CH635111A5 - Verfahren zur herstellung von essentiellen metallionenkomplexen von oligo- beziehungsweise polygalakturonsaeuren. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von essentiellen metallionenkomplexen von oligo- beziehungsweise polygalakturonsaeuren. Download PDFInfo
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Description
635 111
2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von essentiellen Metallionen-komplexen von Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren der allgemeinen Formel
I
worin n eine ganze Zahl von 2 bis 500 ist und
M+z für mindestens eines der Metallkationen Eisen"1"2, Kup-fer+1, Kupfer+2, Calcium"1"2, Magnesium"1"2, Kalium"1"1, Kobalt"*"2, Mangan"1*2, Zink+2, Chrom"1"3, Molybdän"1"5, Vana-dium+4 und Nickel"1"2 steht, in welch letzterem z eine die Ladung beziehungsweise Wertigkeit des betreffenden Metallatomes angebende ganze Zahl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäure der allgemeinen Formel
0 H
n
—' n worin n wie oben festgelegt ist, in der festen Phase oder in wässriger und/oder polarer organischer Lösung mit 1 oder mehr Salzen oder Hydroxyden mit einem Gehalt an 1 oder mehr verschiedenen M+z-Ionen und/oder mit 1 oder mehr Komplexen von 1 oder mehr verschiedenen M+z-Ionen mit einer niedrigeren Stabilitätskonstante als die des herzustellenden Metallionenkomplexes von Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren, oder mit einer oxydierten Form von M+z umsetzt und im letzteren Fall den erhaltenen Metallionenkomplex von Oligo-beziehungsweise Polygalakturonsäuren reduziert.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von essentiellen Metallionenkomplexen von Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren.
Bekanntlich sind die «essentiellen Elemente», das heisst Calcium, Magnesium und Kalium sowie ferner Zink, Mangan, Kupfer, Kobalt, Chrom, Eisen, Molybdän, Vanadium und Nikkei, zur normalen Funktion von lebenden Organismen unerläss-lich. Die essentiellen Elemente sind die Bestandteile beziehungsweise Aktivatoren von zahlreichen Enzymsystemen und stehen in enger Beziehung zum Spiegel von bestimmten Vitaminen im Organismus und zur Funktion des Hormonsystemes. Der Mangel an essentiellen Elementen hemmt beziehungsweise unterdrückt die Biosynthese von Proteinen, Enzymen, Hormonen und anderen biologisch aktiven Substanzen, welche zur Steuerung der normalen Funktionen des ganzen lebenden Organismus erforderlich sind, stark.
Es ist auch bekannt, dass der Gehalt von Nahrungsmitteln stierischen und pflanzlichen Ursprunges an essentiellen Elementen eine stetig abnehmende Tendenz zeigt. Dies ist hauptsächlich der Tatsache, dass auf Grund der zunehmend intensiveren Pflanzenzüchtung die Konzentration der von Pflanzen absorbierbaren Makro- und Mikroelemente des Bodens allmählich io abnimmt und die gegenwärtig in der Landwirtschaft allgemein angewandten Stickstoff, Phosphor, Kalium und gegebenenfalls Calcium (als Gips oder Kalk) enthaltenden Düngemittel die vom Boden entfernten essentiellen Elemente (ausgenommen Kalium und Calcium) nicht zu ersetzen vermögen, zuzuschrei-15 ben. Die anschliessende Verarbeitung, Reinigung und Raffination von Nahrungsmitteln kann die schon von vornherein geringe Menge der essentiellen Elemente weiter vermindern, und zwar häufig unter die Grenze der analytischen Nachweisbarkeit. Daher müssen die aus Nahrungsmitteln nicht verfügbaren essentiellen Elemente aus anderen Quellen in den Organismus eingeführt werden.
Bisher wurden die essentiellen Elemente den lebenden Organismen im ionogenen Zustand (als anorganische Salze oder manchmal als einfache organische Salze) verarbreicht. Diese 25 Verbindungen wurden peroral, insbesondere durch Einarbeiten der Metallsalze in Nahrungsmittel (J. Am. Dietetic Assoc. 59 [1971], 27), verabreicht. Die Verwendung von einfachen Metallsalzen stellt jedoch keine gute Absorption und biologische Verwertung der essentiellen Elemente sicher, da die Metallsalze 30 im lebenden Organismus durch Wechselwirkung mit dem Chy-mus, den einzelnen Nahrungsmittelbestandteilen beziehungsweise ihren Verdauungsprodukten, schwer lösliche Verbindungen (wie Oxyde, Hydroxyde, Sulfide beziehungsweise Phytate) bilden. Die Metalle werden vom Organismus in Form von 35 schwer löslichen Verbindungen ohne nennenswerte biologische Verwertung entfernt. Ein weiterer Nachteil besteht im unangenehmen Geschmack von einfachen Metallsalzen, welcher die Metallmenge, die in Nahrungsmittel eingearbeitet werden kann, stark begrenzt. Überdies können die Metallsalze die Zersetzung 40 von in den Nahrungsmitteln vorhandenen leicht oxydierbaren Vitaminen katalysieren.
Eine ein wenig bessere Verwertung kann durch Verabreichung der essentiellen Elemente an den lebenden Organismus in Form von organischen Chelaten (beispielsweise Komplexen 45 mitÄthylendiamintetraessigsäure [EDTA], Asparaginsäure, Glutaminsäure beziehungsweise Citronensäure) sichergestellt werden. Die Verwendbarkeit dieser Verbindungen ist jedoch sehr beschränkt, da ihre grosse thermodynamische Stabilität die Wirksamkeit der Metallverwertung vermindert und sie sogar 50 wichtige andere Spurenelemente aus dem Organismus entfernen können. So kann beispielsweise die Einführung von Citra-ten in grösseren Mengen zu Blutarmut beziehungsweise Anämie führen oder eine bereits bestehende Blutarmut beziehungsweise Anämie verschlimmern, da Citronensäure mit Eisen einen stabi-55 len Komplex bildet, wodurch das letztere aus dem Organismus entfernt wird, und Citrate auch die Absorption von Kupfer, einem Element von entscheidender Bedeutung bei der Behandlung von Blutarmut beziehungsweise Anämie, hindern. Die Überdosierung von Citraten beziehungsweise Asparaginaten 60 kann auch zum Auftreten von Nierenstein führen.
Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass die mit der Absorption und Verwertung von essentiellen Elementen verbundenen Probleme durch Einführen der Metalle in Form von geeigneten Biopolymer/Metallchelat-Komplexen in den leben-65 den Organismus beträchtlich vermindert werden können.
In der ungarischen Patentschrift 158 252 sind die Herstellung und biologischen Wirkungen von mit Huminsäure gebildeten Metallkomplexen beschrieben. Metallhumate werden vom
635 111
lebenden Organismus leicht absorbiert, ihre Verwendung ist jedoch durch die Tatsache, dass Huminsäuren chemisch nicht definierte Substanzen von stark variierender Zusammensetzung und mit stark variierendem Metallbindungsvermögen sind und so aus Huminsäure Metallkomplexe von gleichmässiger und reproduzierbarer Qualität nicht hergestellt werden können, sehr begrenzt. Folglich ergeben Metallhumate keine einheitlichen beziehungsweise gut definierten und vorauszusagenden biologischen Wirkungen und sie können auch unvorhergesehene und unerwünschte Nebenwirkungen im lebenden Organismus ausüben.
Von den speziell für die Verabreichung von Eisen geeigneten Biopolymer/Eisen-Systemen wurden im Schrifttum (veröffentlichte japanische Patentanmeldung 69 02 802, Yakugaku Zasshi 90 [1970], 120 bis 126 und 1 480 bis 1 487, japanische Patentschrift 13 090 [Chem. Abstr. 60,5 287 f] und belgische Patentschriften 619 267 und 652 508) die Chondroitinsulfat/ Eisen(II)/Eisen(III)-, Alginsäure/Eisen(II)/Eisen(III)-, Pektin/ Eisen(II)/Eisen(III)- und abgebauten Casein/Eisen(II)/Eisen (III)-Mischkomplexe beschrieben. Die Alginsäure/Eisen(II)/ Eisen(III)-, Pektin/Eisen(II)/Eisen(III)- und abgebauten Ca-sein/Eisen(II)/Eisen(III)-Mischkomplexe sind wie die Metallhumate von chemisch nicht gut definierter Zusammensetzung und stellen daher keine vorauszusagenden und reproduzierbaren biologischen Wirkungen sicher. Zwar ist der Chondroitin-sulfat/Eisen(II)/Eisen(III)-Mischkomplex sowohl chemisch als auch biologisch gut definiert, er hat jedoch den Nachteil, dass die natürlichen Quellen des als Ausgangssubstanz benötigten Chondroitinsulfates sehr begrenzt sind und die Isolierung und Reinigung dieser Verbindung ein komplizierter und arbeitsaufwendiger Vorgang ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, chemisch und biologisch gut definierte Biopolymer/Metall-Komplexe, welche vorauszusagende und reproduzierbare biologische Wirkungen sicherstellen, bei ihrer Einführung in den lebenden Organismus das komplex gebundene essentielle Element rasch und quantitativ an die Oligo- und Polypeptide sowie Mucopolysaccharide des lebenden Organismus abgeben durch ein einfaches Verfahren aus leicht verfügbaren Ausgangssubstanzen herzustellen.
Das Obige wurde erfindungsgemäss erreicht.
Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, dass die im folgenden festgelegten Metallionenkomplexe von Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren den obigen Anforderungen voll genügen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von essentiellen Metallionenkomplexe von Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren der allgemeinen Formel beziehungsweise Wertigkeit des betreffenden Metallatomes angebende ganze Zahl ist.
Die in diesem Text verwendete Bezeichnung «Metallion» umfasst auch die aus Metall- und Sauerstoffatomen zusammen-5 gesetzten positiven Ionen, wie das Mo(0)2+-Ion.
Die Verbindungen die gemäss dem Verfahren hergestellt werden haben sehr gute pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Wirkungen gegen die Blutarmut beziehungsweise io Anämie, gegen Diabetes, zur Vorbeugung gegen Herzinfarkt, Arteriosklerose und Nierensteinleiden beziehungsweise Ne-phrolithiasis, zur Förderung der Wundheilung und als Geria-trica.
Die pharmakologischen Wirkungen dieser Verbindungen wurden durch Versuche nachgewiesen, von denen einige im folgenden wiedergegeben seien.
Adsorptionsversuche an Ratten
Es wurden männliche Albinoratten der Stammzucht OÉTI
20
mit Körpergewichten von 200 bis 300 g als Versuchstiere verwendet. Diese Versuche wurden an Gruppen von je 10 Tieren durchgeführt.
In dieser Versuchsreihe erhielten die Tiere einen Eisen/ Kupfer/Kobalt-Komplex hergestellt gemäss der Erfindung einer Polygalakturonsäure der Formel I mit M+z = Eisen"1"2, Kup-fer+2 und Kobalt4"2 (also M = Eisen, Kupfer und Kobalt und z=2) und n=20 bis 500 in einer einzigen peroralen Dosis entsprechend 0,5 mg Eisen/100 g Körpergewicht, 0,05 mg Kupfer/ 30 100 g Körpergewicht und 0,005 mg Kobalt/100 g Körpergewicht. Die Gruppe der Vergleichstiere erhielt dieselben Dosen von Eisen, Kupfer und Kobalt in Form von Metallhumaten beziehungsweise einer anorganischen Sulfatmischung (Vergleichsmaterialien). Jeweils 2,4 und 6 Stunden nach der Verabreichung der angegebenen Substanzen wurden den Tieren Blutproben entnommen und es wurde der Eisengehalt des Blutserums ermittelt. Die Ergebnisse sind in den beiliegenden Figuren 1 und 2 dargestellt. Figur 1 zeigt die bei mit einem Eisenmangel behafteten Ratten und Figur 2 die bei normalen Ratten erhaltenen Ergebnisse. Auf den Abszissen ist jeweils die Zeit in Stunden nach der Verabreichung und auf den Ordinaten jeweils der Blutserumeisengehalt in y% (°/ooooo) aufgetragen.
40
L
G H
I
worin n eine ganze Zahl von 2 bis 500 ist und M+2für mindestens eines der Metallkationen Eisen4"2, Kupfer4"1, Kupfer4"2, Calcium4"2, Magnesium4"2, Kalium4"1, Kobalt4"2, Mangan4"2, Zink4"2, Chrom4"3, Molybdän4"5, Vanadium4"4 und Nickel4"2 steht, in welch letzterem z eine die Ladung
Wie es aus der Figur 1 hervorgeht, war bei den mit einem 45 Eisenmangel behafteten Tieren der Eisengehalt des 4 Stunden nach der Verabreichung des als Metall/Biopolymer-Komplex verwendeten oben angegebenen Eisen/Kupfer/Kobalt-Komple-xes einer Polygalakturonsäure der Formel I entnommenen Blutserums signifikant höher als der der mit Metallhumaten bezie-50 hungsweise anorganischen Metallsalzen (Vergleichsmaterialien) behandelten Tiere, zwischen welchen im wesentlichen kein Unterschied im Eisengehalt des Blutserums besteht. Bei normalen Tieren wurden mit allen drei Mitteln im wesentlichen gleiche Blutserumeisengehalte erzielt.
55
Versuche die subakute Toxizität an Ratten betreffend
Es wurden männliche und weibliche Albinoratten der Stammzucht OÉTI mit Körpergewichten von 200 bis 300 g 3 Monate lang mit dem bei den vorherigen Absorptionsversuchen 60 angegebenen Eisen/Kuper/Kobalt-Komplex einer Polygalakturonsäure der Formel I und den ebenfalls bei den vorherigen Adsorptionsversuchen angegebenen Vergleichsmaterialien (Metallhumate beziehungsweise anorganische Sulfatmischung) behandelt, der tägliche Eisen(II)-, Kupfer(II)- und Kobalt(II)-65 Verbrauch war jedoch etwa 5-mal so gross wie der bei den Absorptionsversuchen. Danach wurden die Tiere getötet und es wurde deren Milz entfernt und ihr Eisengehalt bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
635 111
Tabelle 1
4
Mittel Zahl
Eisen/Kupfer/Kobalt-Komplex einer 20 Polygalakturonsäure der Formel I mit 20 M"1"2 = Eisen"1"2, Kupfer"1"2 und Kobalt"*"2 und n=20 bis 500
Ratten
Geschlecht männlich weiblich
Eisengehalt in
|ig/g Milz
1 600 ±200
2 000 ±500
Anorganische Sulfatmischung
20 20
männlich weiblich
600 ±100 750 ±100
Metallhumate
20 20
männlich weiblich
1 400 ±200
2 020 ±500
Makroskopische histologische Untersuchungen zeigten keine Anzeichen von pathologischen Symptomen, wie Hämatosi-derosis. Der Eisengehalt der Milz, welche bei Nagetieren nicht nur die Depotstelle, sondern auch das hauptsächliche Erythrozyten bildende Organ ist, war nach der Behandlung mit dem Eisen/Kupfer/Kobalt-Komplex einer Polygalakturonsäure der Formel I bemerkenswert erhöht.
Klinische Versuche
A) Behandlung von Blutarmut beziehungsweise Anämie
Die Versuche wurden an an Blutarmut beziehungsweise Anämie leidenden weiblichen Freiwilligen durchgeführt. Es
20
wurden den Patienten ein durch gemeinsame Fällung erhaltener Metallionenkomplex von Decagalakturonsäure der Formel I mit M+z = Eisen"1"2, Kupfer"1"2, Kobalt"1"2, Zink"1"2, Mangan"1"2, Chrom"1"3 und Molybdän"1"5 (also M = Eisen, Kupfer, Kobalt, Zink, Mangan, Chrom und Molybdän und z=2, 3 beziehungsweise 5) und n= 10 in einer 15 mg Eisen, 5 mg Kupfer, 1 mg Kobalt, 12 mg Zink, 7 mg Mangan, 0,2 mg Chrom und 0,1 mg Molybdän jeweils je 70 kg Körpergewicht entsprechenden Menge sowie 0,5 g Vitamin C und 15 mg Vitamin E jeweils je 70 kg Körpergewicht in 1-maligen täglichen Dosen nach der Hauptmahlzeit verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2 Name
Datum der Untersuchung
Frau G. H.-F.
28. März 6. Juni 1974 1974
Frau E.B.
11. Februar 1969
FrauLK.
17. Januar 10. Mai 1975 1974
2. März 1975
Frau G.K.
22. Mai 9. September 1974 1974
Erythrozytenzahl (in Millionen)
Hämoglobin (ing-%)
Leukozytenzahl
3,2
9,2
000
Eisengehalt des Blutserums 40 (in iig-%)
Eisensättigungskapazität 400 (in Hg-%)
Sättigungsindex 10
(in \ig-%)
4,1
11,8
4 600 120
300
40
3,0 12,5
6 800 4 800
64
21
110 79
300 280
39
4,15
13,4
6 800 238
438
54
3,8
10,2
52
422
12
4,1
12,1
5 800 96
232
41
Die Daten der obigen Tabelle 2 zeigen, dass das Blutbild der Patienten nach der Behandlung signifikant besser war.
B) Behandlung von Diabetes
Auch diese Versuche wurden an Freiwilligen durchgeführt. Es wurde den Patienten ein durch gemeinsame Fällung erhaltener Metallionenkomplex von Decagalakturonsäure der Formel I mit M+z = Mangan4"2, Kupfer"1"2, Magnesium"1"2, Zink"1"2 und
60
Chrom"1"3 (also M = Mangan, Kupfer, Mangesium, Zink und Chrom und z=2 beziehungsweise 3) und n = 10 in einer 15 mg Magnesium, 2 mg Chrom, 12 mg Mangan, 5 mg Kupfer und 15 mg Zink jeweils je 70 kg Körpergewicht entsprechenden 65 Menge 3 Monate lang täglich verabreicht. Der Blutzuckerspiegel der Patienten im nüchternen Zustand wurde vor und nach der Behandlung gemessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt.
5
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Tabelle 3
Blutzuckerspiegel in mg/100 cm3
Name Von der Nach der
Behandlung Behandlung
Herr S.N. 240 92
Herr Gy.N. 280 110
Herr L.K. 180 70
Frau I.K. 270 80
Herr Z.A. 220 60
Herr I.Sz. 350 120
Die Daten der obigen Tabelle 3 zeigen, dass der Blutzuckerspiegel der Patienten auf die Behandlung hin normal wurde.
C) Behandlung von Magnesiummangel
Auch diese Versuche wurden an Freiwilligen durchgeführt. Es wurde den Patienten ein Magnesium/Kalium-decagalakturo-nat der Formel I mit M+z = Magnesium4"2 und Kalium4"1 (also M = Magnesium und Kalium undz=2 beziehungsweise 1) und n= 10 in einer 40 mg Magnesium und 20 mg Kalium jeweils je 70 kg Körpergewicht entsprechenden Menge 3 Wochen lang täglich verabreicht. Der Magnesiumgehalt des Blutserums wurde vor und nach der Behandlung ermittelt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengestellt.
Tabelle 4
Magnesiumgehalt des Blutserums in mg-%
Name Vor der Nach der
Behandlung Behandlung
Frau Gy.N. 1,3 2,7
Frau Gy.T. 2,2 4,1
Herr Gy.N. 1,6 3,2
Frau L.F. 1,7 4,0
Frau I.L. 0,86 3,9
Herr P.N. 1,99 4,2
Herr M.T. 1,8 3,0
Herr B.Sz. 1,7 2,9
Frau R.F. 2,7 3,7
Die Daten der obigen Tabelle 4 zeigen, dass der Magnesiumgehalt des Blutserums nach der Behandlung beträchtlich höher war.
Es wurde festgestellt, dass die biologischen Wirkungen der Metallionenkomplexe von Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren, bei welchen mehrere verschiedene essentielle Me-tallionen in Komplexbindung in ein und demselben Molekül vorliegen («Polymetallkomplexe» beziehungsweise «Produkte von gemeinsamen Fällungen»), günstiger sind als die der physikalischen Mischungen von Metallionenkomplexen von Oligo-beziehungsweise Polygalakturonsäuren, von welchen jeder nur 1 Art von essentiellen Metallionen aufweist («Monometallkom-plexe»). Diese Polymetallkomplexe beziehungsweise Produkte von gemeinsamen Fällungen können besonders gut beispielsweise bei der Behandlung von Blutarmut beziehungsweise Anämie angewandt werden, da in diesem Falle der für die Behandlung erforderliche vollständige Satz von essentiellen Elementen (Eisen, Kupfer, Kobalt, Mangan, Zink und Molybdän) mit einer einzigen Verbindung beziehungsweise einem einzigen Präparat in den Organismus eingeführt werden kann. Die Produkte von gemeinsamen Fällungen können aber mit grossem Vorteil beispielsweise auch bei der Behandlung von Diabetes, zur Vorbeugung gegen Herzinfarkt, Arteriosklerose und Nierensteinleiden beziehungsweise Nephrolithiasis, zur Förderung der Wundheilung und auch als Geriatrica angewandt werden. Es sei jedoch betont, dass auch die «Monometallkomplexe» beziehungsweise deren physikalische Mischungen für die genannten therapeutischen Zwecke anwendbar sind. Die Monometallkomplexe wer-5 den in erster Linie dann angewandt, wenn die Behandlung der Störung beziehungsweise des Leidens die Verabreichung von nur 1 Zusatzmetall erfordert.
In den Arzneimitteln sind diejenigen Komplexe der Formel I, bei welchen n eine ganze Zahl von 2 bis 20 ist, bevorzugt. Die io essentiellen Metallionenkomplexe von Decagalakturonsäure (n=10) erwiesen sich als für diesen Zweck besonders vorteilhaft.
Die Arzneimittel eignen sich vor allem zur peroralen Verabreichung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können is zusammen mit üblichen pharmazeutischen Konfektionierungs-mitteln in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen. Die Konfektionierungsmittel der Arzneimittelpräparate können beispielsweise Verdünnungsmittel, Träger, das Zerfallen fördernde Hilfsmittel und sonstige Hilfsstoffe sein. Die Arzneimit-2<>telpräparate zur peroralen Verabreichung können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen beziehungsweise Suspensionen vorliegen und durch herkömmliche Verfahrensweisen hergestellt werden. Die in den Arzneimitteln gegebenenfalls vorhandenen anderen biologisch wirksamen Verbindungen 25 können beispielsweise Vitamine sein. Wie bereits erwähnt können die erfindungsgemässen Arzneimittel auch mehr als 1 Metallionenkomplex von Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren der Formel I enthalten. Auf Grund ihrer günstigen physikalischen Eigenschaften können die Metallionenkomplexe von 30 Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren der Formel I auch unmittelbar ohne irgendein Hilfsmittel tablettiert werden.
Weiterhin sind Nahrungsmittel, welche 1 oder mehr der Verbindungen der Formel I als Zusatz beziehungsweise Zusätze von essentiellen Elementen enthalten, vorgesehen. 35 In Nahrungsmitteln werden zur Erhöhung des essentiellen Metallgehaltes Metalltionenkomplexe von Polygalakturonsäuren der Formel I, bei welchen n eine ganze Zahl von 20 bis 500 ist, bevorzugt. Als Beispiele für Nahrungsmittel, in welchen diese Komplexe vorliegen können, seien Schokoladen, Wurstwa-40 ren, Milchprodukte, Backwaren, Konditoreiwaren, Säfte, Sirupe und Fruchtprodukte genannt; die Komplexe können in die Nahrungsmittel durch Einarbeiten in sie beziehungsweise in Bestandteile derselben nach bekannten Verfahrensweisen eingeführt werden.
45 Es sei bemerkt, dass die Bezeichnungen «Arzneimittel» und «Nahrungsmittel» in dieser Beschreibung in ihrem weitesten Sinne gebraucht werden; sie umfassen beispielsweise auch Säuglings- und Kindernahrung sowie diätetische Produkte.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung 50 der erfindungsgemässen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäure der allgemeinen Formel worin n wie oben festgelegt ist, in der festen Phase oder in wässriger und/oder polarer organischer Lösung mit 1 oder mehr Salzen mit einem Gehalt an 1 oder mehr verschiedenen M+z-
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Ionen und/oder mit 1 oder mehr Komplexen von 1 oder mehr verschiedenen M+z-Ionen mit einer niedrigeren Stabilitätskonstante als die des herzustellenden Metallionenkomplexes von Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren, wie Acetatkom-plexen, oder mit einer oxydierten Form von M+z umsetzt und im letzteren Falle den erhaltenen Metallionenkomplex von Oligo-beziehungsweise Polygalakturonsäuren reduziert.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann auch zur Herstellung der bereits genannten erfindungsgemässen Metallionenkomplexe von Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren der Formel I, welche mehr als 1 Art von essentiellen Metallionen aufweisen, verwendet werden. In diesem Falle sind die Art und die Konzentrationsverhältnisse der als Ausgangsstoffe verwendeten Metallsalze und/oder Metallkomplexe passend zu wählen. Durch passende Wahl der Verhältnisse der Metallsalz-beziehungsweise Metallkomplexausgangsstoffe können die Verhältnisse der einzelnen Arten von Metallionen in diesen Poly-metallkomplexen beziehungsweise Produkten von gemeinsamen Fällungen in einem weiten Bereich variiert werden.
Wie bereits erwähnt wurde, können die Metallionenkomplexe von Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren der Formel I auch durch Reaktionen in der festen Phase hergestellt werden. Eine derartige Reaktion tritt ein, wenn eine homogene Mischung der Ausgangssubstanzen, das heisst einer Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäure der Formel II und von 1 oder mehr Metallsalz(en) und/oder-komplex(en) mit 1 oder mehr M+2-Ion(en), tablettiert wird. Unter dem beim Tablettieren angewandten hohen Druck geht die Reaktion auch in der festen Phase unter Bildung der gewünschten Metallionenkomplexe vor sich.
Es ist auch zu bemerken, dass auch Metallsalze und/oder Metallkomplexe, welche die essentiellen Metalle in höheren Oxydationsstufen als die oben angegebenen enthalten, zur Herstellung der erfindungsgemässen Metallionenkomplexe von Oligo- beziehungsweise Polygalakturonsäuren der Formel I verwendet werden können. In solchen Fällen werden die erhaltenen höher oxydierten Zwischenprodukte wie bereits erwähnt durch an sich bekannte Verfahren zur Erzielung der herzustellenden Endprodukte reduziert.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert. Am Ende des Beispiels 1 ist auch eine Verfahrensweise zur Herstellung von als Ausgangssubstanzen verwendeten Oligo- und Polygalakturonsäuren gebracht. Dabei handelt es sich um eine chemische Hydrolyse, es kann jedoch auch eine enzymatische Hydrolyse durchgeführt werden.
Die Stellungen der in den Ultrarotabsorptionsspektren der nach den Beispielen 1 bis 12 hergestellten Metalldecagalakturo-nate erscheinenden charakteristischen Carboxylatbanden sind in der folgenden Tabelle 5 zusammengestellt.
Tabelle 5
Metaillion
Chrom4"3
Vanadyl4"2
Molybdänyl4"1
Magnesium4"2
Kobalt4"2
Zink4"2
Eisen4"2
Nickel4"2
Mangan4"2
Calcium4"2
Kupfer4"2
Kalium4"1
Stellung der
Carboxylatbande in cm-1 asymmetrisch symmetrisch
1 630 1635 1 634 1 632 1 626 1 625 1 623 1 622 1 619 1 613 1599 1 611
1413 1405 1404 1 431 1419 1419 1416 1416 1419 1424 1415 1 414
Beispiel 1
Herstellung von Kupfer(II)-decagalakturonat
Es wurde 11 einer 0,1 m Lösung von Kupfer(II)-sulfat in destilliertem Wasser zu 10 1 einer 0,25 %-igen Lösung von De-5cagalakturonsäure in destilliertem Wasser (pH-Wert = 3,5) unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln zugegeben. Es schied sich ein grünes Gel aus. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht stehengelassen, worauf die freigesetzte Schwefelsäure mit einer wässrigen Kaliumhydroxydlösung neutralisiert wur-iode. Diese Mischung wurde noch 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf die überstehende Flüssigkeit abdekan- , tiert und der gelähnliche Rückstand abzentrifugiert wurde. Die erhaltene Substanz wurde in etwa 2 1 destilliertem Wasser suspendiert und erneut zentrifugiert. Dieser Wascharbeitsgang 15 wurde zur Entfernung der Spuren von Kupfer(II)-sulfat 3- beziehungsweise 4-mal wiederholt. So wurden 391g eines Geles mit einem Gehalt an 4,7 Gew.-% Trockensubstanz erhalten. Das Gel wurde bei 60 °C getrocknet, wodurch 22,3 g Kupfer (Il)-decagalakturonat erhalten wurden.
20
Analyse:
Für [Cu(C6H7O6)2]10
berechnet: Cu=15,4%, C=34,8%,H=2,9%, 0=46,4%; gefunden: Cu=14,4%, C=32,9%, H=3,0%, 0=49,7%.
25
Die als Ausgangsstoff verwendete Decagalakturonsäure ist wie folgt hergestellt worden:
a) Herstellung von Polygalakturonsäure aus Pektin Es wurden 50 g Pektinpulver (aus Äpfeln, Zitronen, Zuk-30 kerrüben beziehungsweise Sonnenblumen) in einer Reibschale beziehungsweise einem Mörser mit 1 000 cm3 Wasser homogenisiert. Die Suspension wurde über Nacht stehengelassen, worauf 4 000 cm3 destilliertes Wasser zugesetzt wurden. Das erhaltene homogene Sol wurde mit einer 0,1 n Alkalihydroxydlösung 35 alkalisch (auf einen pH-Wert von 10) gemacht, worauf zur Mischung 5 g Natriumchlorid beziehungsweise Aluminiumchlorid zum Katalysieren der Zersetzung zugegeben wurden. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur (23 °C) stehengelassen; während dieses Zeitraumes wurde das verbrauchte 40 Alkali fortlaufend ergänzt. Nach 2 Stunden langem Stehen wurde die Mischung mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 0,5 angesäuert und die erhaltene partiell veresterte Polygalakturonsäure mit Alkohol gefällt. Das erhaltene Produkt wurde mit destilliertem Wasser homogenisiert, der pH-Wert der 45 Mischimg wurde mit einer wässrigen 0,1 n Natriumhydroxydlösung auf 4,5 ±0,5 eingestellt und die Mischung wurde über Nacht stehengelassen. Die obigen Hydrolyse- und Fällungsstufen wurden 2-mal wiederholt. Die als Produkt erhaltene Polygalakturonsäure mit hohem Molekulargewicht wurde durch Zen-50 trifugieren abgetrennt, mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen und bei 60 °C getrocknet. So wurden 21 bis 25 g Polygalakturonsäure erhalten. Der Polymerisationsgrad des erhaltenen Produktes betrug 20 bis 500 je nach der Art des Ausgangspek-tines.
55
Analyse:
C= 40,4%, H=5,3%, 0=54%, — OCH3=0,1%, -COOH=4,8 Milliäquivalente/g, Asche=0,47%.
60 b) Herstellung von Decagalakturonsäure aus Polygalakturonsäure
Es wurden 25 g der wie vorstehend beschrieben hergestellten Polygalakturonsäure mit 800 bis 900 cm3 einer wässrigen 0,1 n Natriumhydroxydlösung vermischt und die Mischung mit 65 einem pH-Wert von 4,5 wurde zur Erreichung des vollständigen Lösens über Nacht stehengelassen. Das erhaltene homogene Sol wurde mit etwa 150 cm3 einer wässrigen 0,1 n Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und die Mischung wurde 1
7
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Stunde lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, das Produkt wurde mit Alkohol gefällt und die gefällte gereinigte Substanz wurde bei 60 °C getrocknet. So wurden 18 bis 20 g eines hauptsächlich aus Decagalakturonsäure bestehenden Produktes, welches höchstens 1 % höhere beziehungsweise niedrigere Polymere enthielt, erhalten. Das Produkt zersetzte sich bei etwa 150 °C; es löste sich leicht in wässrigen Säuren (pH-Wert = 0 bis 3).
Charakteristische Banden des Ultrarot-Absorptionsspek-trums waren wie folgt:
3 440 cm-1 (-OH in H-Brückenbindung),
2 936 cm-1 (aliphatisches C-H),
2 600 cm-1 (dimeres -COOH),
1 745 cm-1 (aliphatisches-COOH),
1 400 cm-1 (C-H-Deformation),
1 330 cm-1 (C-O-H-Deformation),
1 216 cm-1 (COH-, OCH-und CCH-Deformation),
1 140 cm"1 (CO, C-C, C-H),
1 096 cm-1,1 070 cm-1 und 1 050 cm-1 (COH-Deformation), 1 020 cm-1,950 cm"1,880 cm-1 und 830 cm-1
(Pyranring, Skelettschwingung) und 630 cm-1 (-OH-Deformation).
Analyse:
Für C6oH8206i berechnet: C=40,5%, H=4,6%, 0=54,9%;
gefunden: C=40,l%, H=4,l%, 0=55,8%.
Beispiel 2
Herstellung von Kobalt(II)-decagalakturonat
Es wurden 21 einer wässrigen 0,1 m Kobalt(II)-sulfatlösung zu 8 1 einer 0,3 %-igen Lösung von wie am Ende des Beispiels 1 beschrieben erhaltener Decagalakturonsäure in destilliertem Wasser (pH-Wert =3) unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln zugegeben. Es schied sich ein rosafarbenes Gel aus. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht stehengelassen und die freigesetzte Schwefelsäure wurde mit einer wässrigen Kaliumhydroxydlösung neutralisiert. Nach 3 Tage langem Stehen wurde das Gel durch Zentrifugieren abgetrennt und zur Entfernung der Spuren von Kobalt (Il)-sulfat mit Wasser gewaschen. So wurden 1 700 g eines Geles mit einem Trockensubstanzgehalt von 1,5 Gew.-% erhalten. Das Gel wurde bei 60 °C getrocknet, wodurch 25,5 g Kobalt (Il)-decagalakturonat erhalten wurden.
Analyse:
Für [Co(C6H706)2]io berechnet: Co= 14,4%, C=35,2%, H=2,95%, 0=46,9%; gefunden: Co=14,l%, C=32,3%,H=3,9 %,0=49,7%.
Beispiel 3
Herstellung von Eisen(II)-decagalakturonat
Es wurden 21 einer wässrigen 0,1 m Eisen(II)-sulfatlösung zu 8 1 einer 0,3 %-igen wässrigen Lösung von wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben erhaltener Decagalakturonsäure (pH-Wert =3) unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln zugegeben. Zur Verminderung der gegebenenfalls vorliegenden Eisen+3-Ionen sind der Eisen(II)-sulfatlösung vor deren Einführen in die Mischung 2 g L-Ascorbinsäure oder eine geringe Menge Eisenpulver zugesetzt worden. Es schied sich ein grün-lichweisses Gel aus. Die freigesetzte Schwefelsäure wurde mit einer wässrigen Kaliumhydroxydlösung neutralisiert und die erhaltene Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gel wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und zur Entfernung der Spuren von Eisen(II)-sulfat mit einer verdünnten wässrigen L-Ascorbinsäurelösung gewaschen. So wurden 579 g eines Geles mit einem Trockensubstanzgehalt von
3,9 Gew.-% erhalten. Das Gel wurde bei 60 °C getrocknet, wodurch 22,6 g Eisen(II)-decagalakturonat erhalten wurden.
Analyse:
5 Für [Fe(C6H7O6)2]10
berechnet: Fe=13,8%, C=35,5%, H=3,0%, 0=47,3%; gefunden: Fe = 13,2%, C=35,3%, H=4,3%, 0=47,2%.
Beispiel 4
»•Herstellung von Eisen(II)/Kupfer(II)/Kobalt(II)-decagalak-turonat durch gemeinsame Fällung
Es wurde eine homogene Mischung aus 11 einer wässrigen 0,1 m Eisen(II)-sulfatlösung, 100 cm3 einer wässrigen 0,1 m Kupfer(II)-suIfatlösung und 30 cm3 einer wässrigen 0,1 m Kols alt(II)-sulfatlösung zu 101 einer 0,3 %-igen wässrigen Lösung von wie am Ende des Beispiels 1 beschrieben erhaltener Decagalakturonsäure (pH-Wert = 3) unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln zugegeben. Zur Verminderung der gegebenenfalls vorliegenden Eisen+3-Ionen ist der Lösung der gekannten Sulfate vor deren Einführen in die Mischung L-Ascorbinsäure zugesetzt worden. Nach 1 Minute wurde zur obigen Mischung eine Mischung aus 11 einer wässrigen 0,1 m Eisen (Il)-sulfatlösung (ist vorher mit L-Ascorbinsäure reduziert worden) und 100 cm3 einer wässrigen 0,1 m Kupfer(II)-sulfatlö-25 sung zugegeben. Es schied sich ein dunkler gräulichgrüner Niederschlag aus. Die freigesetzte Schwefelsäure wurde mit einer wässrigen Kaliumhydroxydlösung neutralisiert. Das Gel wurde durch Zentrifugieren abgetrennt, mit Wasser bis zur Erreichung des Freiseins von Salzen gewaschen und bei 60 °C getrocknet. 30 So wurden 30 g des gewünschten Eisen(II)/Kupfer (II)/Ko-balt(II)-decagalakturonates als Produkt der gemeinsamen Fällung erhalten.
Analyse:
35 Fe=4,8 %, Cu=4,35 %, Co=0,06 %, C= 39,0 %, H=5,95 %, 0=46,5%.
Die Zusammensetzung des Produktes konnte durch Ändern der Verhältnisse der Füllmittel abgewandelt werden.
40
Beispiel 5
Herstellung von Zink(II)-decagalakturonat
Es wurden 2 1 einer wässrigen 0,1m Zink(II)-sulfatlösung zu 8 1 einer wässrigen 0,3 %igen wässrigen Lösung von wie am 45 Ende des Beispieles 1 beschrieben erhaltener Decagalakturonsäure (pH-Wert = 3) unter kräftigemRühren beziehungsweise Schütteln zugegeben. Es schied sich ein weisses flaumiges beziehungsweise flockiges Gel aus. Die freigesetzte Schwefelsäure wurde mit einer wässrigen Kaliumhydroxydlösung neutralisiert 50 und die Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wurde das Gel durch Zentrifugieren abgetrennt und zur Entfernung der Spuren von Zink(II)-sulfat mit Wasser gewaschen. So wurden 700 g eines Geles mit einem Trockensubstanzgehalt von 2,6 Gew.-% erhalten. Das Gel wur-55 de bei 60 °C getrocknet, wodurch 18,2 g Zink(II)-decagalak-turonat erhalten wurden.
Analyse:
Für [Zn(C6H706)2]io 60 berechnet: Zn=15,7%,C=34,7%,H=3,0%,0=46,2%; gefunden: Zn=16,4%,C=33,6%,H=4,5%,0=44,3%.
Beispiel 6
Herstellung von Mangan(II)-decagalakturonat 65 Es wurden 2 1 einer wässrigen 0,1 m Mangan(II)-acetatlö-sung zu 71 einer 0,3 %-igen wässrigen Lösung von wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben erhaltener Decagalakturonsäure (pH-Wert =3) unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schüt-
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8
îeln zugegeben. Es schied sich ein braunes Gel aus. Die freigesetzte Essigsaure wurde mit einer wässrigen Kaliumhydroxydlösung neutralisiert und die Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gel wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und zur Entfernung der Spuren von Mangan (Il)-acetat mit Wasser gewaschen. So wurden 1 105 g eines Geles mit einem Trockensubstanzgehalt von 2,2 Gew.-% erhalten. Das Ge! wurde bei 60 °C getrocknet, wodurch 24,3 g Man-gan(II)-decagalakturonat erhalten wurden.
Analyse:
Für [Mn(C(,H70(,)2] m berechnet: Mn=13,6%, C=35,6%, H=3,0%, 0=47,4%; gefunden: Mn=12,7%, C=34,l%, H=4,7%, 0=48,5%.
Beispiel 7
Herstellung von Magnesium(II)/Kalium(I)-decagalakturonat durch gemeinsame Fällung
Es wurden 400 cm3 einer wässrigen m Magnesiumsulfatlösung zu 71 einer 0,3 %-igen wässrigen Lösung von wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben erhaltener Decagalakturonsäure (pH-Wert = 3) unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln zugegeben. Es schied sich ein weisses Gel aus. Die Mischung wurde 1 Tag lang bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf sie mit einer wässrigen Kaliumhydroxydlösung alkalisch gemacht und noch 3 Tage auf Raumtemperatur gehalten wurde. Das Gel wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und 3 mal mit 10%igem wässrigem Äthanol gewaschen. So wurden 870 g eines Geles mit einem Trockensubstanzgehalt von 2,5 Gew.~% erhalten. Das Gel wurde bei 60 °C getrocknet, wodurch 21,7 g Magnesium(II)/Kalium(I)-decagaIakturonat als Produkt der gemeinsamen Fällung erhalten wurden.
Analyse:
Mg=5,5%, K=2,8%, C=34,9%, H=4,7%, Q=49,9%. Beispiel 8
Herstellung von Nickel(II)-decagalakturonat
Es wurde 11 einer wässrigen 0,2 ml Nickel(II)-chloridlö-sung zu 6 1 einer 0,3 %-igen wässrigen Lösung von wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben erhaltener Decagalakturonsäure (pH-Wert = 3) unter langsamem Rühren beziehungsweise Schütteln zugegeben. Es schied sich ein helles gründlichbraunes Gel aus. Die Mischung wurde 1 Tag lang bei Raumtemperatur stehengelassen und die freigesetzte Salzsäure wurde mit einer wässrigen Kaliumhydroxydlösung neutralisiert. Die Mischung wurde 1 Woche lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das ausgeschiedene Gel wurde durch Zentrifugieren entfernt und zur Entfernung der Spuren von Nickel(II)-chlorid gewaschen. So wurden 700 g eines Geles mit einem Trockensubstanzgehalt von 2,6 Gew.-% erhalten. Das Gel wurde bei 60 °C getrocknet, wodurch 17,5 g Nickel(II)-decagalakturonat erhalten wurden.
Analyse:
Für [Ni(C6H7O6)2]i0
berechnet: Ni= 14,4%, C=35,25%, H=3,0%, 0=47%; gefunden: Ni = 14,0%, C=35,0 %, H=3,l%, 0=47%.
Beispiel 9
Herstellung von Chrom(III)-decagalakturonat
Es wurde 11 einer wässrigen 0,06 m Chrom(III)-sulfatlö-sung zu 7 1 einer 0,3 %igen wässrigen Lösung von wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben erhaltener Decagalakturonsäure (pH-Wert = 3) unter Rühren beziehungsweise Schütteln zugegeben. Es schied sich ein violettes Gel aus. Die Mischung wurde über Nacht stehengelassen worauf die freigesetzte Schwefelsäure mit einer Natriumhydroxydlösung neutralisiert wurde. So wurden 1 860 g eines Geles mit einem Trockensubstanzgehalt von 1 Gew.-% der empirischen Formel [Cr(H2O)6(C6H7O6)3]10 erhalten. Beim Erhitzen auf 80 °C verlor das Gel Wasser und ging in eine grünliche Substanz der empirischen Formel [Cr-(C6H7O6)3]10 über.
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Analyse:
Für [Cr(C6H7O6)3]i0
berechnet: Cr=9,0%, C=37,5%, H=3,7%, 0=46,2%; gefunden: Cr=9,8%,C=30 %, H=3,9%, 0=56 %.
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Das durch die obige Verfahrensweise erhaltene Gel war ein Anlagerungsaquokomplex beziehungsweise Aussensphären-aquokomplex.
Der Durchdringungskomplex beziehungsweise Innensphä-15 renkomplex konnte wie folgt erhalten werden:
Es wurde 11 einer wässrigen 0,033 m Kaliumbichromatlö-sung mit verdünnter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und zu 101 einer 0,25 %-igen wässrigen Lösung von wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben erhaltener Decaga-20lakturonsäure (pH-Wert = 3) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 5 Minuten lang kräftig gerührt beziehungsweise geschüttelt und danach auf 60 °C erhitzt, worauf zur Mischung unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln 100 cm3 einer auf 60 °C vorerhitzten wässrigen m Hydrazinsulfatlösung 25 zugegeben wurden. Die Mischung wurde zunächst orange, dann gelblichbraun, später bräunlichgrün und schliesslich schied sich ein grünes Gel unter Stickstoffentwicklung aus. Die Mischung wurde über Nacht stehengelassen, worauf die freigesetzte Schwefelsäure mit einer wässrigen Kaliumhydroxydlösung neu-30 tralisiert wurde. Die erhaltene Mischung wurde 3 Tage lang stehengelassen. Das Gel wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und zur Entfernung der Spuren von Hydrazinsulfat 4 mal mit Wasser gewaschen. Das Gel wurde bei 105 °C getrocknet, wodurch 23 g Chrom(III)-decagalakturonat erhalten wurden.
35
Analyse:
Für [Cr(C6H7O6)3]10
berechnet: Cr= 9,0%, C=37,5%, H=3,7 %, 0=46,2%; gefunden: Cr =10,5%, C=29,5%, H=3,99%, 0=56 %.
40
Beispiel 10
Herstellung von Molybdänyldecagalakturonat
Es wurden 7 1 einer 0,3%igen wässrigen Lösung von wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben erhaltener Decagalaktu-45 ronsäure (pH-Wert = 3) zum Sieden erhitzt und zur heissen Lösung 200 cm3 einer heissen wässrigen m Kaliummolybdatlö-sung (pH-Wert = 7) zugegeben. Die erhaltene heisse homogene Mischung (pH-Wert = 5) wurde kräftig gerührt beziehungsweise geschüttelt und es wurde ein grosser Überschuss 50 (200 cm3) einer wässrigen m Hydrazindichloridlösung zugesetzt. Es bildete sich eine dunkelblaue Lösung, aus welcher sich ein dunkelblauer Niederschlag ausschied. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren abgetrennt, 1 mal mit Wasser gewaschen und bei 60 °C getrocknet. So wurden 30 g Molybdänylde-55 cagalakturonat erhalten.
Auf Grund von ESR-Untersuchungen enthielt das Produkt Molybdän im 5-wertigen Zustand als Molybdänyl(I)-ionen. So war die empirische Formel des Produktes [Mo(O)2(C6H7O6)]i0.
60 Analyse:
Für [Mo(O)2(C6H7O6)]10
berechnet: Mo=31,6%, C=23,7%, H=2,32%, 0=42,2%; gefunden: Mo=32,2%, C=22,5%, H=2,96%, 0=42,2%.
65 Vanadyldecagalakuronat konnte durch eine analoge Umsetzung hergestellt werden. Die Ultrarotspektrenangaben auch dieser letzteren Verbindung sind in der weiter oben gebrachten Tabelle 5 zusammengestellt.
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Beispiel 11
Herstellung von Chrom(III)/Mangan(II)/Zink(II)/Kupfer(II)/ Magnesium(II)/Kalium(I)-decagalakturonat durch gemeinsame Fällung
Es wurde eine homogene Mischung aus 11 einer wässrigen 0,1 m Mangan(II)-sulfatlösung, 300 cm3 einer wässrigen 0,1 m Zink(II)-sulfatlösung, 60 cm3 einer wässrigen 0,1 m Kupfer(II)-sulfatlösung, 10 cm3 einer wässrigen 0,06 m Chrom(III)-sulfat-lösung, 100 cm3 einer wässrigen m Magnesiumsulfatlösung und 10 cm3 einer wässrigen m Kaliumchloridlösung zu 10 1 einer 0,3 %igen wässrigen Lösung von wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben erhaltener Decagalakturonsäure (pH-Wert = 3) unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln zugegeben. Nach 1 Minute langem Rühren beziehungsweise Schütteln wurde der pH-Wert der Mischung mit einer wässrigen 0,1 n Kaliumhydroxydlösung auf 4,5 eingestellt. Die einen grünlichbraunen Niederschlag enthaltende Mischung wurde 3 Tage stehengelassen, worauf das Gel durch Zentrifugiren abgetrennt, gewaschen und bei 60 °C getrocknet wurde. So wurden 25 g Chrom (III)/Mangan(II)/Zink(II)/Kupfer(II)/Magnesium(II)/Kalium
(I)-decagalakturonat als Produkt der gemeinsamen Fällung erhalten.
Analyse:
Mg=3 %, K= 1 %, Cr=0,09 %, Mn=2,6 %, Zn=2,2 %, Cu=0,7%.
Beispiel 12
Herstellung von Eisen(II)/Kupfer(II)/Kobalt(II)/Zink(II)/ Mangan(II)/Magnesium(II)/Chrom(III)/Kalium(I)-decagalak-turonat durch gemeinsame Fällung
Es wurde eine homogene Mischung aus 500 cm3 einer wässrigen 0,1 m Eisen(II)-sulfatlösung, 50 cm3 einer wässrigen 0,1 m Kupfer(II)-sulfatlösung, 15 cm3 einer wässrigen 0,1 m Ko- • balt(II)-sulfatlösung, 500 cm3 einer wässrigen 0,1 m Mangan
(II)-sulfatlösung, 150 cm3 einer wässrigen 0,1 m Zink(II)-sul-fatlösung, 5 cm3 einer wässrigen 0,06 m Chrom(III)-sulfatlö-sung, 50 cm3 einer wässrigen m Magnesiumsulfatlösung und 10 cm3 einer wässrigen m Kaliumchloridlösung zu 10 1 einer 0,3 %igen wässrigen Lösung von wie am Ende des Beispieles 1 beschrieben erhaltener Decagalakturonsäure unter Rühren beziehungsweise Schütteln zugegeben und der pH-Wert der Mischung wurde mit einer wässrigen Kaliumhydroxydlösung auf 4,5 eingestellt. Der ausgeschiedene schwarze Niederschlag wurde durch Zentrifugieren entfernt, gewaschen und bei 60 °C getrocknet. So wurden 26 g Eisen(II)/Kupfer(II)/Kobalt(II)/Zink (II)/Mangan(II)/Magnesium(II)/Chrom(III)/Kalium(I)-deca-galakturonat als Produkt der gemeinsamen Fällung erhalten.
Analyse:
Mg=l%, K=0,1%, Cr=0,05 %, Mn = 1 %, Zn=l,3%, Cu = 0,8 %, Fe=2 %, Co=0,03 %.
Beispiel 13
Herstellung von Eisen(II)/Kalium(I)-polygalakturonat
Es wurden 250 g wie im Beispiel 1 bei der Herstellung von dessen Ausgangsstoff unter Punkt a) beschrieben erhaltene Polygalakturonsäure in 20 cm3 destilliertem Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension wurde mit etwa 600 bis 700 cm3 einer wässrigen 2 n Kaliumhydroxydlösung auf-5,5 eingestellt. Die Mischung wurde zur Erreichung des Lösens über Nacht stehengelassen. Das erhaltene homogene Sol wurde unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln mit 10 1 einer wässrigen 0,1 m Eisen(II)-sulfatlösung vermischt. Es schied sich ein grünlichweisses Gel aus. Die freigesetzte Schwefelsäure wurde mit einer wässrigen Kaliumhydroxydlösung neutralisiert und die erhaltene Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gel wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und zur Entfernung der Spuren von Eisen(II)-sulfat 3 mal mit destilliertem Wasser gewaschen. Es wurde bei 60 °C getrocknet. So wurden 275 g Eisen(II)/Kalium(I)-polygalak-turonat erhalten.
5
Analyse:
Fe=7,7%, C=31,0%, H=3,9%, K=6,9%, 0=50,4%. Beispiel 14
io Herstellung von Kupfer(II)/Kalium(I)-polygalakturonat
Es wurden 250 g wie im Beispiel 1 bei der Herstellung von dessen Ausgangsstoff unter Punkt a) beschrieben erhaltene Polygalakturonsäure in 201 destilliertem Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension wurde mit etwa 500 cm3 einer i5 wässrigen 2 n Kaliumhydroxydlösung auf 5 eingestellt. Die Mischung wurde zur Erreichung des Lösens über Nacht stehengelassen. Zum erhaltenen homogenen Sol wurden 101 einer wässrigen 0,1 m Kupfer(II)-sulfatlösung zugegeben, worauf sich ein grünes Gel ausschied. Das Gel wurde durch Zentrifugieren ab-20 getrennt und zur Entfernung der Spuren von Kupfer(II)-sulfat 3 mal mit destilliertem Wasser gewaschen. Es wurde bei 60 °C getrocknet, wodurch 286 g Kupfer(II)/Kalium(I)-polygalak-turonat erhalten wurden.
25 Analyse:
Cu=ll,4%, K=3,9%, C=32,9%, H=5,0%, 0=47%. Beispiel 15
Herstellung von Kobalt(II)/Kalium(I)-polygalakturonat 30 Es wurden 250 g wie im Beispiel 1 bei der Herstellung von dessen Ausgangsstoff unter Punkt a) beschrieben erhaltene Polygalakturonsäure in 20 1 destilliertem Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension wurde mit 800 cm3 einer wässrigen 2 n Kaliumhydroxydlösung auf 6,5 eingestellt. Die Mischung 35 wurde zur Erreichung des Lösens über Nacht stehengelassen. Zum erhaltenen homogenen Sol wurden unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln 101 einer wässrigen 0,1 m Ko-balt(II)-sulfatlösung zugegeben. Es schied sich ein rosafarbenes Gel aus. Die freigesetzte Schwefelsäure wurde mit einer wässri-40 gen Kaliumhydroxydlösung neutralisiert und die erhaltene Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gel wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und zur Entfernung der Spuren von Kobalt(II)-sulfat 3 mal mit destilliertem Wasser gewaschen. Es wurde bei 60 °C getrocknet, wodurch 45 280 g Kobalt(II)/Kalium(I)-polygalakturonat erhalten wurden.
Analyse:
Co=9,0%, K=5,5%, C=31,6%, H=5,6%, 0=48%.
50
Beispiel 16
Herstellung von Eisen(II)/Kupfer(II)/Kobalt(II)/Kalium(I)-polygalakturonat durch gemeinsame Fällung
Es wurden 250 g wie im Beispiel 1 bei der Herstellung von 55 dessen Ausgangsstoff unter Punkt a) beschrieben erhaltene Polygalakturonsäure in 20 1 destilliertem Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension wurde mit etwa 500 cm3 einer wässrigen 2 n Kaliumhydroxydlösung auf 4,5 eingestellt. Die Mischung wurde zur Erreichung des Lösens über Nacht stehen-60 gelassen. Zum erhaltenen homogenen Sol wurden unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln 101 einer wässrigen Lösung von Metallsalzen, die hinsichtlich Eisen(II)-sulfat 0,1 molar, hinsichtlich Kupfer(II)-sulfat 0,01 molar und hinsichtlich Kobalt(II)-sulfat 0,001 molar war, zugegeben. Es schied sich ein 65 dunkles grünlichgraues Gel aus. Die freigesetzte Schwefelsäure wurde mit einer wässrigen Kaliumhydroxydlösung neutralisiert und die erhaltene Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gel wurde durch Zentrifugieren ab-
635 111 10
getrennt, 3 mal mit destilliertem Wasser gewaschen und bei Gewichten von je 0,5 g gepresst. Zur Behandlung der Blutar-
60 °C getrocknet. So wurden 247 g Eisen(II)/Kupfer(II)/Ko- mut beziehungsweise Anämie wurden den Patienten täglich 1 balt(II)/Kalium(I)-polygalakturonat als Produkt der gemeinsa- bis 3 Tabletten verabreicht.
men Fällung erhalten. Eine weitere Verwendung zu Tabletten kann folgendermas-
5 sen erfolgen:
Analyse: 1 000 mg feingemahlene Decagalakturonsäure, 695 mg
Fe=5,2%, Cu=4,l%, Co=0,05%, C=39,l%, H=5,9%, feingemahlenes Eisen(n)-sulfatheptahydrat, 62,42 mgfeinge-
O=45 %. mahlenes Kupfer(II)-sulfatpentahydrat und 7,025 mg feinge mahlenes KobaIt(II)-sulfatheptahydrat werden miteinander in-Die gemäss der Erfindung erhaltenen Substanzen können zu io nig vermischt. Zur Mischung werden 235,5 mg Pektin als Bin-Tabletten wie folgt verarbeitet werden: demittel zugegeben. Die Mischung wird erneut homogenisiert und dann unter sehr hohem Druck (10 t/cm2) zu Tabletten mit Eine Mischung aus 400 mg wie im Beispiel 7 beschrieben Gewichten von je 0,5 g gepresst. Auf die Wirkung des hohen hergestelltem Magnesium(II)/Kalium(I)-decagalakturonat und Druckes hin setzt eine Reaktion in fester Phase ein und es bildet 100 mg wie im Beispiel 4 beschrieben hergestelltem Eisen(II)/ 15 sich der gewünschte betreffende Metallkomplex von Decagalak-Kupfer(II)/Kobalt(II)-decagalakturonat wird zu einem feinen turonsäure, nämlich Eisen(II)/Kupfer(II)/Kobalt(II)-decaga-Pulver vermählen und das erhaltene Pulver zu Tabletten mit lakturonat.
C
1 Blatt Zeichnungen
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