (m) (Equation 1)
  • the accommodation power of the eye is 10 diopters or more at 10 years old, but then gradually decreases to about 3 diopters at about 45 years old, and is almost lost at about 60 years old.
  • it drops to about 3 diopters it becomes difficult to focus on a short distance (about 30 cm) in daily life, and the subjective symptoms of presbyopia appear.
  • Visual acuity is measured as near vision (naked eye, under vision correction, correction) and can be determined from minority visual acuity, fractional visual acuity, and logMAR.
  • near vision is about 40 cm, and if it drops to less than 0.4, it becomes difficult to see nearby objects, and subjective symptoms of presbyopia appear.
  • the agents / compositions of the present invention can be used to improve near vision (eg, distance-corrected near vision).
  • the agent / composition of the present invention can exert its effect within 1 year, preferably within 6 months, more preferably within 1 month, further preferably within 1 week, and even more preferably within 1 day after treatment. Once the effect is exerted, the effect lasts for 1 day, preferably 1 week, more preferably 1 month, further preferably 6 months, particularly preferably 1 year, and even more preferably 3 years. Can be demonstrated.
  • the agents / compositions of the present invention for example, have an accommodation capacity of at least about 0.5 diopters (preferably at least about 1 diopter, more preferably at least about 1.5 diopters, even more preferably at least about 2 diopters, even more. It can be administered to increase preferably at least about 3 diopters, more preferably at least about 4 diopters, particularly preferably at least about 5 diopters, even more preferably at least about 10 diopters).
  • the agent / composition of the present invention has, for example, a distance-corrected near visual acuities (DCNVA) of at least 0.5 logMAR (preferably at least 1.0 logMAR, more preferably at least 1).
  • DCNVA distance-corrected near visual acuities
  • Distance-corrected lower-sighted visual acuity generally refers to near-sighted visual acuity measured by correcting far-sighted visual acuity to ⁇ 0.0 logMAR (minority visual acuity of 1.0 or more).
  • the agents / compositions of the present invention have, for example, an eye accommodation of at least about 0.5 diopters (preferably at least about 1 diopter, more preferably at least about 1.5 diopters, even more preferably at least about 2 diopters, more. It can be administered to recover to at least about 3 diopters, more preferably at least about 4 diopters, particularly preferably at least about 5 diopters, and even more preferably at least about 10 diopters).
  • the agent / composition of the present invention has, for example, a distance-corrected near visual acuities (DCNVA) of at least 0.5 logMAR (preferably at least 1.0 logMAR, more preferably at least 1).
  • DCNVA distance-corrected near visual acuities
  • DCNVA distance-corrected near visual acuities
  • treatment or prevention of presbyopia includes improving the elasticity of the crystalline lens, improving the accommodation function of the thickness of the crystalline lens, and / or improving the accommodation power of the eye.
  • the agents / compositions of the present invention may be used after the onset of the subjective symptoms of presbyopia and may be used to prevent and / or delay the progression of presbyopia before the onset of the subjective symptoms of presbyopia. ..
  • transferability of lipoic acid to the crystalline lens means the ease with which lipoic acid is delivered into the crystalline lens when the compound of the present invention is administered into the body (preferably by eye drop administration).
  • High lens transferability means that lipoic acid is more transferable to the lens when administered into the body (preferably by eye drop administration) as compared with lipoic acid.
  • the method for testing whether or not the lens is “highly transitionable to the crystalline lens” is not particularly limited, but can be evaluated by, for example, the following dynamic test 1 or dynamic test 2.
  • the administration target of the agent / composition of the present invention is domestic animals such as cattle and pigs, and mammals including rabbits, monkeys, dogs, cats, and humans, preferably humans.
  • treatment and “prevention” include, in addition to treating and preventing a disease, alleviating the symptoms of the disease, slowing the progression of the disease, suppressing the symptoms of the disease, and the disease. It may include inducing improvement of symptoms.
  • the route of administration of the agent / composition of the present invention may be oral or parenteral (eg, eye, nose, skin, mucous membrane, injection, etc.).
  • the agent / composition of the present invention can be hypoallergenic, and is preferably administered to the eye from the viewpoint of more excellent effect of the agent of the present invention.
  • the agents / compositions of the invention mix the active ingredient with, for example, one or more pharmaceutically acceptable additives, eg, tablets, capsules, granules, powders, lozenges, syrups, emulsions, suspensions.
  • composition of the present invention can be prepared in the form of an oral preparation such as a turbid agent or a parenteral preparation such as an eye drop, an eye ointment, an injection, a suppository, a nasal preparation, etc. by a conventional method in the art.
  • Preferred formulation forms of the agent / composition of the present invention include eye drops and eye ointments.
  • the pharmaceutically acceptable additives that can be contained in the agent / composition of the present invention are not particularly limited and can be appropriately selected according to the administration route, formulation form and the like.
  • examples of such pharmaceutically acceptable additives include surfactants, buffers, tonicity agents, stabilizers, preservatives, antioxidants, thickeners, solubilizers, suspensions.
  • examples thereof include agents, bases, solvents, pH adjusters, excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like.
  • agent / composition of the present invention is an eye drop
  • additives that can be used include surfactants, buffers, tonicity agents, stabilizers, preservatives, antioxidants, and thickening agents.
  • examples include agents, solvents, pH adjusters and the like.
  • surfactants include cationic surfactants, anionic surfactants, nonionic surfactants and the like.
  • the content of the surfactant when the surfactant / composition of the present invention is blended can be appropriately adjusted depending on the type of the surfactant and the like, and is, for example, 0.01 to 1%. (W / v) is preferable.
  • buffering agent examples include phosphoric acid or a salt thereof, and these hydrates or solvates may be used.
  • Examples of phosphoric acid or a salt thereof include phosphoric acid, trisodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate (disodium hydrogen phosphate) and the like, and these hydrates may be used.
  • the content of the buffering agent when the buffering agent is blended in the agent / composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the buffering agent and the like, and is, for example, 0.001 to 10% (w / v). Preferably, 0.01 to 5% (w / v) is more preferable. Two or more buffering agents may be used together.
  • isotonic agents examples include ionic isotonic agents and nonionic isotonic agents.
  • examples of the ionic isotonic agent include sodium chloride and the like.
  • the content of the isotonic agent when the isotonic agent is blended in the agent / composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the isotonic agent, and is, for example, 0.001 to 10%. (W / v) is preferable, and 0.01% to 5% (w / v) is more preferable.
  • thickening agent examples include hydroxypropylmethyl cellulose and the like.
  • the content of the thickening agent when the thickening agent is blended in the agent / composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the type of the thickening agent, and is, for example, 0.001 to 5%. (W / v) is preferable, and 0.01% to 3% (w / v) is more preferable.
  • the agent / composition of the present invention is an aqueous preparation (for example, an eye drop)
  • its pH is preferably 4 to 8 and more preferably 5 to 7.
  • Examples of the solvent include water, physiological saline, and the like.
  • agents / compositions of the present invention is an aqueous formulation (e.g., eye drops), the compounds of the present invention, water, and ethyl pyruvate, sodium hydrogen phosphate monohydrate (NaH 2 PO 4 H 2 O ), Disodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ), hydroxypropylmethyl cellulose, NaCl, polyoxyl 35 castor oil, benzyl benzoate, and aqueous formulations containing additives selected from a mixture thereof.
  • the "mixture thereof” means any combination of the specific additives listed.
  • the "effective amount” is the amount of the active ingredient required to provide patient benefits in the symptoms of the disease.
  • the dosage and administration of the agent / composition of the present invention is not particularly limited as long as the dosage and administration are sufficient to achieve the desired medicinal effect, depending on the symptoms of the disease, the age and weight of the patient, the dosage form of the drug, and the like. Can be selected as appropriate.
  • It can be administered by eye drops three times, more preferably once or twice a day, particularly preferably once a day, every day to one week.
  • one drop is usually about 0.01 to about 0.1 mL, preferably about 0.015 to about 0.07 mL, more preferably about 0.02 to about 0.05 mL. Yes, especially preferably about 0.03 mL.
  • the agents of the invention combine with presbyopia, eye diseases associated with decreased lens elasticity, or eye diseases associated with decreased accommodation (eg, EV06 or other lipoic acid prodrugs). (Compared to) can be immediate effect.
  • the duration of administration of the agents of the invention may be determined by a physician or expert, but in one embodiment the agents of the invention are eye drops (eg, solutions, emulsions, suspensions) and ophthalmic agents such as eye ointments. It can be used continuously for at least 2 days, at least 3 days, at least 7 days, and at least 10 days. In one embodiment, the agents of the invention can be administered at least once daily (eg, at least twice, at least three times).
  • the agents of the present invention when administered ocularly, have an effect on presbyopia, eye diseases associated with decreased elasticity of the crystalline lens, or eye diseases associated with decreased accommodation of the eye, and further.
  • the compounds of the present invention can be produced by many methods well known to those skilled in the art of organic synthesis.
  • the compounds of the present invention can be synthesized using synthetic methods known in the field of synthetic organic chemistry, as well as the methods of the examples below, or modifications well recognized by those skilled in the art. Preferred methods include, but are not limited to, those described in the Examples below.
  • the compound of the present invention can be synthesized according to the synthetic route 1. That is, commercially available lipoic acid ( ⁇ -lipoic acid) and alcohol (I) are mixed with diisopropyl in an organic solvent such as t-butyl methyl ether (hereinafter referred to as “MTBE”) in the presence of a base such as 4-dimethylaminopyridine.
  • MTBE t-butyl methyl ether
  • the compound of the present invention can be obtained by reacting at room temperature for 1 to 24 hours in the presence of a condensing agent such as carbodiimide (hereinafter referred to as "DIC").
  • DIC condensing agent
  • the alcohol (I) used in this synthetic route may be a commercially available compound or one prepared from a commercially available compound by a synthetic method generally used.
  • Test method 1) For 8-month-old C57BL / 6J mice, use Pipetman for each test sample 3 times a day (9:00, 13:00, 17:00 as a guide) for 12 to 15 days at 2.5 ⁇ L / eye. I applied it to my right eye. 2) After the final instillation, the mice were euthanized by inhaling carbon dioxide, the eyeballs were removed, and the mice were rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the crystalline lens was removed from the incision, and the removed crystalline lens was immersed in HBSS.
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • Base B 0.1% (w / v) ethyl pyruvate, 0.269% (w / v) sodium dihydrogen phosphate monohydrate (NaH 2 PO 4 ⁇ H 2 O), 0.433% (w / v) v) Disodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ), 0.2% (w / v) hydroxypropylmethylcellulose, 0.5% (w / v) NaCl, 0.2% (w / v) CO35, 0 Base B (emulsion) containing .6% benzyl benzoate and purified water (appropriate amount) was prepared.
  • Base C 0.1% (w / v) ethyl pyruvate, 0.269% (w / v) sodium dihydrogen phosphate monohydrate (NaH 2 PO 4 ⁇ H 2 O), 0.433% (w / v) v) Disodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ), 0.2% (w / v) hydroxypropylmethylcellulose, 0.5% (w / v) NaCl, 1.0% (w / v) CO35, and Base C (aqueous solution) containing purified water (appropriate amount) was prepared.
  • Base D 0.1% (w / v) ethyl pyruvate, 0.269% (w / v) sodium dihydrogen phosphate monohydrate (NaH 2 PO 4 ⁇ H 2 O), 0.433% (w / v) v) Disodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ), 0.2% (w / v) hydroxypropylmethylcellulose, 0.5% (w / v) NaCl, 1.0% (w / v) CO35, 3
  • a base D (emulsion) containing 0.0% benzyl benzoate and purified water (appropriate amount) was prepared.
  • mice C57BL / 6J mice aged 7 to 8 months with each test sample 3 times a day (as a guide for 9:00, 13:00, 17:00), 2.5 ⁇ L / eye for 12 to 15 days. Was instilled in the right eye. 2) After the final instillation, the mice were euthanized by inhaling carbon dioxide, the eyeballs were removed, and the mice were rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the crystalline lens was removed from the incision, and the removed crystalline lens was immersed in HBSS.
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • Test method 1) In 9-month-old C57BL / 6J mice, each test sample was applied 3 times a day (9: 00, 13:00, 17:00 as a guide) for 14 days, 2.5 ⁇ L / eye each using Pipetman. I applied it to my eyes. 2) After the final instillation, the mice were euthanized by inhaling carbon dioxide, the eyeballs were removed, and the mice were rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the crystalline lens was removed from the incision, and the removed crystalline lens was immersed in HBSS.
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • Preparation of test sample 1) Preparation of compound 1 sample Add base A to compound 1 and stir to prepare a 0.3% (w / v) emulsion, and dilute with a diluent to obtain a 0.1% (w / v) emulsion. Prepared. Further, the prepared 0.1% (w / v) emulsion was diluted with a diluent to prepare a 0.03% (w / v) emulsion. Further, the prepared 0.03% (w / v) emulsion was diluted with a diluent to prepare a 0.01% (w / v) emulsion.
  • Test method 1) Each test sample was instilled into the right eye of 8-month-old C57BL / 6J mice once a day (at 9:00 as a guide) for 14 days at a rate of 2.5 ⁇ L / eye using Pipetman. 2) After the final instillation, the mice were euthanized by inhaling carbon dioxide, the eyeballs were removed, and the mice were rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the crystalline lens was removed from the incision, and the removed crystalline lens was immersed in HBSS.
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • Test method 1) Each test sample was instilled into both eyes of 9-month-old C57BL / 6J mice once a day (at 9:00 as a guide) for 7 days at 2.5 ⁇ L / eye using Pipetman. 2) After the final instillation, the mice were euthanized by inhaling carbon dioxide, the eyeballs were removed, and the mice were rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the crystalline lens was removed from the incision, and the removed crystalline lens was immersed in HBSS.
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • Amount of change in lens diameter lens diameter of image b of each test sample-lens diameter of image a of each test sample
  • Compound 1 showed a strong lens elasticity improving effect at a concentration of 0.1% even when instilled once a day for 1 week.
  • EV06 and 1.5% (w / v) ophthalmic solution of Compounds 1, 3 and 4 were prepared by the same method as the preparation of the test sample of Pharmacological Test 2.
  • the 1.5% (w / v) ophthalmic solution of EV06 was prepared using the base C.
  • base C was added to compound 2 and stirred to prepare 1.5% (w / v) ophthalmic solution of compound 2.
  • Table 8 shows the results of the lipoic acid concentration in the aqueous humor after 0.5, 1, 2, and 4 hours of each ophthalmic solution, and the area under the chamber water lipoic acid concentration-time curve (AUC) up to 4 hours after the instillation. Shown.
  • the lipoic acid concentration and AUC in the aqueous humor of each of the 1.5% (w / v) compounds 1, 3 and 4 ophthalmic solutions were particularly high as compared with the 1.5% (w / v) EV06 ophthalmic solution. As shown, these compounds showed high intraocular transferability as compared with EV06.
  • Tables 9 and 10 show the concentrations of lipoic acid in the aqueous humor and lens after 0.5 and 1 hour of instillation in each ophthalmic solution, respectively.
  • the lipoic acid concentration in the aqueous humor and the lipoic acid concentration in the lens after instilling 0.03% (w / v) ophthalmic solution of compounds 1 and 3 were equal to or higher than 1.5% (w / v) ophthalmic solution of EV06. Yes, compounds 1 and 3 were shown to have high aqueous humor and lens migration.
  • Test results The test results are shown in Table 11. No anterior ocular irritation symptom was observed in the compound 1 ophthalmic solution instillation, and the score was also low in the compound 3 ophthalmic solution instillation. In addition, no abnormality was found in the slit lamp examination of compound 1 ophthalmic solution and compound 3 ophthalmic solution ophthalmic solution.
  • Test results The test results are shown in Table 12. No eye irritation was observed with compound 1 ophthalmic solution ophthalmic solution.
  • the compounds and agents / compositions of the present invention are useful for the treatment or prevention of eye diseases such as presbyopia.

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Abstract

本開示は、所定の構造を有するリポ酸プロドラッグを有効成分として含有する、老視等の眼疾患の治療又は予防剤を提供する。

Description

リポ酸プロドラッグ
　本発明は、リポ酸プロドラッグ、およびリポ酸プロドラッグを有効成分として含有する老視等の眼疾患の治療または予防剤に関する。
　老視は、４０歳頃から始まる目の老化現象の一つで、俗に老眼とも呼ばれ、非特許文献１によれば、加齢に伴って調節幅が減退する病態（Age-Related Loss of Accommodation）である疾患と定義される。近くのものや遠くのものを見てピントが合うためには、目に入ってきた光が水晶体を通るときに適切に屈折されることが必要であり、そのため、水晶体の近くに位置する毛様体筋の収縮など目には水晶体の厚さを調節する機能が備わっている。遠近調節反応に関与する眼球組織は、水晶体、チン小帯、水晶体嚢、および毛様体筋が含まれる。しかし、老化によって毛様体筋の機能が低下したり、水晶体の弾性（或いは、粘弾性）が低下、つまり、水晶体が硬化したりすると、水晶体の厚さを調節することが困難になり、ものを見た時にピントがうまく合わなくなる。この状態が老視である。
　特許文献１では、リポ酸がマウスの水晶体の弾性を向上して老視を治療し得る実験結果を開示しており、またいくつかのリポ酸誘導体（プロドラッグ）の合成例も開示している。その開示されるプロドラッグの一つのリポ酸コリンエステル（別名、ＥＶ０６、ＵＮＲ８４４）は、点眼剤として米国で臨床開発が進められている。ここで、リポ酸コリンエステルは生体内でリポ酸に代謝され、これが活性代謝物として作用する。しかしながら、老視患者の状態は多様であり、それに応じて治療剤を適宜選択できるよう、眼疾患治療剤の種類の増加は依然として強く望まれている。
国際公開第２０１０／１４７９５７号パンフレット
あたらしい眼科、Ｖｏｌ．２８、Ｎｏ．７、９８５－９８８、２０１１
　本明細書において引用する先行技術文献の開示は全て、参照することにより、本明細書に組み込まれる。
　老視の新たな治療または予防手段を見出すことは非常に興味深い課題である。
　本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、上記特許文献１で見出されたリポ酸の老視への治療効果について、リポ酸のカルボン酸部分を種々変更したプロドラッグの効果を検討したところ、意外にも、臨床開発が進められている上記のリポ酸コリンエステルと比較して水晶体の弾性をより顕著に向上させる所定の構造のエステル型プロドラッグを見出し、本開示の発明に至った。また、本発明者等はこれら所定の構造を有するリポ酸プロドラッグが、水晶体への高移行性を示すことも見出した。具体的に本開示は以下の発明の態様を提供する。
〔１〕　式［Ｉ］および／または式［ＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［各式中、
　Ｒ１は、
　同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ２で置換されていてもよいＣ２－８アルケニル、
　同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ２で置換されていてもよいＣ２－８アルキニル、
　同一または異なった１または２個の４～７員の飽和ヘテロ単環基で置換されているＣ１－４アルキル（ここで、該飽和ヘテロ単環基は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）０－２から選択された同一または異なった１～３個のヘテロ原子を含んでいて、かつ、同一または異なった１～４個（例えば１～３個、１～２個、または１個）のＲ３で置換されていてもよい）、または
　同一または異なった１または２個の９～１０員の二環式縮合ヘテロ環基で置換されているＣ１－４アルキル（ここで、該二環式縮合ヘテロ環基は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）０－２から選択された同一または異なった１～４個のヘテロ原子を含んでいて、かつ、同一または異なった１～４個（例えば１～３個、１～２個、または１個）のＲ３で置換されていてもよい）であり；
　Ｒ２は、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、またはＣ１－３アルコキシであり；
　Ｒ３は、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルコキシであり；
　Ｒ４は、各々独立して、－ＯＨ、またはハロである］
の化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、老視の治療または予防のための剤／組成物。
〔２〕　式［Ｉ］および／または式［ＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［各式中、Ｒ１は〔１〕と同義である］
の化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患の治療または予防のための剤／組成物。
〔３〕　該眼疾患が眼の調節力の低下を伴う眼疾患である、〔２〕に記載の剤／組成物。
〔４〕　式［Ｉ］および／または式［ＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［各式中、Ｒ１は〔１〕と同義である］
の化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、眼の調節力の低下を伴う眼疾患の治療または予防のための剤／組成物。
〔５〕　該眼疾患が老視である、〔２〕～〔４〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔６〕　式［Ｉ］および／または式［ＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［各式中、Ｒ１は〔１〕と同義である］
の化合物または医薬的に許容されるその塩を含有する、水晶体高移行性組成物。
〔７〕　式［Ｉ－ａ］および／または式［ＩＩ－ａ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［各式中、Ｒ１は〔１〕と同義である］
の化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、〔１〕～〔６〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔８〕　Ｒ１が、
　同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ２で置換されていてもよいＣ２－８アルケニル、
　同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ２で置換されていてもよいＣ２－８アルキニル、または、
　－（ＣＨ２）１－４－４～７員の飽和ヘテロ単環基（ここで、該飽和ヘテロ単環基は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）０－２から選択された同一または異なった１～３個のヘテロ原子を含んでいて、かつ、同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ３で置換されていてもよい）であり；
　Ｒ２が、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、またはＣ１－３アルコキシであり；
　Ｒ３が、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルコキシであり；
　Ｒ４が、各々独立して、－ＯＨ、またはハロである
〔１〕～〔７〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔９〕　Ｒ１が、
　同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ２で置換されていてもよいＣ２－８アルケニル、または、
　同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ２で置換されていてもよいＣ２－８アルキニルであり；
　Ｒ２が、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、またはＣ１－３アルコキシである、
〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔１０〕　Ｒ１が、同一または異なった１または２個の４～７員の飽和ヘテロ単環基で置換されているＣ１－４アルキル（ここで、該飽和ヘテロ単環基は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）０－２から選択された同一または異なった１～３個のヘテロ原子を含んでいて、かつ、同一または異なった１～４個（例えば１～３個、１～２個、または１個）のＲ３で置換されていてもよい）であり；
　Ｒ３が、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルコキシであり；
　Ｒ４が、各々独立して、－ＯＨ、またはハロである、
〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔１１〕　Ｒ１が、同一または異なった１または２個の９～１０員の二環式縮合ヘテロ環基で置換されているＣ１－４アルキル（ここで、該二環式縮合ヘテロ環基は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）０－２から選択された同一または異なった１～４個のヘテロ原子を含んでいて、かつ、同一または異なった１～４個（例えば１～３個、１～２個、または１個）のＲ３で置換されていてもよい）；
　Ｒ３が、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルコキシであり；
　Ｒ４が、各々独立して、－ＯＨ、またはハロである、
〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔１２〕　Ｒ１が、－（ＣＨ２）１－４－４～７員の飽和ヘテロ単環基（ここで、該飽和ヘテロ単環基は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）０－２から選択された同一または異なった１～３個のヘテロ原子を含んでいて、かつ、同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ３で置換されていてもよい）であり；
　Ｒ３が、－ＯＨ、ハロ、同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルコキシであり；
　Ｒ４が、各々独立して、－ＯＨ、またはハロである、
〔１〕～〔８〕および〔１０〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔１３〕　下記から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、〔１〕～〔１２〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 、および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 。
〔１４〕　眼投与される、〔１〕～〔１３〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔１５〕　点眼剤または眼軟膏である、〔１〕～〔１４〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔１６〕　該有効成分の含有量が０．００００１～１０％（ｗ／ｖ）である、〔１〕～〔１５〕のいずれか一項に記載の剤／組成物。
〔１７〕　老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患の治療または予防のための剤／組成物の製造における、式［Ｉ］または式［ＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 ［各式中、Ｒ１は〔１〕と同義である］
の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
〔１８〕　老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患の治療または予防における使用のための、式［Ｉ］または式［ＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 ［各式中、Ｒ１は〔１〕と同義である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
〔１９〕　老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患を治療または予防するための方法であって、その治療または予防を必要とする対象に有効量の式［Ｉ］および／または式［ＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 ［各式中、Ｒ１は〔１〕と同義である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
〔２０〕　リポ酸のプロドラッグとしての使用のための、式［Ｉ］または式［ＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
［各式中、Ｒ１は〔１〕と同義である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
〔２１〕　リポ酸を式［Ｉ］または式［ＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ［各式中、Ｒ１は〔１〕と同義である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩とすることによる、リポ酸の水晶体への移行性を向上させる方法。
〔２２〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 である化合物または医薬的に許容されるその塩。
〔２３〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 である化合物または医薬的に許容されるその塩。
〔２４〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 である化合物または医薬的に許容されるその塩。
〔２５〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 である化合物または医薬的に許容されるその塩。
〔２６〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 である化合物または医薬的に許容されるその塩。
〔２７〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 である化合物または医薬的に許容されるその塩。
〔２８〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 である化合物または医薬的に許容されるその塩。
〔２９〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 である化合物または医薬的に許容されるその塩。
〔３０〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
〔３１〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 である化合物または医薬的に許容されるその塩。
　前記〔１〕から〔３１〕の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
　本開示の組成物は、水晶体の厚さ調節に重要な水晶体の弾性を向上することができ、よって老視等の眼疾患の治療または予防に有用である。
　以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。
　本開示は式［Ｉ］または式［ＩＩ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 ［各式中、
　Ｒ１は、
　同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ２で置換されていてもよいＣ２－８アルケニル、
　同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ２で置換されていてもよいＣ２－８アルキニル、
　同一または異なった１または２個の４～７員の飽和ヘテロ単環基で置換されているＣ１－４アルキル（ここで、該飽和ヘテロ単環基は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）０－２から選択された同一または異なった１～３個のヘテロ原子を含んでいて、かつ、同一または異なった１～４個（例えば１～３個、１～２個、または１個）のＲ３で置換されていてもよい）、または
　同一または異なった１または２個の９～１０員の二環式縮合ヘテロ環基で置換されているＣ１－４アルキル（ここで、該二環式縮合ヘテロ環基は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）０－２から選択された同一または異なった１～４個のヘテロ原子を含んでいて、かつ、同一または異なった１～４個（例えば１～３個、１～２個、または１個）のＲ３で置換されていてもよい）；
　Ｒ２は、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、またはＣ１－３アルコキシであり；
　Ｒ３は、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルコキシであり；
　Ｒ４は、各々独立して、－ＯＨ、またはハロである］
のリポ酸プロドラッグまたはその医薬的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することがある）を提供する。
　本発明の化合物の１つの実施形態として、式［Ｉ－ａ］または式［ＩＩ－ａ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
［各式中、Ｒ１は上記式［Ｉ］と同義である］

の化合物またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
　本発明の化合物の１つの実施形態において、
　Ｒ１が、
　同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ２で置換されていてもよいＣ２－８アルケニル（例えば、Ｃ３－７アルケニル、Ｃ４－６アルケニル、Ｃ５アルケニル）、
　同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ２で置換されていてもよいＣ２－８アルキニル（例えば、Ｃ３－７アルキニル、Ｃ４－６アルキニル、Ｃ５アルキニル）、または、
　－（ＣＨ２）１－４－４～７員の飽和ヘテロ単環基（ここで、該飽和ヘテロ単環基は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）０－２から選択された同一または異なった１～３個のヘテロ原子を含んでいて、かつ、同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ３で置換されていてもよい）であり；
　Ｒ２が、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、またはＣ１－３アルコキシであり；
　Ｒ３が、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルコキシであり；
　Ｒ４が、各々独立して、－ＯＨ、またはハロである。
　本発明の化合物の１つの実施形態において、
　Ｒ１が、
　同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ２で置換されていてもよいＣ２－８アルケニル（例えば、Ｃ３－７アルケニル、Ｃ４－６アルケニル、Ｃ５アルケニル）、または、
　同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ２で置換されていてもよいＣ２－８アルキニル（例えば、Ｃ３－７アルキニル、Ｃ４－６アルキニル、Ｃ５アルキニル）であり；
　Ｒ２が、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、またはＣ１－３アルコキシである。
　本発明の化合物の１つの実施形態において、
　Ｒ１が、
　同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ２で置換されていてもよいＣ２－８アルケニル（例えば、Ｃ３－７アルケニル、Ｃ４－６アルケニル、Ｃ５アルケニル）であり；
　Ｒ２が、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、またはＣ１－３アルコキシである。
　本発明の化合物の１つの実施形態において、
　Ｒ１が、
　同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ２で置換されていてもよいＣ２－８アルキニル（例えば、Ｃ３－７アルキニル、Ｃ４－６アルキニル、Ｃ５アルキニル）であり；
　Ｒ２が、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、またはＣ１－３アルコキシである。
　本発明の化合物の１つの実施形態において、
　Ｒ１が、同一または異なった１または２個の４～７員の飽和ヘテロ単環基で置換されているＣ１－４アルキル（ここで、該飽和ヘテロ単環基は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）０－２から選択された同一または異なった１～３個のヘテロ原子を含んでいて、かつ、同一または異なった１～４個（例えば１～３個、１～２個、または１個）のＲ３で置換されていてもよい）であり；
　Ｒ３が、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルコキシであり；
　Ｒ４が、各々独立して、－ＯＨ、またはハロである。
　本発明の化合物の１つの実施形態において、
　Ｒ１が、同一または異なった１または２個の４～７員の飽和ヘテロ単環基で置換されているＣ１－４アルキル（ここで、該飽和ヘテロ単環基は、ピペラジニル（例えば１－ピペラジニル）およびモルホリニル（例えば４－モルホリニル）から選択され、かつ、同一または異なった１～４個（例えば１～３個、１～２個、または１個）のＲ３で置換されていてもよい）であり；
　Ｒ３が、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルコキシであり；
　Ｒ４が、各々独立して、－ＯＨ、またはハロである。
　本発明の化合物の１つの実施形態において、
　Ｒ１が、同一または異なった１または２個（好ましくは１個）の９～１０員の二環式縮合ヘテロ環基で置換されているＣ１－４アルキル（ここで、該二環式縮合ヘテロ環基は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）０－２から選択された同一または異なった１～４個のヘテロ原子を含んでいて、かつ、同一または異なった１～４個（例えば１～３個、１～２個、または１個）のＲ３で置換されていてもよい）；
　Ｒ３が、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルコキシであり；
　Ｒ４が、各々独立して、－ＯＨ、またはハロである。
　本発明の化合物の１つの実施形態において、
　Ｒ１が、同一または異なった１または２個（好ましくは１個）の９～１０員の二環式縮合ヘテロ環基で置換されているＣ１－４アルキル（ここで、該二環式縮合ヘテロ環基は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
であり、好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 であり、かつ、同一または異なった１～４個（例えば１～３個、１～２個、または１個）のＲ３で置換されていてもよい）；
　Ｒ３が、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルコキシであり；
　Ｒ４が、各々独立して、－ＯＨ、またはハロである。
　本発明の化合物の１つの実施形態において、
　Ｒ１が、－（ＣＨ２）１－４－４～７員の飽和ヘテロ単環基（ここで、該飽和ヘテロ単環基は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）０－２から選択された同一または異なった１～３個のヘテロ原子を含んでいて（例えば、該飽和ヘテロ単環基はピペラジニル（例えば１－ピペラジニル）およびモルホリニル（例えば４－モルホリニル）から選択され）、かつ、同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ３で置換されていてもよい）であり；
　Ｒ３が、－ＯＨ、ハロ、同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同一または異なった１～４個（好ましくは１～３個、さらに好ましくは１～２個、さらにより好ましくは１個）のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルコキシであり；
　Ｒ４が、各々独立して、－ＯＨ、またはハロである。　
　本発明の化合物の１つの実施形態として、下記から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 、および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 。
　上記の通り、本発明の化合物は、式［Ｉ］で表させるように、１，２－ジチオラン環を有するリポ酸プロドラッグまたはその医薬的に許容される塩であってもよく、生体内で相互に変換され得ることから、式［ＩＩ］で表させるように、その１，２－ジチオラン環が開環した１，３－プロパンジチオール構造を有するリポ酸プロドラッグまたはその医薬的に許容される塩であってもよい。
　さらに本開示は上記式［Ｉ］および／または上記式［ＩＩ］のリポ酸プロドラッグまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する剤／組成物（以下、「本発明の剤／組成物」と称することがある）を提供する。本発明の化合物／剤／組成物は老視を治療または予防するために使用されうる。本発明の化合物／剤／組成物は水晶体の弾性を向上するために使用されうる。さらに本発明の化合物／剤／組成物は眼の調節力を向上するために使用されうる。さらに、本発明の化合物はリポ酸と比較して水晶体へ高移行性であり得るため、水晶体高移行性リポ酸プロドラッグとして使用され得る。本発明の剤／組成物は活性代謝物であるリポ酸を水晶体に効率的に送達するために使用されうる。
　本開示において、「リポ酸プロドラッグ」とは、生体内で代謝されて活性代謝物リポ酸を産生する蓋然性が高い化合物を意味し、実際に生体内で活性代謝物リポ酸が産生されていることを確認されてもよいが、確認されなくてもよい。例えば、リポ酸のカルボン酸部分がエステルによってプロドラッグとなっているものが挙げられる。
　本開示において、「Ｃ２－８アルケニル」とは、炭素数２～８の直鎖状または分枝鎖状の少なくとも１個の二重結合を有する炭化水素基を意味する。Ｃ２－８アルケニルの例として、炭素数３～７のアルケニル（Ｃ３－７アルケニル）、炭素数４～６のアルケニル（Ｃ４－６アルケニル）、炭素数５のアルケニル（Ｃ５アルケニル）が挙げられる。「Ｃ２－８アルケニル」の具体的な例として、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－メチル－１－プロペニル、１－メチル－２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、１－エチルビニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１，２－ジメチル－１－プロペニル、１，２－ジメチル－２－プロペニル、１－エチル－１－プロペニル、１－エチル－２－プロペニル、１－メチル－１－ブテニル、１－メチル－２－ブテニル、２－メチル－１－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－イソプロピルビニル、２，４－ペンタジエニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２，４－ヘキサジエニル、１－メチル－１－ペンテニル、３，３－ジメチルブテニル（すなわち、３，３－ジメチルブト―１－エンイル）等が挙げられる。
　本開示において、「Ｃ２－８アルキニル」とは炭素数２～８の直鎖状または分枝鎖状の少なくとも１個の三重結合を有する炭化水素基を意味する。Ｃ２－８アルキニルの例として、炭素数３～７のアルキニル（Ｃ３－７アルキニル）、炭素数４～６のアルキニル（Ｃ４－６アルキニル）、炭素数５のアルキニル（Ｃ５アルキニル）が挙げられる。「Ｃ２－８アルキニル」の具体的な例として、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、イソプロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－メチル－１－プロピニル、１－メチル－２－プロピニル、２－メチル－２－プロピニル、１－エチルエチニル、３，３－ジメチルブチニル等が挙げられる。
　本開示において、「ハロ」とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
　本開示において、「Ｃ１－３アルコキシ」とは、炭素数１～３個の直鎖又は分枝鎖アルコキシを意味する。「Ｃ１－３アルコキシ」の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシが挙げられる。
　本開示において、「Ｃ１－４アルキル」とは、炭素数１～４個の直鎖又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１－４アルキル」の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル、およびｔ-ブチルが挙げられる。
　本開示において、「Ｃ１－３アルキル」とは、炭素数１～３個の直鎖又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１－３アルキル」の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが挙げられる。
　本開示において、「４～７員の飽和ヘテロ単環基」（「－（ＣＨ２）１－４－４～７員の飽和ヘテロ単環基」における「４～７員の飽和ヘテロ単環基」を含む）とは、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）０－２から選択された同一または異なった１～３個（好ましくは１～２個）のヘテロ原子を含んでいて、環を構成する原子数が４～７個（好ましくは５～７個、さらに好ましくは６個）である単環の飽和ヘテロ環基を意味する。該「４～７員の飽和ヘテロ単環基」の結合手は、環を構成する炭素原子および窒素原子のいずれであってもよい。該「４～７員の飽和ヘテロ単環基」の例として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル（例えば１－ピペラジニル）、アゼパニル、モルホリニル（例えば４－モルホリニル）、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、チアニル、およびジオキソチアニルが挙げられる。好ましい４～７員の飽和ヘテロ単環基の例として、ピペラジニル（例えば１－ピペラジニル）およびモルホリニル（例えば４－モルホリニル）が挙げられる。
「－（ＣＨ２）１－４－４～７員の飽和ヘテロ単環基」の例として、－（ＣＨ２）－４～７員の飽和ヘテロ単環基、－（ＣＨ２）２－４～７員の飽和ヘテロ単環基、－（ＣＨ２）３－４～７員の飽和ヘテロ単環基、－（ＣＨ２）４－４～７員の飽和ヘテロ単環基が挙げられる。
　本開示において、「９～１０員の二環式縮合ヘテロ環基」とは、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）０－２から選択された同一または異なった１～４個（例えば１～３個、１～２個、または１個）のヘテロ原子を含んでいて、環を構成する原子数が９～１０個（好ましくは１０個）である、二環式縮合環を意味する。該「９～１０員の二環式縮合ヘテロ環基」の結合手は、環を構成する炭素原子および窒素原子のいずれであってもよい。
　該「９～１０員の二環式縮合ヘテロ環基」の例として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロベンゾチエニルが挙げられる。
　該「９～１０員の二環式縮合ヘテロ環基」の別の例として、下記式の基が挙げられる。
　下記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
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　本発明の化合物において、「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される塩であれば特に制限されない。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；およびトリエチルアミン塩、グアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられ、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。
　本開示において、本発明の化合物は、水和物または溶媒和物の形態をとってもよい。
　本発明の剤／組成物には単一種類のまたは複数種類の本発明の化合物が含まれていてもよい。
　本発明の剤／組成物における本発明の化合物の含有量（本発明の化合物が複数含まれる場合にはその総含有量）は、特に制限されず、投与形態等によって、広範囲から選択されうる。
　例えば、本発明の剤／組成物における本発明の化合物の含有量は０．００００１～１０％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．０００１～５％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．００１～３％（ｗ／ｖ）であり、さらにより好ましくは０．００３～２％（ｗ／ｖ）、さらにより好ましくは０．０１～２％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．０３～１．５％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは０．０３～０．５％（ｗ／ｖ）、またさらに好ましくは０．０３～０．３％（ｗ／ｖ）である。当該含有量の下限値の例として０．００００１％（ｗ／ｖ）、好ましい例として０．０００１％（ｗ／ｖ）、より好ましい例として０．００１％（ｗ／ｖ）、さらにより好ましい例として０．００３％（ｗ／ｖ）、特に好ましい例として０．０１％（ｗ／ｖ）、さらにより好ましい例として０．０２％（ｗ／ｖ）、さらに特に好ましい例として０．０３％（ｗ／ｖ）が挙げられる。当該含有量の上限値の例として１０％（ｗ／ｖ）、好ましい例として５％（ｗ／ｖ）、より好ましい例として３％（ｗ／ｖ）、特に好ましい例として２％（ｗ／ｖ）、さらに特に好ましい例として１．５％（ｗ／ｖ）、さらに好ましい例として１％（ｗ／ｖ）が挙げられる。特に、眼刺激性抑制の観点からは、当該含有量の上限値は、１．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましい。当該含有量の好ましい範囲は、上記の下限値の例および上限値の例の組み合わせにより示されうる。
　さらに例えば、本発明の剤／組成物における本発明の化合物の含有量は０．００００１～１０％（ｗ／ｗ）であり、好ましくは０．０００１～５％（ｗ／ｗ）であり、より好ましくは０．００１～３％（ｗ／ｗ）であり、さらにより好ましくは０．００３～２％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは０．０１～２％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは０．０３～１．５％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは０．０３～０．５％（ｗ／ｗ）、またさらにより好ましくは０．０３～０．３％（ｗ／ｗ）である。当該含有量の下限値の例として０．００００１％（ｗ／ｗ）、好ましい例として０．０００１％（ｗ／ｗ）、より好ましい例として０．００１％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましい例として０．０００３％（ｗ／ｗ）、特に好ましい例として０．０１％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましい例として０．０２％（ｗ／ｗ）、さらに特に好ましい例として０．０３％（ｗ／ｗ）が挙げられる。当該含有量の上限値の例として１０％（ｗ／ｗ）、好ましい例として５％（ｗ／ｗ）、より好ましい例として３％（ｗ／ｗ）、特に好ましい例として２％（ｗ／ｗ）、さらに特に好ましい例として１．５％（ｗ／ｗ）、さらに好ましい例として１％（ｗ／ｗ）が挙げられる。特に、眼刺激性抑制の観点からは、当該含有量の上限値は、１．５％（ｗ／ｗ）が好ましく、０．３％（ｗ／ｗ）がより好ましく、０．１％（ｗ／ｗ）がさらにより好ましい。当該含有量の好ましい範囲は、上記の下限値の例および上限値の例の組み合わせにより示されうる。
　本開示において「％（ｗ／ｖ）」は、薬剤１００ｍＬ中に含まれる有効成分（本発明の化合物）や添加物（界面活性剤等）の質量（ｇ）を意味する。例えば、本発明の化合物０．０１％（ｗ／ｖ）とは、薬剤１００ｍＬ中に含まれる本発明の化合物が０．０１ｇであることを意味する。
　本開示において「％（ｗ／ｗ）」は、薬剤１００ｇ中に含まれる有効成分（本発明の化合物）や添加物（界面活性剤等）の質量（ｇ）を意味する。例えば、本発明の化合物０．０１％（ｗ／ｗ）とは、薬剤１００ｇ中に含まれる本発明の化合物が０．０１ｇであることを意味する。
　本発明の化合物が、塩または水和物もしくは溶媒和物（塩の水和物または溶媒和物を含む）の形態である場合、薬剤における本発明の化合物の含有量は、薬剤中に配合された当該塩または水和物もしくは溶媒和物（塩の水和物または溶媒和物を含む）の質量であっても、リポ酸プロドラッグのフリー体として換算された質量であってもよいが、リポ酸プロドラッグのフリー体として換算された質量であることが好ましい。
　本開示において「老視」とは、医師または専門家に用いられる一般的な基準に基づいて老視と判断される症状／疾患を意味する。例えば老視の診断基準として、「両眼検査で近見視力の低下を自覚症状として有しかつ両眼生活視力（日常生活と同じ条件で測定した両眼遠見視力）で４０ｃｍ視力が０．４未満である」（臨床的老視）および／または「自覚症状の有無に関係なく片眼完全矯正下（片眼の矯正視力（少数視力）が1.0以上）で調節力が２．５ジオプター未満である」（医学的老視）が挙げられる。ただし、アコモドメーター等を有さない場合には簡便法として４０ｃｍ視力が０．４未満を用いてもよい。
　本開示において「水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患」とは、眼科分野において水晶体の弾性の低下を伴うと考えられている眼疾患を意味し、例えば老視（例えば加齢による老視）、および薬剤等により誘発された水晶体硬化が挙げられる。
　本開示において「眼の調節力」とは、遠見時および／または近見時に自動的にピントを合わす眼の機能を意味する。「眼の調節力の低下を伴う眼疾患」とは眼科分野において眼の調節力の低下を伴うと考えられている眼疾患を意味し、例えば老視（例えば加齢による老視）、薬剤等により誘発された水晶体硬化、および長時間の近方視により誘発された調節力低下が挙げられる。
　本発明の剤／組成物の効果は、例えば「眼の調節力」の向上として評価されうる。
　眼の調節力はジオプター（Ｄ）として測定され、次の式（１）により求めることができる。
　ジオプター（Ｄ）＝１／近点距離（ｍ）　（式１）
　一般に、眼の調節力は１０歳では１０ジオプター以上あるが、その後徐々に低下して、約４５歳で約３ジオプターに低下し、約６０歳でほとんど失われる。約３ジオプターにまで低下すると日常生活において近距離（約３０ｃｍ）に焦点を合わせにくくなるため、老視の自覚症状が現れる。
　本発明の剤／組成物の効果は、例えば「視力」の向上として評価されうる。
　視力は、近見視力（裸眼、遠見矯正下、矯正）として測定され、少数視力、分数視力、ｌｏｇＭＡＲより求めることができる。
　一般に、近見視力は約４０ｃｍを規定しており、０．４未満にまで低下すると近くのものを見る際に困難をきたし、老視の自覚症状が現れる。本発明の剤／組成物は近見視力（例えば遠見矯正下近見視力）を改善するために使用されうる。
　本発明の剤／組成物は、処置後、１年以内、好ましくは６ケ月以内、より好ましくは１ケ月以内、さらに好ましくは１週間以内、またさらに好ましくは１日以内に効果を発揮しうる。また、一度効果を発揮したら、１日後、好ましくは１週間後、より好ましくは１ヵ月後、さらに好ましくは６ヵ月後、特に好ましくは１年後、またさらに好ましくは３年後まで持続して効果を発揮しうる。
　本発明の剤／組成物は、例えば、眼の調節力を少なくとも約０．５ジオプター（好ましくは少なくとも約１ジオプター、より好ましくは少なくとも約１．５ジオプター、さらに好ましくは少なくとも約２ジオプター、さらにより好ましくは少なくとも約３ジオプター、またさらに好ましくは少なくとも約４ジオプター、特に好ましくは少なくとも約５ジオプター、さらに特に好ましくは少なくとも約１０ジオプター）増加させるように投与されることができる。
　本発明の剤／組成物は、例えば、遠見矯正下近見視力（distance-corrected near visual acuities （ＤＣＮＶＡ）)を少なくとも０．５ ｌｏｇＭＡＲ程度（好ましくは少なくとも１．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、より好ましくは少なくとも１．５ ｌｏｇＭＡＲ程度、さらに好ましくは２．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、もっと好ましくは３．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、殊更好ましくは４．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、特に好ましくは５．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、さらに特に好ましくは６．０ ｌｏｇＭＡＲ程度）改善させるように投与されることができる。遠見矯正下近見視力は、一般に遠見視力を≦0.0 logMAR（少数視力1.0以上）に矯正して測定した近見視力のことをいう。
　本発明の剤／組成物は、例えば、眼の調節力が、少なくとも約０．５ジオプター（好ましくは少なくとも約１ジオプター、より好ましくは少なくとも約１．５ジオプター、さらに好ましくは少なくとも約２ジオプター、もっと好ましくは少なくとも約３ジオプター、殊更好ましくは少なくとも約４ジオプター、特に好ましくは少なくとも約５ジオプター、さらに特に好ましくは少なくとも約１０ジオプター）にまで回復するように投与されることができる。
　本発明の剤／組成物は、例えば、遠見矯正下近見視力（distance-corrected near visual acuities （ＤＣＮＶＡ）)を少なくとも０．５ ｌｏｇＭＡＲ程度（好ましくは少なくとも１．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、より好ましくは少なくとも１．５ ｌｏｇＭＡＲ程度、さらに好ましくは２．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、もっと好ましくは３．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、殊更好ましくは４．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、特に好ましくは５．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、さらに特に好ましくは６．０ ｌｏｇＭＡＲ程度）にまで回復させるように投与されることができる。
　本開示において老視の治療または予防には、水晶体の弾性を向上させること、水晶体の厚さの調節機能を改善すること、および／または目の調節力を改善することが含まれる。
　上述のとおり、一般に老視の自覚症状が現れるのは約４５歳であるものの、加齢による眼の調節力の低下は十代から進行している。本発明の剤／組成物は老視の自覚症状が現れてから使用されてもよく、老視の自覚症状が現れる前に老視の進行を防止するおよび／または遅らせるために使用されてもよい。
　本開示において、「リポ酸の水晶体への移行性」とは、本発明の化合物を体内に投与（好ましくは、点眼投与）した場合における、リポ酸が水晶体内に送達される容易さをいう。「水晶体高移行性」とは、リポ酸と比較して、体内に投与（好ましくは、点眼投与）した場合のリポ酸の水晶体への移行性が高いことを意味する。「水晶体高移行性」であるどうかを試験する方法は特に限定されないが、例えば、下記の動態試験１や動態試験２により評価することができる。
　本発明の剤／組成物の投与対象は、ウシおよびブタ等の家畜、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、およびヒトを含む哺乳類であり、好ましくはヒトである。
　本開示において「治療」および「予防」には、疾患を治療することおよび疾患を予防することに加え、疾患の症状を緩和する、疾患の進行を遅らせる、疾患の症状を抑制する、および疾患の症状の改善を誘発することを含み得る。
　本発明の剤／組成物の投与経路は、経口であっても非経口（例えば眼、鼻、皮膚、粘膜、注射等）であってよい。本発明の剤／組成物は、低眼刺激性であり得、本発明の薬剤の効果がより優れる観点から、眼投与が好ましい。本発明の剤／組成物は、有効成分を例えば１以上の医薬的に許容される添加物と混合して、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、或いは点眼剤、眼軟膏、注射剤、坐剤、経鼻剤等の非経口剤の形態に、当該技術分野における通常の方法で調製されうる。本発明の剤／組成物の好ましい製剤形として点眼剤および眼軟膏が挙げられる。
　本発明の剤／組成物に含まれうる医薬的に許容される添加物は、特に限定されず、投与経路、製剤形等に従って適宜選択されうる。当該医薬的に許容される添加物の例としては、例えば、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、溶解補助剤、懸濁化剤、基剤、溶剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等が挙げられる。
　本発明の剤／組成物が点眼剤の場合には、使用されうる添加物の例として、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、溶剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。
　界面活性剤の例として、カチオン性界面活性化剤、アニオン性界面活性化剤、非イオン性界面活性化剤等が挙げられる。
　本発明の剤／組成物に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤の含有量は、界面活性化剤の種類などにより適宜調整することができるが、例えば、０．０１～１％（ｗ／ｖ）が好ましい。
　緩衝剤の例として、リン酸又はその塩等が挙げられ、これらの水和物又は溶媒和物であってもよい。
　リン酸又はその塩としては、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム（リン酸水素二ナトリウム）等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
　本発明の剤／組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、例えば、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましい。緩衝剤を２種以上一緒に用いてもよい。
　等張化剤の例として、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム等が挙げられる。
　本発明の剤／組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、例えば、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％～５％（ｗ／ｖ）がより好ましい。
　粘稠化剤の例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
　本発明の剤／組成物に粘稠化剤を配合する場合の粘稠化剤の含有量は、粘稠化剤の種類などにより適宜調整することができるが、例えば、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％～３％（ｗ／ｖ）がより好ましい。
　本発明の剤／組成物が水性製剤（例えば点眼剤）である場合には、そのｐＨは、４～８が好ましく、５～７がより好ましい。
　溶剤の例として、例えば、水、生理食塩水等が挙げられる。
　本発明の剤／組成物が水性製剤（例えば点眼剤）である場合の例として、本発明の化合物、水、ならびにピルビン酸エチル、リン酸水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏ）、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＮａＣｌ、ポリオキシル３５ひまし油、安息香酸ベンジル、およびその混合から選択される添加物を含有する水性製剤が挙げられる。前記「その混合」とは当該列記された特定の添加物の任意の組み合わせを意味する。
　本願において「有効量」は、疾患の症状における患者利益を提供するために必要な有効成分の量である。
　本発明の剤／組成物の用法・用量は、所望の薬効を奏するのに十分な用法・用量であれば特に制限はなく、疾患の症状、患者の年齢や体重、薬剤の剤形等に応じて適宜選択できる。
　例えば、点眼剤の場合、１回量１～５滴、好ましくは１～３滴、より好ましくは１～２滴、特に好ましくは１滴を、１日１～４回、好ましくは１日１～３回、より好ましくは１日１～２回、特に好ましくは１日１回を、毎日～１週間毎に点眼投与することができる。ここで、１滴は、通常、約０．０１～約０．１ｍＬであり、好ましくは、約０．０１５～約０．０７ｍＬであり、より好ましくは、約０．０２～約０．０５ｍＬであり、特に好ましくは約０．０３ｍＬである。
　１つの実施形態において、本発明の薬剤は、老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患に対し、（例えばＥＶ０６や他のリポ酸プロドラッグと比べて）即効性でありうる。本発明の薬剤の投与期間は医師または専門家により決定されうるが、１つの実施形態において、本発明の薬剤は点眼剤（例えば溶液、エマルション、懸濁剤）および眼軟膏等の眼投与剤であって、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも７日間、少なくとも１０日間継続して使用されうる。１つの実施形態において、本発明の薬剤は、１日に少なくとも１回（例えば、少なくとも２回、少なくとも３回）投与されうる。
　１つの実施形態において、本発明の薬剤は、眼投与されたとき、老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患に対する効果を有しつつ、さらに、低眼刺激性でありうる。
　合成
　本発明の化合物は、有機合成の当業者によく知られている多くの方法により製造することができる。本発明の化合物は、有機合成化学の分野にて知られている合成方法とともに、下記の実施例の方法、またはそれについて当業者により十分認識される変形を用いて合成することができる。好ましい方法としては、下記の実施例に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。
　例えば、本発明の化合物は合成経路１に従い合成することができる。すなわち、市販のリポ酸（α－リポ酸）とアルコール（Ｉ）を４－ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下、ｔ－ブチルメチルエーテル（以下、「ＭＴＢＥ」とする）等の有機溶媒中、ジイソプロピルカルボジイミド（以下、「ＤＩＣ」とする）等の縮合剤存在下、室温で、１時間から２４時間反応させることにより本発明の化合物が得られる。本合成経路で使用されるアルコール（Ｉ）は市販の化合物または市販の化合物から一般的に用いられる合成方法によって調製したものであってよい。
　合成経路１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　以下に化合物の合成、並びに、薬理試験、動態試験及び安全性試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
［化合物の合成］
　中間体１
２－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（中間体１）
　窒素雰囲気下、室温にて１，４－ビス（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン（ＣＡＳ番号１２２－９６－３、５．００ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５００ｍＬ）溶液に塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（４．３３ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．０ｍＬ，２８．７ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１～５／１）で２回精製し、標記中間体１（１．７１ｇ，２１％）を無色油状物質で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081

　中間体２
２－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）エチル　（Ｒ）－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタン酸（中間体２）
　窒素雰囲気下、室温にて（Ｒ）－α‐リポ酸（１．２２ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）、２－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（中間体１、１．７１ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、および４－ジメチルアミノピリジン（２１７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２４ｍＬ）溶液に、ＤＩＣ（８２１ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（７．５ｍＬ）溶液を滴下し、得られた反応液を室温にて一晩攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９／１）で精製し、標記中間体２（２．３５ｇ，８３％）を黄色油状物質で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082

　中間体３
１，３－ジモルホリノプロパン－２－オール（中間体３）
窒素雰囲気下、室温にて１，３－ジクロロプロパン－２－オール（５００μｌ，５．3１ｍｍｏｌ）とモルホリン（３．０ｍｌ）を混合し、マイクロウェーブ装置を用い、１５０℃で３０分間攪拌した。反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン／メタノール（１０／１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１００／０～９/１）で精製し、標記参中間体３（８７２ｍｇ，７１％）を黄色油状物質で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083


化合物１
３－メチル－２－ブテン－１－イル　（Ｒ）－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタン酸（化合物１）
　窒素雰囲気下、室温にて（Ｒ）－α‐リポ酸（３．０ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）、３－メチル－２－ブテン－１－オール（１．３８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（５３４ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２４ｍＬ）溶液に、ＤＩＣ（２．０２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１２ｍＬ）溶液を滴下し、得られた反応液を室温にて一晩攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝１００/０～９/１）で精製し、標記化合物１（１．７１ｇ，４３％）を黄色油状物質で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084
化合物２
（Ｒ）－２－（（５－（１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタノイル）オキシ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミニウムクロリド（化合物２）
　市販のベンジル（２－ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニウムクロリドを用い、溶媒としてＭＴＢＥの代わりにクロロホルムを用いて、化合物１と同様の方法で標記化合物２を得た（収率３５％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085
化合物３
２－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）エチル　（Ｒ）－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタン酸（化合物３）
　窒素雰囲気下、室温にて中間体２（２．３５ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２４ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１４．８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、得られる反応液を室温にて４時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（酢酸エチル～クロロホルム/メタノール＝５/１）で精製したのち、再度ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（酢酸エチル/クロロホルム＝９/１～１/１～クロロホルム/メタノール＝９/１）で精製し、標記化合物３（１．２４ｇ，６９％）を黄色油状物質で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086
化合物４
２－モルホリノエチル　（Ｒ）－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタン酸（化合物４）
　市販の２-モルホリノエタノールを用い、化合物１と同様の方法で標記化合物４を得た（収率２１％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087
化合物５
１，３－ジモルホリノプロパン－２－イル　（Ｒ）－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタン酸（化合物５）
窒素雰囲気下、１，３－ジモルホリノプロパン－２－オール（中間体３、４９１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、α－リポ酸（４００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（７１．１ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（３．２ｍｌ）溶液に、室温にてＤＩＣ（３３０μｌ、２．１３ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１．６ｍｌ）溶液を滴下し、得られる反応液を室温にて一晩攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１～０／１００～酢酸エチル／メタノール＝９／１）で精製し、標記化合物５（３３５ｍｇ，４１％）を黄色油状物質で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088

化合物６
（２，２，５－トリメチル－４Ｈ－［１，３］ジオキソ［５，４－ｃ］ピリジン－８－イル）メチル　（Ｒ）－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタン酸（化合物６）
アルゴン雰囲下、室温で（２，２，８－トリメチル－４Ｈ－［１，３］　ジオキソ［４，５－ｃ］　ピリジン－５－ｙｌ）メタノール（１．００ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、α－リポ酸（１．１８ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．２１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ　（９．４ｍｌ）でスラリー溶液にし、氷冷下でＤＩＣ（０．９８ｍｌ、４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、室温に戻して３時間４０分撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１）にて精製し、標記化合物６（１．９４ｇ、８５％）を黄色油状物質で得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089
［薬理試験１］
　化合物１～４による水晶体の弾性に対する作用を検討した。ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ　Ｖｉｓ　Ｓｃｉ、５７、２８５１－２８６３、２０１６に記載の方法を参考に、評価試験を行った。
（被験試料の調製）
１）基剤の調製
　０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸二水素ナトリウム・一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌ、１．０％（ｗ／ｖ）ポリオキシル３５ひまし油（以下、ＣＯ３５ともいう）、および精製水（適量）を含有する基剤（水溶液）を調製した。
２）化合物１～４試料の調製
　化合物１～４にそれぞれ基剤を加えて撹拌し、０．０３％（ｗ／ｖ）の溶液を調製した。
３）ＥＶ０６試料の調製
　ＥＶ０６は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　で表される化合物である。
　ＥＶ０６に基剤を加えて撹拌し、０．０３％（ｗ／ｖ）の溶液を調製した。
（試験方法）
１）８ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日３回（９：００、１３：００、１７：００を目安）、１２～１５日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて右眼に点眼した。
２）最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像ａ）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）水晶体直径の変化量を下記計算式１（すなわち、画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引く）より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、平均値は、基剤群は５例、各化合物１～４試料群は１０例、ＥＶ０６試料群は９例の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
（結果）
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
　表１から明らかなように、化合物１、３、４試料群は、いずれにおいても０．０３％で強力な水晶体弾性改善作用を示したが、化合物２、ＥＶ０６はいずれも水晶体弾性改善作用を示さなかった。
［薬理試験２］
　化合物１、３、４による水晶体の弾性に対する作用を、濃度を変えて検討した。
（被験試料の調製）
１）基剤の調製
基剤Ａ
　０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸二水素ナトリウム・一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌ、０．２％（ｗ／ｖ） ＣＯ３５、および精製水（適量）を含有する基剤Ａ（水溶液）を調製した。
基剤Ｂ
　０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸二水素ナトリウム・一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌ、０．２％（ｗ／ｖ） ＣＯ３５、０．６％ 安息香酸ベンジル、および精製水（適量）を含有する基剤Ｂ（エマルション）を調製した。
基剤Ｃ
　０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸二水素ナトリウム・一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌ、１．０％（ｗ／ｖ） ＣＯ３５、および精製水（適量）を含有する基剤Ｃ（水溶液）を調製した。
基剤Ｄ
　０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸二水素ナトリウム・一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌ、１．０％（ｗ／ｖ） ＣＯ３５、３．０％ 安息香酸ベンジル、および精製水（適量）を含有する基剤Ｄ（エマルション）を調製した。
２）希釈液の調製
　０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸二水素ナトリウム・一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌ、および精製水（適量）を含有する希釈液（水溶液）を調製した。
３）化合物１試料の調製
　化合物１に基剤Ｃを加えて撹拌し、１．５％（ｗ／ｖ）エマルションを調製し、希釈液で希釈して０．３％（ｗ／ｖ）エマルションを調製した。さらに、調製した０．３％（ｗ／ｖ）エマルションを希釈液で希釈して０．０３％（ｗ／ｖ）エマルションを調製した。さらに、調製した０．０３％（ｗ／ｖ）エマルションを希釈液で希釈して０．００３％（ｗ／ｖ）エマルションを調製した。
４）化合物３試料の調製
　化合物３に基剤Ｃを加えて撹拌し、１．５％（ｗ／ｖ）溶液を調製し、希釈液で希釈して０．３％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。さらに、調製した０．３％（ｗ／ｖ）溶液を基剤Ａで希釈して０．０３％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。さらに、調製した０．０３％（ｗ／ｖ）溶液を基剤Ａで希釈して０．００３％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。
５）化合物４試料の調製
　化合物４に基剤Ｄを加えて撹拌し、１．５％（ｗ／ｖ）エマルションを調製し、希釈液で希釈して０．３％（ｗ／ｖ）エマルションを調製した。さらに、調製した０．３％（ｗ／ｖ）エマルションを希釈液で希釈して０．０３％（ｗ／ｖ）エマルションを調製した。さらに、調製した０．０３％（ｗ／ｖ）エマルションを希釈液で希釈して０．００３％（ｗ／ｖ）エマルションを調製した。
６）ＥＶ０６試料の調製
　ＥＶ０６に基剤Ａを加えて撹拌し、１．５％（ｗ／ｖ）溶液を調製し、化合物１および３の試験の比較に用いた。
　ＥＶ０６に基剤Ｂを加えてソニケートし、１．５％（ｗ／ｖ）エマルションを調製し、化合物４の試験の比較に用いた。
（試験方法）
１）７～８ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日３回（９：００、１３：００、１７：００を目安）、１２～１５日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて右眼に点眼した。
２）最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像ａ）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）水晶体直径の変化量を下記計算式１（すなわち、画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引く）より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、平均値は、各基剤群は５例、各化合物１、３、および４試料群は９～１０例、各ＥＶ０６試料群は９～１０例の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
（結果）
　化合物１の結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
　表２から明らかなように、０．０３％および０．３％ 化合物１はそれぞれ、１．５％ ＥＶ０６と比較して同等以上の優れた結果を示し、化合物１の優れた水晶体弾性改善作用が確認された。
　化合物３の結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
　表３から明らかなように、０．０３％および０．３％ 化合物３はそれぞれ、１．５％ ＥＶ０６と比較して同等以上の優れた結果を示し、化合物３の優れた水晶体弾性改善作用が確認された。
化合物４の結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
　表４から明らかなように、０．０３％および０．３％ 化合物４はそれぞれ、１．５％ ＥＶ０６と比較して同等以上の優れた結果を示し、化合物４の優れた水晶体弾性改善作用が確認された。
［薬理試験３］
化合物５、６による水晶体の弾性に対する作用を検討した。
（被験試料の調製）
１）化合物５試料の調製
　化合物５に基剤Ｃを加えて撹拌し、０．０３％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。
２）化合物６試料の調製
　化合物６に基剤Ｃを加えて撹拌し、０．０３％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。
３）ＥＶ０６試料の調製
　ＥＶ０６に基剤Ｃを加えて撹拌し、０．０３％（ｗ／ｖ）溶液を調製し、化合物５および化合物６の試験の比較に用いた。
（試験方法）
１）９ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日３回（９：００、１３：００、１７：００を目安）、１４日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて両眼に点眼した。
２）最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像ａ）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）水晶体直径の変化量を下記計算式１（すなわち、画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引く）より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、平均値は、基剤群は８例、化合物５試料群、化合物６試料群およびＥＶ０６試料群は１０例の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
（結果）
　結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
　表５から明らかなように、化合物５および化合物６は、いずれも０．０３％で強力な水晶体粘弾性改善作用を示したが、０．０３％ ＥＶ０６は水晶体弾性改善作用を示さなかった。
［薬理試験４］
　化合物１の１日１回、２週間点眼による水晶体の弾性に対する作用を検討した。
（被験試料の調製）
１）化合物１試料の調製
　化合物１に基剤Ａを加えて撹拌し、０．３％（ｗ／ｖ）エマルションを調製し、希釈液で希釈して０．１％（ｗ／ｖ）エマルションを調製した。さらに、調製した０．１％（ｗ／ｖ）エマルションを希釈液で希釈して０．０３％（ｗ／ｖ）エマルションを調製した。さらに、調製した０．０３％（ｗ／ｖ）エマルションを希釈液で希釈して０．０１％（ｗ／ｖ）エマルションを調製した。
２）ＥＶ０６試料の調製
　ＥＶ０６に基剤Ａを加えてソニケートし、１．５％（ｗ／ｖ）溶液を調製し、化合物１の試験の比較に用いた。
（試験方法）
１）８ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日１回（９：００を目安）、１４日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて右眼に点眼した。
２）最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像ａ）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）水晶体直径の変化量を下記計算式１（すなわち、画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引く）より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、平均値は、基剤群は５例、化合物１試料群およびＥＶ０６試料群は１０例の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
（結果）
　化合物１の結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
　表６から明らかなように、０．０３％、０．１％および０．３％ 化合物１は、１日１回点眼においても１．５％ ＥＶ０６と比較して強力な結果を示し、化合物１の優れた水晶体弾性改善作用が確認された。
［薬理試験５］
化合物１の１日１回、１週間点眼による水晶体の弾性に対する作用を検討した。
（被験試料の調製）
　１）化合物１試料の調製
　化合物１に基剤Ｃを加えて撹拌し、０．１％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。同様の方法で、０．０３％（ｗ／ｖ）溶液、０．０１％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。
（試験方法）
１）９ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日１回（９：００を目安）、７日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて両眼に点眼した。
２）最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像a）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）水晶体直径の変化量を下記計算式１（すなわち、画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引く）より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、平均値は、基剤群および化合物１試料群は１０例の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
（結果）
　化合物１の結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097

　表７から明らかなように、化合物１は、１日1回、１週間点眼においても０．１％の濃度において強力な水晶体弾性改善作用を示した。

［動態試験１］
　ＥＶ０６および化合物１～４の１．５％（ｗ／ｖ）点眼液をウサギに単回点眼し、リポ酸の房水移行性を評価した。
（点眼液調製方法）
　薬理試験２の被験試料の調製と同様の方法により、ＥＶ０６および化合物１、３、４の１．５％（ｗ／ｖ）点眼液を調製した。なお、ＥＶ０６の１．５％（ｗ／ｖ）点眼液は、基剤Ｃを用いて調製した。また、化合物２に基剤Ｃを加えて撹拌し、化合物２の１．５％（ｗ／ｖ）点眼液を調製した。
（試験方法）
　ウサギ（雄性日本白色種）の片眼に１．５％（ｗ／ｖ）ＥＶ０６点眼液を、対側眼に１．５％（ｗ／ｖ）化合物１、２、３または４の点眼液をそれぞれ２５μＬで１回点眼した。点眼０．５、１、２、および４時間後にウサギ眼球へ局所麻酔を施した後、房水を採取した（各時点４眼）。高速液体クロマトグラフ・タンデムマススペクトロメーター（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を用いて、房水中リポ酸濃度を測定した。
（試験結果と考察）
　各点眼液における点眼０．５、１、２、および４時間後の房水中リポ酸濃度、および点眼４時間後までの房水中リポ酸濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）の結果を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
　１．５％（ｗ／ｖ）化合物１、３、および４の各点眼液の房水中リポ酸濃度およびＡＵＣは、１．５％（ｗ／ｖ）ＥＶ０６点眼液と比較して特に高い値を示し、これら化合物はＥＶ０６と比較して高い眼内移行性を示した。
［動態試験２］
　０．０３％（ｗ／ｖ）化合物１点眼液、０．０３％（ｗ／ｖ）化合物３点眼液および１．５％（ｗ／ｖ）ＥＶ０６点眼液をそれぞれウサギに単回点眼し、リポ酸の房水および水晶体移行性を評価した。
（点眼液調製方法）
　薬理試験２の被験試料の調製と同様の方法により、０．０３％（ｗ／ｖ）化合物１点眼液、０．０３％（ｗ／ｖ）化合物３点眼液および１．５％（ｗ／ｖ）ＥＶ０６点眼液を調製した。
（試験方法）
　ウサギ（雄性日本白色種）の片眼に１．５％（ｗ／ｖ）ＥＶ０６点眼液を、対側眼に０．０３％（ｗ／ｖ）化合物１点眼液または０．０３％化合物３点眼液をそれぞれ２５μＬで１回点眼した。点眼０．５および１時間後にウサギを屠殺して房水及び水晶体を採取し、房水および水晶体中のリポ酸濃度を高速液体クロマトグラフ・タンデムマススペクトロメーター（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を用いて測定した。
（試験結果と考察）
各点眼液における点眼０．５および１時間後の房水および水晶体中リポ酸濃度をそれぞれ表９および表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
　化合物１および３の０．０３％（ｗ／ｖ）点眼液を点眼した後の房水中リポ酸濃度および水晶体中リポ酸濃度はＥＶ０６の１．５％（ｗ／ｖ）点眼液と同等以上であり、化合物１および３の高い房水移行性および水晶体移行性が示された。
［眼刺激性試験１］
（試料調製）
　薬理試験２の被験試料の調製と同様の方法により、０．０３％（ｗ／ｖ）および０．３％（ｗ／ｖ）化合物１点眼液、ならびに、０．０３％（ｗ／ｖ）および０．３％（ｗ／ｖ）化合物３点眼液を調製した。なお、基剤群には、基剤Ａを用いた。
（試験方法）
化合物１点眼液および化合物３点眼液の点眼群
　０．０３％（ｗ／ｖ）および０．３％（ｗ／ｖ）化合物１点眼液、０．０３％（ｗ／ｖ）および０．３％（ｗ／ｖ）化合物３点眼液、並びに、基剤をピペットで日本白色種ウサギの左眼に３０分間隔で１０回点眼（５０μＬ/眼/回）し、最終点眼後１時間の前眼部刺激症状観察（改良Ｄｒａｉｚｅ法）およびスリットランプ検査を実施した。なお、対側眼は無処置とした。
　前眼部刺激症状観察は、以下の基準によりスコア化した。
＋０．５：ごく軽度、＋１：軽度、＋２：中等度、＋３：重度
（試験結果）
　試験結果を表１１に示す。化合物１点眼液点眼眼では前眼部刺激症状は認められず、化合物３点眼液点眼眼についても、そのスコアは低かった。また、化合物１点眼液および化合物３点眼液点眼眼のスリットランプ検査では異常は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
（考察）
　化合物１点眼液および化合物３点眼液の安全性は、高いことが示された。
［眼刺激性試験２］
（試料調製）
　化合物１に基剤Ｃを加えて撹拌し、０．３％（ｗ／ｖ）溶液を調製し、基剤Ｃで希釈して０．１％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。さらに、調製した０．１％（ｗ／ｖ）溶液を基剤Ｃで希釈して０．０３％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。
（試験方法）
　０．０３％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）および０．３％（ｗ／ｖ）化合物１点眼液をピペットで日本白色種ウサギの左眼に６時間間隔で１日２回、２週間反復点眼（５０μＬ/眼/回）し、最終点眼後１時間にスリットランプを用いた前眼部刺激症状観察（ＭｃＤｏｎａｌｄ－Ｓｈａｄｄｕｃｋ法）および水晶体観察を実施した。投与期間終了後、眼局所の病理組織学的検査を実施した。なお、対側眼は無処置とした。
　前眼部刺激症状観察は、以下の基準によりスコア化した。
＋１：軽度、＋２：中等度、＋３：重度
（試験結果）
　試験結果を表１２に示す。化合物１点眼液点眼眼では眼刺激性は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
（考察）
　化合物１点眼液の安全性は、高いことが示された。
　本発明の化合物および剤／組成物は老視等の眼疾患の治療または予防に有用である。

Claims (17)

  1. 　式［Ｉ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｒ１は、
    　同一または異なった１～４個のＲ２で置換されていてもよいＣ２－８アルケニル、
    　同一または異なった１～４個のＲ２で置換されていてもよいＣ２－８アルキニル、
    　同一または異なった１または２個の４～７員の飽和ヘテロ単環基で置換されているＣ１－４アルキル（ここで、該飽和ヘテロ単環基は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）０－２から選択された同一または異なった１～３個のヘテロ原子を含んでいて、かつ、同一または異なった１～４個のＲ３で置換されていてもよい）、または
    　同一または異なった１または２個の９～１０員の二環式縮合ヘテロ環基で置換されているＣ１－４アルキル（ここで、該二環式縮合ヘテロ環基は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）０－２から選択された同一または異なった１～４個のヘテロ原子を含んでいて、かつ、同一または異なった１～４個のＲ３で置換されていてもよい）であり；
    　Ｒ２は、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、またはＣ１－３アルコキシであり；
    　Ｒ３は、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、同一または異なった１～４個のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同一または異なった１～４個のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルコキシであり；
    　Ｒ４は、各々独立して、－ＯＨ、またはハロである］
    の化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、老視の治療または予防のための剤／組成物。
  2. 　式［Ｉ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒ１は請求項１と同義である］
    の化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患の治療または予防のための剤／組成物。
  3. 　該眼疾患が眼の調節力の低下を伴う眼疾患である、請求項２に記載の剤／組成物。
  4. 　式［Ｉ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒ１は請求項１と同義である］
    の化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、眼の調節力の低下を伴う眼疾患の治療または予防のための剤／組成物。
  5. 　該眼疾患が老視である、請求項２～４のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  6. 　式［Ｉ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒ１は請求項１と同義である］
    の化合物または医薬的に許容されるその塩を含有する、水晶体高移行性組成物。
  7. 　式［Ｉ－ａ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｒ１は請求項１と同義である］
    の化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  8. 　Ｒ１が、
    　同一または異なった１～４個のＲ２で置換されていてもよいＣ２－８アルケニル、
    　同一または異なった１～４個のＲ２で置換されていてもよいＣ２－８アルキニル、または、
    　－（ＣＨ２）１－４－４～７員の飽和ヘテロ単環基（ここで、該飽和ヘテロ単環基は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）０－２から選択された同一または異なった１～３個のヘテロ原子を含んでいて、かつ、同一または異なった１～４個のＲ３で置換されていてもよい）であり；
    　Ｒ２が、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、またはＣ１－３アルコキシであり；
    　Ｒ３が、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、同一または異なった１～４個のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同一または異なった１～４個のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルコキシであり；
    　Ｒ４が、各々独立して、－ＯＨ、またはハロである
    請求項１～７のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  9. 　Ｒ１が、
    　同一または異なった１～４個のＲ２で置換されていてもよいＣ２－８アルケニル、または、
    　同一または異なった１～４個のＲ２で置換されていてもよいＣ２－８アルキニルであり；
    　Ｒ２が、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、またはＣ１－３アルコキシである、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  10. 　Ｒ１が、同一または異なった１または２個の４～７員の飽和ヘテロ単環基で置換されているＣ１－４アルキル（ここで、該飽和ヘテロ単環基は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）０－２から選択された同一または異なった１～３個のヘテロ原子を含んでいて、かつ、同一または異なった１～４個のＲ３で置換されていてもよい）であり；
    　Ｒ３が、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、同一または異なった１～４個のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同一または異なった１～４個のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルコキシであり；
    　Ｒ４が、各々独立して、－ＯＨ、またはハロである、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  11. 　Ｒ１が、同一または異なった１または２個の９～１０員の二環式縮合ヘテロ環基で置換されているＣ１－４アルキル（ここで、該二環式縮合ヘテロ環基は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）０－２から選択された同一または異なった１～４個のヘテロ原子を含んでいて、かつ、同一または異なった１～４個のＲ３で置換されていてもよい）；
    　Ｒ３が、各々独立して、－ＯＨ、ハロ、同一または異なった１～４個のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同一または異なった１～４個のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルコキシであり；
    　Ｒ４が、各々独立して、－ＯＨ、またはハロである、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  12. 　Ｒ１が、－（ＣＨ２）１－４－４～７員の飽和ヘテロ単環基（ここで、該飽和ヘテロ単環基は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）０－２から選択された同一または異なった１～３個のヘテロ原子を含んでいて、かつ、同一または異なった１～４個のＲ３で置換されていてもよい）であり；
    　Ｒ３が、－ＯＨ、ハロ、同一または異なった１～４個のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルキル、または同一または異なった１～４個のＲ４で置換されていてもよいＣ１－３アルコキシであり；
    　Ｒ４が、各々独立して、－ＯＨ、またはハロである、
    請求項１～８および１０のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  13. 　下記から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の剤／組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     、および
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     。
  14. 　眼投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  15. 　点眼剤または眼軟膏である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  16. 　該有効成分の含有量が０．００００１～１０％（ｗ／ｖ）である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の剤／組成物。
  17. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     である化合物または医薬的に許容されるその塩。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11269170A (ja) * 1997-04-02 1999-10-05 Sankyo Co Ltd ジチオラン誘導体
WO2009111633A2 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Encore Health, Llc Mercaptan and seleno-mercaptan compounds and methods of using them
WO2010147957A2 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Encore Health, Llc Dithiol compounds, derivatives, and uses therefor
JP2017511816A (ja) * 2014-03-03 2017-04-27 アンコール・ヴィジョン・インコーポレイテッド リポ酸コリンエステル組成物及び使用方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL123887A0 (en) * 1997-04-02 1998-10-30 Sankyo Co Dithiolan derivatives their use and pharmaceutical compositions containing the same
US9044439B2 (en) * 2008-03-05 2015-06-02 Encore Health, Llc Low dose lipoic and pharmaceutical compositions and methods
PT2821405E (pt) * 2009-06-15 2016-06-14 Encore Health Llc Ésteres de colina para tratar a presbiopia e a catarata

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11269170A (ja) * 1997-04-02 1999-10-05 Sankyo Co Ltd ジチオラン誘導体
WO2009111633A2 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Encore Health, Llc Mercaptan and seleno-mercaptan compounds and methods of using them
WO2010147957A2 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Encore Health, Llc Dithiol compounds, derivatives, and uses therefor
JP2017511816A (ja) * 2014-03-03 2017-04-27 アンコール・ヴィジョン・インコーポレイテッド リポ酸コリンエステル組成物及び使用方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Atarashii ganka", A NEW OPHTHALMOLOGY, vol. 28, no. 7, 2011, pages 985 - 988
INVEST OPHTHALMOL VIS SCI, vol. 57, 2016, pages 2851 - 2863

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