CN104981450A - 比马前列素酸的结晶形式、其制备方法和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸的新型结晶形式。这个化合物通常被称为“比马前列素酸”。新型结晶形式指定为形式I、II和III。本发明结晶形式适用于治疗各种眼部病状，例如像高眼压的固体眼部植入制剂。此外，本发明结晶形式适用于治疗高眼压的固体或半固体剂量制剂。

Description

比马前列素酸的结晶形式、其制备方法和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年12月28日提交的美国临时申请序列号61/746,708的权益，所述临时申请的公开内容据此以引用的方式整体并入本文。
发明领域
本发明大体上涉及比马前列素酸(bimatoprost acid)的结晶形式，并且特别涉及比马前列素酸的新近鉴定的结晶形式。本发明进一步涉及它的制备方法和用于治疗与高眼压、毛发生长和脂肪降低相关的各种病症的方法。
发明背景
降眼压剂适用于治疗许多各种高眼压性病状，如手术后和激光小梁切除术后高眼压性事件、青光眼，并且适用作手术前辅助物。
青光眼是一种特征在于眼内压增加的眼部疾病。基于它的病因学，青光眼已被分类为原发性或继发性。举例来说，成人原发性青光眼(先天性青光眼)可为开角型的或急性或慢性闭角型的。继发性青光眼由预先存在的眼部疾病，如葡萄膜炎、眼内肿瘤或白内障增大所致。
尚不知晓原发性青光眼的潜伏病因。眼内张力增加是由于水状液流出受阻。在慢性开角型青光眼中，前房和它的解剖结构似乎是正常的，但水状液的排流被阻碍。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房是浅薄的，滤角变窄，并且虹膜可阻塞在施累姆(Schlemm)管的入口处的小梁网。瞳孔扩张可相对于滤角向前推动虹膜的根部，并且可产生瞳孔阻塞，并且因此促成急性发作。前房角狭窄的眼倾向于发作各种严重性程度的急性闭角型青光眼。
继发性青光眼由对水状液自后房流入前房中，以及随后流入施累姆管中的任何干扰引起。前段的炎症性疾病可通过导致虹膜膨隆中完全虹膜后粘连来阻止房水流出，并且可以渗出物堵塞排流通道。其它常见病因是眼内肿瘤、白内障增大、中心视网膜静脉闭塞、眼创伤、手术程序和眼内出血。
合起来考虑所有类型，青光眼发生在年龄超过40岁的所有人士的约2％中，并且可在进展成快速视力丧失之前保持无症状数年。在其中未指示手术的情况下，表面b-肾上腺素受体拮抗剂已成为传统上用于治疗青光眼的所选药物。
前列腺素较早被认为是强力升眼压剂；然而，在过去20年中积累的证据显示一些前列腺素是高度有效的降眼压剂，并且理想地适于长期医学管理青光眼。(参见例如Starr，M.S.Exp.Eye Res.1971，11，第170-177页；Bito，L.Z.Biological Protection with ProstaglandinsCohen，M.M.编，Boca Raton，Fla.CRC Press Inc.，1985，第231-252页；以及Bito，L.Z.，Applied Pharmacology in the Medical Treatment ofGlaucomas Drance，S.M.和Neufeld，A.H.编，New York，Grune&Stratton，1984，第477-505页)。所述前列腺素包括PGF2α、PGF1α、PGE2以及所述化合物的某些脂质可溶性酯，如C1至C5烷基酯，例如1-异丙酯。比马前列素的其它用途包括用于包括头皮毛发、眼睫毛和眉毛的毛发生长中。比马前列素也已显示在局部化脂肪降低和抑制脂肪细胞分化方面有前途。
然而，已知许多药物化合物以两种或更多种称为多晶型物的结晶形式存在。相同分子的这些多晶型物展现不同物理性质，如熔点、溶解度、硬度等。在所述情况下，存在可溶性较小的多晶型形式自由另一可溶性更大但稳定性较小的形式制得的溶液沉淀的危险。在眼科溶液中形成晶体可对眼导致严重损伤。此外，药物物质的沉淀可导致产品的效价和生物可用度明显降低。以下参考文献以引用的方式整体并入本文：美国专利号5,688,819；6,403,649；7,751,504以及A.Burger，R.Ramberger，“On the polymorphism of pharmaceuticals and othermolecular crystals.I.Theory of thermodynamic rules”，MikrochimicaActa(1979)，2(3-4)，259-71。
发明概述
本发明提供7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸的新型结晶形式。这个化合物通常被称为“比马前列素酸”。本发明的新型结晶形式指定为形式I、II和III。本发明结晶形式适用于用于治疗各种眼部病状，例如像高眼压的固体眼部植入制剂。此外，本发明结晶形式适用于用于治疗高眼压的固体或半固体剂量制剂。
在本发明的另一实施方案中，提供包括治疗有效量的于其眼科可接受的载体中的呈结晶形式I、II或III的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸的药物组合物，如眼科外用溶液。
在另一实施方案中，提供用于治疗高眼压的方法。所述方法可例如通过向有需要的受试者施用治疗有效量的于不影响结晶形式的结构的眼科可接受的载体中的呈结晶形式I、II或III的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸来执行。
在另一实施方案中，提供用于治疗青光眼的方法。所述方法可例如通过向有需要的受试者施用治疗有效量的于眼科可接受的载体(如外用液)中或眼部植入物中的呈结晶形式I、II或III的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸来执行。XRPD分析已显示其它比马前列素多晶型物形式的结晶形式在热熔融挤出(通常在约60-70℃下)之后转化成非晶物质。现有结晶形式(形式1)具有峰值在66.4℃下的熔融吸热，所述温度在挤出温度的附近，从而使得它适用于眼部植入物。
本发明的一些实施方案包括：
1.呈结晶形式I的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸。
2.呈结晶形式II的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸。
3.呈结晶形式III的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸。
4.如段落1所述的结晶形式，其具有关于多晶型物I的大致上如图1中所示的X射线衍射图样和如表1中所示的峰值数据。
5.如段落2所述的结晶形式，其具有关于多晶型物II的大致上如图1中所示的X射线衍射图样和如表1中所示的峰值数据。
6.如段落3所述的结晶形式，其具有关于多晶型物III的大致上如图1中所示的X射线衍射图样和如表1中所示的峰值数据。
7.如段落1所述的结晶形式，其具有在约63.2℃下起始的熔融吸热和约65.6J/g的熔化焓。
8.如段落2所述的结晶形式，其具有在约62.2℃下起始的熔融吸热和约81.5J/g的熔化焓。
9.如段落1所述的结晶形式，其具有如图3中所示的MDSC分布。
10.如段落2所述的结晶形式，其具有如图3中所示的MDSC分布。
11.如段落3所述的结晶形式，其具有如图8中所示的MDSC分布。
12.一种药物组合物，其包含治疗有效量的于眼科可接受的载体中的呈结晶形式I的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸。
13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的于眼科可接受的载体中的呈结晶形式II的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸。
14.一种药物组合物，其包含治疗有效量的于眼科可接受的载体中的呈结晶形式III的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸。
15.一种用于治疗高眼压的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的于眼科可接受的载体中的呈结晶形式I的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸。
16.一种用于治疗高眼压的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的于眼科可接受的载体中的呈结晶形式II的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸。
17.一种用于治疗高眼压的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的于眼科可接受的载体中的呈结晶形式III的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸。
18.如段落15所述的方法，其中所述眼科可接受的载体选自由以下组成的组：眼科可接受的稀释剂、缓冲剂、盐酸、氢氧化钠、防腐剂、稳定剂、张力调整剂、粘度增强剂、螯合剂、表面活性剂和/或增溶剂及其组合。
19.如段落16所述的方法，其中所述眼科可接受的载体选自由以下组成的组：眼科可接受的稀释剂、缓冲剂、盐酸、氢氧化钠、防腐剂、稳定剂、张力调整剂、粘度增强剂、螯合剂、表面活性剂和/或增溶剂及其组合。
20.如段落17所述的方法，其中所述眼科可接受的载体选自由以下组成的组：眼科可接受的稀释剂、缓冲剂、盐酸、氢氧化钠、防腐剂、稳定剂、张力调整剂、粘度增强剂、螯合剂、表面活性剂和/或增溶剂及其组合。
21.如段落12、13和14所述的组合物，其中所述药物组合物是待至少一天一次或更多次给药的外用眼科溶液。
22.如段落12、13和14所述的组合物，其中所述药物组合物是待至少一天一次或更多次给药的外用眼科乳液。
23.如段落12、13和14所述的组合物，其中所述药物组合物是眼部植入物。
24.如段落12、13、14、21、22和23所述的组合物，其中活性物质的浓度选自0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4.0.5、0.6、0.7、0.8、0.9至1.0％w/v。
25.如段落24所述的组合物，其中所述组合物用于促进毛发生长或局部化脂肪降低。
附图简述
图1显示比马前列素酸的多晶型形式I、II和III的XRPD图样；
图2显示比马前列素酸多晶型物I(下部光谱)和多晶型物II的IR光谱；
图3显示多晶型物I和多晶型物II的MDSC热图；
图4显示多晶型物I和II在苯甲醚中的平衡溶解度；
图5显示通过VSA确定的关于水分的互变性多晶型物I和II的转变温度；
图6显示在多晶型物I暴露后形成多晶型物III；
根据VSA，在多晶型物II暴露于水分后形成多晶型物III；
图8显示多晶型物III的MDSC热图；
图9显示对比马前列素酸的实验的示意性工作流程；并且，
图10概述实验的结果。
发明详述
应了解先前一般性描述与以下详细描述两者均仅具有示例性和说明性，并且不限制所要求保护的本发明。除非另外明确陈述，否则如本文所用，使用单数包括复数。除非另外陈述，否则如本文所用，“或”是指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式(如“包括(includes)”和“包括(included)”)的使用不具有限制性。本文所用的章节标题仅出于组织目的，并且不应解释为限制所述主题。
应了解“7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸”和“比马前列素酸”是指同一化合物，并且可整篇互换使用。
此外，“结晶形式”和“多晶型形式”在整篇说明书中可互换使用。“结晶形式I”或“形式I”、“结晶形式II”或“形式II”、“结晶形式III”或“形式III”也可称为“多晶型物I”、“多晶型物II”或“多晶型物III”。
除非提供明确定义，否则关联本文所述的分析化学、合成有机化学和无机化学的实验室程序和技术所用的命名法以及本文所述的分析化学、合成有机化学和无机化学的实验室程序和技术是本领域中已知的那些。标准化学符号可与由所述符号代表的全名互换使用。因此，举例来说，术语“氢”和“H”应理解成具有相同含义。标准技术可用于化学合成、化学分析和配制。
结晶方法：
比马前列素酸由Organic Consultants，Inc.制造。根据CoA，所述化合物的纯度由HPLC测定为100％。图9和10概述结晶方法。
仪器：
XRPD表征
1.使用以下XRPD条件：
设备：Rigaku Miniflex；
扫描范围：5-45°(2θ)
扫描速度：每分钟2°(2θ)；以及
步进宽度：0.05°(2θ)
Cu Kα，30kV
立刻分析自实验分离的样品，并且在35℃下过夜真空干燥之后再扫描同一样品。在零本底样品夹持器上温和按压约3-5mg样品，并且使其经受XRPD扫描。
MDSC分析：
以下方法用于通过MDSC进行热分析：
设备：TA DSC Q2000；
扫描范围：20-122℃；
加热速率：每分钟1℃；
调制时期：60秒；
调制幅度：0.159℃；
将约2-3mg样品放置在T零非气密盘中，并且使其经受MDSC加热攀升。
本发明提供呈指定为多晶型物I、II和III的新型多晶型形式的比马前列素酸。对比马前列素酸的物理表征导致发现这三种多晶型物。比马前列素酸的多晶型物筛选研究的结果显示当在12-32℃下热循环后于乙醚中使多晶型物I成熟时，形成多晶型物II。多晶型物I、多晶型物II和多晶型物III的XRPD图样呈现于图1中。
图2显示多晶型物I和II的FTIR光谱是相同的，从而指示它们具有相同化学组成。XRPD和FTIR数据指示两种形式是多晶型性的，并且不是不同化学实体。多晶型物I和多晶型物II具有互变性多晶型关系。互变性多晶型物的特征在于在熔点和溶化焓方面具有差异，其中熔点较高的多晶型物具有较低熔化焓。图3中的调制差示量热(MDSC)数据显示相较于多晶型物II的相应性质(分别是62.2℃和81.5J/g)，多晶型物I具有在63.2℃下起始(T起始)的熔融吸热和65.6J/g的熔化焓(ΔHf)。
多晶型物之间在自由能方面的差异测量为温度的函数以确定转变温度和相对于温度的相对稳定性。多晶型物I和II的等温竞争性共同浆液(1∶1比率，在5、20和35℃下)显示多晶型物I在全部三种温度下都转化成多晶型物II，从而指示多晶型物II在5-35℃的温度范围内是更稳定形式。
图4显示在6℃和25℃下，无水多晶型物在苯甲醚中的热力学平衡溶解度。在两种温度下，多晶型物II均具有较低溶解度，从而指示多晶型物II在温度6-25℃下是能量较低形式。基于比马前列素酸多晶型物在研究的温度范围内的良好稳定性和可测量溶解度，选择苯甲醚作为溶剂。溶解度研究不可在高于40℃的温度下进行以确定互变性多晶型物转变温度，因为比马前列素酸在苯甲醚中转化成油状物。选择另一溶剂硝基甲烷来检测比马前列素酸在9和22℃下的溶解度。在9℃下，多晶型物I的溶解度(4.1±0.3mg/mL)显著高于多晶型物II的溶解度(3.3±0.2mg/mL)，此表明在9℃下，多晶型物II比多晶型物I更稳定。在22℃下，两种形式均转化成油状物，其中在两种多晶型物之间不可进行比较。
在对多晶型物I与多晶型物II两者的蒸汽吸附分析(VSA)后发现结晶单水合物形式(指定为多晶型物III)。图6显示在RH～75％下，多晶型物I吸收4.42w/w％水，此等效于化学计量单水合物。通过XRPD确认多晶型物I转化成单水合物形式。在25℃下于蒸汽吸附分析器中干燥后，产生的单水合物转化回初始多晶型物1。蒸汽吸附分析也显示在高于85％RH的水活度下，多晶型物II转化成水合形式。多晶型物II的第2吸附循环再次确认在RH～75％下再次形成单水合物(图7)。在25℃下，多晶型物II形成单水合物所处的相对湿度大于多晶型物I形成单水合物所处的相对湿度，这与确定在25℃下，多晶型物II是更稳定形式一致。对单水合物形式的热分析(MDSC)指示单水合物形式具有在53.9℃下起始(T起始)的熔融吸热和72.4J/g的熔化焓(ΔHf)(参见图8)。
可通过组合治疗有效量的作为活性成分的本发明的比马前列素酸的多晶型物I、II或III或其药学上可接受的盐与常规眼科可接受的药物赋形剂，以及通过制备适于外用眼部用途的单位剂型来制备药物组合物。液体制剂中的治疗高效量通常在约0.0001与约5％(w/v)，优选约0.001至约1.0％(w/v)，或优选约0.01至约0.1％w/v以及0.01％w/v至约0.03％w/v之间。“有效量”是足以达成所述目的(例如达成施用它所要达到的作用，治疗疾病，减轻疾病或病状的一种或多种症状)的量。“有效量”的一实例是足以促进对疾病的一种或多种症状的治疗、预防或减轻的量，其可称为“治疗有效量”。“减轻”一种或多种症状(以及这个短语的语法等效形式)是指降低所述症状的严重性或发生次数，或消除所述症状。有效用于特定应用的实际量将尤其取决于所治疗的病状。“治疗(Treatment/treat/treating)”可指治愈任何疾病或病状或减轻或缓和疾病或病状的症状。
对于经眼施加，优选使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备溶液。所述眼科溶液的pH应优选用适当缓冲系统维持在4.5与8.0之间，其中中性pH是优选但非必需的。制剂也可含有常规药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可用于本发明的药物组合物中的优选防腐剂包括但不限于氯化苯甲烃铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞。一优选表面活性剂是例如吐温80(Tween 80)。同样地，各种优选媒介物可用于本发明的眼科制剂中。这些媒介物包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、环糊精和纯化水。
需要或适宜时可添加张力调整剂。它们包括但不限于盐(特别是氯化钠、氯化钾)、甘露糖醇和甘油、或任何其它合适的眼科可接受的张力调整剂。
可使用用于调整pH的各种缓冲剂和手段，只要所得制剂为眼科可接受即可。因此，缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。需要时，酸或碱可用于调整这些制剂的pH。
以类似方式，用于本发明中的眼科可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯。
可包括在眼科制剂中的其它赋形剂组分是螯合剂。优选螯合剂是依地酸二钠(edetate disodium)，但其它螯合剂也可替代它或连同它一起使用。
各成分通常以以下量加以使用：
成分量(％w/w)活性成分：约0.001-5防腐剂，0-0.10媒介物，0-40张力调整剂，0-10缓冲剂，0.01-10pH调整剂，适量，pH 4.5-7.5，需要时抗氧化剂，需要时表面活性剂，需要时纯化水以构成100％。
本发明的活性化合物的实际剂量取决于特定化合物和待治疗的病状；对适当剂量的选择完全在熟练技术人员的知识内。
本发明的眼科制剂以适于计量施加的形式适宜地包装，如包装在配备有滴管的容器中，以有助于向眼部施加。适于逐滴施加的容器通常由适合惰性无毒塑料材料制得，并且通常含有约0.5与约15ml之间的溶液。一个包装可含有一个或多个单位剂量。
尤其地，无防腐剂溶液常被配制在含有多达约10个，优选多达约5个单位剂量的不可再密封容器中，其中典型单位剂量是1至约8滴，优选是1至约3滴。1个滴剂的体积通常是约20-35ml。
表1显示比马前列素酸的多晶型形式I、II和III的特征峰。
表1：比马前列素酸的多晶型形式的特征XRPD峰(Cu K)
尽管本发明已关于这些特定实施例加以描述，但应了解在不脱离本发明的精神下，其它修改和变化是可能的。

Claims (20)

1.呈结晶形式I的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸。
2.呈结晶形式II的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸。
3.呈结晶形式III的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸。
4.如权利要求1所述的结晶形式，其具有关于多晶型物I的大致上如图1中所示的X射线衍射图样和表1峰值数据。
5.如权利要求2所述的结晶形式，其具有关于多晶型物II的大致上如图1中所示的X射线衍射图样和表1峰值数据。
6.如权利要求3所述的结晶形式，其具有关于多晶型物III的大致上如图1中所示的X射线衍射图样和表1峰值数据。
7.如权利要求1所述的结晶形式，其具有在约63.2℃下起始的熔融吸热和约65.6J/g的熔化焓。
8.如权利要求2所述的结晶形式，其具有在约62.2℃下起始的熔融吸热和约81.5J/g的熔化焓。
9.如权利要求1所述的结晶形式，其具有如图3中所示的MDSC分布。
10.如权利要求2所述的结晶形式，其具有如图3中所示的MDSC分布。
11.如权利要求3所述的结晶形式，其具有如图8中所示的MDSC分布。
12.一种药物组合物，其包含治疗有效量的于眼科可接受的载体中的呈结晶形式I的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸。
13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的于眼科可接受的载体中的呈结晶形式II的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸。
14.一种药物组合物，其包含治疗有效量的于眼科可接受的载体中的呈结晶形式III的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸。
15.一种用于治疗高眼压的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的于眼科可接受的载体中的呈结晶形式I的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸。
16.一种用于治疗高眼压的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的于眼科可接受的载体中的呈结晶形式II的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸。
17.一种用于治疗高眼压的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的于眼科可接受的载体中的呈结晶形式III的7-[3，5-二羟基-2-(3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基)-环戊基]-庚-5-烯酸。
18.如权利要求15所述的方法，其中所述眼科可接受的载体选自由以下组成的组：眼科可接受的稀释剂、缓冲剂、盐酸、氢氧化钠、防腐剂、稳定剂、张力调整剂、粘度增强剂、螯合剂、表面活性剂和/或增溶剂及其组合。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述眼科可接受的载体选自由以下组成的组：眼科可接受的稀释剂、缓冲剂、盐酸、氢氧化钠、防腐剂、稳定剂、张力调整剂、粘度增强剂、螯合剂、表面活性剂和/或增溶剂及其组合。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述眼科可接受的载体选自由以下组成的组：眼科可接受的稀释剂、缓冲剂、盐酸、氢氧化钠、防腐剂、稳定剂、张力调整剂、粘度增强剂、螯合剂、表面活性剂和/或增溶剂及其组合。
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