UA116535C2 - Сполуки бензолполікарбонових кислот та їх застосування як лікарських засобів - Google Patents

Сполуки бензолполікарбонових кислот та їх застосування як лікарських засобів Download PDF

Info

Publication number
UA116535C2
UA116535C2 UAA201411039A UAA201411039A UA116535C2 UA 116535 C2 UA116535 C2 UA 116535C2 UA A201411039 A UAA201411039 A UA A201411039A UA A201411039 A UAA201411039 A UA A201411039A UA 116535 C2 UA116535 C2 UA 116535C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
acid
stage
compound
polycarboxylic acids
benzene polycarboxylic
Prior art date
Application number
UAA201411039A
Other languages
English (en)
Inventor
Валєрій Павловіч Шипов
Євгєній Сєргєєвіч Пігарєв
Єлєна І. Федорос
Original Assignee
Рдінновейшн Апс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рдінновейшн Апс filed Critical Рдінновейшн Апс
Publication of UA116535C2 publication Critical patent/UA116535C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/042—Gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/81—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/8141—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers
    • A61K8/8147—Homopolymers or copolymers of acids; Metal or ammonium salts thereof, e.g. crotonic acid, (meth)acrylic acid; Compositions of derivatives of such polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07G—COMPOUNDS OF UNKNOWN CONSTITUTION
    • C07G1/00—Lignin; Lignin derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08H—DERIVATIVES OF NATURAL MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08H6/00—Macromolecular compounds derived from lignin, e.g. tannins, humic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08H—DERIVATIVES OF NATURAL MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08H8/00—Macromolecular compounds derived from lignocellulosic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/92—Oral administration

Abstract

У заявці описана нова сполука бензолполікарбонових кислот, яку одержують шляхом окиснення гідролізованого лігніну у лужному середовищі. У даному винаході також запропоноване застосування нової сполуки бензолполікарбонових кислот у складі складної речовини, яку одержують шляхом формування комплексу нових сполук бензолполікарбонових кислот з катіоном металу або їх інкапсуляції у катіон металу. Також запропонований спосіб одержання нової сполуки бензолполікарбонових кислот та її застосування у косметичних, нутрицевтичних та фармацевтичних композиціях.

Description

одержують шляхом формування комплексу нових сполук бензолполікарбонових кислот з катіоном металу або їх інкапсуляції у катіон металу.
Також запропонований спосіб одержання нової сполуки бензолполікарбонових кислот та її застосування у косметичних, нутрицевтичних та фармацевтичних композиціях.
Галузь техніки
Даний винахід відноситься до нових сполук бензолполікарбонових кислот, що одержують шляхом окиснення гідролізованого лігніну у лужному середовищі. Даний винахід також відноситься до застосування нових сполук бензолполікарбонових кислот у складі складної речовини, яку одержують шляхом формування комплексу нових сполук бензолполікарбонових кислот з катіоном металу або шляхом їх інкапсуляції у катіон металу. Даний винахід також відноситься до способу одержання нової сполуки бензолполікарбонових кислот та до її застосування у косметичних, нутрицевтичних та фармацевтичних композиціях.
Рівень техніки
Одними з найбільш вивчених ліків для лікування раку є цисплатин. Цисплатин - це ліки із широким спектром дії, ефективні при лікуванні сарком, карцином та лімфом лише як декілька прикладів. У той же час, у цих ліків є ряд значних недоліків. Так, внаслідок швидкого метаболізму та утворення неактивних сполук, пов'язаних з білком плазми, вони руйнують як ракові, так і нормальні клітини, що робить їх високотоксичними, особливо, нефротоксичними.
З метою подолання цих недоліків робляться істотні зусилля щодо створення способів зниження токсичності цисплатину шляхом розробки нових металоорганічних комплексів на основі низькомолекулярних органічних лігандів (5 4169846, 05 4657927). У зв'язку із цим, можливим ефективним розв'язком цього завдання представляється застосування полімерних сполук як хелатоутворюючих або інкапсулюючих агентів.
У патентній заявці О5 2010/0278925 описана сполука органоплатини нового типу, до складу якої входить щонайменше одна сполука органоплатини та щонайменше один асоціативний водорозчинний полімер, який одержують шляхом полімеризації мономерів (позначок) акрилової кислоти, мономерних уретанів та мономерних гемімалеатів, а сполука органоплатини вибрана із групи, що включає цисплатин, карбоплатин та оксаліплатин. Зокрема, цей винахід дозволяє одержувати пероральну композицію ліків у вигляді сиропу або грануляту.
Даний винахід відрізняється від згаданих вище винаходів тим, що у ньому як водорозчинний полімер використовується полімерна сполука бензолполікарбонових кислот з метою одержання металоорганічної сполуки переважно для парентерального, ентерального та місцевого застосування.
Зо У іншому патенті ВУ 6420 описана полімерна лікарська композиція /цис- дихлородіамінплатини (І), що має протипухлинну дію. Завданням цього винаходу є іммобілізація (інкапсуляція) сполуки платини на поверхні б-карбоксицелюлози. Отриману лікарську композицію використовують при нейрохірургічному втручанні з метою імплантації у головний мозок для запобігання рецидивів злоякісних новоутворень. Ця полімерна лікарська композиція цисплатину, що біорозкладається, має помірну нейротоксичність та поліпшену цитостатичну дію.
Даний винахід відрізняється від винаходу відповідно до патенту ВМ 6420 тим, що водорозчинний полімер бензолполікарбонових кислот має власну біологічну дію, та полімерна лікарська композиція на його основі може використовуватися для парентерального, ентерального та місцевого застосування.
У патенті КО 2182482 описаний спосіб одержання протиракового засобу на основі тетрахлороплатинату калію. У цьому патенті описаний спосіб, у якому тетрахлороплатинат калію вводять у реакцію з гуміновими речовинами. У цьому способі обробляють водний розчин гумінових речовин розчином тетрахлороплатинату калію. Здійснюють обробку під дією ультразвуку з потужністю випромінювання 40 Вт/см2 та частотою 22 кГц протягом 4-8 хвилин.
Продукт згідно із даним винаходом відрізняється від продукту відповідно до патенту КО 2182482 тим, що як сполука платини вибрана сполука платини (Ії) із квадратно-площинною координацією. Крім того, продукт згідно із даним винаходом одержують за іншим способом, що відрізняється тим, що використовуються інші умови випромінювання, потужність якого встановлюють залежно від обсягу продукту, що опромінюється, та здійснюють опромінення доти, поки частка платини, що не вступила у реакцію з полімером, не досягне 25 95 або менше вихідної кількості, та додатково здійснюють термостатування доти, поки частка гідролізуємої платини не досягне 1095 або менше. За рахунок цього одержують відмінний продукт.
Отриманий комплекс згідно з даним винаходом відрізняється високою стабільністю зв'язків та суттєво зниженою токсичністю.
У патентах ЕР 1864673 та КО 2368379 описаний інший протираковий засіб, який також одержують шляхом введення координаційної сполуки платини (Ії) у реакцію з гуміновою речовиною, попередньо підданою акустичній кавітації під дією ультразвуку із густиною потужності 0,5-5 Вт/см3 та частотою 18-66 кГц. Отриманий таким способом протираковий засіб бо відрізняється тим, що має вміст високомолекулярної фракції гумінової речовини 5 95 або менше. Продукт згідно з даним винаходом відрізняється від продукту відповідно до патентів ЕР 1864673 та КО 2368379 тим, що здійснюють опромінення доти, поки частка платини, що не вступила у реакцію з полімером, не досягне 25 95 або менше вихідної кількості, та додатково здійснюють термостатування доти, поки частка гідролізуємої платини не досягне 10 95 або менше. За рахунок цього одержують відмінний продукт. Отриманий комплекс згідно з даним винаходом відрізняється високою стабільністю зв'язків та суттєво зниженою токсичністю.
У патенті КО 2183124 описаний спосіб одержання засобу захисту організму від іонізуючого випромінювання, а саме, речовини з радіопротекторними властивостями, з речовин природного походження. Згідно із цим способом одержують гумінові речовини із природної сировини, обробляють водний розчин таких гумінових речовин молібдатом амонію. Обробку молібдатом амонію проводять при температурі 40--52С під дією ультразвуку з потужністю випромінювання 40 Вт/смг та частотою 22 кГц протягом 4-8 хвилин. У способі використовуються гумінові речовини, отримані з окисненого деревного лігніну. Продукт згідно з даним винаходом відрізняється від продукту відповідно до патенту КО 2183124 тим, що молібденова сіль вибирається із широкого кола сполук. Крім того, продукт згідно з даним винаходом одержують за іншим способом, що відрізняється тим, що використовуються інші умови випромінювання, потужність якого встановлюють залежно від обсягу продукту, що опромінюється, та здійснюють опромінення доти, поки частка молібдену, що не вступив у реакцію з полімером, не досягне 25 У5 або менше вихідної кількості, та додатково здійснюють термостатування доти, поки частка гідролізуємого молібдену не досягне 10 95 або менше. За рахунок цього одержують відмінний продукт. Отриманий комплекс згідно з даним винаходом відрізняється високою стабільністю зв'язків та суттєво зниженою токсичністю.
У патентах ЕР 1864674 та КО 2350353 описаний інший спосіб одержання засобу захисту організму від іонізуючого випромінювання. Цей засіб одержують шляхом обробки водного розчину, що містить гумінові речовини та молібдат амонію, хвильовим випромінюванням.
Використовують молібдат амонію у кількості до 0,4 масових частин на 1 масову частину гумінових речовин, та здійснюють обробку до величини вмісту високомолекулярної фракції гумінових речовин 5 95 або менше. Продукт згідно з даним винаходом відрізняється від продукту відповідно до патентів ЕР 1864674 та КУ 2350353 тим, що молібденова сіль вибирається із
Зо широкого кола сполук. Крім того, продукт згідно з даним винаходом одержують за іншим способом, що відрізняється тим, що використовуються інші умови випромінювання, потужність якого встановлюють залежно від обсягу продукту, що опромінюється, та здійснюють опромінення доти, поки частка молібдену, що не вступив у реакцію з полімером, не досягне 25 9У5 або менше вихідної кількості, та додатково здійснюють термостатування доти, поки частка гідролізуємого молібдену не досягне 10 95 або менше. За рахунок цього одержують відмінний продукт. Отриманий комплекс згідно з даним винаходом відрізняється високою стабільністю зв'язків та суттєво зниженою токсичністю.
Крім переваг у композицій, описаних у патентах КО 2182482, ЕР 1864673, КО 2368379, КИ 2183124, ЕР 1864674 та КО 2350353, є ряд недоліків, пов'язаних з тим, що для органічних лігандів, які вони містять, характерна мінливість складу, безпеки та біологічної активності та, як наслідок, вони не можуть застосовуватися для розробки стабільних комплексів або складних речовин, застосовних для одержання фармацевтичних, нутрицевтичних або косметичних композицій.
Авторами даного винаходу було неочікувано виявлене, що для розробки стабільних, безпечних та сильнодіючих металоорганічних комплексів може використовуватися нова водорозчинна полімерна сполука бензолполікарбонових кислот, що відрізняється низьким вмістом мінеральних та низькомолекулярних домішок та власною біологічною активністю.
У таких комплексах досягається підвищена стабільність зв'язків між полімером та катіоном металу за рахунок операцій полімеризації, очищення та термостатування та застосування нових умов обробки ультразвуком, коли потужність випромінювання встановлюється залежно від об'єму, та проводиться обробка до утворення комплексу із вмістом металевої сполуки більше 75 95. За рахунок цього одержують відмінний продукт.
У даному винаході також запропоновані складні речовини на основі нової водорозчинної полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот, у яких полімерна сполука діє як комплексоутворюючий та/або інкапсулюючий агент, що утворює малотоксичні високоефективні комплекси з високостабільними зв'язками. Ці нові складні речовини мають високу ефективність навіть у низьких концентраціях. Такі складні речовини, що містять, наприклад, комплекси платини та молібдену, мають багатообіцяючі властивості. Комплекси платини є ефективними протираковими засобами, і за даними експериментів мають поліпшену здатність знищувати бо ракові клітини у порівнянні із прототипами та такими відомими протираковими засобами, як цисплатин та карбоплатин. Комплекси молібдену є ефективними засобами профілактики та лікування хвороб, викликуваних порушенням клітинного циклу, причиною яких є, наприклад, радіоактивне опромінення, старіння клітин або імунні порушення. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом також можуть застосовуватися для зниження/зведення до мінімуму побічних ефектів традиційної радіотерапії або хіміотерапії.
Хімічні властивості нової водорозчинної полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот дозволяють одержувати широке коло високостабільних комплексів, а також косметичні, нутрицевтичні та фармацевтичні композиції для парентерального, ентерального та місцевого введення людям та тваринам.
Суть винаходу
Згідно з першим аспектом, даний винахід відноситься до нової водорозчинної полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот, яка відрізняється тим, що має наступний елементний склад: 62-67 95 С, 3,8-4,2 90 Н, 29-34 95 О та менше 0,2 95 М за масою у сухому стані, при цьому сумарний вміст інших елементів становить не більше ніж 1 95 за масою у сухому стані.
Згідно із другим аспектом, даний винахід відноситься до способу одержання нової водорозчинної полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот, у якому вихідну сировину, що містить лігнін, піддають лужній обробці з наступною кислотною обробкою у градієнті густини, щоб одержати неочищену водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот, яку потім піддають очищенню.
Згідно із третім аспектом, даний винахід відноситься до нової водорозчинної полімерної сполуки для застосування з метою профілактики, лікування та модифікування хвороб у людей та тварин, а також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить нову водорозчинну полімерну сполуку для застосування з метою профілактики, лікування та модифікування хвороб у людей та тварин.
Згідно із четвертим аспектом, даний винахід відноситься до косметичної композицій або нутрицевтичної композиції, що містить нову водорозчинну полімерну сполуку.
Згідно з п'ятим аспектом, даний винахід відноситься до складної речовини, що містить нову водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот, катіон металу та необов'язково протираковий засіб, а також відноситься до її застосування у фармацевтичній композиції для
Зо профілактики, лікування або модифікування хвороб у людей або тварин.
Згідно з шостим аспектом, даний винахід відноситься до способу одержання складної речовини, що містить нову водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот та сполуку платини (Ії) із квадратно-площинною координацією.
Згідно із сьомим аспектом, даний винахід відноситься до складної речовини, що містить нову водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот та сполуку платини (ІЇ) із квадратно-площинною координацією для застосування як ліки або для застосування при одержанні фармацевтичної композиції.
Згідно з восьмим аспектом, даний винахід відноситься до застосування ліків або фармацевтичної композиції, що містить складну речовину, що містить нову водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот та сполуку платини (І) із квадратно- площинною координацією, для профілактики, лікування або паліативного догляду або з метою модифікування хвороби, такої як, наприклад, рак у ссавця.
Згідно з дев'ятим аспектом, даний винахід відноситься до складної речовини, що містить нову водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот та сполуку молібдену, при цьому полімерна сполука бензолполікарбонових кислот інкапсулює сполуку молібдену або утворює комплекс із нею.
Згідно з десятим аспектом, даний винахід відноситься до способу одержання складної речовини, що містить нову водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот та сполуку молібдену.
Згідно з одинадцятим аспектом, даний винахід відноситься до складної речовини, що містить нову водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот та сполуку молібдену для застосування як ліки або для застосування при одержанні фармацевтичної композиції.
Згідно із дванадцятим аспектом, даний винахід відноситься до застосування ліків або фармацевтичної композиції, яка містить складну речовину, що містить нову водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот та сполуку молібдену, для профілактики, лікування або паліативного догляду за ссавцем, що страждає на яку-небудь хворобу, наприклад, порушення клітинного циклу, або для модифікування згаданої хвороби.
Згідно із тринадцятим аспектом, даний винахід відноситься до фармацевтичні композиції бо для застосування з метою зниження/зведення до мінімуму побічних ефектів традиційної радіотерапії або хіміотерапії.
Короткий опис креслень
На Фіг. 1 показаний спектр С ЯМР гумінових кислот згідно із прототипом КИ 2182482.
На Фіг. 2. показаний ІЧ-спектр полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот згідно з даним винаходом.
На Фіг. З показаний спектр С ЯМР полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот згідно з даним винаходом.
На Фіг. 4 показані двовимірні гомо- та гетероядерні спектри полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот згідно з даним винаходом.
На Фі, 5 показана мас-спектрометрія методом ЕТІСК полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот згідно з даним винаходом.
На Фіг. 6 показані результати рентгенівської спектроскопії тонкої структури протяжного поглинання складної речовини, що містить полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот згідно з даним винаходом та цис-дихлородіамінплатину (ІІ), неорганічну цис- дихлородіамінплатину (І) ("цисплатин") та цис-діамін(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-О,
О)платину (Ії) ("карбоплатин").
На Фіг. 7 показані зображення клітин РВМС через 15 інкубації у середовищі без додавання полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот ("а - контроль") та у середовищі, що містить полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот згідно з даним винаходом у концентрації 215 мкг/л середовища ("5 - полімерна сполука, 215 мкг/л").
На Фіг. 8 показані дані життєздатності клітин лінії МСЕ-7 раку молочної залози людини після лікування сполуками згідно з даним винаходом.
На Фіг. 9 показані дані життєздатності клітин лінії Т47-й раку молочної залози людини після лікування сполуками згідно з даним винаходом.
На Фіг. 10 показані дані життєздатності клітин лінії РІ45 раку підшлункової залози людини після лікування сполуками згідно з даним винаходом.
На Фіг. 11 показані дані життєздатності клітин лінії Т24Р раку сечового міхура людини та клітин лінії ЗКОМ-3 раку яєчнику людини після лікування сполуками згідно з даним винаходом.
На Фіг. 12 показана І ОН-активність клітин лінії МСЕ-7 раку молочної залози людини після
Зо лікування сполуками згідно з даним винаходом.
На Фіг. 13 показана І ОН-активність клітин лінії Т47-О раку молочної залози людини після лікування сполуками згідно з даним винаходом.
Докладний опис
У даному винаході запропонована нова водорозчинна полімерна сполука бензолполікарбонових кислот, яка відрізняється тим, що має наступний елементний склад: 62- 67 до С, 3,8-4,2 9о Н, 29-34 95 О та менше 0,2 95 М за масою у сухому стані, при цьому сумарний вміст інших елементів (неорганічних домішок) становить не більше ніж 1 956 за масою у сухому стані. Ця нова сполука має власну фармакологічну активність, підвищений ступінь чистоти, а також поліпшену здатність формувати стабільні комплекси або інкапсулювати різні речовини.
Використовуваний термін "водорозчинна полімерна сполука бензолполікарбонових кислот" означає полімер, що містить в основному водорозчинні багатоосновні ароматичні карбонові кислоти.
Новий водорозчинний полімер може бути додатково охарактеризований шляхом "З3С ЯМР- спектроскопії, ІЧ-спектроскопії та мас-спектрометрії методом іонно-циклотронного резонансу з
Фур'є-перетворенням (ЕТІСК, від англійського - ЕБошгієг їапвітот іоп сусіоїтоп гезопапсе).
За даними ЗС ЯМР-спектроскопії кількість вуглецю у аліфатичних групах СНи, виявлена у інтервалі 0-48 м.ч., становить 15-22 95; кількість ароматичного вуглецю ароматичного вуглецю
Слвн, виявлена у інтервалі 108-145 м.ч., становить 30-42 95; кількість вуглецю у карбоксильних та складноефірних групах, виявлена у інтервалі 165-187 м.ч., становить 5-13 95, та кількість вуглецю у кетонових групах С-О, виявлена у інтервалі 187-220 м.ч., становить 2-8 95. Загальний виявлений вміст низькомолекулярних домішок становить 168,5 м.ч. (аніонів карбонатів), 171 частину на мільйон (аніонів форміатів), 173 м.ч. (аніонів оксалатів) та 181-182 м.ч. (аніонів ацетатів) або менше 1 95.
Використовуваний термін "низькомолекулярна домішка" означає неполімеризовану сполуку з молекулярною масою менше 300 Да.
На ІЧ-спектрах полімеру видні помітні специфічні валентні коливання іонізованих асиметричних груп СОО з піками на хвилі 1410 см7. У інтервалі хвиль 1500-1700 см" видна широка комплексна смуга поглинання, що відповідає суміші аліфатичних та ароматичних карбонових кислот. Поряд з карбоновими кислотами у полімері також міститься значна кількість бо фенольних сполук, зв'язаних одна з іншою водневими зв'язками. Це продемонстроване присутністю смуг поглинання у наступних областях: 3400-3600 см" (ОН), 1050 см" (С-О), 1250- 1300 см" (ОН). У області 2800-3000 см" знаходиться смуга поглинання з піками на хвилях 2928 см" та 2853 см", що відповідають валентним коливанням груп СН у СНз та СН». Більш та менш виражені піки поглинання, виявлені на хвилі 1750 см", відповідають валентним коливанням груп (0-0.
Фрагмент нової полімерної сполуки згідно з даним винаходом з молекулярною масою 1500
Да може бути представлений наступною сумарною формулою: (СзНго)х(С2НгО) (СН), у якій хі 212, х2 29, хз «33.
Бензолполікарбонові кислоти (ароматичні компоненти, переважно визначувані як метилові ефіри бензолполікарбонових кислот) є основними мономерами полімеру. Крім того, полімер бензолполікарбонових кислот містить мономери, такі як насичені аліфатичні карбонові кислоти, насичені аліфатичні гідроксикарбонові кислоти, мононенасичені аліфатичні карбонові кислоти, мононенасичені аліфатичні гідроксикарбонові кислоти та поліненасичені аліфатичні карбонові кислоти.
Насичені аліфатичні карбонові кислоти мають загальну формулу СеоНопО», у якій п дорівнює від 12 до 26. Насичені аліфатичні гідроксикарбонові кислоти мають загальну формулу СаНгпОз, у якій п дорівнює від 16 до 26. Мононенасичені аліфатичні карбонові та гідроксикарбонові кислоти мають загальні формули СпНгп-2О», СаНгп-2Оз, СяНгпг2гОл, СпНгп2О5, у яких п дорівнює від 14 до 28. Описані сполуки відповідають за поверхнево-активні властивості полімеру. У число поліненасичених аліфатичних карбонових кислот входить 13-цис-ретиноєва кислота, 67, 97, 127, 1527-октадекатетраєва кислота, цис, цис, цис-6,9,12-октадекатриєнова кислота, (9, 13Н)-2- оксо-5-пентил-З-циклопентен-1-октанова кислота, 95-гідроперокси-10Е, 127, 157- октадекатриєнова кислота, С13(5)-гідроксиоктадека-97, 11Е-дієнова кислота, 105, 115-епокси- 95-гідрокси-127-октадеценова кислота, 95, 125, 135-тригідрокси-1ОЕ, 15727-октадекадієнова кислота, 5,6-дегідроарахідонова кислота та 15(5)-гідрокси-(57, 87, 117, 1З3Е, 1784) ейкозапентаєнова кислота. У ополімера згідно з даним винаходом також зберігається протипухлинна та протиокисна дія багатьох сполук, що відносяться до цього переліку (наприклад, 13-цис-ретиноєвої кислоти |(ізотретиноїну), С13(5)-гідроксиоктадека-97, 11Е- дієнової кислоти, 5,6-дегідроарахідонової кислоти).
У основну групу мономерів (ароматичних компонентів) входять наступні мономери: метиловий ефір З-бензилокси-4,5-дигідроксибензойної кислоти, метиловий ефір 5-(фуран-2- карбонілокси)-2-метилбензофуран-3-карбонової кислоти, диметиловий ефір 2,6- диметилбензо(1,2-6, 4,5-Б'їдифуран-3,7-дикарбонової кислоти, етиловий ефір 5-(фуран-2- карбонілокси)-2-метилбензофуран-3-карбонової кислоти, рамнетин, метилі((4-метил-б-оксо-6п- бензо(с)хромен-З-іл)окси)гідроацетат, біс(2-(метоксикарбоніл)феніл)карбонат, сулохрін, 2,6- діацетил-7,9-дигідрокси-8,9б6-диметилдибензофуран-1,3(2Н, 9БН)-діон, О-ацетилсаліциловий ангідрид, 4-НО-3-(6-НО-бензо(1,3)діоксол-5-іл)-(З-метокси-феніл)-метил)-5п-фуран-2-он, -2,3- біс-бензоїлоксибурштинова кислота, метил 5-гідрокси-7,8-диметокси-1,3-діоксо-1,3,10,11- тетрагідробензої5,б|циклоокта|1 ,2-с|фуран-4-карбоксилат, метиловий ефір (1- метоксикарбонілметокси-6-оксо-6п-бензо(с)хромен-З-ілокси)-оцтової кислоти, атранорин та фенілпропаноїд-заміщені епікатехіни. Багато сполук, що відносяться до цієї групи, мають антибіотичну та протипухлинну дію.
У даному винаході також запропонований спосіб одержання водорозчинної полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот. Нова полімерна сполука згідно з даним винаходом може бути отримана за описаним далі способом.
На першій стадії способу надають матеріал, що містить лігнін, як вихідну сировину.
Приклади таких матеріалів, що містять лігнін, включають окиснений лігнін, деревину, торф, залишки рослин, відходи целюлозно-паперового виробництва. Найбільш кращу вихідну сировину, що містить лігнін, одержують із хвойних дерев, при цьому вона має рн від 5,5 до 7, вміст вологи 50-70 95 та містить не більше 32 95 полісахаридів, не менше 66 95 лігніну та не більше 2 95 водорозчинних сполук.
На другій стадії способу піддають водну суспензію сировини, що містить лігнін, обробці лугом при рН 13:0,5 та тиску 2,2250,3 МПа. Приклади лугів, які можуть використовуватися, включають гідроокиси лужних та/або лужноземельних металів та/або аміак. Проте, кращим лугом є гідроокис натрію. Шляхом цієї лужної обробки у результаті гідролізу та окиснення одержують розчин натрієвих солей бензолполікарбонових кислот.
На третій стадії способу піддають розчин натрієвих солей бензолполікарбонових кислот кислотній обробці у градієнті густини. На цій стадії обробляють розчин натрієвих солей бо бензолполікарбонових кислот мінеральною кислотою та піддають центрифугуванню. У результаті створюється градієнт густини, та відбувається конденсація та полімеризація бензолполікарбонових кислот. Приклади мінеральних кислот, які можуть використовуватися, включають розчинні стабільні кислоти, такі як сірчана, ортофосфорна, азотна та соляна кислота. Проте, кращою мінеральною кислотою є соляна кислота.
Четвертою стадією є стадія очищення, яке здійснюють за одним або декількома способами, такими як екстрагування, флотація, дистиляція, фільтрація, осадження, центрифугування, декантація та/або діаліз, щоб вилучити низькомолекулярні домішки. Очищення продовжують доти, поки кількість низькомолекулярних домішок, виявлених шляхом "С ЯМР-спектроскопії або іншим наочним способом (наприклад, газовою хроматографією) не стане менше 1 95 за масою полімеру у сухому стані.
Кращий варіант здійснення способу описано у Прикладі 1. У ньому також наведені результати порівняння полімеру згідно з даним винаходом та гумінових кислот, одержуваних згідно з патентом КО 2182482.
У даному винаході також запропоновані складні речовини, які містять нову водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот, катіон металу та необов'язково протираковий засіб. У кращих складних речовинах водорозчинна полімерна сполука бензолполікарбонових кислот діє як комплексоутворюючий та/або інкапсулюючий агент.
Використовуваний термін "водорозчинний полімер" означає полімер, розчинний у воді при нейтральному або лужному рН у концентрації 5 90 за масою.
Використовуваний термін "комплексоутворюючий агент" означає електроно-донорну сполуку, яка здатна утворювати з іонами металів розчинні комплекси, які можуть бути координаційними та/або хелатними комплексами. У цих комплексах фрагменти полімеру згідно з даним винаходом є лігандами іону металу, що займає центральне положення. Металом може бути метал 25-55 або за-5а. Прикладами таких металів 25-55 або за-5а є платина, молібден, літій, кальцій, калій, магній, марганець, залізо, цинк, срібло, паладій та мідь.
Використовуваний термін "інкапсулюючий агент" означає велику молекулу, яка здатна втримувати невеликі молекули та захищати їх від впливу навколишнього середовища. На відміну від комплексоутворюючого агенту, інкапсулюючий агент не утворює стабільних хімічних зв'язків з невеликими молекулами, які він утримує. Відповідно, використовуваний термін
Зо "Інкапсулювати" означає процес утримання невеликих молекул всередині великої молекули.
Крім того, автори даного винаходу узялися за розв'язок завдання створення косметичних, нутрицевтичних та фармацевтичних композицій, що містять такий новий водорозчинний полімер та необов'язково одну або декілька додаткових допоміжних речовин.
Косметичні композиції складаються з нової водорозчинної полімерної сполуки та інших інгредієнтів, які звичайно містяться у таких косметичних композиціях. Косметичні композиції можуть додатково містити інші сполуки, що мають, наприклад, бактерицидні, ранозагоюючими, протиокисними властивостями. Відповідно, щоб одержати бактерицидну композицію, використовують катіон срібла як метал, що має бактерицидну активність. Щоб одержати ранозагоюючу композицію, використовують мідь як метал, що має ранозагоюючу активністю.
Щоб одержати протиокисну композицію, використовують літій як метал, органомінеральні комплекси якого мають протиокисну активністю. Косметичні композиції можуть використовуватися для корекції недоліків шкіри або її лікування.
Нутрицевтичні композиції складаються з нової водорозчинної полімерної сполуки та інших інгредієнтів, які звичайно містяться у таких нутрицевтичних композиціях. Нутрицевтичні композиції можуть додатково містити поживні речовини. Як поживні речовини (харчові мінерали, життєво необхідні живому організму) можуть використовуватися такі макроелементи, як, наприклад, залізо, калій, кальцій, магній та ін. та/або такі мікроелементи, як, наприклад, літій, срібло, цинк, мідь, марганець, паладій та ін. Нутрицевтичні композиції можуть використовуватися для відновлення балансу живильних речовин.
У деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції містять нову водорозчинну полімерну сполуку, а у інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції містять складну речовину, що містить нову водорозчинну полімерну сполуку та катіон металу. Фармацевтичні композиції можуть додатково містити протираковий засіб, який може бути вибраний із засобів категорії Ї Анатомо-терапевтично-хімічної Класифікації Всесвітньої Організації Охорони здоров'я. Наочними прикладами таких протиракових засобів є циклофосфамід, цисплатин, метотрексат, фторурацил, доксорубіцин, гозерелін, тамоксифен, філграстим, інтерферон альфа, інтерлейкін. Фармацевтична композиція може застосовуватися для лікування, профілактики або модифікування хвороб. Приклади допоміжних речовин, які можуть використовуватися у фармацевтичних композиціях згідно з даним винаходом, включають бо сполуки, вибрані із групи, що включає антиадгезиви, зв'язувальні речовини, покриваючі речовини, викликаючі дезінтеграцію речовини, наповнювачі, розчинники/співрозчинники, коригенти, барвники, змащувальні речовини, покращувачі ковзання, консерванти, сорбенти, підсолоджувачі, носії, полімери для модифікації вивільнення АРІ, полімери для захисту АРІ, буферні речовини, протиокисні речовини, змочувальні речовини, протиспінювальні речовини, згущувачі, зволожувачі або їх суміші.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом переважно розраховані на пероральне, крізьслизове або під'язичне застосування. Відповідно, фармацевтичні композиції згідно з винаходом переважно застосовуються у формі таблеток, пастилок, жувальних гумок, рідких в'язких паст, твердих льодяників або карамелі або у формі потребуючих тривалого жування цукерок або загущених крапель.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу запропонована складна речовина, яка містить нову водорозчинну полімерну сполуку та катіон металу. Зі згаданих вище типів складних речовин найбільший інтерес викликають складні речовини, що містять полімер та сполуки платини або полімер та сполуки молібдену.
Відомо, що найбільш сильнодіючими протипухлинними сполуками є комплекси двовалентної платини, що відрізняються тим, що мають квадратно-площинну структуру, тобто таку структуру, у якій іон платини займає центральне положення, а ліганди розташовані з боків квадрату, що лежить у тій же площині. У таких композиціях валентний кут координаційного іону платини точно відповідає відстані між сусідніми гуаніновими молекулами ДНК, що дозволяє інгібувати її синтез за допомогою формування внутрішньониткових адуктів. У одному із кращих варіантів здійснення даного винаходу як комплекси двовалентної платини для синтезу складної речовини використовується цис-дихлородіамінплатин (Ії), тетрахлороплатинат калію або їх суміші.
У даному винаході також запропонований спосіб одержання складної речовини згідно з даним винаходом. Відповідно до винаходу така складна речовина, що містить полімерну сполуку згідно з даним винаходом та сполуки платини (Ії) із квадратно--лощинною координацією, може бути отримана шляхом впливу на речовину хвильовим випромінюванням, більш точно, шляхом обробки ультразвуком із густиною потужності 0,5-5 Вт/см" та частотою 18- 66 кГц протягом 1-30 хвилин доти, поки частка незв'язаної платини (тобто платини, що не
Зо вступила у взаємодію з полімером) не стане менше 25 9б5 її вихідної кількості.
На наступній стадії піддають складну речовину термостатуванню (тобто зберігають у специфічних температурних умовах) протягом 1-30 діб при температурі від 2 "С до 40 "С доти, поки частка незв'язаної платини не стане менше 10 95 її вихідної кількості, та не утворюється комплекс сполуки платини (ІЇ) із квадратно-площинною координацією та полімеру.
На останній стадії піддають складну речовину очищенню, щоб одержати продукт, застосовний у фармацевтичних цілях. Очищення може являти собою один або кілька процесів, таких як стерилізаційна фільтрація, обробка у автоклаві або опромінення.
Платина у складній речовині інкапсульована у полімер або утворює комплекс із полімером бензолполікарбонових кислот, що мають одну або декілька з наступних структур: (о) ан 7 соон соон он о он
С Соус, 0 ХК тон й 7твоон зн о ; (а) (Б) (с) (9) (є) у яких структури а, б, с та а відповідають фрагментам ароматичних компонентів, а структура е відповідає фрагменту аліфатичних компонентів, згаданих вище.
Присутність цих структур підтверджується характеристичними смугами поглинання у ІЧ- діапазоні на хвилях 3400-3600 см", 2800-3000 см", 1500-1700 см", 1410 см", 1250-1300 см" та 1050 см". У той же час, внаслідок утворення зв'язків між полімером та платиною інтенсивність піків на хвилях 3400-3600 см", 1500-1700 см", 1410 см" та 1250-1300 см" є меншою, ніж у полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот.
Була визначена емпірична формула складної речовини, що містить платину, методами 73С
ЯМР-спектроскопії (сумарну формулу) та двовимірної ЯМР-спектроскопії, згідно з якими вона складається з окремих повторюваних фрагментів полімеру: (СзНегО), (СгНгО), (СНг). Оскільки у розчинах полімерна сполука існує тільки у формі колоїдних міцел, складно визначити її дійсну молекулярну масу. Оскільки точна молекулярна формула полімеру ще не встановлена, у її сумарній формулі неможливо вказати більш конкретні коефіцієнти. Згідно з даним винаходом композиція складної речовини, що містить платину, представлена наступною загальною формулою: (СвНго)хц(С»2НгО)с(СНг)а(РКМН з) 2) ха.
У той же час, дотримуються наступних стехіометричних співвідношень х4-1, Хі «12, Хо «9 та хз «33. Це сумарною формулою описується фрагмент складної речовини з молекулярною масою 1500-2000 Да. При одержанні складної речовини з більшою або меншою молекулярною масою коефіцієнти хі, хХ2», Хз та хи змінюються пропорційно. При цьому вони залишаються натуральними позитивними цілими або дробовими числами.
У Прикладі 2 описаний кращий варіант здійснення способу одержання складної речовини, що містить полімерну сполуку та сполуку платини.
У даному винаході також запропоновані ліки, що містять полімерну сполуку та сполуку платини (І).
У даному винаході також запропонована фармацевтична композиція, що містить ліки, що містять полімерну сполуку та сполуку платини (І). Ця фармацевтична композиція може необов'язково містити одну або декілька допоміжних речовин. Одна або кілька допоміжних речовин переважно вибрані із групи, що включає антиадгезиви, зв'язувальні речовини, покриваючі речовини, викликаючі дезінтеграцію речовини, наповнювачі, розчинники/співрозчинники, коригенти, барвники, змащувальні речовини, покращувачі ковзання, консерванти, сорбенти, підсолоджувачі, носії, полімери для модифікації вивільнення АРІ, полімери для захисту АРІ, буферні речовини, протиокисні речовини, змочувальні речовини, протиспінювальні речовини, згущувачі, зволожувачі або їх суміші.
Ліки та фармацевтична композиція, що містить ліки, можуть застосовуватися для лікування якої-небудь хвороби, наприклад, для лікування раку різних типів, включаючи метастазуючий рак молочної залози. Приклади раку, для лікування якого можуть застосовуватися фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом, включають без обмеження рак молочної залози, рак підшлункової залози, рак сечового міхура, рак передміхурової залози, рак ободової та прямої кишки та рак голови та шиї. Ліки та фармацевтична композиція також можуть застосовуватися для профілактики та паліативного догляду за ссавцем, що страждає на рак, або для
Зо модифікування згаданого раку. Використовуваний термін "модифікування згаданого раку" відноситься до ситуації, у якій ліки не забезпечують прямого протиракового ефекту, але впливають на перебіг хвороби та/або змінюють якість життя ракового пацієнта. Ліки можуть вводитися будь-яким звичайним шляхом, але кращими шляхами введення є парентеральний, ентеральний або місцевий, а у випадку парентерального застосування кращими є внутрішньом'язові ін'єкції. У одному з варіантів здійснення ссавцями, що потребують лікування, є непродуктивні види. Непродуктивні види переважно можуть бути вибрані з людей, собак, кішок та коней.
За даними доклінічних та клінічних досліджень застосування для лікування раку фармацевтичні композиції на основі складної речовини забезпечують значне інгібування росту пухлин у людей (Приклад 3).
Автори даного винаходу також одержали ряд складних речовин на основі водорозчинної полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот та сполуки молібдену. Сполука молібдену переважно вибрана з таких солей кислот молібдену, як молібдат амонію, тетрагідромолібдат амонію, молібдат калію, молібдат натрію, дигідромолібдат натрію та їх суміші.
Молібден у складній речовині інкапсульований у полімер або утворює комплекс із полімером бензолполікарбонових кислот, що мають одну або декілька з наступних структур: о Он 7 соон соон ві о он
С С С, С КК ан соон он
Го; (а) (Б) (с) (9) (є) у яких структури а, б, с та а відповідають фрагментам ароматичних компонентів, а структура е відповідає фрагменту аліфатичних компонентів, згаданих вище.
Присутність цих структур підтверджується характеристичними ІЧ смугами поглинання у ІЧ- діапазоні на хвилях 3400-3600 см", 2800-3000 см", 1500-1700 см", 1410 см", 1250-1300 см" та 1050 см". У той же час, внаслідок утворення зв'язків між полімером та молібденом інтенсивність піків на хвилях 3400-3600 см", 1500-1700 см", 1410 см" та 1250-1300 см" є меншою, ніж у полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот.
Згідно з даним винаходом, композиція складної речовини, що містить молібден, може бути представлена наступною загальною формулою: (СзНгО)х(С2НгО)с(СНег)хі(МоОз)х(НгО) (МН) хв.
У той же час, дотримуються наступних стехіометричних співвідношень х4-1,5, Хі «12, Х2 29 та хз 33, Хв х2 та хв х2. Це сумарною формулою описується фрагмент складної речовини з молекулярною масою 1500-2000 Да. При одержанні складної речовини з більшою або меншою молекулярною масою коефіцієнти х:, Х2, Хз, Хі, Хо та Хв змінюються пропорційно. При цьому вони залишаються натуральними позитивними цілими або дробовими числами.
У даному винаході також запропонований спосіб одержання складної речовини згідно з даним винаходом. Відповідно до винаходу така складна речовина, що містить полімерну сполуку згідно з даним винаходом та сполуку молібдену, може бути отримана шляхом впливу на речовину хвильовим випромінюванням, більш точно, шляхом обробки ультразвуком із густиною потужності 0,5-5 Вт/сму та частотою 18-66 кГц протягом 1-30 хвилин доти, поки частка незв'язаного молібдену (тобто молібдену, що не вступив у взаємодію з полімером) не стане менше 25 95 його вихідної кількості.
На наступній стадії піддають складну речовину термостатуванню (тобто зберігають у специфічних температурних умовах) протягом 1-30 діб при температурі від 2 "С до 40 "С доти, поки частка незв'язаного молібдену не стане менше 1095 його вихідної кількості, та не утворюється комплекс сполуки молібдену та полімеру.
На останній стадії піддають складну речовину очищенню, щоб одержати продукт, застосовний у фармацевтичних цілях. Очищення може являти собою один або декілька процесів, таких як стерилізаційна фільтрація, обробка у автоклаві або опромінення.
У Прикладі 4 описаний кращий варіант здійснення способу одержання складної речовини, що містить полімерну сполуку та сполуку молібдену.
У даному винаході також запропоновані ліки, що містять полімерну сполуку та сполуку молібдену.
У даному винаході також запропонована фармацевтична композиція, що містить ліки, які
Зо містять полімерну сполуку та сполуки молібдену. Ця фармацевтична композиція може необов'язково містити одну або декілька допоміжних речовин. Одна або декілька допоміжних речовин переважно вибрані із групи, що включає антиадгезиви, зв'язувальні речовини, покриваючі речовини, викликаючі дезінтеграцію речовини, наповнювачі, розчинники/співрозчинники, коригенти, барвники, змащувальні речовини, покращувачі ковзання, консерванти, сорбенти, підсолоджувачі, носії, полімери для модифікації вивільнення АРІ, полімери для захисту АРІ, буферні речовини, протиокисні речовини, змочувальні речовини, протиспінювальні речовини, згущувачі та зволожувачі.
Ліки та фармацевтична композиція, що містить ліки, можуть застосовуватися для лікування ссавця, що страждає на порушення клітинного циклу, таке як, наприклад, канцерогенез, викликаний опроміненням або природнім старінням клітин.
Ліки та фармацевтична композиція, що містить ліки, можуть застосовуватися для паліативного догляду за ссавцем, що страждає на порушення клітинного циклу, таке як, наприклад, канцерогенез, викликаний опроміненням або природнім старінням клітин, або для модифікування згаданої хвороби. Використовуваний термін "модифікування згаданої хвороби" відноситься до ситуації, у якій ліки не забезпечують прямого лікування, але впливають на перебіг хвороби та/або змінюють якість життя пацієнта. Ліки можуть вводитися пероральним шляхом. У одному з варіантів здійснення ссавцями, що потребують лікування, є непродуктивні види. Непродуктивні види переважно можуть бути вибрані з людей, собак, кішок та коней.
У Прикладі 5 наведені результати досліджень фармацевтичної композиції, що містить полімерну сполуку та сполуку молібдену та використовуваної з метою викликати клітинну відповідь.
Приклади
Винахід додатково проілюстрований на наступних прикладах, які не мають на меті обмежити обсяг даного винаходу.
Порівняльний приклад ТА
Спосіб одержання гумінових кислот відповідно до патенту КО 2182482 та визначення їх характеристик
З метою порівняння були отримані відомі гумінові кислоти за Прикладом 1 з патенту КО 2182482 та визначені їхні характеристики, як описано далі. 60 Одержання
Як вихідний матеріал використовували гідролізований лігнін, що є неспецифічним ентеральним сорбентом (запропонованим під торговельною назвою "Роїурперапит" компанією
Зсієпіек ЦЮ).
Протягом 1 години піддали розчин 1 кг вихідного матеріалу, 100 г гідроокису натрію та 8,1 кг води обробці у окисному реакторі, оснащеному механічною мішалкою, при температурі 160 "С, тиску 2,5 МПа та швидкості подачі кисню 5 л/хвил. Потім остудили реакційну суміш до кімнатної температури, та шляхом фільтрації вилучили сухий залишок. За допомогою сірчаної кислоти довели до 2-3 величини рН фільтрату, що являв собою лужний розчин, що містить гумінові речовини. Шляхом фільтрації відокремили залишки гумінових кислот, послідовно промили дистильованою водою та водно-спиртовою сумішшю до досягнення рН 6,0-6,5. Потім висушили отриманий продукт при температурі 105 "С до одержання однорідної маси.
Визначення характеристик
Гумінові кислоти, отримані за описаним вище способом, мали наступні характеристики.
Вміст золи (мінеральних домішок): 13,5 Фо
Елементний склад: С 67,0 95, Н 4,0 95, М 1,0 95, О 0,28 95
Низькомолекулярні домішки: виявлено за наступними піками "С ЯМР-спектроскопії: 168,5 м.ч. (аніонів карбонатів), 171 частина на мільйон (аніонів форміатів), 173 м.ч. (аніонів оксалатів), 181-182 м.ч. (аніонів ацетатів). Загальний вміст виявлених домішок склав 4,1 90 за масою у сухому стані.
Проаналізували структуру гумінових кислот методом "С ЯМР-спектроскопії. Результати представлені далі у Таблиці 1 та на Фіг. 1.
Таблиця 1
Результати аналізу методом "3 ЯМР-спектроскопії
Приклад 1Б
Спосіб одержання водорозчинної полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот згідно з даним винаходом та визначення її характеристик
Одержання
Як вихідний матеріал використовували гідролізований лігнін, що є неспецифічним ентеральним сорбентом (запропонованим під торговельною назвою "Роїурперапит" компанією
Зсіепіек ЦО).
Цей вихідний матеріал має наступні фізико-хімічні характеристики: рН 6,5, вміст вологи 66,63 95, вміст полісахаридів 25 95, вміст лігніну 72,5 96, вміст водорозчинних сполук 1,5 95 за масою у сухому стані.
Стадія а)
Помістили 0,998 кг Роїурперпапит у 15-літрову посудину, та додали 6 кг дистильованої води. Ретельно перемішали суміш.
Стадія б)
З перервами додали приблизно 2 літри розчину 50 95 гідроокису натрію у отриману на стадії а) суміш, щоб довести її рН до 13. Потім піддали її лужній обробці у 10-літровому реакторі окисно-гідролітичній деструкції. Після досягнення температури та тиску 160 "С та 2,2 МПа, відповідно, зменшили подачу повітря до 5 дм3/хвил., та продовжували обробку ще протягом двох годин, щоб забезпечити повний гідроліз та окислення нерозчинного лігніну. Потім за допомогою прес-фільтру відокремили отриманий продукт, тобто розчин натрієвих солей бензолполікарбонових кислот від сухого залишку.
Стадія в)
Потім обробили розчин натрієвих солей бензолполікарбонових кислот, отриманий на стадії б, соляною кислотою до досягнення рН 1-2, та піддали центрифугуванню протягом 15 хвилин зі швидкістю 2500 об./хвил., щоб викликати полімеризацію бензолполікарбонових кислот за допомогою градієнта густини. У результаті одержали ущільнений неочищений полімер бензолполікарбонових кислот.
Стадія г)
Потім помістили неочищений полімер бензолполікарбонових кислот у діалізатори, розраховані на молекулярну масу 3,5 кДа, та здійснювали діаліз у дистильованій воді доти, поки частка низькомолекулярних домішок, виявлених методом "3 ЯМР-спектроскопії або іншим наочним методом (наприклад, газової хроматографії) не досягла 1 95 за масою сухої речовини полімеру. Одержали готову очищену полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот.
Потім висушили готову очищену полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот з метою подальшого визначення характеристик.
Визначення характеристик
Полімер, отриманий на стадії г), мав наступні характеристики.
Опис: чорні кристали.
Ідентичність: смуги поглинання у ІЧ-діапазоні на хвилях 3400-3600 см" (ОН), 1050 см" (С-0), 1250-1300 см" (ОН). У області 2800-3000 см" знаходиться смуга поглинання з піками на хвилях 2928 та 2853 см", які відповідають валентним коливанням груп СН у СНз та СН». Більш та менш виражений пік поглинання був виявлено на хвилі 1750 см", що відповідає валентним коливанням груп С-О. ІЧ-спектр полімеру представлений на Фіг. 2.
Сухий залишок: 93,25 95
Вміст золи (мінеральних домішок): 0,67 Фо
Хлориди: менше 0,03 95
Важкі метали: менше 0,001 90
Елементний склад: С 62,5 95, Н 3,8 95, МО,18 95, О 33,7 90
Низькомолекулярні домішки: виявлено за наступними піками "С ЯМР-спектроскопії: 168,5 м.ч. (аніонів карбонатів), 171 частина на мільйон (аніонів форміатів), 173 м.ч. (аніонів оксалатів), 181-182 м.ч. (аніонів ацетатів). Загальний вміст виявлених домішок склав 0,8 о за масою у сухому стані.
Проаналізували структуру полімерної сполуки методом "3 ЯМР-спектроскопії. Результати представлені далі у Таблиці 2 та на Фіг. 3.
Таблиця 2
Результати аналізу методом ЗС ЯМР-спектроскопії
Загальний вміст домішок, 9о 5 стандартні відхилення 108-145 165-187 187-200 1741,7 41,150,2 6,020,5
Були додатково отримані двовимірні гомо- та гетероядерні спектри полімеру згідно з даним винаходом (Фіг. 4). Далі у Таблиці З представлені результати розподілу піків.
Таблиця З
Двовимірні гомо- та гетероядерні спектри полімеру згідно з даним винаходом гг 1 Структурні фрагменти Опис а (ІН), м.ч. а (ІН) або й (13С), м.ч.
Ін, н-СОо5У ї2-15 2-5 | с снесне 12718 3742 | снесню- 1,5-2,2 1,5-22 -СнНАСНА- Сх Алкіл, заміщений 2226 2226 сесни Сни Су ароматичними кільцями або карбоновими групами
Аліфатичні спирти, заміщені 2,2-2,3 3,7;542 -СНІ-СНи-Сі ароматичними кільцями або карбоновими групами заз зазе | сню-сню-
ІН, н-Ттос5У ї222 ї222 | сно -сНе ароматичними кільцями або
01111111 карбоновимигруплами.//-/ о дліфатичні
Алкіл, заміщений 1,7-24 32-42 СнНеАСї ароматичними кільцями або карбоновими групами
Згідно даним ЯМР-спектроскопії полімер згідно з даним винаходом може бути охарактеризований як ароматичне ядро, заміщене алкільними, метоксильними, спиртовими та гідроксиксильними групами, а також карбоксильними групами практично у всіх положеннях. Як видно з Таблиці 3, від 4,5 до б атомів аліфатичного вуглецю відповідають б атомам ароматичного вуглецю. При цьому повторюються наступні структурні фрагменти: (СзНго), (СегНго), (СН).
Молекулярна маса заявленого полімеру була проаналізована методом гель-фільтрації.
Визначена таким способом молекулярна маса фрагмента заявленого полімеру становила 1,5 кДа. На підставі молекулярної маси, даних елементного складу та ЯМР-спектроскопії була розрахована наступна структурна формула: (СзНго)х(С2НгО) (СН), у якій х1 «12, х2 «9, х3 «33.
Мономери полімеру згідно з даним винаходом були також досліджені методом мас- спектрометрії методом іонно-циклотронного резонансу з Фур'є-перетворенням (ЕТІСК-М5) (Фіг. 5) (Таблиця 4).
Таблиця 4
Мономери, що містяться у великих кількостях, виявлені у полімері згідно з даним винаходом
Продовження таблиці 4 281,2486 | 464974220 0,111 | 1,889 | С18НЗ402 Октадеценова (олеїнова) 297,2435 | 147552180 0,167 | 1,889 | СІВНЗАОЗ 309,2799 | 18244791 сгонЗВОг 313,2384 | 67067499 0,222 | 1,889 / С18НЗ404 341,2697 | 20568853 сгонЗВО4 345,2283 | 15144174 0,333 | 1,889 | С18НЗ406 Тетрагідроксиоктадеценова 369,301 | 22943789 0,182 | 1,909 |С22На204
Поліненасичені аліфатичні карбонові кислоти (що містяться у великих кількостях): 13-цис-ретиноєва (Ізотретиноїн) 299,2016 | 260077700| 7,5. 01 | 1,4 | СгонгВог2 нас, сн Фе т
Н ши ур ол ная ши й н ща сна оятон
Стеаридонікова кислота 67, 97, 127, 157- октадекатетраєнова кислота 275,2017 | 19416936 | 5,5 0М11| 1556| СІ8Н2802 | Цис, цис, цис, цис-6,9,12,15- октадекатетраєнова кислота тю дит Нд « І хи? и ав вона ХЕ он у-ліноленова кислота
Цис, цис, цис-6,9,12- 277,2173 ) 26976285 | 4,5) 0111 | 1,667 | СІВНЗООг октадекатриєнова кислота снхенівеня ат АТ ИТЬЯ т що (98, 138)-2-оксо-5-пентил-3- циклопентен-1-октанова 293,2122 25597466 | 4,5 | 0167| 1,667 сІвнЗООЗ | рота и и в а чі ра о ни а ах 95-гідроперокси-10Е, 127, 157- 309,2071 | 20667567 | 4,5 0,222 | 1,667 | СІВНЗООЯ окталекатриєнова кислота ри у у у ра Ша ра ра
С13(5)-гідроксиоктадека-97, 11Е-дієнова кислота 13(5)-
НООЕ
279,2329 ) 90009812 | 3,5 ) 0111 | 1,778 | С18НЗ2О2 З но и ан яти у ди т ак й 105, 11 В-епокси-95-тідрокси- 3112228 | 120864140 3,5 | 0222 | 1,778) СІ8НЗ2О4 122-октадеценова кислота
Ходити сек и АТ дити ще и 95, 125, 135-тригідрокси-1ОЕ, 157- і 3272177 | БвБі25151 | 35 | 0278| 1,778) С18НЗ2О5 оетоктадекадієнова кислота ке нн
Продовження таблиці 4 5,6-дегідроарахідонова кислота 301,2173 | 148273490 6,5 0,1 1,5 | С2ОНЗОО2 снчонучене снон'св оснон'сн'-с- он 15(5)-гідрокси-(57, 87, 117, 1ЗЕ, 177)-ейкозапентаєнова кислота 3172122 | 21897255) 6,5) 015 | 1,5 | С20НЗООЗ | От
Ароматичні компоненти (що містяться у великих кількостях):
Метиловий ефір З-бензилокси- 4,5-дигідрокси- бензойної кислоти 273,0769 | 17358509 9,5 | 0,333 | 0,933 | С15НІ4О5 но їв сумо сно
Метиловий ефір 5-(фуран-2- карбонілокси)-2- метилбензофуран-3-карбонової 299,0561 12935282 | 11,5 | 0,3751 0,75 | С16НІ2О6 кислоти в у в де нк Аа шт
Диметиловий ефір 2,6- диметилбензо(1,2-Б, 4,5-
Б)дифуран-3, 7-дикарбонової 301,0718 | 54827333 | 10,5 0,375 0,875| СІ6НІ4О6 | Мспоти 5 во ( шЕбм ди
Етиловий ефір 5-(фуран-2- карбонілокси)-2- метилбензофуран-3-карбонової 313,0718 | 10849880 | 11,5 | 0,353 | 0,824 | С17Н1І40О6 кислоти . ки г шафи Жде а чут
ОО он 315,051 14450485 | 11,5 1 00438) 0,75 | С16НІ2О7 фі но о ЩФ он он
Продовження таблиці 4
Метил ((4-метил-б-оксо-6п- бензо(с)хромен-З-іл)окси) гідроацетат 315,0874 | 33201977 | 10,5 | 0,353 | 0,941 | С17НІ6О6 Ще ще ото ак ше
Біс(2-(метоксикарбоніл) феніл) карбонат
ІЙ
329,066 14824822 | 11 0,412 | 0,824 | С17Н140О я-- у з 7 ке) з з 7 7 х о
ОМ о-6-0-й У щі Ха с-осн,
С
Сулохрін воося но 331,0823 | 29603426 | 10,5 | 0,412 | 0,941 | С17Н1607 це Усю шк -
Осн но 2,6-діацетил-7,9-дигідрокси- 8,96-диметилдибензофуран- 1,3(2Н, 9БН)-діон (4)-уснінова кислота з Озпеа 343,0823 | 13065197 | 11,5 0,389 | 0,889 | СІВНІбО7 оп урод о 3
Нзо ї с ре» но то о
Нас То
О-ацетилсаліциловий ангідрид сна сна а. (о Го) А 341,0667 | 11490045 | 12,5 | 0,389 | 0,778 | С18НІ407 ого що са і й іа 4-НО-3-((6-НО- бензо(1,3)діоксол-5-іл)-(3- метокси-феніл)-метил)-5п- фуран-2-он 355,0823 | 12398987 | 12,5 | 0,368 | 0,842 | С19НІ6О7 ше М З -о я, ши сн А з а сно 2,3-біс-бензоїлокси-бурштинова кислота 357,0616 10787448 | 12,5 | 0,444 | 0,778 | СІВНІ4О8 СІ баюто ще сн роитойх я хх оон ій
Продовження таблиці 4
Метил 5-гідрокси-7,8- диметокси-1,3-діоксо-1,3,10,11- тетрагідробензо
І5,бІциклоокта|1,2-с|Іфуран-4- 359,0773 | 11996010.) 11,5 | 0,444 | 0889 | СІ8НІбОВ8 | арбоксилат , на а шк г Мн я ка
За оч. а
Метиловий ефір (1- метоксикарбонілметокси-6- оксо-6п-бензо(с)хромен-3- ілокси)-оцтової кислоти 371,0772 | 15370496 12,5 | 0,421 | 0,842 | С19НІ6О8 сот ра ре Ге в щу ке п
Атранорин 373,0929 | 13466093) 11,5 | 0421| 0,947 | С19НІВОВ | но осо но-осю в- во себе
Фенілпропаноїд-заміщені епікатехіни си саду й пи ще 423,1085 | 10753758 14,5 | 0,348| 0,87 | С24Н2009 о ше дн я зовн Ах че - шо Й МО т
Експериментальні дані
Додатково розбавили полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот згідно з даним винаходом дистильованою водою, щоб одержати інші концентрації, та випробували на одноядерних клітинах периферичної крові (РВМС), що складаються із лімфоцитів (70-80 90) та моноцитів (20-30 90), виділених із крові здорових донорів шляхом центрифугування за протоколом І утрпоргер.
Було встановлено, що через 15 діб інкубації клітинної культури, що містить 215 мкг/л полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот згідно з даним винаходом, вона вплинула на
РВМС, що виразилося у збільшенні рухливості лімфоцитів, а також підвищенні стійкості моноцитів, як показано на Фіг. 7.
Приклад 2А
Спосіб одержання протиракового засобу відповідно до патенту КО 2182482 та визначення його характеристик
Одержання
Обробили гумінові кислоти, отримані у Прикладі 1 за способом відповідно до патенту КО 2182482, 5 95 розчином аміаку у кількості 80 мл на 1 грам гумінових кислот, нагріли на водяній бані, щоб видалити надлишок аміаку, профільтрували та змішали з 3095 за об'ємом дистильованої води. Потім обробили отриманий розчин у вигляді солей гумінових кислот тетрахлороплатинатом калію у кількості 0,27 95 за масою на 1 грам солей гумінових кислот, та піддали акустичній кавітації під дією ультразвуку з потужністю 40 Вт/см? та частотою 22 кГц протягом 4 хвилин. Використовували воду, щоб довести об'єм розчину до 100 мл.
Експеримент 2А-1
Підшкірно ввели отриманий таким способом протираковий засіб мишам із привитою пухлиною Ерліха у кількості 62,5 мг/кг маси тіла. Пухлина була привита підшкірно у кількості 107 клітин. Лікування було почато через 48 годин після інокуляції пухлини. Мишам вводили ін'єкції по 0,3 мл три рази на тиждень протягом З тижнів (усього по 9 ін'єкцій). Контрольна група одержувала ізотонічний розчин хлориду натрію відповідно до такої ж схеми. Виживаність склала
60 95 (б з 10 тварин), та було зареєстровано 50 95 інгібування росту пухлини у порівнянні з контрольною групою, що не одержувала лікування.
Причиною смертності була токсичність сполуки платини, не зв'язаної з гуміновими кислотами.
Приклад 2Б
Спосіб одержання складної речовини, що містить платину (Ії), згідно з даним винаходом та визначення її характеристик
Одержання
Стадія а)
Розбавили 4,529 г сухого полімеру, отриманого за способом згідно із Прикладом МБ, у 1 літрі дистильованої води, та за допомогою 10 95 розчину аміаку довели рН до 9,2. Додали у розчин 0,8373 г цис-дихлородіамінплатини (І). Піддали отриманий розчин обробці ультразвуком із густиною потужності 3,5 Вт/см3 та частотою 22 кГц доти, поки вміст незв'язаної платини не став менше 25 95 вихідної кількості.
Спосіб виявлення незв'язаної платини
Для контролю повноти утворення комплексу платини використовували целюлозні діалізні мембрани зі стандартними порами, розрахованими на молекулярну масу 500-1000 Да. Пори цього розміру дозволяють сполуці платини проникати через мембрану, але затримують заявлений полімер з молекулярною масою 1500 Да та, отже, його комплекс із платиною.
Для проведення випробування помістили у діалізатори 8 мл зразків складної речовини, зібраної під час обробки ультразвуком, та на 4 години занурили у посудину з дистильованою водою, щоб здійснити діаліз.
Розбавили 0,8373 г цис-дихлородіамінплатини (ІЇ) у 1 літрі дистильованої води, щоб одержати модельний розчин (контрольний розчин). Прийняли кількість платини, що перейшла з модельного розчину у діалізат, за 100 95.
Концентрація вільної платини у діалізаті модельного розчину становила 76 мг/л (100 95), а її концентрація у діалізаті складної речовини згідно з даним винаходом становила 18 мг/л (24 95).
Стадія б)
Потім піддали реакційну суміш, що містить полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот
Зо та цис-дихлородіамінплатину (І), термостатуванню при 40 С протягом 24 годин, щоб завершити утворення бажаного комплексу. Продовжували термостатування доти, поки концентрація незв'язаної платини (визначена за описаним вище способом) не стала менше 10 95 кількості, доданої на стадії а.
Стадія в)
Потім очистили неочищену складну речовину, отриману на стадії б), від механічних включень за допомогою 10,0-мкм поліпропіленового фільтру та використовували для одержання фармацевтичної композиції, як описано у Прикладі 3.
Експеримент 2Б-1
Підшкірно ввели отриману таким способом складну речовину тваринам із привитою пухлиною Ерліха у кількості 62,5 мг/кг маси тіла. Пухлина була привита підшкірно у кількості 107 клітин. Лікування було почато через 48 годин після інокуляції пухлини. Мишам вводили ін'єкції по 0,3 мл три рази на тиждень протягом З тижнів (усього по 9 ін'єкцій). Контрольна група одержувала ізотонічний розчин хлориду натрію відповідно до такої ж схеми. Виживаність склала 100 95 (10 з 10 тварин), та було зареєстровано 65 95 інгібування росту пухлини у порівнянні з контрольною групою, що не одержувала лікування.
Більш висока безпека та ефективність складної речовини у порівнянні із протираковим засобом відповідно до патенту КО 2182482 стала результатом більш ефективного утворення комплексу сполуки платини із заявленою складною речовиною.
Визначення характеристик
Додатково проаналізували утворення нового комплексу полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот із цис-дихлородіамінплатиною (ІІ) методом рентгенівської спектроскопії тонкої структури протяжного поглинання (ЕХАЕ5) (дивись Фіг. 6). На спектрі
ЕХАЕЗ5 помітні значні відмінності між заявленою складною речовиною, що містить полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот згідно з даним винаходом та цис-дихлородіамінплатину (І), неорганічною цис-дихлородіамінплатиною (ІІ) ("цисплатин") та цис-діамін(циклобутан-1,1- дикарбоксилат-О, О)платиною (ІІ) ("карбоплатин").
Складна речовина згідно з даним винаходом має наступні характеристичні смуги поглинання ІЧ-спектру: 3400-3600 см", 2800-3000 см", 1500-1700 см", 1410 см", 1250-1300 см" та 1050 см", при цьому інтенсивність піків у складної речовини у смугах 3400-3600 см", 1500- 60 1700 см", 1410 см" та 1250-1300 см" є меншою, ніж у полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот.
На підставі даних "С ЯМР-спектроскопії та ЕХАЕЗ була розрахована наступна сумарна формула складної речовини: (СзНгО)х(С2Н2гО(СНое)ха(РІ (МН З) 2) ха, у якій хі, Х2, Хз та ха означають коефіцієнти, що є будь-яким натуральним позитивним цілим або дробовим числом.
Приклад З
Опис неклінічних та клінічних даних, які підтверджують застосування фармацевтичної композиції на основі складної речовини, що містить водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот та сполуку платини, та визначення її характеристик
Одержання
Використовували складну речовину у концентрації 0,5 бо, отриману згідно із Прикладом 2Б, як основу для одержання фармацевтичної композиції, що додатково містить такі допоміжні речовини, як розчинник у вигляді ізотонічного розчину хлориду натрію для доведення концентрації фармацевтичної композиції до 0,05 95 та буферну речовину у вигляді соляної кислоти для доведення рН до 7-8. Одержали фармацевтичну композицію шляхом механічного перемішування складної речовини та допоміжних речовин з постійним контролем рН. Додатково очистили фармацевтичну композицію шляхом стерилізаційної фільтрації.
Отримана таким способом фармацевтична композиція може застосовуватися для парентерального (підшкірного або внутрішньом'язового) введення.
Визначення характеристик
Визначили характеристики фармацевтичної композиції наступними методами, описаними у б-ому виданні Європейської Фармакопеї:
Опис: прозора темно-коричнева рідина рН: 7,27
Ідентичність: характеристичні смуги поглинання у ІЧ-діапазоні на хвилях 3400-3600 см", 2800-3000 см", 1500-1700 см", 1410 см", 1250-1300 см" та 1050 см" з меншою інтенсивністю піків на хвилях 3400-3600 см", 1500-1700 см", 1410 см" та 1250-1300 см", ніж у полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот.
Вміст платини: 0,0049 95
Стерильність: стерильна
Токсичність: нетоксична у дозуванні 0,1 мг/мишу
Пірогенність: непірогенна у дозуванні 1,3 мг/кг маси тіла внутрішньом'язово (при випробуванні на кроликах)
Неклінічні дані
Була оцінена протипухлинна ефективність заявленої фармацевтичної композиції у відношенні аутохтонних спонтанних пухлин молочної залози у самок мишей лінії НЕК-2/пеи з підвищеними рівнями експресії онкогену НЕК-2/пеи, фактору росту епідермісу та високою ймовірністю спонтанного розвитку безлічі новоутворень у молочній залозі.
Згідно з обраною схемою експерименту після досягнення діаметру пухлин молочної залози щонайменше 5 мм тварин довільним чином відносили до контрольної та експериментальної груп. Підшкірно вводили заявлену фармацевтичну композиція у вигляді двох доз (62,5 мг/кг маси тіла та 3,0 мг/кг маси тіла) З рази на тиждень до умертвіння тварин.
Через 7-14 днів частина тварин з ремісією з тих, що одержували 62,5 мг/кг маси тіла або З мг/кг маси тіла заявленої фармацевтичної композиції, становила 13 95 та 12 95, відповідно, (результати є статистично значимими) у порівнянні з 0 Фо у контрольній групі.
Ці результати є гарним показником ефективності заявленої фармацевтичної композиції при лікуванні пухлин молочної залози, що може бути екстрапольоване на людей та непродуктивних тварин.
Клінічні дані
Була проведена фаза ІБ клінічного дослідження заявлених ліків на 8 пацієнтах з метастазуючим раком молочної залози. Пацієнти одержували 1 ін'єкцію ліків на добу протягом 32 днів. Оцінний інтервал сумарної дози становив від 0,96 мг/кг маси тіла до 1,12 мг/кг маси тіла.
Були отримані наступні результати з використанням заявленої фармацевтичної композиції: один випадок повної сприйнятливості (зі зникненням усіх метастазів), один випадок часткової сприйнятливості (зі зменшенням розмірів метастазів більше, ніж на 25 95), три випадки стабільного перебігу хвороби (зі зміною розміру метастазів у межах від -25 95 до 25 95) та три випадки прогресуючої хвороби (зі збільшенням розміру метастазів більше, ніж на 25 9б). бо Ці результати є гарним показником ефективності заявленої фармацевтичної композиції при лікуванні пухлин молочної залози.
У цілому у ході дослідження зареєстровано 78 несприятливих подій. Жодна із зареєстрованих несприятливих подій не була серйозною. Несприятливі події були в основному легкими або помірними, та лише 2 95 з 78 несприятливих подій були пов'язані із заявленою фармацевтичною композицією.
Крім того, при збільшенні дози заявленої фармацевтичної композиції спостерігалося зниження числа побічних ефектів. Ці дані є гарним показником високої безпеки заявленої фармацевтичної композиції та її потенціалу при паліативній терапії, зокрема, пацієнтів із захворюваннями у термінальній стадії.
Було додатково встановлено, що заявлена фармацевтична композиція сприяє нормалізації параметрів крові. Так, до кінця періоду наступного спостереження нормалізувалися наступні параметри крові: вміст гемоглобіну у 2 з 4 пацієнтів, вміст еритроцитів у 2 з З пацієнтів, вміст тромбоцитів у 1 з З пацієнтів, вміст лейкоцитів у З з 5 пацієнтів, вміст нейтрофілів у З з З пацієнтів та вміст лімфоцитів у 1 пацієнта у порівнянні з рівнями, зареєстрованими при скринінгу.
Ці дані є гарним показником того, що заявлена фармацевтична композиція може ефективно застосовуватися для модифікування основної хвороби, такої як, наприклад, рак.
Приклад 4
Спосіб одержання складної речовини, що містить водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот та сполуку молібдену, та визначення її характеристик
Стадія а)
Розбавили 15 г сухого полімеру, отриманого за способом згідно із Прикладом 1Б, у 1 літрі дистильованої води, та довели рН до 9,2 з використанням приблизно 15 мл 10 95 розчину аміаку. Потім нагріли розчин до 60 "С та перемішували протягом 1,5 годин, щоб видалити надлишок аміаку. Додали 5 г тетрагідромолібдату амонію та піддали отриманий розчин обробці ультразвуком із густиною потужності 3,5 Вт/см3 та частотою 22 кГц доти, поки вміст незв'язаного молібдену не став менше 25 95 вихідної кількості.
Спосіб виявлення незв'язаного молібдену
Для контролю повноти утворення комплексу молібдену використовували целюлозні діалізні
Зо мембрани зі стандартними порами, розрахованими на молекулярну масу 500-1000 Да. Пори цього розміру дозволяють сполуці молібдену проникати через мембрану, але затримують заявлений полімер з молекулярною масою 1500 Да та, отже, його комплекс із молібденом.
Для проведення випробування помістили у діалізатори 8 мл зразків складної речовини, зібраної під час обробки ультразвуком, та на 4 години занурили у посудину з дистильованою водою, щоб здійснити діаліз.
Розбавили 5 г тетрагідромолібдату амонію у 1 літрі дистильованої води, щоб одержати модельний розчин (контрольний розчин). Прийняли кількість молібдену, що перейшов з модельного розчину у діалізат, за 100 95.
Концентрація вільного/незв'язаного молібдену у діалізаті модельного розчину становила 52 мг/л (100 90), а його концентрація у діалізаті складної речовини згідно з даним винаходом становила 11 мг/л (21 95).
Стадія б)
Потім піддали отриману на стадії а) складну речовину, що містить полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот та тетрагідромолібдат амонію, термостатуванню при 40" протягом 24 годин, щоб завершити утворення бажаного комплексу. Продовжували термостатування доти, поки концентрація незв'язаного молібдену (визначена за описаним вище способом) не стала менше 10 95 кількості, доданої на стадії а).
Стадія в)
Очистили неочищену складну речовину, отриману на стадії б), від механічних включень за допомогою 10,0-мкм поліпропіленового фільтру та використовували для одержання фармацевтичної композиції, як описано у Прикладі 5.
Визначення характеристик
Складна речовина має наступні характеристичні смуги поглинання ІЧ-спектру: 3400-3600 см", 2800-3000 см", 1500-1700 см", 1410 см", 1250-1300 см' та 1050 см", при цьому інтенсивність піків у складної речовини у смугах 3400-3600 см", 1500-1700 см", 1410 см" та 1250-1300 см" є меншою, ніж у полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот.
На підставі даних "Зб ЯМР-спектроскопії була розрахована наступна сумарна формула складної речовини: (СзНго)х(С2Н2гОа(СНг)хі (Моз) хі(НгО)х(МНа) хв, бо у якій хі, Х2, Хз, Хі, Х5 та Хв означають коефіцієнти, що є будь-яким натуральним позитивним цілим або дробовим числом.
Приклад 5
Опис експериментальних даних, які підтверджують застосування фармацевтичної композиції на основі складної речовини, що містить водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот та сполуку молібдену, та визначення її характеристик
Одержання
Використовували складну речовину, отриману згідно із Прикладом 4, як основу одержання фармацевтичної композиції, що додатково містить дистильовану воду як розчинник. Із цією метою змішали складну речовину у концентрації 0,55 95 та дистильовану воду у співвідношенні 1:40 та піддали механічному перемішуванню. Отримана таким способом фармацевтична композиція може застосовуватися для перорального введення.
Визначення характеристик
Визначили характеристики фармацевтичної композиції за наступними методами, описаними у 6-ому виданні Європейської Фармакопеї:
Опис: непрозора, темно-коричнева рідина рні 8,27
Ідентичність: смуги поглинання у ІЧ-діапазоні на хвилях 3400-3600 см", 2800-3000 см", 1500-1700 см", 1410 см", 1250-1300 см" та 1050 см" з меншою інтенсивністю піків на хвилях 3400-3600 см", 1500-1700 см", 1410 см' та 1250-1300 см", ніж у полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот.
Загальна кількість мікробів: менше 100 КОЕ/г
Токсичність: нетоксична у дозуванні 0,1 мг/мишу
Пірогенність: непірогенна у дозуванні 1,3 мг/кг маси тіла внутрішньом'язово (при випробуванні на кроликах)
Експериментальні дані
Додатково розбавили фармацевтичну композицію на основі складної речовини, що містить водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот та сполуки молібдену, дистильованою водою, щоб одержати інші концентрації, та випробували на одноядерних клітинах периферичної крові (РВМС), що складаються із лімфоцитів (70-80 9о) та моноцитів (20-
Зо ЗО 90), виділених із крові здорових донорів шляхом центрифугування відповідно до протоколу
ГутрПоргер.
Було встановлено, що через 11 діб інкубації клітинної культури, що містить 35 мкг/л та 215 мкг/л фармацевтичної композиції вона вплинула на РВМС, що виразилося у збільшенні рухливості лімфоцитів, а також підвищенні стійкості моноцитів.
У ході тієї ж серії експериментів оцінили вплив фармацевтичної композиції на панель цитокінів, вироблюваних одноядерними клітинами периферичної крові (РВМС). Було встановлено, що через 11 діб інкубації клітинної культури вироблення інтерферону гама збільшилося з 0-75 пікограм/мл у контрольній групі до 2000-3000 пікограм/мл у групах, що одержували фармацевтичну композицію; вироблення ФНО-альфа збільшилося з 0 пікограм/мл у контрольній групі до 400-650 пікограм/мл у групах, що одержували фармацевтичну композицію.
Ці дані є гарним показником того, що фармацевтична композиція може ефективно застосовуватися для профілактики та лікування хвороб, пов'язаних з порушенням клітинного циклу (наприклад, канцерогенезу, викликаного опроміненням або природнім старінням клітин).
Приклад 6
Опис експериментальних даних, які підтверджують клінічне застосування фармацевтичної композиції на основі складної речовини, що містить водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот та сполуку молібдену, з метою зниження/зведення до мінімуму побічних ефектів, що супроводжують традиційну радіотерапію або хіміотерапію.
Характеристики пацієнта
У якості пацієнта у цьому дослідженні брала участь жінка 64 років, що довгий час страждала на захворювання шлунково-кишкового тракту. У травні 2012 року у неї був діагностований рак ободової та прямої кишки з місцевими метастазами у лімфовузлах, та було рекомендоване хірургічне втручання, яке було проведено у червні того ж року. З ряду причин операцію довелося проводити двічі. За даними першої оцінки до кінця серпня пацієнтці було запропоновано почати курс хіміотерапії.
Результати та процедура
Шляхом лабораторних досліджень даних першої оцінки був виявлений досить низький вміст сироваткового альбуміну у комбінації з низьким вмістом гемоглобіну, лейкоцитів, нейтрофільних бо гранулоцитів та лімфоцитів. Крім того, був виявлений знижений вміст еозинофілів, АлАТ, АсАт та лужних фосфатаз (Таблиця 5). Лікуючий онколог скасував початок курсу хіміотерапії, щоб дати нову оцінку через два тижні. Протягом цього часу пацієнтка щодня одержувала 20 мл фармацевтичної композиції, що містить новий комплекс бензолполікарбонових кислот з молібденом. Композиція вводилася перорально. У результаті лабораторних досліджень даних другої оцінки виявлена нормалізація вмісту альбуміну, значне підвищення рівня вмісту гемоглобіну, лейкоцитів, нейтрофільних гранулоцитів, лімфоцитів та еозинофілів. Крім того, підвищилися рівні вмісту АлАТ та АсАт. Був негайно початий курс хіміотерапії.
Курс хіміотерапії
Був проведений курс із 12 дводенних періодів ін'єкцій із двотижневим періодом відпочинку після кожного курсу. Після кожного періоду ін'єкцій бралися зразки крові для лабораторного аналізу. Крім того, протягом одного з періодів відпочинку пацієнт заповнив форму С-30 опитувача оцінки якості життя (ЯЖ).
Пацієнтка одержала 20 мл перорально композиції згідно з даним винаходом (тобто складної речовини, що містить водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот та сполуку молібдену) за два тижні до та через один тиждень після першого дводенного періоду ін'єкцій.
За один тиждень до та через один тиждень після другого періоду ін'єкцій композиція згідно з даним винаходом не вводилася. Лікування композицією згідно з даним винаходом відновили через один тиждень після другого періоду ін'єкцій, та вводили її щодня до та після наступних трьох періодів ін'єкцій За один тиждень до шостого періоду ін'єкцій знову припинили застосування композиції згідно з даним винаходом. Це додаткове лікування знову відновили безпосередньо перед сьомим періодом ін'єкцій та не застосовували протягом решти частин з 12 періодів курсу хіміотерапії.
Після першого та другого періодів ін'єкцій пацієнт заповнив форму С-30 опитувача, а також додатково після п'ятого, шостого та сьомого періодів.
Результати
Лабораторні показники
Було встановлено, що вміст сироваткового альбуміну був занадто низьким для початку хіміотерапії. Спочатку він становив всього 28 (Таблиця 5), але потім виріс до 39 через 10 днів лікування композицією згідно з даним винаходом. Цей рівень також зберігався під час першого
Зо періоду курсу хіміотерапії з додатковим лікуванням композицією згідно з даним винаходом.
Вміст альбуміну ненабагато знизився протягом другого та шостого періодів курсу хіміотерапії без додаткового лікування композицією згідно з даним винаходом у порівнянні з лікуванням до та після, коли пацієнт також одержував композицію згідно з даним винаходом.
Була також отримана аналогічна картина вмісту гемоглобіну, лейкоцитів, гранулоцитів, лімфоцитів та еозинофілів. Усі ці показники були низькими до початку курсу хіміотерапії, але значно виросли за 10 днів додаткового перорального приймання композиції згідно з даним винаходом. Отримані показники майже не змінювалися під час першого періоду курсу хіміотерапії з додатковим лікуванням композицією згідно з даним винаходом.
Таблиця 5
У таблиці 5 показана зміна деяких лабораторних показників протягом перших семи періодів курсу хіміотерапії Жирним шрифтом виділені дані, отримані без додаткового лікування композицією згідно з даним винаходом 01 11213145 6 | 7.
Додаткове Так Так Так Так Так Так лікування" Вмісттемоглобіну | 94 | 110 13 103 | 08 | 109102 | 106 | 108 Вмістлейкоцитів | 20 | 76 | 72 38 | 58 | 71. 40 З | 48. Вмісттранулоцитів | 24 | Би | 44 | 22 | 37 49 | 22 22 | 32 Вмістлімфоцитів | 10 161201 10 | 14 14112 09 / Вмістеозинофілів | 03 | 009| 0и3 | бл1 | 007 | 014 0л9| ол? | 03
АлАТ 11128 | 89 | 66 | 55 | Щщ |49| |291 2 БжЖ
АсАТ 1125 | 11 | 3 | 51 | 11117171
Вмістальбумну | 28 | 39 | 40 | 37 | | 4 | | зв | з9 х Додаткове лікування вказує, чи застосовувалася композиція згідно з даним винаходом разом з хіміотерапією; "так" означає, що композиція згідно 3 даним винаходом застосовувалася у відповідний період, а "немає" означає, що композиція згідно з даним винаходом не застосовувалася у відповідний період.
Другий період курсу хіміотерапії проводився без застосування композиції згідно 3 даним винаходом, та було виявлено, що всі наведені вище показники знову знизилися. Наступні три курси хіміотерапії проводилися з додатковим застосуванням композиції згідно з даним винаходом, та вміст гемоглобіну, лейкоцитів, гранулоцитів та лімфоцитів знову підвищився до попередніх рівнів. Майже аналогічна картина була також отримана для еозинофілів за виключення третього періоду. Шостий період, як і другий період, також проводився без додаткового застосування композиції згідно з даним винаходом, та відбулося майже те ж саме.
Вміст АлАТ та АсАт визначався тільки до початку курсу хіміотерапії та протягом перших двох періодів курсу хіміотерапії. Проте, була отримана така ж картина, яка була описана вище стосовно до гематологічних показників.
Форма С-30 опитувача оцінки якості життя
Сумарна оцінка за формою С-30 знизилася на 53 95 за час від періоду відпочинку після першого періоду курсу хіміотерапії з додатковим застосуванням композиції згідно з даним винаходом до періоду відпочинку після другого періоду курсу хіміотерапії без додаткового застосування композиції згідно з даним винаходом. Аналогічна картина була також отримана для періодів відпочинку після п'ятого, шостого та сьомого періодів курсу хіміотерапії. Оцінка за формою С-30 знизилася на 4895 за час від п'ятого періоду з додатковим застосуванням композиції згідно з даним винаходом до сьомого періоду без її застосування, та виросла на 5895 за час від шостого періоду до сьомого періоду з додатковим застосуванням композиції згідно з даним винаходом.
Висновок
Незважаючи на те, що це дослідження являє собою лише неструктурований опис клінічних випадків, воно ясно демонструє сприятливий ефект композицій згідно з даним винаходом як можливої терапії, що доповнює хіміотерапію.
Приклад 7
Дослідження життєздатності ракових клітин при впливі сполуками згідно з даним винаходом
У цьому дослідженні вивчені наступні клітини: клітини раку молочної залози людини лінії МСЕ-7 (з вираженою диференціацією), клітини раку молочної залози людини лінії Т47-О (зі слабкою диференціацією), клітини раку підшлункової залози людини лінії РІ45 (зі слабкою диференціацією), клітини раку сечового міхура людини лінії Т24Р (зі слабкою диференціацією), клітини раку яєчника людини лінії «КОМ (зі слабкою диференціацією),
клітини раку ободової та прямої кишки людини лінії НСТ116, клітини раку голови та шиї лінії Ради.
Протягом 72 годин впливали на клітини різними кількостями (10-200 мкг на лунку): водорозчинної полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот ("Сполуки 2" на фіг. 8-13), складної речовини, що містить водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот та сполуку платини ("Сполука 1" на Фіг. 8-13) та складної речовини, що містить водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот та сполуку молібдену ("Сполука 3" на фіг. 8-13).
Життєздатність клітин
Висіяли клітини на 9б-лункові планшети (5 х 107 клітин/мл), та на другий день замінили середовище середовищем, що містить сполуку/складні речовини у різних концентраціях.
Визначили життєздатність клітин через 72 години та 9б годин методом ХТТ згідно із протоколом, прикладеним до набору для аналізу.
Результати наведені на Фіг. 8-11.
Як показують результати, сполука/складні речовини у всіх трьох випадках впливають на життєздатність клітин усіх ліній. Зниження життєздатності становило від 40 95 до 90 95 залежно від досліджуваної лінії клітин. Найбільш виражений ефект знищення клітин спостерігався у випадку ліній клітин раку людини та раку голови та шиї, а найменший - у випадку ліній клітин раку яєчнику та рака печінки. Дивись Таблицю 6 далі.
Таблиця 6
Оціночні показники ІС50 складної речовини, що містить платину
Лінія тТА7о0 МСОСЕ-7 | НЕРЕ2 | Т2а4Р ЗКоУЗ РІ 45 НСТІ116 | Ради клітин | (молоч- | (молоч- |(печінки)| (сечо- |(яєчнику)| (підшлункової | (товстої (рак ної ної вого залози) кишки) | голови залози) | залози) міхура) та шиї) (мкг/мл)
Цитотоксична дія, визначена шляхом вимірювання активності лактатдегідрогенази (СОН)
Визначили цілісність плазматичних мембран шляхом вимірювання активності ГОН, що вивільняється у середовище для культивування. Відслідковували активність ОН після окиснення МАЮОН на підставі зниження спектральної поглинальної здатності на хвилі 334 нм.
Визначили відсоток вивільненої ОН як співвідношення активності ОН у супернатанті та сумарної кількості вивільненої ГОН плюс активність, вимірювана у клітинному лізаті.
Результати наведені на Фіг. 12-13.
Результати показують відсутність ознак ушкодження клітин. Вивільнення ІОН з контрольних клітин не відрізнялося від вивільнення із клітин, на які впливали випробуваними речовинами, тобто речовини є нетоксичними. Ушкодження клітин, таке як некроз, викликає підвищення концентрації (ОН у середовищі. Цілісність плазматичних мембран після впливу визначали шляхом вимірювання активності Г ОН, що вивільняється у середовище для культивування. Для вимірювання ферментативної активності використовували метод спектрофотометрії (Могап і / ЗсппейПЙтапп 1996).

Claims (44)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Водорозчинна полімерна сполука бензолполікарбонових кислот, яка характеризується тим, 40 що має наступний елементний склад: 62-67 96 С, 3,8-4,2 90 Н, 29-34 95 О та менше ніж 0,2 95 М за масою у сухому стані, при цьому сумарний вміст інших елементів становить не більше ніж 1 до за масою у сухому стані.
2. Сполука за п. 1, яка додатково характеризується тим, що має характеристичні піки С ЯМР- спектроскопії на рівні 15-22 Фо у інтервалі 0-48 м. ч., 30-42 95 у інтервалі 108-145 м. ч., 5-13 95 у 45 інтервалі 165-187 м. ч. та 2-8 Фо у інтервалі 187-220 м. ч.
3. Сполука за п. 1 або 2, яка додатково характеризується тим, що містить не більше ніж 1 95 низькомолекулярних домішок, виявлених за характеристичними піками 3С ЯМР-спектроскопії на рівнях 168,5, 171, 173, 181-182 м. ч.
4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка додатково характеризується тим, що має смуги поглинання у ІЧ-діапазоні 3400-3600 см", 2800-3000 см", 1500-1700 см", 1410 см", 1250- 1300 см" та 1050 см".
5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка додатково характеризується тим, що містить щонайменше один мономер з кожної із груп: насичені аліфатичні карбонові кислоти, насичені аліфатичні гідроксикарбонові кислоти, мононенасичені аліфатичні карбонові кислоти, мононенасичені аліфатичні гідроксикарбонові кислоти, поліненасичені аліфатичні карбонові кислоти та ароматичні компоненти.
6. Спосіб одержання водорозчинної полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот за будь- яким з пп. 1-5, що включає стадії, на яких: а) забезпечують вихідну сировину, що містить лігнін, яку одержують із хвойних дерев, при цьому вона має рН від 5,5 до 7, вміст вологи від 50 до 70 95 та містить не більше ніж 32 95 полісахаридів, не менше ніж 66 95 лігніну та не більше ніж 2 95 водорозчинних сполук, б) піддають вихідну сировину, що містить лігнін, зі стадії а) лужній обробці шляхом додавання гідроксиду натрію для одержання розчину натрієвих солей бензолполікарбонових кислот, в) піддають розчин натрієвих солей бензолполікарбонових кислот зі стадії б) кислотній обробці із градієнтом густини для одержання неочищеного полімеру бензолполікарбонових кислот, та г) очищають неочищений полімер бензолполікарбонових кислот зі стадії в) шляхом видалення низькомолекулярних домішок для одержання очищеної водорозчинної полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот.
7. Спосіб за п. 6, у якому лужну обробку на стадії б) здійснюють шляхом взаємодії лужної суспензії вихідної сировини, що містить лігнін, зі стадії а) з киснем при рН 13:0,5 та тиску 2,250,3 МПа.
8. Спосіб за п. 6 або п. 7, у якому кислотну обробку із градієнтом густини на стадії в) здійснюють шляхом піддавання розчину натрієвих солей бензолполікарбонових кислот зі стадії б) обробці мінеральною кислотою для забезпечення рН 1-2 та потім піддають дії сили центрифугування.
9. Спосіб за будь-яким з пп. 6-8, у якому очищення на стадії г) здійснюють шляхом очищення неочищеного полімеру бензолполікарбонових кислот зі стадії в) за одним або декількома способами, вибраними з екстрагування, флотації, дистиляції, фільтрації, осадження, Зо центрифугування, декантації та діалізу.
10. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-5 у приготуванні лікарського засобу для профілактики, лікування та модифікації хвороб у людей та тварин.
11. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5, у якій сполука за будь-яким з пп. 1-5 присутня як вихідна сировина, допоміжна речовина або як лікарський засіб.
12. Фармацевтична композиція за п. 11, що являє собою таблетку, пастилку, жувальну гумку, рідку в'язку пасту, твердий льодяник або льодяник на паличці або потребуючу тривалого жування цукерку або загущену краплю.
13. Косметична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5.
14. Косметична композиція за п. 13, де композиція являє собою крем або гель.
15. Нутрицевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5.
16. Нутрицевтична композиція за п. 15, яка додатково містить поживні речовини.
17. Складна речовина, що містить водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот за будь-яким з пп. 1-5 та катіон металу.
18. Складна речовина за п. 17, у якій катіон металу вибраний із групи 25-55 або за-5а елементів.
19. Фармацевтична композиція, що містить складну речовину за будь-яким з пп. 17-18, яка характеризується тим, що фармацевтична композиція додатково містить протираковий засіб.
20. Складна речовина, що містить водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот за будь-яким з пп. 1-5 та сполуку платинийції) із квадратно-площинною координацією, при цьому полімерна сполука бензолполікарбонових кислот інкапсулює або утворює комплекс зі сполукою платиниці!).
21. Складна речовина за п. 20, яка додатково характеризується тим, що має молекулярну формулу (СзвНго)х(С»2НгО)с(СНг)а(РКМН з) 2) ха, у якій х1, х2, х3 та х4 є коефіцієнтами, що позначають будь-яке натуральне, позитивне, ціле або дробове число.
22. Складна речовина за будь-яким з пп. 20-21, яка додатково характеризується тим, що сполука платини інкапсульована або утворює комплекс з однією з нижчевказаних структур полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот:
(о); он соон | Соон | он | о ОН В й В Ш В й й КА ; (о) (а) (5) (с) (9) (є) у яких структури (а), (Б), (с) та (4) являють собою фрагменти ароматичних компонентів, вибраних з групи, що складається з метилового ефіру 3-бензилокси-4,5-дигідроксибензойної кислоти, метилового ефіру 5-(фуран-2-карбонілокси)-2-метилбензофуран-3-карбонової кислоти, диметилового ефіру 2,6-диметилбензо(1,2-05,4,5-Б'Удифуран-3,7-дикарбонової кислоти, етилового ефіру 5-(фуран-2-карбонілокси)-2-метилбензофуран-3-карбонової кислоти, рамнетину, метил((4-метил-6б-оксо-6п-бензо(с)хромен-З3-іл)іокси)гідроацетату, біс(2- (метоксикарбоніл)/феніл)карбонату, сулохріну, 2,6-діацетил-7,9-дигідрокси-8,9р- диметилдибензофуран-1,3(2Н,ОБН)-діону, О-ацетилсаліцилового ангідриду, 4-НО-3-((6-НО- бензо(1,3)діоксол-5-іл)-(З-метоксифеніл)метил)-5п-фуран-2-ону, 2,3-бісбензоїлоксибурштинової кислоти, метил-5-гідрокси-7,8-диметокси-1,3-діоксо-1,3,10,11-тетрагідробензої|5,б|циклоокта(|1,2- сІфуран-4-карбоксилату, метилового ефіру (1-метоксикарбонілметоксі-6-оксо-6р- бензо(с)хромен-З3-ілоксі)оцтової кислоти, атранорину та фенілпропаноїдзаміщених епікатехінів, а структура (е) являє собою фрагмент зазначених кислот, де зазначена кислота являє собою насичену аліфатичну гідроксикарбонову кислоту, вибрану з групи, що складається з гідроксигексадеканової кислоти, гідроксіоктадеканової кислоти, дигідроксіоктадеканової кислоти, гідроксіейкозанової кислоти, тригідроксіоктадеканової кислоти, гідроксидокозанової кислоти, гідрокситетракозанової кислоти та гідроксипентакозанової кислоти; або мононенасичену аліфатичну карбонову кислоту, вибрану з групи, що складається з гексадеценової кислоти, гептадеценової кислоти, октадеценової кислоти та ейкозенової кислоти; або мононенасичену аліфатичну гідроксикарбонову кислоту, вибрану з групи, що складається Кк! гідроксіоктадеценової кислоти, дигідроксіоктадеценової кислоти, дигідроксіейкозенової кислоти, тетрагідроксіоктадеценової кислоти та дигідроксидокозенової кислоти.
23. Спосіб одержання складної речовини за будь-яким з пп. 20-22, що включає стадії, на яких: а!) забезпечують вихідну сировину, що містить лігнін, яку одержують із хвойних дерев, при цьому вона має рН від 5,5 до 7, вміст вологи від 50 до 70 95 та містить не більше ніж 32 95 полісахаридів, не менше ніж 66 95 лігніну та не більше ніж 2 95 водорозчинних сполук, 61) піддають вихідну сировину, що містить лігнін, зі стадії а1) лужній обробці шляхом додавання Зо гідроксиду натрію для одержання розчину натрієвих солей бензолполікарбонових кислот, в1) піддають розчин натрієвих солей бензолполікарбонових кислот зі стадії 01) кислотній обробці із градієнтом густини для одержання неочищеного полімеру бензолполікарбонових кислот, г1) очищують неочищений полімер бензолполікарбонових кислот зі стадії в1ї) для одержання очищеного полімеру бензолполікарбонових кислот, ді) піддають очищений полімер бензолполікарбонових кислот, отриманий на стадії г1), взаємодії зі сполукою платини(Ії) із квадратно-площинною координацією для одержання реакційної суміші, е1) термостатують реакційну суміш зі стадії д1) для одержання неочищеної складної речовини, та Є!) очищують неочищену складну речовину зі стадії е1) для одержання складної речовини.
24. Спосіб за п. 23, у якому лужну обробку на стадії 61) здійснюють шляхом взаємодії лужної суспензії сировини, що містить лігнін, зі стадії а1) з киснем при рН 13:0,5 та тиску 2,2250,3 МПа.
25. Спосіб за п. 23 або 24, у якому кислотну обробку із градієнтом густини на стадії в1) здійснюють шляхом піддавання розчину натрієвих солей бензолполікарбонових кислот зі стадії 61) обробці мінеральною кислотою для забезпечення рН 1-2 та потім піддають дії сили центрифугування.
26. Спосіб за будь-яким з пп. 23-25, у якому очищення на стадії гі) здійснюють шляхом очищення неочищеного полімеру бензолполікарбонових кислот зі стадії в!) за одним або декількома способами, вибраними з екстрагування, флотації, дистиляції, фільтрації, осадження, центрифугування, декантації та діалізу.
27. Спосіб за будь-яким з пп. 23-26, у якому сполукою платини із квадратно-глощинною координацією є цисдихлородіамінплатинації) або тетрахлороплатинат калію або їх суміш.
28. Застосування складної речовини за будь-яким з пп. 20-22 у приготуванні лікарського засобу для профілактики, лікування або модифікації хвороби.
29. Складна речовина, що містить водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот за будь-яким з пп. 1-5 та сполуку молібдену у формі солі молібденової кислоти, при цьому полімерна сполука бензолполікарбонових кислот інкапсулює сполуку молібдену або утворює комплекс з вказаною сполукою молібдену.
30. Складна речовина за п. 29, яка додатково характеризується тим, що має молекулярну формулу (СзНго)х(С2Н2гОа(СНг)хі (Моз) хі(НгО)х(МНа) хв, у якій х1, х2, х3, х4, х5 та хб є коефіцієнтами, що позначають будь-яке натуральне, позитивне, ціле або дробове число.
31. Складна речовина за будь-яким з пп. 29 або 30, яка додатково характеризується тим, що сполука молібдену інкапсульована або утворює комплекс з однією з нижчевказаних структур полімерної сполуки бензолполікарбонових кислот: (о); он в С С | о он он соон он 4 КА , (о) (а) (5) (с) (9) (є) у яких структури (а), (Б), (с) та (4) являють собою фрагменти ароматичних компонентів, вибраних з групи, що складається з метилового ефіру 3-бензилокси-4,5-дигідроксибензойної кислоти, метилового ефіру 5-(фуран-2-карбонілокси)-2-метилбензофуран-3-карбонової кислоти, диметилового ефіру 2,6-диметилбензо(1,2-05,4,5-Б'Удифуран-3,7-дикарбонової кислоти, етилового ефіру 5-(фуран-2-карбонілокси)-2-метилбензофуран-3-карбонової кислоти, рамнетину, метил((4-метил-6б-оксо-6п-бензо(с)хромен-З3-іл)іокси)гідроацетату, біс(2- (метоксикарбоніл)/феніл)карбонату, сулохріну, 2,6-діацетил-7,9-дигідрокси-8,9р- диметилдибензофуран-1,3(2Н,ОБН)-діону, О-ацетилсаліцилового ангідриду, 4-НО-3-((6-НО- бензо(1,3)діоксол-5-іл)-(З-метоксифеніл)метил)-5п-фуран-2-ону, 2,3-бісбензоїлоксибурштинової кислоти, метил-5-гідрокси-7,8-диметокси-1,3-діоксо-1,3,10,11-тетрагідробензої|5,б|циклоокта(|1,2- сІфуран-4-карбоксилату, метилового ефіру (1-метоксикарбонілметоксі-6-оксо-6р- бензо(с)хромен-З3-ілоксі)оцтової кислоти, атранорину та фенілпропаноїдзаміщених епікатехінів, Зо а структура (е) являє собою фрагмент зазначених кислот, де зазначена кислота являє собою насичену аліфатичну гідроксикарбонову кислоту, вибрану з групи, що складається з гідроксигексадеканової кислоти, гідроксіоктадеканової кислоти, дигідроксіоктадеканової кислоти, гідроксіейкозанової кислоти, тригідроксіоктадеканової кислоти, гідроксидокозанової кислоти, гідрокситетракозанової кислоти та гідроксипентакозанової кислоти; або мононенасичену аліфатичну карбонову кислоту, вибрану з групи, що складається з гексадеценової кислоти, гептадеценової кислоти, октадеценової кислоти та ейкозенової кислоти; або мононенасичену аліфатичну гідроксикарбонову кислоту, вибрану з групи, що складається Кк! гідроксіоктадеценової кислоти, дигідроксіоктадеценової кислоти, дигідроксіейкозенової кислоти, тетрагідроксіоктадеценової кислоти та дигідроксидокозенової кислоти.
32. Спосіб одержання складної речовини, яка містить водорозчинну полімерну сполуку бензолполікарбонових кислот за будь-яким з пп. 1-3 та сполуку молібдену, що включає стадії, на яких: аг) забезпечують вихідну сировину, що містить лігнін, яку одержують із хвойних дерев, при цьому вона має рН від 5,5 до 7, вміст вологи від 50 до 70 95 та містить не більше ніж 32 95 полісахаридів, не менше ніж 66 95 лігніну та не більше ніж 2 95 водорозчинних сполук, 62) піддають вихідну сировину, що містить лігнін, зі стадії а2) лужній обробці шляхом додавання гідроксиду натрію для одержання розчину натрієвих солей бензолполікарбонових кислот, в2) піддають розчин натрієвих солей бензолполікарбонових кислот зі стадії 602) кислотній обробці із градієнтом густини для одержання неочищеного полімеру бензолполікарбонових кислот,
г2) очищують неочищений полімер бензолполікарбонових кислот зі стадії в2) для одержання очищеного полімеру бензолполікарбонових кислот, д2) очищений полімер бензолполікарбонових кислот, отриманий на стадії г2), піддають взаємодії із сполукою молібдену для одержання реакційної суміші, е2) термостатують реакційну суміш зі стадії д2) для одержання неочищеної складної речовини, та є2) очищують неочищену складну речовину зі стадії е2) для одержання складної речовини.
33. Спосіб за п. 32, у якому лужну обробку на стадії 62) здійснюють шляхом взаємодії лужної суспензії сировини, що містить лігнін, зі стадії аг) з киснем при рН 13:0,5 та тиску 2,2250,3 МПа.
34. Спосіб за п. 32 або п. 33, у якому кислотну обробку із градієнтом густини на стадії в2) здійснюють шляхом піддавання розчину натрієвих солей бензолполікарбонових кислот зі стадії 62) обробці мінеральною кислотою та потім піддають дії сили центрифугування.
35. Спосіб за будь-яким з пп. 32-34, у якому очищення на стадії г2) здійснюють шляхом очищення неочищеного полімеру бензолполікарбонових кислот зі стадії в2) за одним або декількома способами, вибраними з екстрагування, флотації, дистиляції, фільтрації, осадження, центрифугування, декантації та діалізу.
36. Спосіб за будь-яким з пп. 32-35, у якому сполукою молібдену є сіль молібденових кислот, вибрана з молібдату амонію, тетрагідромолібдату амонію, молібдату калію, молібдату натрію, дигідромолібдату натрію або їх суміші.
37. Застосування складної речовини за будь-яким з пп. 29-31 у приготуванні лікарського засобу для застосування у профілактиці, лікуванні або модифікації хвороби.
38. Застосування за будь-яким з пп. 10, 28 та 37, де лікарський засіб призначений для профілактики, лікування або паліативного догляду за ссавцем, що страждає на рак.
39. Застосування за п. 38, де вказаний рак вибраний з групи, що складається з раку молочної залози, раку підшлункової залози, раку сечового міхура, раку передміхурової залози, раку товстої кишки, раку голови і шиї та лімфоми.
40. Спосіб лікування хвороби у індивідуума, який цього потребує, що включає введення складної речовини за будь-яким з пп. 17-18, 20-22 та 29-31 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 11, 12 та 19 ссавцеві, який цього потребує. Зо
41. Спосіб за п. 40, у якому складну речовину вводять для лікування або паліативного догляду за ссавцем, що страждає на хворобу з порушенням клітинного циклу, або для модифікування вказаної хвороби.
42. Спосіб за будь-яким з пп. 40-41, у якому хвороба являє собою рак.
43. Спосіб зниження/зведення до мінімуму побічних ефектів традиційної радіотерапії або хіміотерапії, де спосіб включає введення складної речовини за будь-яким з пп. 17-18, 20-22 та 29-31 ссавцеві, який цього потребує.
44. Спосіб за п. 43, у якому складну речовину вводять перорально до та/або у ході, та/або після застосування традиційної радіотерапії або хіміотерапії. МОЖУ хо й по ух й: 200 то ню 50 в
Фіг. 1 я Е | | І ла і йжо Кк ВІ Й ЕЕ, З /х А НЕ іх пат і а Її і р ; Ще і ! ! у пла і о у | й ! ш | З | у ОБ І | Е М Бош / ! і що Во ! Ка Ї | ї В сш і - Ії Бк і м ! і А м Е ! х ше сх: Ше х | Ше . ш- У : й сій - ! Її 0155 шу Ї У і ЩЕНЯ. фо уро т у третю торт роготтутюроу топеютрютт тою зов За здо» «ей Дзюжена хвилі(см
Фіг. 2 їх Н ї 7 ей Я ке і ЕМ М . ї мч. щі 155 «їх зах сх ж
Фіг. З ши ТА чо К- хе ши і ; ш ши В 7 и Є щ ши ши ше 'нин-сОВУ ра шк. п нинтОосвУ ІА йо ше | я пох З ЯИШТЮТИТИТТТЖ ІКТ я Е ШО я 7 пнуизснвос
Фіг. 4
Ї, довільні одннищі ОО ана ІБКНККНО Я неза Я ее ШЕ Я пелена ЩЕ ЩЙ аз вооворов ВІ зов змов, о що о щи но зо пих
Фіг. 5 7 В пн пвх зайннн зіннннн зіддвлв зі піпд дви зі. пінівй вва зайві ннінні нні мав К тв мо ше ж І; й; 1 Ж й К я Ку і ня їх Ї 5 І: ій Кі і й " я Х, Й вки шик із а ЗК-Я В і 5 т Ко за дк хе 5 І Я ЕК Бу же і 3 з. п-е в ой С а ві ЯЗ хх 6 з у щи Я Ц к « ДЛ й Е х т Ї їж 4 ч у Е в ж Шк; ть ок ЕІ та Мк. ЕК: з а ї 2 в з Кк К уж ик і ях як їз ні На г І а : ! ох "іх я 8 Еш піч ИКч, Бий, іа х 3 Я В ж х " аіг з кВ, ! бони, з ох СА МЕ и їв т й й І Я » її заз Би 2 де у чрм р ; ж ит -к ло Є зі ? ви ГЕ ЦО ї т "я хз хі ки че і ! Я ги хі я -Щ ЕЮ Щі х і Ку й з їз 5 2-ї ї і х ГЕ ма і ї ІкІ хх ще ши Я Ж ; м -В шини нн шшиш ні КА м ви ВМ ЖК в ПТ ЕНН зок м ЗД ВВЛеВИ СКЛА зечаняна
Фіг. б
: Б ОО о. с
. о. З о. : о. о. о. С о о. с с МО З ЗХ ХЕ ОХ ВХ ОХ МО Ох о. о . . о. о с с о о. с о. о.»
о о. с о о ОО о а о п п
Б . о о. с . с с с
: . . с о ї о о с
; о. с с ЗХ о. КЕ шо с с ЗВО хх ши ОН КИМ КЕКВ с са и с с ее пн и йно шию с я а З с с щи о.
Болив сполук на життєздатність клітинний МОЖУ : ЕКО : Е Я: шести я я ШЕ : ї ще лолЕекн о - 5 : о. : Б ох М: х : с о - 1 знах : ВИООВОХ МО КК ї З Е: я Я о / М ВОК с: Е вк ща ї 0 о . УЗ С З Х ; хе Н ПН ЖІН ХЕ ВОВК ПККККИИИИКА як: ва за ЗЕ о ше с Е о с ше ша ШИ ж ЕЕ у МО ОО о КОХ у МОУ Ж З Шини ОВС: НЕ КО лення Б Й КЗ ЕОо о о НН с ЯН ки Ку ЛЕ с й о 5 ВЕ ве ЗВО КО - ОО КЕН ЗВ, ВАНЯ Я ОЗ КО їв зх о з не 158 Кенцентранців г жктінувку
Фіг. 8 Ппливсенолук на жистдатність кліррвн ліні 1570 с еСнозуюві С полеки о х і ЗУ т 5 ЯСполука З ши о а МО СО МОХ я ОН : ОБОХ ЗО ООН х Кт п- о ще 0 ше й ше - я адоея -- М о НН Нв ех КЕ КОКО ОКО ЗО ОХКОКСЕНННО М КОХ Ж ї о що о М М Во ШЕ о о 6 Ковцентраців баку
Фіг. З
ТТ ТА (сечового міхура) ть КОМ З (ясч ника! ни 1
Вінн сволук ва еліввни нн МСК-7 ЕЗ | 00 вСпазлуккі о | сполука З ї -е пеня фіат тт нене с рання ши НЕ ше с в но НИ 7 шо І : с с с їх дж мхнухххих с сн ОО сююююююююююююютнх а кино й щ с с с а ши шй шк 75 зов з Конневкра ців саке НН яка лжнкх
Фіг. 12 Полив сполук на каітини ліній ТЯ7В я | З Сволука | Ї шини шо ши й ру зва зо Коннентранів інки КН мкл пунк
Фіг. 15
UAA201411039A 2012-03-30 2013-02-04 Сполуки бензолполікарбонових кислот та їх застосування як лікарських засобів UA116535C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261618037P 2012-03-30 2012-03-30
DKPA201270159 2012-03-30
PCT/DK2013/050092 WO2013143549A1 (en) 2012-03-30 2013-04-02 Benzene polycarboxylic acid compounds and their use as drug

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA116535C2 true UA116535C2 (uk) 2018-04-10

Family

ID=49258251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201411039A UA116535C2 (uk) 2012-03-30 2013-02-04 Сполуки бензолполікарбонових кислот та їх застосування як лікарських засобів

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9644074B2 (uk)
EP (1) EP2831151B1 (uk)
JP (2) JP6190445B2 (uk)
KR (1) KR101872452B1 (uk)
CN (1) CN104245800B (uk)
AR (1) AR090554A1 (uk)
AU (1) AU2013242609C1 (uk)
CA (1) CA2867758C (uk)
DK (1) DK2831151T3 (uk)
ES (1) ES2618938T3 (uk)
HK (1) HK1205169A1 (uk)
HU (1) HUE032633T2 (uk)
IL (1) IL234894A (uk)
IN (1) IN2014DN09030A (uk)
PL (1) PL2831151T3 (uk)
PT (1) PT2831151T (uk)
RU (1) RU2635562C2 (uk)
SG (1) SG11201406163PA (uk)
TW (1) TWI580433B (uk)
UA (1) UA116535C2 (uk)
WO (1) WO2013143549A1 (uk)
ZA (1) ZA201407510B (uk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114807332A (zh) * 2019-12-28 2022-07-29 中精普康(北京)医药科技有限公司 一种用于检测结直肠癌或腺瘤的生物标志物及其方法
CN111205196B (zh) * 2020-03-04 2021-04-02 中国科学院昆明植物研究所 一种苯酚类ab环结构化合物及其制备方法和应用
CA3232134A1 (en) * 2021-09-13 2023-03-16 Fundacion Cener Method for obtaining an antioxidant composition from lignin, lignin liquor or black liquor

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910873A (en) * 1974-05-30 1975-10-07 Westvaco Corp Production of water-soluble polycarboxylic lignin by an oxygen-alkali process
HU172831B (hu) * 1976-03-31 1978-12-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sposob poluchenija kompleksov oligo- i poligalakturonnyk kislot s ionami zhiznenno vazhnykh metallov
JPS6041077B2 (ja) 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
US4657927A (en) 1978-05-04 1987-04-14 Research Corporation Malonato platinum compounds
JPS5948087A (ja) * 1982-05-11 1984-03-19 ジェネティクス・インタナショナル・インコーポレイテッド 生物学的に生産される酸沈澱性高分子リグニン
JPS6187610A (ja) 1984-10-05 1986-05-06 Shiseido Co Ltd 化粧料
DE3707909A1 (de) 1987-03-12 1988-09-22 Ruetgerswerke Ag Niedermolekulare alkalihuminate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
NZ225271A (en) 1987-07-08 1991-02-26 Nat Energy Council Oxidising coal using a gaseous oxidant
DE3903773A1 (de) * 1988-02-11 1989-09-14 Nat Energy Council Eine mischung mit bakteriozider oder bakteriostatischer aktivitaet
GB2231564B (en) 1989-05-15 1992-08-12 Nat Energy Council Seedling growth stimulation
DE4105247A1 (de) * 1990-02-28 1991-08-29 Nat Energy Council Pflanzliche spurenelement-verfuegbarkeit
DE4318210C2 (de) 1993-06-01 1997-09-18 Chembico Chemisch Biolog Praep Verwendung von Huminstoffen als Lichtschutzmittel in der Biotechnologie und in der Landwirtschaft
US5688999A (en) 1996-01-26 1997-11-18 Lignotech Usa, Inc. Production of oxidized humic acids by an oxygen-alkali process
JPH11206324A (ja) * 1998-01-22 1999-08-03 Morita Shokuzai Kaihatsu Kenkyusho:Kk アルコール及び抗菌剤の臭いと味質を改善する方法。
RU2172176C1 (ru) 2000-06-19 2001-08-20 Общество с ограниченной ответственностью "Нобель" Способ получения противовирусного средства
RU2182482C1 (ru) 2000-09-19 2002-05-20 РДИнновейшн Апс Способ получения противоопухолевого средства
RU2183124C1 (ru) 2000-09-19 2002-06-10 РДИнновейшн Апс Способ получения радиопротектора
RU2178702C1 (ru) 2001-02-21 2002-01-27 Общество с ограниченной ответственностью "Нобель" Антираковое средство
RU2205166C1 (ru) * 2001-12-19 2003-05-27 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производительное объединение "Реализация экологических технологий" Способ получения солей гуминовых кислот
EP1583512B3 (en) * 2002-12-12 2012-12-05 R.B.T. (Rakuto Bio Technologies) Ltd. USE of LIGNIN PEROXIDASE IN SKIN AND HAIR LIGHTENING
RU2350353C2 (ru) 2005-02-17 2009-03-27 РДИнновейшн Апс Способ получения средства защиты организма от ионизирующего излучения
RU2368379C2 (ru) 2005-02-17 2009-09-27 РДИнновейшн Апс Способ получения антиракового средства
JP2006232785A (ja) * 2005-02-28 2006-09-07 Univ Of Tsukuba フルボ酸を用いるｉ型アレルギー抑制剤及びｉ型アレルギーの発症抑制方法。
WO2008064425A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Solbec Pharmaceuticals Limited Glycoalkaloid and chemotherapeutic agent combinations and various uses thereof
JP5224436B2 (ja) 2007-07-26 2013-07-03 株式会社七沢研究所 清涼飲料水の製造方法
EP2025735A1 (en) * 2007-08-14 2009-02-18 Bergen Teknologioverforing AS One-step conversion of solid lignin to liquid products
FR2922452B1 (fr) 2007-10-19 2010-01-22 Coatex Sas Formulations de composes organoplatiniques en presence de polymeres associatifs, produits obtenus et leurs utilisations
BRPI0918813A2 (pt) * 2008-09-19 2015-12-01 Procter & Gamble biopolímero de lignina modificado útil em composições para limpeza
CN102174202B (zh) 2011-03-18 2014-04-02 华南理工大学 一种水溶性碱木质素羧酸盐及其制备方法
CN102241818B (zh) * 2011-04-22 2013-06-19 宋玉军 一种聚羧酸系减水剂复配剂的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2867758C (en) 2017-10-03
HUE032633T2 (en) 2017-10-30
ZA201407510B (en) 2016-01-27
AU2013242609B2 (en) 2016-09-22
RU2014143650A (ru) 2016-05-27
PT2831151T (pt) 2017-03-17
RU2635562C2 (ru) 2017-11-14
AU2013242609A1 (en) 2014-11-13
US9644074B2 (en) 2017-05-09
AU2013242609C1 (en) 2017-04-06
AR090554A1 (es) 2014-11-19
JP6730958B2 (ja) 2020-07-29
CA2867758A1 (en) 2013-10-03
IN2014DN09030A (uk) 2015-05-22
EP2831151A1 (en) 2015-02-04
JP2015520121A (ja) 2015-07-16
JP6190445B2 (ja) 2017-08-30
KR20140143195A (ko) 2014-12-15
CN104245800B (zh) 2017-09-08
ES2618938T3 (es) 2017-06-22
SG11201406163PA (en) 2014-10-30
TWI580433B (zh) 2017-05-01
IL234894A (en) 2016-11-30
US20160017104A1 (en) 2016-01-21
JP2017160447A (ja) 2017-09-14
DK2831151T3 (en) 2017-03-06
EP2831151B1 (en) 2016-12-14
HK1205169A1 (en) 2015-12-11
PL2831151T3 (pl) 2017-06-30
WO2013143549A1 (en) 2013-10-03
KR101872452B1 (ko) 2018-06-28
TW201402147A (zh) 2014-01-16
CN104245800A (zh) 2014-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH08500589A (ja) アストラガルス ポリサッカライド免疫調節剤
CN105906667B (zh) 一种具有抗癌活性的化学物质及其制备方法与应用
Yoon et al. The melamine excretion effect of the electrolyzed reduced water in melamine-fed mice
UA116535C2 (uk) Сполуки бензолполікарбонових кислот та їх застосування як лікарських засобів
CN110041441B (zh) 一种红花多糖、其制备方法及在抗肿瘤药物中的应用
US10702550B1 (en) Synthesis of olive leaf extract silver nanoparticles
CN112028901A (zh) 十六铵基修饰的酞菁及其制备方法与作为光动力药物的应用
RU2734143C1 (ru) Способ комбинированной терапии рака печени РС-1 в эксперименте
CN111393487B (zh) 一种多晶型的黄腐酸纳米材料的制备方法
CN1679797A (zh) 藤梨根抗肿瘤提取物及其制备方法和用途
DE4316347C1 (de) Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung und Verwendung derselben zur Behandlung bestimmter Erkrankungen
RU2794885C1 (ru) Натрий-кобальт-полигалактуронат, обладающий противоопухолевой активностью
CN114366752B (zh) 巴戟天寡糖5聚糖单体Hex5对骨肉瘤的治疗作用
DHANAPAL Functional and bioactive properties of Bupleurum Chinense DC. and clematis Chinensis osbeck mediated biogenic synthesized silver nanoparticles
JPH06199696A (ja) 制癌・抗癌剤
CN103338776A (zh) 药剂、其制备方法和用法
BR112014023787B1 (pt) Composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água, processo para preparação do referido composto, uso do referido composto, composição farmacêutica, composição cosmética e composição nutracêutica compreendendo o referido composto, substâncias compósitas compreendendo o referido composto, composição farmacêutica compreendendo as referidas substâncias compósitas, processos para a preparação das referidas substâncias compósitas e usos das referidas substâncias compósitas
CN106727691A (zh) 用于抗肿瘤的药物组合物及其制备方法、注射液
SA113340430B1 (ar) مركبات حمض عديد كربوكسيليك بنزين جديدة
WO1994018957A2 (de) Behandlung von (retro)viralen erkrankungen sowie verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung
Raju et al. Ecofriendly one-pot fabrication of 7-methoxy coumarin encapsulated zeolitic imidazole nanocomposite for pH-responsive wound healing application and its biosafety evaluations
RU2005104263A (ru) Способ диагностики и лечения злокачественных опухолей
WO2002024609A2 (fr) Procede de production d'agents de protection contre les radiations
Shah et al. Preliminary phytochemical screening test of Garcinia griffithii Plant Tara Kamal, Ahmad Muzammil, Raji Akintunde Abdullateef Muayad S. Rahma and Muhammad Nor Omar