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Lysinsalz der p@@ lerpae@o@y @s@@@t@@r@ are, @eren erstell@@, @bereitung
und erwendung Die Erfindung umfasst ein Lysinsalz der p-Ohlorphenoxyisobuttersäure
der nachstenenden Konstitution:
Es wurde gefunden, dass dieses neue, noch nicht beschriebene Salz a) Durch Umsatz
von hysin mit p-Chlorphenoxyisobuttersäure in molaren Verhältnissen gegebenfalls
in gegenwart eines Losungs-oder Verdunnungsmittels, b) oder durch Umsatz der Alkalisalze
der p-Chlorphenoxyisobuttersäure mit den mineralsauren walzen des Lysins zweckmüssig
in Gegenwart von Wasser als Lösungs-und Verdünnungsmitteln zugänglich ist.
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Von den mineralsauren Salzen des Lysins können vorteilhatt die leicht
zugänglichen Hydrochloride, und zwar die Monohydrochloride, verwendet werden. Es
kann L,D oder DL-Lysin verwendet werden. Bei Verwendung der preiswert erhältlichen
mineralsauren Salzen des Lysins uberfuhrt man zweckmässig die ebenso käuflich zu
erhaltendefi p-Chlorphenoxyisobuttersäure in wässriger Sispension mittels der berechneten
enge von atr6umbicarbonat,iratriumcarbonat oder vatriumhydroxyd,
beziehungsweise auch der
entsprechenden Kalisalze in die entsprechenden watrium- oder kaliumsalze der p-Chlorphenoxyisobuttersäure,
gibt die berechnete enge des Hydrochlorids des Lysins zu,wobei eine sofortige Umsetzung
@intritt
und das Lysin@lz der p-Chlorpheno@@isobuttersäure fällt kristallin aus. @i@se@ erfindungegemä@e
Salz läßt ich aus @enig Wasser so@ie 90%igen Alkoholen gut umkri talli@ieren.
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Ein weiteres Konnzeichen der Erfin ung ist die @ekänmlichkeit des
neuen Salzes. Es ist bekannt, daß die p-Chlorphenoy@isobutter @ure e eine recht
aggressive Substanz ist welche die Schl imhäute reizt; im trockenen Zustand reiz
der Staub der p-Chlorphenoryisobuttersäure die Schleimhäute des Nasen-Rachenraumes;
e@ kommt zu Lies-und Hustenanfällen. Auf der Zunge wirkt die Säure ätzend und ruft
in Staubform Entzündungen des Nasen-Rachenraumes hervor.
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Wegen dieser Reizwirkung kommen bisher überwiegend deren @te zur therapeutischen
Anwendung, jedoch die eigentliche Wirkung der Herabsetzung des Blutfettgehaltes
entfaltet die freie p-Chlorphenoxyisobuttersäure. Die Ester werden hydrolytisch
gespalten, so daß sich immerhin unliebsame Mengen an Alkohol @bspalten.
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Die freie p-Chlorphenoxyisobuttersciure
verursacht Störungen des @agen-Darm-Traktes, es kommt zu Durchfällen oder Reizungen
der Schleimhäute der Verdauungsorgane.
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Alle diese Nachteile fiir eine D uertherapie mit p-Chlorphanoxyisobuttersäure
sind bekannt, so daß bereits vorgeschlagen worden ist, die p-Chlorphenoxyisobuttersäure
in Form der Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumsalze (OS 1543 733), in Form von Aminsalzen,
wie ß-Dimethyl-aminoäthanol oder Diisopropylaminsalze (AS 1960 273), schließlich
in Form allgemeiner Aminsalze, wie Hexamethylen-tetramin, Triäthanolamin u.ä. (OS
2 105 418) zu verwenden. Alle diese Verfahren, p-Chlorphenoxyisobuttersäure in eine
gut bekömmliche Form zu bringen, befriedigten in keiner
Weise. Zunächat
ist die Arteriosklerose eine langwierige, chronische Erkrankung, @@lche durch Entgleisung
des Stoffwechsels zustande kommt. Diese @rkrankung kann nur mittels hoher Dosen
von p-Chlorphenoxypisobuttersäure während langer Zeiträume therapeutisch gänstig
beeinflußt werden. Alkohole, wie Äthylalkohol, die mit p-Chlorphenoxyisobuttersäure
verestert werden, Amine, wie Äthanolamin#, Triäthanolamin, ß-Dimethylaminoäthnaol
sind technische Lösungsmittel und für einen Organismus Fremdkörper, die eliminiert
werden müssen, wodurch der Organismus, insbesondere die Herzarbeit, unnötig über
Gebühr belastet werden. @benso sind Aluminium, wie Kalium, N trium und Erdalkalien
in so hoher Dauerzuführung als Fremdkörp@r nicht unbedenklich. Mindestens die Alkalisalze,
aber auch die Aluminiumsalze, werden durch die @ogensäure @ersetzt, das gilt auch
für die Aminsalze, so daß ein großer Teil der f eiem p-Chlorphenoxyisobuttersäure
ausfällt, die @eizwirkung auf die Verdauungsschleimhäute entfaltet, während die
zur Salzbildung benutzten Alkalien, Erdalkalien, Al#uminium
@mine# in relativ hohen Dosen einen schädlichen Einfluß ausüben. Das liegt auf der
Hand.
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@i@se Nachteile besitzt nun das vorliegende erfindungagemäß Lysinsalz
der p-Chlorphenoxyisobuttersäure nicht. Linmaal ist es eine natärliche, essentielle
Aminosäure, welche gut bekömmlich ist, ohne - auch in großen Dosen eingenommen -
Schaden zu tiften.
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@inen besonders bohen lysingehalt hat Rindfleisch (10 %) und Luhmilch
(2.7 % des Proteingehalts der Trockensubstanz).
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Lysin ist omit ein# natürliches Stoffwechselprodukt des @roteinstoffwechsels.
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D@rüb@rhinaus ist Lysin als Salz komplexartig so gebunden, daß es
als Ganzes mit p-Chlorphenoxyisobuttersäure resorbiert wird.
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Damit ist ein sehr wesentlicher Fort@chritt für die Bekömmlichkeit
der p-Chlorphenoxyis@buttersäure erreicht, was nach dem Stande der Technik nicht
zu erwarten gewesen ist.
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D@s vorliegende erfindungsgemäße Salz ist vor allem stabil, farblos,
geruchlos, reizt nicht die Schleimhäute und besitzt keinen unangenehmen bitteren
Geschmack oder aggressiven Geruch.
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Es wird sogar von der Zungenschleimhaut @chnell un durchgreifend resorbiert,
so daß sich eine neuartige Verwendung smöglichkeit in Form von Getränken, Frucht
ässern, @rausepulver, Sirups und d@rgleichen ergibt. Das ist z.B. bei den Aluminiumsalzen
der p-Chlorphenoxyisobuttersäure nicht möglich, da diese in Wasser nicht löslich
sind.
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Das vorliegende erfindung@gemäße p-Chlorphenoxyisobuttersäurely@inat
(III) zeigt eine geringere Toxizität als die p-Chlorphenoxyisobuttersäure (I), sowie
deren Äthylester (II), der als Clofibrat allgemein bekannt ist. III ist @uch wenige@
@iftig als das ß-Bimethylaminoäthanol-p-chlorphenoxyisobuty
der @ethode von Litchfield und Wilcoxon (J.Ph@rmacol. Exper.
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Therap. 96, 99 - 113 (1948) an Albinomäusen im Gewicht von 18 bis
20 g (je 40 Tiere) bestimmt.
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Die nachfolgende Tabelle gibt die Ergebnisse an :
| Nr. S u b s t @ n z DL50 in mg/kg DL50 in mg/kg |
| N us oral Ratte oral |
| 1. p-Chlorphenoxyisobuttersäure 1170 1250 |
| 2. Clofilrat 1280 1650 |
| 3. ß-Dimethylaminoäthanol-p-chlor- 1215 1550 |
| phenoxyisobutyrat nach OS 2105418 |
| 4. L-Lysin-p-chlorphenoxyiso- |
| butyrat |
D@s neue erfindungsgemäß Lysin-p-chlorphenoxyisobutyrat ist bei
der experimentell erzeu@ten Hypercholesterinämie im Rattenversuch wirksem. So beträgt
der prozentuale durchschnittliche Schutz des Lysin-p-chlorphenoxyisobutyrats bei
25 mg/kg Ratte ca 45 % bie 150 mg/kg Ratte ca 80 % bei 200 mg/kg Ratte ca 95 ;.
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Bei der Hypercholesterinämie des Menschen liegt die wirksame Dosis
zwischen 200 bis 1.5oo mg/ täglich. Unverträglichkeitserscheinungen werden selbst
bei Dosen von 5.000 ag täglich nicht beobachtet. Versuchgpersonen, die täglich 250
bis 1.oo mg einnahmen, hoben einen entspannenden, beruhigenden iffekt hervor, welcher
nach einnahme von Clofibrat nicht zu beobachten ist.
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in weiteres Kennzeichen der Erfindung ist elso die Verwendung des
erfindungsgemäßen Lysin-p-chlorphenoxyisobutyrats als blutfettspiegelsenkendes Littel.
Für diese Zwecke wird die erfindungsgemäße Verbindung in konventioneller Weise in
pharmazeutiachen Präparatformen gebracht, die neben den jeweiligen Anteilen an der
erfindungsgemäßen Verbindung noch pharmazeutisch verträgliche, organische oder anorganische
Hilfsstoffe, Granulierungastoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel,
Netzmittel und Konservi rungsmittel enthalten. Diese Zusatzstoffe sollen es ermölichen,
den Wickstoff in die jeweils gewünschte Anwendungslerm zu bringen.
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Demgemäß künn die erfindungsgemäße Verbindung in eine fiir orale Anwendung
geeignete, feste Form, z.B. als Pulver, Tabletten, Granulate, Kapseln, Dragees,
bzw. in eine flüssige Form als
Elixiere, Sirup oder Suspensionen
gebracht werden. Al@ Hilf@ stoffe für die Herstellung von festen Formen können bierbei
Kalziumcarbonat, Natriumcarbonat, @ilchzucker, Talk, als Granulierungsmittel Stärke,
als Bin 4 mittel Stärke, Ge latine unf' Akazie, als Gleitmittel Magnesiumstearat,
Stearinsäure und Talk verwendet werden. Als Suspendierungsmittel für die Herstellung
von flüssigen Verabreichungsformen kommen insbesondere @ethylzellulose, Traganth,
Natriumalginat, als Netzmittel Lecithin, Polyoxymethylenstearat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat
und als Konservierungsmittel p-Hydroxy-benzoesäure in Betracht.
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Darüber hin um können die erfindungsgemäßen, pharmazeutirchen Zusammensetzungen
noch Farbstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe und dergleichen enthalten.
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Für orale Verabreichung in Form einer T blette kann z.B. der erfindungsgemäße
Wirkstoff in folgende Zusemmensetzung gebracht werden: 1 - 3%ige Bindemittel z.B.
Tr@ganth, 3 - 10 % Stärke 2 - 10 % Talkum o,25 - 1 ß Magnesiumstearat entsprechende
Menge der erfindungsgemäßen Wirksubstanz und ad 100 % Füllsubstanz, z.B. @ilchzucker.
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K pseln können den erfindungsgemäßen Wirkstoff entweder allein oder
zusammen mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z.B.
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Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat und Kaolin enthalten.
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Die Tabletten können überzogen oder auch nicht überzogen sein.
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Der Lberzug wird in an sich bekannter eie aufgetragem.
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Er hat den Z. Zweck, den Zerfall sowie die Adsorption im Gastroindestinaltrakt
zu verzögern und hierbei eine Retardwirkung über längere Zeitspannen zu gewähren.
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Die täglich zu vorabreichende menge des erfin@ungsgemäßen Wirk####
stoffes soll zwischen 50 und 2.500 mg betragen, wobei gühstig ist, diese Menge in
mehreran kleinen Dosen von 25 bis 500 mg z.B.
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2 bis 4 rqsl täglich zu verabreichen.
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Bevorzugte pharmazeutischen Verabreichung£formen sind feste pharmazeutische
Zusammensetzungen, insbesonders hart gefüllte Kapseln un' Tabletten, die zwischen
25 und 500 mg Wirkstoff enthalten.
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Die nachfolgende Beispiele geben eine Erklärung der Erfindung ohne
diese in irgend iner Form einzuschränken.
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Beispiel 1 : L-Lysin-p-chlorphenoxyisobutyrat a) 1?,2 g p-Chlorphenoxyisobuttersäure
werden in 25 rrl Wasser suspendiert. In diese Suspension werden portionsweise 10
g (geringer Überschuß) gepulvertes Natriumbicarbonat eingetragen Die #Chlorphenoxyisobuttersäure
löst sich unter Kohlendioxydbildung vollständig auf. In diese klare Lösung wird
untcr Rühren eine Lösung von 19 g L-Lysin-monohydrochlorid in 25 ml Wasser einfließen
gelassen. Es fällt sofort ein kristalliner farbloser Niederschlag aus. Zur Vervollständigung
der Um etzung wird auf dem W@sserbade 15 @inuten er@ärmt (ist aber nicht unbedingt
notwending 1), @o daß Lösung eintritt. Man zentrifugiert warm ab, läßt erkalten,
wobei L-Lysin-p-chlorphenoxyisobutyrat in langen, farblo@@n Kritallen auskristallisiert.
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Fp.:192 - 194°C, Ausbeute ca 30 g.
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@s ist nicht nötig, das Reaktionsgut zu erhitzen. In diesem F@lle
erfolgt die Herstellung ohn@ jegliche Er@ärmung.
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I@@n überläßt das Ganze zwei Stunden sich selb@@, @augt @ofort ab,
wäscht, mit ca 10 ml Aceton nach, trocknet an der Lust und kristalisiert hierauf
aus wenig Wasser um.
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Das neue Salz löst sich in Was@er mit milchiger Trübung.
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Eine klare Lösung tritt in 90%igem Methanol oder Äthanol ein.
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Es ist praktisch unlöslich in Aceton; alkoholisch # oder w1 ssrige#
Lösungen werden durch Zusatz von Aceton gefällt.
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Die Zerlegung des Satzes erfolgt durch Lösen in Wasser, pH 7, darauffolgender
@lsatz von Salzsäure bis pH 3.
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Es fällt p-Chlorphenoxyisobuttersäure aus, die abfiltriert
wird.
Nach Eindamplen der Filtrate wird das Monohydrochlorid des Lysins erhalten.
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b) 7 g D-Lysin als freie Aminosäure werden in eine Lösung von 9,1
g p-Chlorphenoxyisobuttersäure und 50 ml Methanol eingetragen. Es tritt volständige
Lösung ein.
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Methanol wird im Vakuum abdestilliert und der kristalline Rückstand
mit Aceton verrieben und abgesaugt.
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Ausbcute 15 X an D-Lysin-p-chlorphenoxyisobutyrat.
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Fp.: 186 - 18@°C.
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Beispiel 2 : Tabellen : a) L-Lysin-p-chlorphenoxyisobutyrat 250 mg
Traganth 9,5 mg @ilchzucker 195 mg Maisstärke 30 mg Talkum 10 mg Magnesiumstearat
2 mg b) L-Lysin-p-chlorphenoxyisobutyrat 500 mg Magnesiumstearet 20 mg Natriumcarbonymethylcellulose
20 mg c) D r a g e e : L-Lysin-p-chlorphenoxyisobutyrat 400 mg Talkum 50 mg Gummi
arabicum - gepulvert Spuren Coccinrot Spuren Weißes W chs Spuren Zucker ad 600 mg
d)
Kapseln : L-Lysin-p-chlorphenoxyisobutyrat 300 mg Lyctose 150 mg Stärke 30 mg Talkum
20 mg