ES2844531T3

ES2844531T3 - Formas cristalinas de ácido bimatoprost, métodos para la preparación y métodos para el uso de las mismas

Info

Publication number: ES2844531T3
Application number: ES13822071T
Authority: ES
Inventors: Ke Wu; Shaoxin Feng; Thomas K Karami; Scott W Smith
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2012-12-28
Filing date: 2013-12-30
Publication date: 2021-07-22
Anticipated expiration: 2033-12-30
Also published as: CA2896752A1; HK1216249A1; CN104981450A; US20140187636A1; WO2014106194A1; US20160175269A1; US9855232B2; US9120738B2; AU2013369968A1; CN104981450B; EP2938593A1; EP2938593B1; CA3083167A1; AU2013369968B2

Abstract

Forma cristalina II del ácido 7-[3,5-dihidroxi-2-(3-hidroxi-5-fenil-pent-1-enil)-ciclopentil]-hept-5-enoico que tiene (i) un espectro de difracción de rayos X de polvo, que comprende al menos un pico en los siguientes ángulos º2q: 12,0, 14,2, 16,0, 18,8, 20,6, 22,6, 24,1, 28,1, 35,9, 36,5, medidos con radiación de Cu-Kα (1,54 Å); o (ii) un espectro de difracción de rayos X de polvo, que comprende picos en los siguientes ángulos º2θ: 14,2, 10 16,0, 28,1, 36,5, medidos con radiación de Cu-Kα (1,54 Å); o (iii) un espectro de difracción de rayos X de polvo, que comprende picos en los siguientes ángulos º2θ: 14,2, 16,0, 20,6, 24,1, 28,1, 36,5, medidos con radiación de Cu-Kα (1,54 Å); o (iv) un espectro de difracción de rayos X de polvo, que comprende picos en los siguientes ángulos º2θ: 12,0, 14,2, 16,0, 18,8, 20,6, 22,6, 24,1, 28,1, 35,9, 36,5, medidos con radiación de Cu-Kα (1,54 Å); o (v) el patrón de difracción de rayos X tal como se muestra en la figura 1; o (vi) un comienzo de endoterma de fusión a 62,2ºC y una entalpía de fusión de 81,5 J/g; o (vii) el perfil de MDSC tal como se muestra en la figura 3; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

DESCRIPCIÓN

Formas cristalinas de ácido bimatoprost, métodos para la preparación y métodos para el uso de las mismas

Campo de la invención

La presente invención se refiere generalmente a la forma cristalina II del ácido de bimatoprost. La presente invención se refiere además a la forma cristalina II del ácido de bimatoprost para su uso en métodos para tratar trastornos tales como hipertensión ocular.

Antecedentes de la invención

Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de diversos estados hipertensivos oculares, tales como episodios hipertensivos oculares posquirúrgicos o postrabeculectomía con láser, glaucoma y como agentes auxiliares prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por un aumento de la presión intraocular. Partiendo de la base de su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o de ángulo cerrado agudo o crónico. El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares preexistentes como uveítis, tumor intraocular o cataratas agrandadas.

Aún no se conocen las causas subyacentes del glaucoma primario. El aumento de la tensión intraocular se debe a la obstrucción de la salida del humor acuoso. En el glaucoma crónico de ángulo abierto, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero se impide el drenaje del humor acuoso. En el glaucoma de ángulo cerrado agudo o crónico, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración se estrecha y el iris puede obstruir la malla trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia adelante en contra del ángulo y puede producir un bloqueo pupilar y precipitar así un ataque agudo. Los ojos con ángulos de cámara anterior estrechos están predispuestos a ataques agudos de glaucoma de ángulo cerrado de diversos grados de gravedad.

El glaucoma secundario es provocado por cualquier interferencia con el flujo del humor acuoso desde la cámara posterior a la cámara anterior y, posteriormente, al canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede prevenir el escape del humor acuoso provocando una sinequia posterior completa en el iris abombado y puede tapar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas agrandadas, oclusión de la vena central de la retina, traumatismo en el ojo, procedimientos quirúrgicos y hemorragia intraocular.

Considerando todos los tipos juntos, el glaucoma se produce en el 2% de todas las personas mayores de 40 años y puede ser asintótico durante años antes de progresar a una rápida pérdida de la visión. En los casos en los que no está indicada la cirugía, los antagonistas tópicos de los b-adrenorreceptores han sido tradicionalmente los fármacos de elección para tratar el glaucoma.

Las prostaglandinas se consideraban anteriormente como potentes hipertensores oculares; sin embargo, la evidencia acumulada en las últimas dos décadas muestra que algunas prostaglandinas son agentes hipotensores oculares altamente eficaces y son ideales para el tratamiento médico a largo plazo del glaucoma. (Véanse, por ejemplo, Starr, M. S. Exp. Eye Res. 1971, 11, págs. 170-177; Bito, L. Z. Biological Protection with Prostaglandins Cohen, M. M., ed., Boca Raton, Fla. CRC Press Inc., 1985, págs. 231-252; y Bito, L. Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S. M. y Neufeld, A. H. eds., Nueva York, Grune & Stratton, 1984, págs. 477-505). Tales prostaglandinas incluyen PGF ^2a, PGF-^iaPGE², y determinados ésteres liposolubles, como tales ésteres de alquilo de C¹a C⁵, por ejemplo, éster 1 -isopropílico, de tales compuestos. Otros usos del bimatoprost incluyen su uso en el crecimiento del cabello, incluyendo el cuero cabelludo, las pestañas y las cejas. El bimatoprost también se ha mostrado prometedor en la reducción de grasa localizada y la inhibición de la diferenciación de adipocitos. El documento WO 90/02553 A1 describe la preparación de ácido de bimatoprost como una sustancia incolora. Anne K. Lee et al.: “Clinical utility and differenteial effects of prostaglandin analogs in the management of raised intraocular pressure and ocular hypertension”, Clinical ophthalmology, Nueva Zelanda, (20100101), págs. 741 - 764, describe el ácido de bimatoprost y su activación del receptor FP. Sin embargo, no se divulga ninguna forma cristalina del ácido de bimatoprost.

Sin embargo, se sabe que existen muchos compuestos farmacológicos en dos o más formas cristalinas, denominadas polimorfos. Estos polimorfos de la misma molécula presentan diferentes propiedades físicas, tales como punto de fusión, solubilidad, dureza. En tales casos, existe el peligro de que las formas polimórficas menos solubles precipiten a partir de una disolución preparada a partir de otra forma más soluble pero menos estable. La formación de cristales en una disolución oftálmica puede provocar lesiones graves en el ojo. Además, la precipitación del principio activo puede provocar una aparente reducción de la potencia y biodisponibilidad del producto. Véanse también: las patentes estadounidenses n.^os5.688.819; 6.403.649; 7.751.504 y A. Burger, R. Ramberger, “On the polimorphism of pharmaceuticals and other molecular crystals. I. Theory of thermodynamic rules”, Mikrochimica Acta (1979), 2(3-4), 259-71. Por ejemplo, el documento WO 2012/164324 A1 describe el ácido de bimatoprost en una forma cristalina denominada forma I.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona una nueva forma cristalina del ácido 7-[3,5-dihidroxi-2-(3-hidroxi-5-fenil-pent-1-enil)-cidopentil]-hept-5-enoico tal como se define en la reivindicación 1. Este compuesto se denomina comúnmente “ácido de bimatoprost”. La nueva forma cristalina de la presente invención se denomina forma II. La forma cristalina de la invención es útil para formulaciones sólidas de implantes oculares, utilizadas en el tratamiento de diversos estados oculares, tales como, por ejemplo, hipertensión ocular. Además, la forma cristalina de la invención es útil para formulaciones de dosificación sólidas o semisólidas usadas para tratar hipertensión ocular.

En otra realización de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 7-[3,5-dihidroxi-2-(3-hidroxi-5-fenil-pent-1-enil)-ciclopentil]-hept-5-enoico en forma cristalina II en un portador oftálmicamente aceptable así tal como una disolución tópica oftálmica.

En otra realización, se proporciona ácido 7-[3,5-dihidroxi-2-(3-hidroxi-5-fenil-pent-1-enil)-ciclopentil]-hept-5-enoico en forma cristalina II para su uso en métodos para tratar hipertensión ocular. Tales métodos pueden realizarse, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 7-[3,5-dihidroxi-2-(3-hidroxi-5-fenil-pent-1-enil)-ciclopentil]-hept-5-enoico en forma cristalina II en un portador oftálmicamente aceptable, que no afecte a la estructura de la forma cristalina.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra patrones de XRPD de las formas polimórficas I, II y III del ácido de bimatoprost;

la figura 2 muestra espectros de IR del polimorfo I del ácido de bimatoprost (espectro inferior) y el polimorfo II; la figura 3 muestra los termogramas de MDSC del polimorfo I y el polimorfo II;

la figura 4 muestra la solubilidad en equilibrio los polimorfos I y II en anisol;

la figura 5 muestra la temperatura de transición entre los polimorfos enantiotrópicos I y II con humedad mediante VSA; la figura 6 muestra la formación del polimorfo III tras la exposición del polimorfo I;

formación del polimorfo III tras la exposición del polimorfo II a humedad mediante VSA;

la figura 8 muestra un termograma de MDSC del polimorfo III;

la figura 9 muestra una secuencia de trabajo esquemática de los experimentos en ácido de bimatoprost; y la figura 10 resume los resultados de los experimentos.

Descripción detallada de la invención

Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son únicamente a modo de ejemplo y explicativas y no son restrictivas de la invención reivindicada. Tal como se usa en el presente documento, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente lo contrario. Tal como se usa en el presente documento, “o” significa “y/o” a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término “que incluye” así como otras formas, tales como “incluye” e “ incluido”, no es limitativo. Los títulos de las secciones que se usan en el presente documento son sólo para fines organizativos y no deben interpretarse como limitativos del contenido descrito.

Debe entenderse que “ácido 7-[3,5-dihidroxi-2-(3-hidroxi-5-fenil-pent-1-enil)-ciclopentil]-hept-5-enoico” y “ácido de bimatoprost” se refieren al mismo compuesto y pueden usarse de manera intercambiable en todo el documento. Además, “forma cristalina” y “forma polimórfica” pueden usarse de manera intercambiable en toda la memoria descriptiva. “Forma cristalina I” o “forma I”, “forma cristalina II” o “forma II”, “forma cristalina III” o “forma III” también pueden denominarse “polimorfo I”, “polimorfo II” o “ polimorfo III”.

A menos que se proporcionen definiciones específicas, las nomenclaturas utilizadas en relación con los procedimientos y técnicas de laboratorio de química analítica, química orgánica e inorgánica de síntesis descritas en el presente documento son las conocidas en la técnica. Los símbolos químicos convencionales se usan de manera intercambiable con los nombres completos representados por tales símbolos. Así, por ejemplo, se entiende que los términos “hidrógeno” y “H” tienen un significado idéntico. Pueden usarse técnicas convencionales para síntesis químicas, análisis químicos y formulación.

Procedimiento de cristalización:

El ácido de bimatoprost fue fabricado por Organic Consultants, Inc. La pureza del compuesto por CoA fue del 100% determinada mediante HPLC. Las figuras 9 y 10 resumen los procedimientos de cristalización.

Instrumentación:

Caracterización con XRPD

1. Se usaron las siguientes condiciones de XRPD:

equipo: Rigaku Miniflex;

intervalo de barrido: 5-45°(20);

velocidad de barrido: 2°(20) por minuto; y,

ancho de paso: O,O5°(20)

Cu Ka , X=1,54Á, 30kV

Se analizaron inmediatamente las muestras aisladas de los experimentos y la misma muestra se volvió a someter a barrido después de secar a vacío durante la noche a 35°C. Se comprimieron suavemente aproximadamente 3-5 mg de las muestras sobre portamuestras de fondo cero y se sometieron a barrido de XRPD.

Análisis de MDSC:

Se usó el siguiente método para el análisis térmico mediante MDSC:

equipo: TADSC Q2000;

velocidad de barrido: 20-122°C;

velocidad de calentamiento: 1°C por minuto;

periodo de modulación: 60 segundos;

amplitud de modulación: 0,159°C.

Se colocaron aproximadamente 2-3 mg de la muestra en una bandeja no hermética T-zero y se sometió a una rampa de calentamiento de MDSC.

La presente invención proporciona ácido de bimatoprost en una nueva forma polimórfica, denominada polimorfo II. La caracterización física del ácido de bimatoprost condujo al descubrimiento de este polimorfo. Los resultados de un estudio de selección de polimorfos de ácido de bimatoprost mostraron que el polimorfo II se forma cuando el polimorfo I se madura en dietil éter por termociclado a 12-32°C. Los patrones de XRPD del polimorfo I, polimorfo II y polimorfo III se presentan en la figura 1.

La figura 2 muestra que los espectros de FTIR de los polimorfos I y II son idénticos, lo que indica que tienen la misma composición química. Los datos de XRPD y FTIR indican que las dos formas son polimórficas y no entidades químicas diferentes. El polimorfo I y el polimorfo II tienen una relación polimórfica enantiotrópica. Los polimorfos enantiotrópicos se caracterizan por una diferencia en los puntos de fusión y las entalpías de fusión, en los que el polimorfo de punto fusión más alto tiene una entalpía de fusión más baja. Los datos calorimétricos diferenciales modulados (MDSC) en la figura 3 muestran que el polimorfo I tiene un comienzo de endoterma de fusión (comienzo de T) a 63,2°C y una entalpía de fusión (AH^f) de 65,6 J/g en comparación con las propiedades correspondientes del polimorfo II (62,2°C y 81,5 J/g, respectivamente).

Las diferencias de energía libre entre los polimorfos se midieron en función de la temperatura para determinar la temperatura de transición y la estabilidad relativa frente a la temperatura. Las suspensiones conjuntas competitivas isotérmicas del polimorfo I y II (razón 1:1 a 5, 20 y 35°C) mostraron que el polimorfo I se convierte en el polimorfo II a las tres temperaturas, lo que indica que el polimorfo II es la forma más estable en el intervalo de temperatura de 5La figura 4 muestra la solubilidad en equilibrio termodinámico de los polimorfos anhidros en anisol a 6°C y 25°C. A ambas temperaturas, el polimorfo II tiene la menor solubilidad, lo que indica que el polimorfo II es la forma de menor energía a una temperatura de 6-25°C. El anisol se seleccionó como disolvente basándose en la buena estabilidad y solubilidad medible de los polimorfos del ácido de bimatoprost en el intervalo de temperatura estudiado. Los estudios de solubilidad no pudieron realizarse a temperaturas por encima de 40°C para determinar la temperatura de transición del polimorfo enantiotrópico porque el ácido de bimatoprost se transforma en un aceite en anisol. Se seleccionó otro disolvente, el nitrometano, para detectar la solubilidad del ácido de bimatoprost a 9 y 22°C. A 9°C, la solubilidad del polimorfo I (4,1 0,3 mg/ml) es significativamente mayor que la solubilidad del polimorfo II (3,3 ± 0,2 mg/ml) lo que sugiere que el polimorfo II es más estable que el polimorfo I a 9°C. A 22°C, ambas formas se convirtieron en aceites en los que no pudo hacerse ninguna comparación entre los dos polimorfos.

La forma cristalina de monohidrato (denominada polimorfo III) se descubrió tras el análisis de sorción de vapor (VSA) tanto del polimorfo I como del polimorfo II. La figura 6 muestra que a una HR ~ 75% el polimorfo I absorbe el 4,42% p/p de agua, lo que es equivalente a un monohidrato estequiométrico. La conversión del polimorfo I a la forma de monohidrato se confirmó mediante XRPD. El monohidrato generado se volvió a convertir en el polimorfo inicial I después de secar en un analizador de sorción de vapor a 25°C. El análisis de sorción de vapor también mostró que el polimorfo II se convierte en una forma hidratada cuando la actividad del agua es superior al 85% de HR. El 2° ciclo de adsorción del polimorfo II vuelve a confirmar la formación del monohidrato nuevamente a una HR ~ 75% (figura 7). A 25°C, la humedad relativa a la que el polimorfo II forma el monohidrato es mayor que la del polimorfo I, de acuerdo con la afirmación de que el polimorfo II es la forma más estable a 25°C. El análisis térmico (MDSC) de la forma de monohidrato indica un comienzo de endoterma de fusión (Tcomienzo) a 53,9°C y una entalpia de fusión (AH^f) de 72,4 J/g para la forma de monohidrato (véase la figura 8).

Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse combinando una cantidad terapéuticamente eficaz de polimorfo II de ácido de bimatoprost según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo, con excipientes farmacéuticos convencionales oftálmicamente aceptables y mediante la preparación de formas de dosificación unitarias adecuadas para su uso ocular tópico. La cantidad terapéuticamente eficaz está normalmente entre el 0,0001 y el 5% (p/v), preferiblemente del 0,001 al 1,0% (p/v) en formulaciones líquidas o preferiblemente del 0,01 al 0,1% p/v y del 0,01% p/v al 0,03% p/v. Una “cantidad eficaz” es una cantidad suficiente para lograr un propósito establecido (por ejemplo, lograr el efecto por el que se administra, tratar una enfermedad, reducir uno o más síntomas de una enfermedad o estado). Un ejemplo de una “cantidad eficaz” es una cantidad suficiente para contribuir al tratamiento, prevención o reducción de un síntoma o síntomas de una enfermedad, que puede denominarse “cantidad terapéuticamente eficaz”. Una “reducción” de un síntoma o síntomas (y los equivalentes gramaticales de esta expresión) significa la disminución de la gravedad o la frecuencia del/de los síntoma(s), o la eliminación del/de los síntoma(s). La cantidad real eficaz para una aplicación en particular dependerá, entre otros, del estado que se está tratando. “Tratamiento”, “tratar” o “que trata” puede referirse a curar cualquier enfermedad o estado o reducir o aliviar los síntomas de la enfermedad o estado.

Para la aplicación oftálmica, las disoluciones se preparan preferiblemente usando una solución salina fisiológica como vehículo principal. El pH de tales disoluciones oftálmicas debería mantenerse preferiblemente entre 4,5 y 8,0 con un sistema de tampones apropiado, prefiriéndose un pH neutro pero no siendo esencial. Las formulaciones también pueden contener conservantes, estabilizadores y tensioactivos convencionales farmacéuticamente aceptables.

Los conservantes preferidos que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. Un tensioactivo preferido es, por ejemplo, Tween 80. Asimismo, pueden usarse diversos vehículos preferidos en las preparaciones oftálmicas de la presente invención. Estos vehículos incluyen poli(alcohol vinílico), povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ciclodextrina y agua purificada.

Pueden añadirse agentes de ajuste de la tonicidad según sea necesario o conveniente. Incluyen sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro agente de ajuste de la tonicidad oftálmicamente aceptable adecuado.

Pueden usarse diversos tampones y medios para ajustar el pH siempre que la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Por consiguiente, los tampones incluyen tampones acetato, tampones citrato, tampones fosfato y tampones borato. Pueden usarse ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según sea necesario.

En una línea similar, un antioxidante oftálmicamente aceptable para su uso en la presente invención incluye metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.

Otros componentes de excipientes que pueden incluirse en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes. El agente quelante preferido es el edetato de disodio, aunque también pueden usarse otros agentes quelantes en lugar de él o junto con él.

Los componentes se usan habitualmente en las siguientes cantidades:

Cantidad de componente (% p/p) principio activo 0,001-5, conservante 0-0,10, vehículo 0-40, agente de ajuste de la tonicidad 0-10, tampón 0,01-10, agente de ajuste del pH c.s.p. pH 4,5-7,5, antioxidante según sea necesario, tensioactivo según sea necesario, agua purificada según sea necesario para hacer el 100%.

La dosis real del compuesto activo de la presente invención depende del compuesto específico y del estado que va a tratarse; la selección de la dosis apropiada está dentro del conocimiento del experto en la técnica.

Las formulaciones oftálmicas de la presente invención se acondicionan de manera conveniente en formas adecuadas para la aplicación dosificada, tal como en envases equipados con un cuentagotas, para facilitar la aplicación en el ojo. Los envases adecuados para la aplicación gota a gota se fabrican habitualmente de material plástico inerte y no tóxico adecuado, y contienen generalmente entre 0,5 y 15 ml de disolución. Un paquete puede contener una o más dosis unitarias.

Las disoluciones especialmente libres de conservantes se formulan a menudo en envases que no pueden volver a sellarse que contienen hasta diez, preferiblemente hasta cinco dosis unitarias, en los que una dosis unitaria típica es de desde una hasta 8 gotas, preferiblemente de una a 3 gotas. El volumen de una gota es habitualmente de 20 a 35 |i l.

La tabla 1 muestra los picos característicos de las formas polimórficas I, II y III del ácido de bimatoprost.

Tabla 1: picos de XRPD característicos (Cu Ka ) para las formas polimórficas del ácido de bimatoprost

Claims

REIVINDICACIONES

i. Forma cristalina II del ácido 7-[3,5-dihidroxi-2-(3-hidroxi-5-fenil-pent-1-enil)-ciclopentil]-hept-5-enoico que tiene

(i) un espectro de difracción de rayos X de polvo, que comprende al menos un pico en los siguientes ángulos o20: 12,0, 14,2, 16,0, 18,8, 20,6, 22,6, 24,1, 28,1, 35,9, 36,5, medidos con radiación de Cu-Ka (1,54 A); o (ii) un espectro de difracción de rayos X de polvo, que comprende picos en los siguientes ángulos °20 : 14,2, 16.0, 28,1, 36,5, medidos con radiación de Cu-Ka (1,54 A); o

(iii) un espectro de difracción de rayos X de polvo, que comprende picos en los siguientes ángulos °20 : 14,2, 16.0, 20,6, 24,1, 28,1, 36,5, medidos con radiación de Cu-Ka (1,54 A); o

(iv) un espectro de difracción de rayos X de polvo, que comprende picos en los siguientes ángulos °20: 12,0, 14,2, 16,0, 18,8, 20,6, 22,6, 24,1, 28,1, 35,9, 36,5, medidos con radiación de Cu-Ka (1,54 A); o

(v) el patrón de difracción de rayos X tal como se muestra en la figura 1; o

(vi) un comienzo de endoterma de fusión a 62,2°C y una entalpia de fusión de 81,5 J/g; o

(vii) el perfil de MDSC tal como se muestra en la figura 3;

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
2. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en un portador oftálmicamente aceptable.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que la composición farmacéutica es una disolución oftálmica tópica que va a administrarse al menos una vez al día o más.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que la composición farmacéutica es una emulsión oftálmica tópica que va a administrarse al menos una vez al día o más.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que la composición farmacéutica es un implante ocular.
6. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en la que la concentración de la forma cristalina como activa se selecciona desde el 0,01, el 0,02, el 0,03, el 0,04, el 0,05, el 0,06, el 0,07, el 0,08, el 0,09, el 0,1, el 0,2, el 0,3, el 0,4, el 0,5, el 0,6, el 0,7, el 0,8, el 0,9 hasta el 1,0% p/v.
7. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en la que el portador oftálmicamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en diluyentes, tampones, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, conservantes, estabilizadores, agentes de ajuste de la tonicidad, agentes que potencian la viscosidad, agentes quelantes, tensioactivos y/o solubilizantes oftálmicamente aceptables y combinaciones de los mismos.
8. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 2-7, para su uso en un método para tratar una enfermedad que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición farmacéutica.
9. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 2-7, para su uso en un método para tratar hipertensión ocular que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición farmacéutica.
10. Formulación sólida de implante ocular, comprendiendo la formulación sólida de implante una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 7-[3,5-dihidroxi-2-(3-hidroxi-5-fenil-pent-1-enil)-ciclopentil]-hept-5-enoico en forma cristalina II tal como se caracteriza por (i) un espectro de difracción de rayos X de polvo, que comprende al menos un pico en los siguientes ángulos °20: 12,0, 14,2, 16,0, 18,8, 20,6, 22,6, 24,1, 28,1, 35,9, 36,5, medidos con radiación de Cu-Ka (1,54 A); y (v) el patrón de difracción de rayos Xta l como se muestra en la figura 1.
11. Formulación sólida de implante ocular según la reivindicación 10, para su uso en un método para tratar hipertensión ocular que comprende administrar dicha formulación sólida de implante a un sujeto que lo necesita.

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