JPS63101352A - 眼科治療用組成物 - Google Patents
眼科治療用組成物Info
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- JPS63101352A JPS63101352A JP62229921A JP22992187A JPS63101352A JP S63101352 A JPS63101352 A JP S63101352A JP 62229921 A JP62229921 A JP 62229921A JP 22992187 A JP22992187 A JP 22992187A JP S63101352 A JPS63101352 A JP S63101352A
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、４−ジフェニル酢酸のりシン塩、その製造方
法、ならびにこれを含有する薬剤に関するものである。
法、ならびにこれを含有する薬剤に関するものである。
特に、本発明の目的は、優れた抗炎症作用と鎮痛作用と
を有し、そして全身用にもまた例えば眼科的治療の様な
局所用にも使用可能な薬剤組成物の製造に使うことの出
来る、下記式を有する新規４−ジフェニル酢酸（又はビ
フェニル酢酸とも呼ばれる）のりシン塩を提供すること
にある。
を有し、そして全身用にもまた例えば眼科的治療の様な
局所用にも使用可能な薬剤組成物の製造に使うことの出
来る、下記式を有する新規４−ジフェニル酢酸（又はビ
フェニル酢酸とも呼ばれる）のりシン塩を提供すること
にある。
Ｎ！１！
本発明者らは、リジンの使用により４−ジフェニル酢酸
の塩を形成することにより核酸を水溶性の化合物と成し
得ることを見出した。
の塩を形成することにより核酸を水溶性の化合物と成し
得ることを見出した。
又、本発明者らは、本発明の前記リシン塩は、その他の
例えばアルギニンの様な類似した塩基との塩とは違って
、より高い耐性を有するものであることを見出した。
例えばアルギニンの様な類似した塩基との塩とは違って
、より高い耐性を有するものであることを見出した。
従って本発明の目的は、他の類似した塩やその遊甜酸自
体に比べてより高い耐性とそして更にはより優れた生物
学的利用能（バイオアベイラビリティ）を有することが
顕著である新規化合物を提供することにある。又、本発
明の４−ジフェニル酢酸のりシン塩の更に別の利点とし
ては、その活性成分を徐々にしかも一定して放出し得る
物性を有することが挙げられる。
体に比べてより高い耐性とそして更にはより優れた生物
学的利用能（バイオアベイラビリティ）を有することが
顕著である新規化合物を提供することにある。又、本発
明の４−ジフェニル酢酸のりシン塩の更に別の利点とし
ては、その活性成分を徐々にしかも一定して放出し得る
物性を有することが挙げられる。
４−ジフェニル酢酸のリシン塩の作用機構はプロスタグ
ランジン合成を阻害することである０本発明の化合物を
ラットに経口投与することにより行った抗炎症活性の生
体内実験（カラギーナンによる足底浮腫とアジュバント
による関節炎に対する実験）において、当該化合物はア
セチルサリチル酸やフェニルブタシンよりも非常に高活
性を有することが認められた。
ランジン合成を阻害することである０本発明の化合物を
ラットに経口投与することにより行った抗炎症活性の生
体内実験（カラギーナンによる足底浮腫とアジュバント
による関節炎に対する実験）において、当該化合物はア
セチルサリチル酸やフェニルブタシンよりも非常に高活
性を有することが認められた。
更に又４−ジフェニル酢酸リジン塩は、モルモットの紫
外線紅斑を減少させる効果が、インドメタシン、フェニ
ルブタシンおよびアセチルサリチル酸よりも高いことが
確認された。（これは管内試験の結果である。） 又、管内試験により４−ジフェニル酢酸リジン塩は、モ
ルモットの肺オモゲネート（ｌｕｎｇ ｏｍｏｇｅ−ｎ
ａ ｔｅｓ）に付与したアラキドン酸の存在下でのプロ
スタグランジンの生合成に対する強力な阻害剤であるこ
とｌｌｉ ｉＵされ、しかもこの効果はインドメタシン
よりも高いものである。更に又、４−ジフェニル酢酸リ
ジン塩は炎症による痛みに対して鎮痛剤として、又解熱
剤としての効果も有する。
外線紅斑を減少させる効果が、インドメタシン、フェニ
ルブタシンおよびアセチルサリチル酸よりも高いことが
確認された。（これは管内試験の結果である。） 又、管内試験により４−ジフェニル酢酸リジン塩は、モ
ルモットの肺オモゲネート（ｌｕｎｇ ｏｍｏｇｅ−ｎ
ａ ｔｅｓ）に付与したアラキドン酸の存在下でのプロ
スタグランジンの生合成に対する強力な阻害剤であるこ
とｌｌｉ ｉＵされ、しかもこの効果はインドメタシン
よりも高いものである。更に又、４−ジフェニル酢酸リ
ジン塩は炎症による痛みに対して鎮痛剤として、又解熱
剤としての効果も有する。
この様に４−ジフェニル酢酸のリジン塩は優れた作用効
果と高い耐性を有しているので、種々の炎症の治療用と
して全身的にも又局所的にも有利に使用することが出来
る。
果と高い耐性を有しているので、種々の炎症の治療用と
して全身的にも又局所的にも有利に使用することが出来
る。
この化合物の１つの重要な使用態様としては、■Ｎ科的
使用が挙げられる。
使用が挙げられる。
機械的なあるいは化学的な原因により外傷を生ずると、
血管拡張、縮瞳、充血あるいは房水／血液関門の浸透性
に変化が生ずることによる眼内圧の増加等を特徴とする
直接炎症反応が起ることは良く知られている。この様な
状態にあって種々の眼球組織には、炎症過程での最も強
力なメディエイクーであるプロスタグランジン類の生合
成の顕著な増加が起る。従ってこの様な病理学分野では
、プロスタグランジン類の生合成を阻害する非ステロイ
ド系の抗炎症剤の投与が必要とされている。
血管拡張、縮瞳、充血あるいは房水／血液関門の浸透性
に変化が生ずることによる眼内圧の増加等を特徴とする
直接炎症反応が起ることは良く知られている。この様な
状態にあって種々の眼球組織には、炎症過程での最も強
力なメディエイクーであるプロスタグランジン類の生合
成の顕著な増加が起る。従ってこの様な病理学分野では
、プロスタグランジン類の生合成を阻害する非ステロイ
ド系の抗炎症剤の投与が必要とされている。
眼科の分野では、局所製剤を使用するのが好ましい。そ
の理由は、全身性薬剤を投与したのでは眼球組織におけ
る濃度が低く、又劇作用も強いことが挙げられる。
の理由は、全身性薬剤を投与したのでは眼球組織におけ
る濃度が低く、又劇作用も強いことが挙げられる。
この目的にすでに文献において公知のいくつかの非ステ
ロイド系抗炎症薬剤が試用されており、その中に４−ジ
フェニル酢酸（米国特許第３．９９１，２０６号）があ
る。
ロイド系抗炎症薬剤が試用されており、その中に４−ジ
フェニル酢酸（米国特許第３．９９１，２０６号）があ
る。
この化合物は水ン容性が極めて低（、そのために油性け
ん濁液の形で使用されている。しかしこの様な製剤は非
常に不利なことが多く、特に結晶が存在することにより
この化合物の眼球組織への耐性が著しく損なわれること
が挙げられる。このため実際には眼科治療用としての４
−ジフェニル酢酸の抗炎症剤が市販されているという記
録はない。
ん濁液の形で使用されている。しかしこの様な製剤は非
常に不利なことが多く、特に結晶が存在することにより
この化合物の眼球組織への耐性が著しく損なわれること
が挙げられる。このため実際には眼科治療用としての４
−ジフェニル酢酸の抗炎症剤が市販されているという記
録はない。
本発明の４−ジフェニル酢酸のりシン塩は公知の方法に
より作ることが出来、例えば、４−ジフェニル酢酸又は
その塩の１種とりシンとを、水溶液中で室温又はわずか
に加熱しながら反応させることにより作ることが出来る
。この反応は立体異性体の１方のし−又はＤ−リジン、
又はそのラセミ体を使用して行うことが出来る。
より作ることが出来、例えば、４−ジフェニル酢酸又は
その塩の１種とりシンとを、水溶液中で室温又はわずか
に加熱しながら反応させることにより作ることが出来る
。この反応は立体異性体の１方のし−又はＤ−リジン、
又はそのラセミ体を使用して行うことが出来る。
」二記反応工程を更に詳しく説明するために、次に４−
ジフェニル酢酸のりシン塩の製造の実Ｍｉ 例を示す。
ジフェニル酢酸のりシン塩の製造の実Ｍｉ 例を示す。
立或桝
４−ジフェニル酢酸２．１２ｇ （０，０１モル）を２
ＮＮ）１４０＋１中に溶かし、その溶液を真空下に乾燥
し、そして生成物（ジフェニル酢酸の亜アンモニウム塩
）を最少量の水中に採り、そしてこれをＬ −Ｕシン塩
基１．４６ｇ （０，０１モル）を含有する水溶液に加
える。この溶液を数時間室温に放置し、次いで乾燥する
。残留物を水／アルコールから晶析すると、収率は７０
％である。得られた生成物は白色の結晶性固体であり、
これは完全に水溶性であり、そしてその融点は２２５〜
２２６”Ｃ（分解）である。
ＮＮ）１４０＋１中に溶かし、その溶液を真空下に乾燥
し、そして生成物（ジフェニル酢酸の亜アンモニウム塩
）を最少量の水中に採り、そしてこれをＬ −Ｕシン塩
基１．４６ｇ （０，０１モル）を含有する水溶液に加
える。この溶液を数時間室温に放置し、次いで乾燥する
。残留物を水／アルコールから晶析すると、収率は７０
％である。得られた生成物は白色の結晶性固体であり、
これは完全に水溶性であり、そしてその融点は２２５〜
２２６”Ｃ（分解）である。
この４−ジフェニル酢酸Ｌ−リジン塩の構造はＮＭＲス
ペクトルにより確認した。
ペクトルにより確認した。
Ｄ−リシン又はＤ−Ｌラセミ体を使用して同様の反応を
行った。
行った。
薬剤の形態としては全身用又は局所用薬剤として通常使
用されているもので良く、例えば、錠剤、原剤、点眼剤
、クリーム、軟こう、ゲル剤等の４−ジフェニル酢酸リ
シン塩を含有する公知の薬剤形態のいかなるものでも良
い。
用されているもので良く、例えば、錠剤、原剤、点眼剤
、クリーム、軟こう、ゲル剤等の４−ジフェニル酢酸リ
シン塩を含有する公知の薬剤形態のいかなるものでも良
い。
次に本発明の化合物を含有する薬剤の調剤例、ならびに
これら薬剤を使用してその局所耐性および苛性剤に起因
した眼球炎症（房水中のプロスタグランジン準位の増加
を伴なう）を減少させる効果を調べるための薬理実験例
を下記に示す。
これら薬剤を使用してその局所耐性および苛性剤に起因
した眼球炎症（房水中のプロスタグランジン準位の増加
を伴なう）を減少させる効果を調べるための薬理実験例
を下記に示す。
４−ジフェニル１ 六すシン声を する８゜！Ｌａ
（ｔｌｉ剤Ｉ） 。
（ｔｌｉ剤Ｉ） 。
４−ジフェニル酢酸リシン塩 ５．０６ｇ（４
−ジフェニル酢酸３．ＯＯｇに相当）流動パラフィン
２０．００ｇ無水ラノリン
５．ＯＯｇ白色ワセリン
６９．９４ｇ軟二立（調剤■） ４−ジフェニル酢酸リシン塩 ５．０６ｇ（４
−ジフェニル酢酸３．００ｇに相当）白ろう
４．００ｇ流動パラフィン
２３．００ｇデヒムルスＥ
６．７０ｇ無菌蒸留水を加えて
ｌｏｏ、ｏＯｇとする。
−ジフェニル酢酸３．ＯＯｇに相当）流動パラフィン
２０．００ｇ無水ラノリン
５．ＯＯｇ白色ワセリン
６９．９４ｇ軟二立（調剤■） ４−ジフェニル酢酸リシン塩 ５．０６ｇ（４
−ジフェニル酢酸３．００ｇに相当）白ろう
４．００ｇ流動パラフィン
２３．００ｇデヒムルスＥ
６．７０ｇ無菌蒸留水を加えて
ｌｏｏ、ｏＯｇとする。
クリーム（調剤■）
４−ジフェニル酢酸リシン塩５．０６ｇ（４−ジフェニ
ル酢酸３．ＯＯｇに相当）ボラワックス
１０．ＯＯｇロバン
４．００ｇ流動パラフィン
４．ＯＯｇソルビクン（Ｔｏχ）
５．００ｇフェネチルアルコール
０．２５ｇ塩化ベンザルコニウム
０．０２ｇ無菌蒸留水を加えて １０
０．ＯＯｇとする。
ル酢酸３．ＯＯｇに相当）ボラワックス
１０．ＯＯｇロバン
４．００ｇ流動パラフィン
４．ＯＯｇソルビクン（Ｔｏχ）
５．００ｇフェネチルアルコール
０．２５ｇ塩化ベンザルコニウム
０．０２ｇ無菌蒸留水を加えて １０
０．ＯＯｇとする。
ゲ土丑（調剤■）
４−ジフェニル酢酸リシン塩５．０６ｇ（４−ジフェニ
ル酢酸３．００ｇに相当）メチルセルロース
９．００ｇフェネチルアルコール
０．２５ｇ塩化ベンザルコニウム
０．０２ｇ無菌蒸留水を加えて １０
０．ＯＯｇとする。
ル酢酸３．００ｇに相当）メチルセルロース
９．００ｇフェネチルアルコール
０．２５ｇ塩化ベンザルコニウム
０．０２ｇ無菌蒸留水を加えて １０
０．ＯＯｇとする。
ｙ土層（調剤■）
４−ジフェニル酢酸リシン塩５．０６゜（４−ジフェニ
ル酢酸３．００ｇに相当）カルボボール９４０
１．５０ｇトリエタノールアミン
２．５０ｇフェネチルアルコール
０．２５ｇ塩化ベンザルコニウム
０．０２ｇ無菌蒸留水を加えて １
００．ＯＯｇとする。
ル酢酸３．００ｇに相当）カルボボール９４０
１．５０ｇトリエタノールアミン
２．５０ｇフェネチルアルコール
０．２５ｇ塩化ベンザルコニウム
０．０２ｇ無菌蒸留水を加えて １
００．ＯＯｇとする。
Ａ］ｕ！！１（調剤■）
４−ジフェニル酢酸リジン塩 ５．０６００ｇ（
４−ジフェニル酢酸３．ＯＯｇに相当）ヒアルロン酸
０．４０００８塩化ナトリウム
０．３２８８ｇ塩化ベンザルコニウ
ム ０．０２００ｇ無菌蒸留水を加えて
１００．００００ｄとする。
４−ジフェニル酢酸３．ＯＯｇに相当）ヒアルロン酸
０．４０００８塩化ナトリウム
０．３２８８ｇ塩化ベンザルコニウ
ム ０．０２００ｇ無菌蒸留水を加えて
１００．００００ｄとする。
（＾）ｌ についての−゛
まず最初に、ウサギの結膜のう中に薬剤を投与しそして
下記の実験方法に従った処置をくり返すことにより薬剤
の局所耐性を調べた。
下記の実験方法に従った処置をくり返すことにより薬剤
の局所耐性を調べた。
１駅条件
体重が１．８〜２．５ｋｇの雄の白子ウサギを使用した
。被験動物は条件環境下におき、そして自由に給水およ
び給餌させた。処置の開始前に、眼球欠陥、結膜刺激又
は角膜損傷がないことを確かめるために動物の眼を正確
に検査した。
。被験動物は条件環境下におき、そして自由に給水およ
び給餌させた。処置の開始前に、眼球欠陥、結膜刺激又
は角膜損傷がないことを確かめるために動物の眼を正確
に検査した。
０．２ ｍ／眼の投与量の薬剤液を右の結膜円蓋に投与
した。又固体薬剤は１００■／眼の投与量を右の結膜円
蓋に投与した。
した。又固体薬剤は１００■／眼の投与量を右の結膜円
蓋に投与した。
前記の薬剤のそれぞれにつき６匹のウサギを使用した。
被験薬剤の投与後に、点眼した液の損失を防ぎそして眼
球組織との接触を促進するために、まぶたをほとんど閉
した状態にしっかりと保った。
球組織との接触を促進するために、まぶたをほとんど閉
した状態にしっかりと保った。
この処置は、（ａ） ６０分毎に連続して６回くり返し
行う実験と（ｂ）６時間毎に１日３回（午前８時、午後
２時、午後８時）を２１日間くり返し行う実験との２通
りの方法で行った。
行う実験と（ｂ）６時間毎に１日３回（午前８時、午後
２時、午後８時）を２１日間くり返し行う実験との２通
りの方法で行った。
処置を行なわなかった左眼はコントロールとした。
この処置の間中と最後の処置の１時間後に眼を観察した
。粘膜の変化を、叶ａｉｚｅの方法（ＤｒａｉｚｅＪ、
１１．、皮膚毒物学、シ副先」Ｄ」」〉μツふ↓μ（九
」馬。
。粘膜の変化を、叶ａｉｚｅの方法（ＤｒａｉｚｅＪ、
１１．、皮膚毒物学、シ副先」Ｄ」」〉μツふ↓μ（九
」馬。
１９５５）に従って下記の様に評価した。
０＝正常、赤色化せず。
１−幾分血管が充血し、わずかに赤色化した。
２−結膜がかなり赤色化した。血管は１本づつ見分ける
ことが出来ない。
ことが出来ない。
３＝著しい血管うっ血があって結膜はひどく赤色化した
。
。
虹彩、角膜、眼の前部ならびに眼球反射作用の状態をＢ
ａｌｄｗｉｎ＋ Ｈ，Ａ、等の方法（Ｂａｌｄｗｉｎ、
Ｈ，Ａ、等、Ｊ、Ｓｏｃ、Ｃｏｓｍｅｔ、Ｃｈｅｍ、、
２４，１８１．１９７３）に従って評価した。
ａｌｄｗｉｎ＋ Ｈ，Ａ、等の方法（Ｂａｌｄｗｉｎ、
Ｈ，Ａ、等、Ｊ、Ｓｏｃ、Ｃｏｓｍｅｔ、Ｃｈｅｍ、、
２４，１８１．１９７３）に従って評価した。
結果を表１および表２に示した。これより全ての′を験
製剤は、ウサギの結膜円蓋における急性処置あるいは２
１日間の投与後に充分に耐性を有することが立証された
。又、他の眼球組織には何らの変化も生じなかった。
製剤は、ウサギの結膜円蓋における急性処置あるいは２
１日間の投与後に充分に耐性を有することが立証された
。又、他の眼球組織には何らの変化も生じなかった。
表−上
６０分毎に６回ウサギの粘膜円蓋に投与したことに遷−
被３ＵＬ剤！ぴ・秤、性 処置 被験眼 測定平均値平均値 発
生率 平均値は、個々の値を合計しそしてその合計値を被験コ
ントロール数で割って求めた。
被３ＵＬ剤！ぴ・秤、性 処置 被験眼 測定平均値平均値 発
生率 平均値は、個々の値を合計しそしてその合計値を被験コ
ントロール数で割って求めた。
ｕ
１日３回を２１０間ウサギの結膜円蓋に投与したことに
よる 、薬剤の Ｐ 処置 被験眼 測定平均値平均値
発生率 （Ｂ） ｕ ｐ ’ ” （Ｄ Ｉ Ｔ：Ｉ’
ｔ”ｊ５ｘシｊ６１し４−ｔ、４召： Ｑ −鳥くΣＴ
（’） ’ＹＬ」ｊ■［スＵｎ住 体重が１．８〜２．５ ｋｇの雄ニューシーラントウサ
ギを使用した。被験動物は条件環境下におき、そして自
由に給水および給餌させた。処置の開始前に、眼球欠陥
、結膜刺激又は角膜頃傷がないことを確かめるために動
物の眼を正確に検査した。
よる 、薬剤の Ｐ 処置 被験眼 測定平均値平均値
発生率 （Ｂ） ｕ ｐ ’ ” （Ｄ Ｉ Ｔ：Ｉ’
ｔ”ｊ５ｘシｊ６１し４−ｔ、４召： Ｑ −鳥くΣＴ
（’） ’ＹＬ」ｊ■［スＵｎ住 体重が１．８〜２．５ ｋｇの雄ニューシーラントウサ
ギを使用した。被験動物は条件環境下におき、そして自
由に給水および給餌させた。処置の開始前に、眼球欠陥
、結膜刺激又は角膜頃傷がないことを確かめるために動
物の眼を正確に検査した。
右眼に０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶ンＩ！１１滴と無水
エタノール１滴を点眼してウサギに眼球ｍ織の実験炎症
を起させた。眼球組織を正確に観察してから３０分後に
、上記の薬剤を使用しての処置を行った。
エタノール１滴を点眼してウサギに眼球ｍ織の実験炎症
を起させた。眼球組織を正確に観察してから３０分後に
、上記の薬剤を使用しての処置を行った。
別の被験動物群には活性成分（４−ジフェニル酢酸リシ
ン塩）を含まない調剤で処置した。
ン塩）を含まない調剤で処置した。
各被験群はそれぞれ４匹の動物から成るものである。
液体および固体製剤はそれぞれ０．２ｍｌ／眼および１
００ ｍｇ／眼の投与量で投与した。
００ ｍｇ／眼の投与量で投与した。
粘膜、虹彩および角膜の変化を、被験薬剤での処置開始
直前と、処置後１日、２日、３日、５日、７１コおよび
１２日日日、叶ａｉｚｅ、Ｊ、Ｈの方法により評価した
。
直前と、処置後１日、２日、３日、５日、７１コおよび
１２日日日、叶ａｉｚｅ、Ｊ、Ｈの方法により評価した
。
これには下記のパラメーターを使用した。
（Ａ）猪股立ユ皿
〇−正常
１−幾分血管が充血し、わずかに赤色化した。
２＝粘膜がかなり赤色化した。血管は１本づつ見分ける
ことが出来ない。
ことが出来ない。
３−結膜はひどく赤色化した。
（８）慧胆昆ｌ
〇−正常
■−眼瞼外転はないがかなり腫れた。
２＝上まぶたがわずかに外転して腫れた。
３−両眼瞼が外転して腫れた。
４＝両眼瞼外転し、特に上まぶたが著しく外転して腫れ
た。
た。
（Ｃ）分閂立■宜慕
０＝正常０分泌物なし。
１＝眼の内部に分泌物あり。
２＝まぶたの上および回りの毛の上に付着したかなりの
量の分泌物が観察された。
量の分泌物が観察された。
３＝かなりの量の分泌物が外部に広がっており眼窩周囲
をぬらした。
をぬらした。
（Ｄ）藍旦文症
０＝正常。
ｌ＝第２血管がわずかに充血した。
２＝第３血管がわずかに充血し、第２血管は中程度に充
血した。
血した。
３−第２および第３血管が中程度にうっ血し、間質の腫
れがわずかにみられた。
れがわずかにみられた。
４＝間質の腫れが著しく、かつ第２および第３血管のう
っ血が著しい。
っ血が著しい。
（Ｅ）λ股文症
０＝角膜正常。
１−支質の前半部の透明度がわずかに失なわれた。虹彩
細部は見える。
細部は見える。
２＝内皮に広がる透明度が中程度に失なわれた。
虹彩細部がわずかに不透明となった。
３＝全支質が環化部分を有する様になる。
虹彩細部は見えない。
４＝完全に不透明となった。
以上の評定値は盲検を参照して求めた。
薬剤の賦形剤（活性成分を含有しない）のみで処置した
動物群との違いを、通常の統計学試験による変数分析（
ＦＬｎｎｓ３＋、Ｄ＋Ｊ、＋生 におけるａ、
Ｈａｆｎｅｔ出版発行、１９６４年、米国）により評定
した。
動物群との違いを、通常の統計学試験による変数分析（
ＦＬｎｎｓ３＋、Ｄ＋Ｊ、＋生 におけるａ、
Ｈａｆｎｅｔ出版発行、１９６４年、米国）により評定
した。
実験的発症炎症の徴候は、結膜充血、結膜浮腫および房
水のわずかな混！として表われる。
水のわずかな混！として表われる。
その炎症は規則的に広がりその断続期間は一定である。
表３〜１６に種々の結果を示した通り、本発明の被験薬
剤は抗炎症剤として効果的であり、例えば処置開始から
３日以内に速やかに眼球炎症を改善しそして６〜７日以
内に完全治ゆし得ることが確認された。
剤は抗炎症剤として効果的であり、例えば処置開始から
３日以内に速やかに眼球炎症を改善しそして６〜７日以
内に完全治ゆし得ることが確認された。
一方において、被験薬剤の賦形剤のみで処置した動物群
では本発明薬剤投与群とは明らかに異なって、６〜７日
以内に炎症の改善が見られ出し、そして１２日後に完治
するという結果であった。
では本発明薬剤投与群とは明らかに異なって、６〜７日
以内に炎症の改善が見られ出し、そして１２日後に完治
するという結果であった。
又、コントロール群での処置の結果と比較して行った統
Ｒ１分析の結果も上記の結論を確認するものであった。
Ｒ１分析の結果も上記の結論を確認するものであった。
処置群とコントロール群との比較（薬剤生変動性）にお
いては便意に相違があり（ｐ Ｏ，０５）、又２倍曲線
の相違も便意（ｐ ０．０５）である。
いては便意に相違があり（ｐ Ｏ，０５）、又２倍曲線
の相違も便意（ｐ ０．０５）である。
以上の結果は、本発明の薬剤は充分な耐性を有しかつ優
れた抗炎症活性を有するものであることを立証している
。
れた抗炎症活性を有するものであることを立証している
。
１２ ０．５０ ０．００ ０．２５ ０．
２５ ０．００−表一一」工 炎症誘発剤を投与しひき続き調剤■の賦形剤で処置した
ことによる眼球組織の変化 うっ血 浮腫 物 炎症 炎症０ ３．０
０ ３．７５ ２．５０ ２．７５ ３．０
０１ ３．００ ３．５０ ２．５０ ２．
５０ ２．７５２ ３．００ ３．５０ ２
．２５ ２．５０ ２．５０３ ２．５０
３．００ ２．００ ２．００ ２．００５
２．００ ２．５０ １．００ １．２５
１．００？ １．５０ ２．００ １．００
０．７５ ０．５０１２ １．５０ １．
００ １．００ ０．５０ ０．５０平均値は個
々の値を合計しそしてその合計値を被験コントロール数
で割って求めた。
２５ ０．００−表一一」工 炎症誘発剤を投与しひき続き調剤■の賦形剤で処置した
ことによる眼球組織の変化 うっ血 浮腫 物 炎症 炎症０ ３．０
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０１ ３．００ ３．５０ ２．５０ ２．
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．２５ ２．５０ ２．５０３ ２．５０
３．００ ２．００ ２．００ ２．００５
２．００ ２．５０ １．００ １．２５
１．００？ １．５０ ２．００ １．００
０．７５ ０．５０１２ １．５０ １．
００ １．００ ０．５０ ０．５０平均値は個
々の値を合計しそしてその合計値を被験コントロール数
で割って求めた。
−」ニー ５−
炎症誘発剤を投与しひき続き調剤■で処置したことによ
る眼球組織の変化 ０ ３．００ ３．５０ ２．２５ ２．７
５ ２．７５１ ３．００ ３．５０ ２．
２５ ２．５０ ２．７５２ ２．００ １
．７５ １．００ １．５０ ２．００３ ２
．００ １．５０ １，００ １．００ １
．００５ ０．７５ ０．７５ ０．５０
０．５０ ０．７５７ ０．２５ ０．００
０．２５ ０．５０ ０．２５１２ ０．００
０．００ ０．００ ０．００ ０．００
平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コン
トロール数で割って求めた。
る眼球組織の変化 ０ ３．００ ３．５０ ２．２５ ２．７
５ ２．７５１ ３．００ ３．５０ ２．
２５ ２．５０ ２．７５２ ２．００ １
．７５ １．００ １．５０ ２．００３ ２
．００ １．５０ １，００ １．００ １
．００５ ０．７５ ０．７５ ０．５０
０．５０ ０．７５７ ０．２５ ０．００
０．２５ ０．５０ ０．２５１２ ０．００
０．００ ０．００ ０．００ ０．００
平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コン
トロール数で割って求めた。
−」Ｌ−一灸
炎症誘発剤を投与しひき続き調剤■の賦形剤で処置した
ことによる眼球組織の変化 ０ ３．００ ３．５０ ２．２５ ２．０
０ ３．００１ ３．００ ３．５０ ２．
００ ２．００ ３．００２ ３．００ ３
．００ ２．００ １．７５ ２．５０３ ３
．００ ２．７５ ２．００ １．５０ ２
．００５ ２．５０ ２．２５ １．５０
１．００ １．００７ ２．００ ２．００
１．２５ ０．７５ ０．７５１２ ０．７５
１．００ ０．５０ ０．００ ０．５０
平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コン
トロール数で割って求めた。
ことによる眼球組織の変化 ０ ３．００ ３．５０ ２．２５ ２．０
０ ３．００１ ３．００ ３．５０ ２．
００ ２．００ ３．００２ ３．００ ３
．００ ２．００ １．７５ ２．５０３ ３
．００ ２．７５ ２．００ １．５０ ２
．００５ ２．５０ ２．２５ １．５０
１．００ １．００７ ２．００ ２．００
１．２５ ０．７５ ０．７５１２ ０．７５
１．００ ０．５０ ０．００ ０．５０
平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コン
トロール数で割って求めた。
１！−一工
炎症誘発剤を投与しひき続き調剤■で処置したことによ
る眼球組織の変化 ０ ３．００ ４．００ ２．５０ ２．５
０ ３．２５１ ２．７５ ３．７５ ２．
５０ ２．００ ３．００２ ２．００ ３
．００ １．７５ １．５０ ２．７５３ ２
．００ ２．５０ １．７５ １．５０ ２
．５０５ １．００ １．００ ０．７５
０．５０ １．５０７ ０．７５ ０．５０
０．２５ ０．００ ０．５０１２ ０．００
０．００ ０．００ ０．００ ０．００
平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コン
トロール数で割って求めた。
る眼球組織の変化 ０ ３．００ ４．００ ２．５０ ２．５
０ ３．２５１ ２．７５ ３．７５ ２．
５０ ２．００ ３．００２ ２．００ ３
．００ １．７５ １．５０ ２．７５３ ２
．００ ２．５０ １．７５ １．５０ ２
．５０５ １．００ １．００ ０．７５
０．５０ １．５０７ ０．７５ ０．５０
０．２５ ０．００ ０．５０１２ ０．００
０．００ ０．００ ０．００ ０．００
平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コン
トロール数で割って求めた。
ｉ−影
炎症誘発剤を投与しひき続き調剤ｍの賦形剤で処置した
ことによる眼球組織の変化 ０ ３．００ ３．５０ ２．５０ ２，０
０ ２．５０１ ３．００ ３．２５ ２．
５０ ２．００ ２．５０２ ３．００ ３
．２５ ２．５０ １．５０ ２．００３ ２
．５０ ２．２５ ２．００ １．２５ １
．２５５ ２．５０ ２．００ ２．００
１．００ １．００７ １．７５ １．５０
１．２５ １．００ ０．７５１２ ０．７５
０．５０ ０．７５ ０，００ ０．２５
平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コン
トロール数で割って求めた。
ことによる眼球組織の変化 ０ ３．００ ３．５０ ２．５０ ２，０
０ ２．５０１ ３．００ ３．２５ ２．
５０ ２．００ ２．５０２ ３．００ ３
．２５ ２．５０ １．５０ ２．００３ ２
．５０ ２．２５ ２．００ １．２５ １
．２５５ ２．５０ ２．００ ２．００
１．００ １．００７ １．７５ １．５０
１．２５ １．００ ０．７５１２ ０．７５
０．５０ ０．７５ ０，００ ０．２５
平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コン
トロール数で割って求めた。
ＪＬ−−１
炎症誘発剤を投与しひき続き調剤■で処置したことによ
る眼球組織の変化 ０ ３．００ ３．２５ ３．００ ２．２
５ ３．００１ ３．００ ３．００ ２．
７５ ２．２５ ３．００２ ２．２５ ２
．００ ２．００ ２．００ ２．００３ １
．７５ １．５０ １．００ １．２５ １
．７５５ １．００ １．００ ０．７５
０．７５ １．００？ ０．２５ ０．５０
０．２５ ０．００ ０．５０１２ ０．０
０ ０．００ ０．００ ０．００ ０．０
０平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コ
ントロール数で割って求めた。
る眼球組織の変化 ０ ３．００ ３．２５ ３．００ ２．２
５ ３．００１ ３．００ ３．００ ２．
７５ ２．２５ ３．００２ ２．２５ ２
．００ ２．００ ２．００ ２．００３ １
．７５ １．５０ １．００ １．２５ １
．７５５ １．００ １．００ ０．７５
０．７５ １．００？ ０．２５ ０．５０
０．２５ ０．００ ０．５０１２ ０．０
０ ０．００ ０．００ ０．００ ０．０
０平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コ
ントロール数で割って求めた。
−に一」立−
炎症誘発剤を投与しひき続き調剤■の賦形剤で処置した
ことによる眼球組織の変化 ０ ２．７５ ３．２５ ２．５０ ２，５
０ ２．７５１ ２．７５ ３．２５ ２，
２５ ２．００ ２．２５２ ２．５０ ３
．００ ２．００ ２．００ ２．２５３ ２
．５０ ２，２５ １，７５ １，５０ ２
．００５ ２．２５ １．７５ １，５０
１，００ １．２５７ １．５０ ０．７５
１．００ ０．５０ ０．５０１２ ０．７５
０．５０ ０．５０ ０．００ ０．００
平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コン
トロール数で割って求めた。
ことによる眼球組織の変化 ０ ２．７５ ３．２５ ２．５０ ２，５
０ ２．７５１ ２．７５ ３．２５ ２，
２５ ２．００ ２．２５２ ２．５０ ３
．００ ２．００ ２．００ ２．２５３ ２
．５０ ２，２５ １，７５ １，５０ ２
．００５ ２．２５ １．７５ １，５０
１，００ １．２５７ １．５０ ０．７５
１．００ ０．５０ ０．５０１２ ０．７５
０．５０ ０．５０ ０．００ ０．００
平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コン
トロール数で割って求めた。
−ＪＬ−一旦
炎症誘発剤を投与しひき続き調剤■で処置したことによ
る眼球組織の変化 ０ ３．００ ３．５０ ２．７５ １．７
５ ２．７５１ ２．７５ ３，００ ２．
５０ １，５０ ２．７５２ ２．００ ２
．２５ ２，００ １．２５ ２．００３ １
．２５ １．００ １．２５ ０，７５ １
．００５ ０．５０ ０，５０ ０，２５
０．２５ ０．５０？ ０．２５ ０．００
０．００ ０．００ ０．００１２ ０．０
０ ０．００ ０．００ ０．００ ０．０
０平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コ
ントロール数で割って求めた。
る眼球組織の変化 ０ ３．００ ３．５０ ２．７５ １．７
５ ２．７５１ ２．７５ ３，００ ２．
５０ １，５０ ２．７５２ ２．００ ２
．２５ ２，００ １．２５ ２．００３ １
．２５ １．００ １．２５ ０，７５ １
．００５ ０．５０ ０，５０ ０，２５
０．２５ ０．５０？ ０．２５ ０．００
０．００ ０．００ ０．００１２ ０．０
０ ０．００ ０．００ ０．００ ０．０
０平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コ
ントロール数で割って求めた。
−４ニー」又−
炎症誘発剤を投与しひき続き調剤Ｖの賦形剤で処置した
ことによる眼球組織の変化 ０ ３．００ ２．７５ ２．５０ ２．２
５ ２．５０１ ３．００ ２．７５ ２．
５０ ２．２５ ２．５０２ ２．７５ ２
．５０ ２．５０ １．７５ １．７５３ ２
．７５ ２．００ ２．２５ １．５０ １
．７５５ ２．５０ １．７５ ２．００
１．００ １．２５７ １．００ １．２５
１．００ ０．５０ ０．７５１２ １．００
０．７５ ０．５０ ０．００ ０．５０
平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コン
トロール数で割って求めた。
ことによる眼球組織の変化 ０ ３．００ ２．７５ ２．５０ ２．２
５ ２．５０１ ３．００ ２．７５ ２．
５０ ２．２５ ２．５０２ ２．７５ ２
．５０ ２．５０ １．７５ １．７５３ ２
．７５ ２．００ ２．２５ １．５０ １
．７５５ ２．５０ １．７５ ２．００
１．００ １．２５７ １．００ １．２５
１．００ ０．５０ ０．７５１２ １．００
０．７５ ０．５０ ０．００ ０．５０
平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コン
トロール数で割って求めた。
−表一一■
炎症誘発剤を投与しひき続き調剤■で処置したことによ
る眼球組織の変化 ０ ２．７５ ３．２５ ２．５０ ２．２
５ ２．５０１ ２．７５ ３，００ ２．
２５ １．７５ ２．５０２ ２．００ ２
．２５ １．７５ １．５０ ２．２５３ １
．５０ １．２５ １．００ １．００ １
．５０５ １．００ ０．７５ ０．５０
０．２５ ０．５０７ ０．２５ ０．２５
０．００ ０．００ ０．００１２ ０．００
０．００ ０．００ ０．００ ０．００
平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コン
トロール数で割って求めた。
る眼球組織の変化 ０ ２．７５ ３．２５ ２．５０ ２．２
５ ２．５０１ ２．７５ ３，００ ２．
２５ １．７５ ２．５０２ ２．００ ２
．２５ １．７５ １．５０ ２．２５３ １
．５０ １．２５ １．００ １．００ １
．５０５ １．００ ０．７５ ０．５０
０．２５ ０．５０７ ０．２５ ０．２５
０．００ ０．００ ０．００１２ ０．００
０．００ ０．００ ０．００ ０．００
平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コン
トロール数で割って求めた。
−１−一」↓−
炎症誘発剤を投与しひき続き調剤■の賦形剤で処置した
ことによる眼球組織の変化 ０ ３．００ ４．００ ３．００ ２．７
５ ２．５０１ ３．００ ４．００ ３．
００ ２．５０ ２．５０２ ３．００ ３
．５０ ２．７５ ２，２５ ２．００３ ３
．００ ３．５０ ２．７５ ２．２５ ２
．００５ ２．２５ ２．００ ２．００
１．５０ １．２５７ １．７５ １，７５
１．５０ １．００ １．００１２ ０．５０
０．７５ ０．５０ ０，００ ０．５０
平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コン
トロール数で割って求めた。
ことによる眼球組織の変化 ０ ３．００ ４．００ ３．００ ２．７
５ ２．５０１ ３．００ ４．００ ３．
００ ２．５０ ２．５０２ ３．００ ３
．５０ ２．７５ ２，２５ ２．００３ ３
．００ ３．５０ ２．７５ ２．２５ ２
．００５ ２．２５ ２．００ ２．００
１．５０ １．２５７ １．７５ １，７５
１．５０ １．００ １．００１２ ０．５０
０．７５ ０．５０ ０，００ ０．５０
平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コン
トロール数で割って求めた。
−遣二一」五−
炎症誘発剤を投与しひき続き調剤■で処置したことによ
る眼球組織の変化 ０ ３．００ ４．００ ３．００ ３．０
０ ２．７５１ ２．５０ ３．７５ ２．
５０ ２．７５ ２．７５２ ２．００ ２
．２５ ２．００ ２．２５ ２．５０３ １
．２５ １．７５ １．２５ １．２５ １
．００５ ０．５０ ０．７５ ０．５０
０．７５ ０．５０７ ０．２５ ０，２５
０．５０ ０．２５ ０．００１２ ０．００
０．２５ ０．００ ０．００ ０．００
平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コン
トロール数で割って求めた。
る眼球組織の変化 ０ ３．００ ４．００ ３．００ ３．０
０ ２．７５１ ２．５０ ３．７５ ２．
５０ ２．７５ ２．７５２ ２．００ ２
．２５ ２．００ ２．２５ ２．５０３ １
．２５ １．７５ １．２５ １．２５ １
．００５ ０．５０ ０．７５ ０．５０
０．７５ ０．５０７ ０．２５ ０，２５
０．５０ ０．２５ ０．００１２ ０．００
０．２５ ０．００ ０．００ ０．００
平均値は個々の値を合計しそしてその合計値を被験コン
トロール数で割って求めた。
−議一一」亙−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる、４−ジフェニル酢酸のリシン塩。 ２）４−ジフェニル酢酸又はその塩の１種とリシンとを
水溶液中室温で反応させ、生成したリシン塩を晶析によ
り４−ジフェニル酢酸から分離することから成る、４−
ジフェニル酢酸のリシン塩の製造方法。 ３）４−ジフェニル酢酸のリシン塩と薬理的に許容され
る賦形剤とから成り、全身用および局所投与用の、抗炎
症活性を有する薬剤組成物。
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|---|---|---|---|
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| IT21828A/86 | 1986-09-26 |
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|---|---|---|---|---|
| JPS50126818A (ja) * | 1974-03-07 | 1975-10-06 |
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-
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