DE3632334A1 - Eisenpraeparat, dieses enthaltende brausetablette und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine oral verabreichbares Eisen­ präparat, mit einem Gehalt an mindestens einem in Was­ ser löslichen Ferro-Salz, dessen Anion physiologisch verträglich ist, wie Eisengluconat, an Ascorbinsäure und an mindestens einer CO₂-liefernden Verbindung, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder dergleichen, sowie ggf. Süß-, Aroma- und/oder Farbstoff(en), eine darauf basierende Brausetablette sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Aus der DE-PS 17 67 017 ist bereits ein oral verab­ reichbares Eisenpräparat der gattungsgemäßen Art be­ kannt, bei dem das wasserlösliche Ferro-Salz, bei dem es sich vorzugsweise um Eisensulfat handelt, die Ascor­ binsäure und die CO₂-liefernde Verbindung, die in einer höchstens equivalenten Menge, bezogen auf die Ascorbin­ säure, vorhanden ist, in einer Steckkapsel enthalten sind. Nach Eindringen des Magensaftes in die Steckkap­ sel setzt die Ascorbinsäure aus der CO₂-liefernden Verbindung Kohlendioxid frei, so daß die Kapsel inner­ halb weniger Minuten nach Verabreichung auseinanderge­ rissen und ihr Inhalt fein in der Magenflüssigkeit verteilt bzw. in Lösung gebracht wird. Das freigesetzte Eisen soll dann gut resorbierbar sein, wie ja allgemein bekannt ist, daß die gleichzeitige Verabreichung von Eisen²⁺- oder Eisen³⁺-Salzen und Ascorbinsäure sowohl bei einer galenischen Darreichung in Form von Tabletten oder Kapseln, aber auch in Form von Brausegranulaten oder Brausetabletten, bessere Eisenresorbtion ergibt, bzw. auch dann zu einer merkbaren Eisenresorbtion führt, wenn das Eisen unter normalen Konditionen nicht vom Organismus aufgenommen würde. Obwohl man die Frage stellen kann, ob es günstig ist, den Körper zur Aufnah­ me von Eisen zu zwingen, wenn er es freiwillig nicht aufnimmt, kann sich doch therapeutisch die Notwendig­ keit ergeben, Eisen in den Organismus aus speziellen therapeutischen Gründen einzubringen, wobei in derarti­ gen Fällen die Gabe von Eisenascorbat möglicherweise vorteilhaft oder notwendig sein kann. Diese Wirkung der Verabreichung von Eisenascorbat bezüglich der Resorbti­ onsfähigkeit ist beispielsweise in "Pharmaceutisch Weekblad Scientifec Edition", Vol. 6, 1985, Seiten 245 ff., insbesondere Seite 247, in einem Artikel von C. M. Plug et al. beschrieben.

Das gattungsgemäß vorausgesetzte oral verabreichbare Eisenpräparat, bei dem die Ascorbinsäure dazu dient, aus dem Eisensalz unter dem Einfluß der Magenflüssig­ keit unmittelbar unter gleichzeitiger Brausewirkung direkt Eisen freizusetzen, hat sich bezüglich der Re­ sorbtionsfähigkeit an Eisen noch nicht als befriedigend erwiesen. Die unmittelbare Verabreichung von Eisenas­ corbat als Trockensubstanz hingegen ist schwierig, weil Eisenascorbat naturgemäß aufgrund der Empfindlichkeit der Ascorbinsäure gegenüber Eisensalzen instabil ist, wobei insbesondere derart hergestellte Lösungen in Wasser maximal 30 Minuten haltbar sind.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein oral verabreichbares Eisenpräparat der gattungsgemäßen Art zu schaffen, welches ermöglicht, Brausetabletten herzustellen, die gegenüber dem gattungsgemäßen Stand der Technik eine erheblich verbesserte Eisen-Resorbti­ onsfähigkeit mit sich bringen, wobei aber die Schwie­ rigkeiten der Herstellung von Eisenascorbatpräparaten der beschriebenen Art vermieden werden sollen.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe bei einem oral ver­ abreichbaren Eisenpräparat der eingangs genannten Art gelöst durch einen Gehalt an mindestens einer weiteren schwachen, physiologisch verträglichen Säure mit klei­ nerem pK₁ als Ascorbinsäure.

Dabei kann vorgesehen sein, daß die weitere schwache Säure Maleinsäure ist.

Das Eisenpräparat kann ferner gekennzeichnet sein durch einen Gehalt an mindestens einem inerten Zusatzstoff, wie Mannitol, Lactose und/oder Kohledydrat(en).

Erfindungsgemäß wird ferner eine Brausetablette vorge­ schlagen, hergestellt unter Verwendung des Eisenpräpa­ rates nach einem der vorangehenden Ansprüche, und unter derartiger Einstellung des Verhältnisses der Einzelkom­ ponenten, das der pH-Wert in wäßriger Lösung ca. 4,7 bis 4,8 und die Auflösungszeit in Wasser von ca. 10°C etwa 2 bis 3 Minuten beträgt.

Schließlich schlägt die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer derartigen Brausetablette vor, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß zunächst ein feinstpul­ veriges erstes Gemisch aus dem/den Ferrosalz(en) und der/den weiteren schwachen Säure(en) sowie ggf. dem/den Zuschlagstoff(en) hergestellt und im Vakuum getrocknet wird; daß ferner ein feinstpulveriges zweites Gemisch aus der Ascorbinsäure und der/den CO₂-liefernden Ver­ bindung(en) sowie ggf. dem/den Süß-, Aroma- und/oder Farbstoff(en) hergestellt und im Vakuum getrocknet wird; und daß anschließend die beiden Gemische unter Feuchtigkeitsabschluß in klimatisierter Atmosphäre ver­ mischt und zu Brausetabletten verpreßt werden.

Der Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zu­ grunde, daß es gelingt, die Nachteile des Standes der Technik zu vermeiden und ein Eisenpräparat mit stark verbesserter Resorptionsfähigkeit zu schaffen, indem beim Auflösen der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Brau­ setablette das Eisenascorbat ad hoc hergestellt wird, wobei ein Reaktionssystem verwendet wird, welches den Erfordernissen der Empfindlichkeit der Ascorbinsäure gegenüber Eisensalzen einerseits, andererseits aber auch den physiologischen Gegebenheiten, wie Aggresivi­ tät der Magensäure gegenüber Eisensalzen, pH-Wert- Verhältnisse in Magen und Darm etc., Rechnung trägt.

Bei der Erfindung wird von Eisensalzen, vorzugsweise Eisengluconat, und Ascorbinsäure ausgegangen, die ja eine zweibasische Säure mit einem pK₁ von 4,1 ist und daher die Freisetzung von Eisen aus dem z. B. Eisenglu­ conat zum Eisenascorbat ermöglicht. Dieser Vorgang, der an sich sehr langsam vor sich geht und auch einer gewissen Dissoziation bedarf, wird dadurch beschleu­ nigt, daß die weitere schwache Säure, beispielsweise Äpfelsäure mit einem pK₁ von 3,4, sowie Alkali-Carbo­ nate und Bicarbonate, wie z. B. Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, eingesetzt werden, die für eine Durch­ wirbelung der Komponenten von beispielsweise Eisenglu­ conat und Ascorbinsäure sorgen und einen End-pH-Wert bewirken, bei dem die Bildung von Eisenascorbat bereits möglich ist. Es wurde diesbezüglich festgestellt, daß ab einem pH von 4,6 oder 4,7, in welchem die Ascorbin­ säure dominiert, in Lösung (wäßrig) bereits Eisenas­ corbat vorliegt. Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Brausesysteme sind zwar nicht so "lebendig" wir normale Brausetabletten, nichts desto weniger aber schnell und hinreichend reaktionsfreudig, um ad hoc Eisenascorbat herzustellen. Durch die höhere Ionen-Konzentration dieser Lösungen sind die Systeme auch unempfindlicher gegen Magensäure als beim Stand der Technik, wobei auch die Zugabe von z. B. 100 ml synthetischen Magensaftes zu einer Dosis den pH-Wert nur unwesentlich verändert, weil dieser durch das Eisenascorbat und z. B. Natrium­ malat abgepuffert ist. Auf diese Weise ist sicherge­ stellt, daß Eisenascorbat tatsächlich in den Darm ge­ langt. Klinische Untersuchungen haben gezeigt, daß dorthin angelangtes Eisenascorbat auch im alkalischen Milieu zur Komplexbildung befähigt ist, so daß ein Ausfallen von Eisenhydroxid durch das alkalische Milieu des Darmes verhindert wird.

Wesentlich bei der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß Mischungen der beanspruchten Art nicht granuliert werden dürfen, weil durch jedwede Granulierung eine Vorreaktion zwischen Ascorbinsäure und Eisen erfolgen und die Bildung von wasserunlösli­ chem Eisenascorbat oder entsprechenden Zersetzungspro­ dukten beginnen würde. Es ist daher empfehlenswert, derartige Mischungen mit inerten Stoffen weiterhin zu verdünnen, wobei sich hauptsächlich Mannitol und Lac­ tose und einige Kohlehydrate als geeignet erwiesen haben.

Der Umstand, daß die Substanzen feingepulvert vorliegen müssen und nicht granuliert werden können, erfordert spezielle Vorkehrungen bei der Bereitstellung der Pres­ sen und Preßwerkzeuge zur Herstellung der Brausetablet­ ten. Bei der Herstellung von Granulaten kann man sich dabei, z. B. eines Kompaktierers bedienen, um eine gewis­ se Schüttfähigkeit des Pulvers zu erhalten.

Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachstehenden Beschreibung, in der die Erfindung anhand eines Ausführungsbeispieles im einzel­ nen erläutert ist.

Beispiel

700 Gewichtsteile Eisengluconat wurden feinstgepulvert mit 220 Gewichtsteilen Äpfelsäure, 400 Gewichtsteilen Mannit und 700 Gewichtsteilen Lactose vermischt. Die Mischung wurde im Vakuum bei 105°C getrocknet, um Restspuren von Feuchtigkeit zu entfernen. Ferner wurde eine zweite Mischung, bestehend aus 400 Gewichtsteilen Ascorbinsäure und 300 Gewichtsteilen Natriumbicarbonat, hergestellt der Süßstoffe, Aromastoffe und Farbstoffe in der gewünschten Menge zugegeben wurden. Auch diese Mischung wurde im Vakuum getrocknet.

Die beiden vorgenannten Mischungen wurden dann unter streng klimatisierten Verhältnissen gemischt und zu Tabletten gepreßt, wobei eine Tablette 700 mg Eisenglu­ conat, entsprechend einem Gehalt von 80 mg Eisen⁺⁺-Ion, enthielt.

Bei der Auflösung einer so hergestellten Brausetablet­ te, die innerhalb von 2 bis 3 Minuten mit schwach violetter Farbe erfolgte, betrug der pH-Wert am Ende 4,7 bis 4,8. Zur Characterisierung des Produktes sei angemerkt, daß dieses, wenn es in Lösung mit Natron­ lauge oder Natriumcarbonat alkalisiert wird, keine Ausfällung von Eisenhydroxid zeigt, sondern die Lösung klar, jedoch dunkel wird.

Die in der vorstehenden Beschreibung, und in den An­ sprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein.

Claims (5)

1. Oral verabreichbares Eisenpräparat, mit einem Gehalt an mindestens einem in Wasser löslichen Ferro- Salz, dessen Anion physiologisch verträglich ist, wie Eisengluconat, an Ascorbinsäure und an mindestens einer CO₂-liefernden Verbindung, wie Natriumbicarbonat, Nat­ riumcarbonat oder dergleichen, sowie ggf. Süß-, Aroma- und/oder Farbstoff(en), gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer weiteren schwachen, physio­ logisch verträglichen Säure mit kleinerem pK₁ als As­ corbinsäure.

2. Eisenpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die weitere schwache Säure Maleinsäure ist.

3. Eisenpräparat nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeich­ net durch einen Gehalt an mindestens einem inerten Zusatzstoff, wie Mannitol, Lactose und/oder Kohlehy­ drat(en).

4. Brausetablette, hergestellt unter Verwendung des Eisenpräparates nach einem der vorangehenden Ansprüche, und unter derartiger Einstellung des Verhältnisses der Einzelkomponenten, das der pH-Wert in wäßriger Lösung ca. 4,7 bis 4,8 und die Auflösungszeit in Wasser von ca. 10°C etwa 2 bis 3 Minuten beträgt.

5. Verfahren zum Herstellen einer Brausetablette nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst ein feinstpulveriges erstes Gemisch aus dem/den Ferro- Salz(en) und der/den weiteren schwachen Säure(n) sowie ggf. dem/den Zuschlagstoff(en) hergestellt und im Vaku­ um getrocknet wird; daß ferner ein feinstpulveriges zweites Gemisch aus der Ascorbinsäure und der/den CO₂- liefernden Verbindung(en) sowie ggf. dem/den Süß-, Aroma- und/oder Farbstoff(en) hergestellt und im Vakuum getrocknet wird; und daß anschließend die beiden Gemi­ sche unter Feuchtigkeitsabschluß in klimatisierter Atmosphäre vermischt und zu Brausetabletten verpreßt werden.