DE3632334C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer leicht-resorbierbaren Eisentablette mit einem Gehalt an mindestens einem in Wasser löslichen Ferro­ salz nach dem Oberbegriff des Patentanspruches 1.

Aus der DE-PS 17 67 017 ist bereits ein Verfahren zum Herstellen einer Brausetablette mit einem Gehalt an mindestens einem in Wasser löslichen Ferrosalz mit physiologisch verträglichem Anion der vorstehend be­ schriebenen Art bekannt, bei dem das wasserlösliche Ferrosalz, bei dem es sich vorzugsweise um Eisensulfat handelt, die Ascorbinsäure und die CO₂-liefernde Ver­ bindung, die in einer höchstens equivalenten Menge, bezogen auf die Ascorbinsäure, vorhanden ist, in einer Steckkapsel enthalten sind. Nach Eindringen des Magen­ saftes in die Steckkapsel setzt die Ascorbinsäure aus der CO₂-liefernden Verbindung Kohlendioxid frei, so daß die Kapsel innerhalb weniger Minuten nach Verabreichung auseinandergerissen und ihr Inhalt fein in der Magen­ flüssigkeit verteilt bzw. in Lösung gebracht wird. Das freigesetzte Eisen soll dann gut resorbierbar sein, wie ja allgemein bekannt ist, daß die gleichzeitige Verab­ reichung von Eisen²⁺- oder Eisen³⁺-Salzen und Ascorbin­ säure sowohl bei einer galenischen Darreichung in Form von Tabletten oder Kapseln, aber auch in Form von Brausegranulaten oder Brausetabletten, bessere Eisenre­ sorption ergibt, bzw. auch dann zu einer merkbaren Eisenresorption führt, wenn das Eisen unter normalen Konditionen nicht vom Organismus aufgenommen würde. Obwohl man die Frage stellen kann, ob es günstig ist, den Körper zur Aufnahme von Eisen zu zwingen, wenn er es freiwillig nicht aufnimmt, kann sich doch therapeu­ tisch die Notwendigkeit ergeben, Eisen in den Organis­ mus aus speziellen therapeutischen Gründen einzubrin­ gen, wobei in derartigen Fällen die Gabe von Eisenas­ corbat möglicherweise vorteilhaft oder notwendig sein kann. Diese Wirkung der Verabreichung von Eisenascorbat bezüglich der Resorptionsfähigkeit ist beispielsweise in "Pharmaceutisch Weekblad Scientifec Edition", Vol. 6, 1985, Seiten 245 ff., insbesondere Seite 247, in einem Artikel von C.M. Plug et al. beschrieben.

Des ferneren sind in der US-PS 38 29 561 Zubereitungen mit einem Gehalt an Fumar-, Zitronen- bzw. Milchsäure, neben Ascorbinsäure, beschrieben, bei denen pK₁-Werte von weniger als 4,1 vorhanden sind, wobei aber die gattungsgemäße Vorgehensweise nicht verwirklicht wird.

Das Verfahren der gattungsgemäßen Art sowie das danach herstellbare oral verabreichbare Eisenpräparat, bei dem die Ascorbinsäure dazu dient, aus dem Eisensalz unter dem Einfluß der Magenflüssigkeit unmittelbar unter gleichzeitiger Brausewirkung direkt Eisen freizusetzen, haben sich bezüglich der Resorptionsfähigkeit an Eisen noch nicht als befriedigend erwiesen. Die unmittelbare Verabreichung von Eisenascorbat als Trockensubstanz hingegen ist schwierig, weil Eisenascorbat naturgemäß aufgrund der Empfindlichkeit der Ascorbinsäure gegen­ über Eisensalzen instabil ist, wobei insbesondere der­ art hergestellte Lösungen in Wasser maximal 30 Minuten haltbar sind.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein oral verabreichbares Eisenpräparat der gattungsgemäßen Art zu schaffen, welches ermöglicht, Brausetabletten herzustellen, die gegenüber dem gattungsgemäßen Stand der Technik eine erheblich verbesserte Eisen-Resorpti­ onsfähigkeit mit sich bringen, wobei aber die Schwie­ rigkeiten der Herstellung von Eisenascorbatpräparaten der beschriebenen Art vermieden werden sollen.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe in Weiterbildung des gattungsgemäßen Verfahrens durch die im Kennzeichen des Patentanspruches 1 aufgeführten Merkmale gelöst.

Ein nach Anspruch 2 bevorzugtes Verfahren liefert eine Brausetablette mit besonders vorteilhaften Eigenschaf­ ten im Hinblick auf die Eisenresorption.

Im Gegensatz zu der Kapsel-Darreichungsform nach der DE-PS 17 67 017, aber beispielsweise auch nach der US- PS 38 29 561, bei der eine Öffnung erst im Magen er­ folgt, wobei sich CO₂ entwickelt, sind die Resorption, die Einnahme und die Verträglichkeit bei den erfin­ dungsgemäß hergestellen Brausetabletten deutlich ver­ bessert. Insbesondere ist in diesem Zusammenhang auch darauf hinzuweisen, daß durch das vorherige Auflösen in Wasser und die damit verbundene Verdünnung die Konzen­ tration im Magen geringer ist als bei den bekannten Kapseln, wodurch auch die Verträglichkeit, die bei der oralen Eisenverabreichung ein wesentliches Kriterium darstellt, deutlich gesteigert ist.

Der Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zu­ grunde, daß es gelingt, die Nachteile des Standes der Technik zu vermeiden und eine Brausetablette mit stark verbesserter Resorptionsfähigkeit zu schaffen, indem beim Auflösen der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Brau­ setablette das Eisenascorbat ad hoc hergestellt wird, wobei ein Reaktionssystem verwendet wird, welches den Erfordernissen der Empfindlichkeit der Ascorbinsäure gegenüber Eisensalzen einerseits, andererseits aber auch den physiologischen Gegebenheiten, wie Agressivi­ tät der Magensäure gegenüber Eisensalzen, pH-Wert- Verhältnisse in Magen und Darm etc., Rechnung trägt.

Bei der Erfindung wird von Eisensalzen, vorzugsweise Eisengluconat, und Ascorbinsäure ausgegangen, die ja eine zweibasische Säure mit einem pK₁ von 4,1 ist und daher die Freisetzung von Eisen aus dem z.B. Eisenglu­ conat zum Eisenascorbat ermöglicht. Dieser Vorgang, der an sich sehr langsam vor sich geht und auch einer gewissen Dissoziation bedarf, wird dadurch beschleu­ nigt, daß die weitere schwache Säure, beispielsweise Apfelsäure mit einem pK₁ von 3,4, sowie Alkali-Carbo­ nate und Bicarbonate, wie z.B. Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, eingesetzt werden, die für eine Durch­ wirbelung der Komponenten von beispielsweise Eisenglu­ conat und Ascorbinsäure sorgen und einen End-pH-Wert bewirken, bei dem die Bildung von Eisenascorbat bereits möglich ist. Es wurde diesbezüglich festgestellt, daß ab einem pH von 4,6 oder 4,7, in welchem die Ascorbin­ säure dominiert, in Lösung (wässrig) bereits Eisenas­ corbat vorliegt. Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Brausesysteme sind zwar nicht so "lebendig" wie normale Brausetabletten, nichts desto weniger aber schnell und hinreichend reaktionsfreudig, um ad hoc Eisenascorbat herzustellen. Durch die höhere Ionen-Konzentration dieser Lösungen sind die Systeme auch unempfindlicher gegen Magensäure als beim Stand der Technik, wobei auch die Zugabe von z.B. 100 ml synthetischen Magensaftes zu einer Dosis den pH-Wert nur unwesentlich verändert, weil dieser durch das Eisenascorbat und z.B. Natrium­ malat abgepuffert ist. Auf diese Weise ist sicherge­ stellt, daß Eisenascorbat tatsächlich in den Darm ge­ langt. Klinische Untersuchungen haben gezeigt, daß dorthin angelangtes Eisenascorbat auch im alkalischen Milieu zur Komplexbildung befähigt ist, so daß ein Ausfallen von Eisenhydroxid durch das alkalische Milieu des Darmes verhindert wird.

Wesentlich bei der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß Mischungen der beanspruchten Art nicht granuliert werden dürfen, weil durch jedwede Granulierung eine Vorreaktion zwischen Ascorbinsäure und Eisen erfolgen und die Bildung von wasserunlösli­ chem Eisenascorbat oder entsprechenden Zersetzungspro­ dukten beginnen würde. Es ist daher empfehlenswert, derartige Mischungen mit inerten Stoffen weiterhin zu verdünnen, wobei sich hauptsächlich Mannitol und Lac­ tose und einige Kohlehydrate als geeignet erwiesen haben.

Der Umstand, daß die Substanzen feingepulvert vorliegen müssen und nicht granuliert werden können, erfordert spezielle Vorkehrungen bei der Bereitstellung der Pres­ sen und Preßwerkzeuge zur Herstellung der Brausetablet­ ten. Bei der Herstellung von Granulaten kann man sich dabei z.B. eines Kompaktierers bedienen, um eine gewis­ se Schüttfähigkeit des Pulvers zu erhalten.

Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachstehenden Beschreibung, in der die Erfindung anhand eines Ausführungsbeispieles im einzel­ nen erläutert ist.

Beispiel

700 Gewichtsteile Eisengluconat wurden feinstgepulvert mit 220 Gewichtsteilen Apfelsäure, 400 Gewichtsteilen Mannit und 700 Gewichtsteilen Lactose vermischt. Die Mischung wurde im Vakuum bei 105°C getrocknet, um Restspuren von Feuchtigkeit zu entfernen. Ferner wurde eine zweite Mischung, bestehend aus 400 Gewichtsteilen Ascorbinsäure und 300 Gewichtsteilen Natriumbicarbonat, hergestellt, der Süßstoffe, Aromastoffe und Farbstoffe in der gewünschten Menge zugegeben wurden. Auch diese Mischung wurde im Vakuum getrocknet.

Die beiden vorgenannten Mischungen wurden dann unter streng klimatisierten Verhältnissen gemischt und zu Tabletten gepreßt, wobei eine Tablette 700 mg Eisenglu­ conat, entsprechend einem Gehalt von 80 mg Eisen⁺⁺-Ion, enthielt.

Bei der Auflösung einer so hergestellten Brausetablet­ te, die innerhalb von 2 bis 3 Minuten mit schwach violetter Farbe erfolgte, betrug der pH-Wert am Ende 4,7 bis 4,8. Zur Characterisierung des Produktes sei angemerkt, daß dieses, wenn es in Lösung mit Natron­ lauge oder Natriumcarbonat alkalisiert wird, keine Ausfällung von Eisenhydroxid zeigt, sondern die Lösung klar, jedoch dunkel wird.

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung einer Brausetablette mit einem Gehalt an mindestens einem im Wasser löslichen Ferrosalz mit physiologisch verträglichem Anion, an Ascorbinsäure und mindestens einer in saurem Milieu Kohlendioxid freisetzender Verbindung sowie ggf. weite­ ren pharmazeutischen Hilfsstoffen, dadurch gekennzeich­ net, daß ein feinstpulveriges erstes Gemisch aus dem (den) Ferrosalzen und einer weiteren schwachen Säure mit einem pK₁-Wert unterhalb 4,1 sowie ggf. pharmazeu­ tischen Hilfsstoffen und ferner ein zweites feinstpul­ veriges Gemisch aus Ascorbinsäure und der (den) in saurem Milieu Kohlendioxid freisetzenden Verbindungen sowie ggf. weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen je­ weils hergestellt und in Vakuum getrocknet werden, worauf die beiden Gemische unter Feuchtigkeitsausschluß in klimatisierter Atmosphäre ohne Granulierung mitein­ ander vermengt und zu Brausetabletten verpreßt werden.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß als weitere schwache Säure Maleinsäure oder Apfelsäure verwendet wird, womit die Brausetablette in Wasser einen pH-Wert von 4,7 bis 4,8 ergibt und sich bei 10°C innerhalb von 2 bis 3 min. auflöst.