BR112014023787B1

BR112014023787B1 - Composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água, processo para preparação do referido composto, uso do referido composto, composição farmacêutica, composição cosmética e composição nutracêutica compreendendo o referido composto, substâncias compósitas compreendendo o referido composto, composição farmacêutica compreendendo as referidas substâncias compósitas, processos para a preparação das referidas substâncias compósitas e usos das referidas substâncias compósitas

Info

Publication number: BR112014023787B1
Application number: BR112014023787-5A
Authority: BR
Inventors: Valery Pavlovich Shipov; Evgeny Sergeevich Pigarev; Elena I. Fedoros
Original assignee: Rdinnovation Aps
Priority date: 2012-03-30
Filing date: 2013-04-02
Publication date: 2021-10-13
Also published as: JP6730958B2; IL234894A; KR20140143195A; HK1205169A1; AU2013242609C1; HUE032633T2; EP2831151B1; BR112014023787A2; CN104245800B; US20160017104A1; AU2013242609B2; JP2017160447A; PL2831151T3; ZA201407510B; RU2635562C2; EP2831151A1; IN2014DN09030A; TWI580433B; KR101872452B1; JP6190445B2

Abstract

compostos de ácido benzeno policarboxílico e seu uso como fármaco. a presente invenção se refere a um novo composto de ácidos benzeno policarboxílicos, que é preparado por oxidação alcalina de lignina hidrolisada. a presente invenção também se refere à utilização do novo composto de ácidos benzeno policarboxílicos como parte de uma substância compósita, em que a substância compósita é preparada por complexação ou encapsulamento dos novos compostos de ácido benzeno policarboxílico com um cátion metálico. a presente invenção também se refere a um processo para a preparação do novo composto de ácidos benzeno policarboxílicos e à sua utilização em composições cosméticas, nutracêuticas e farmacêuticas.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção se refere a novos compostos de ácido benzeno policarboxílico, os quais são preparados por oxidação alcalina de lignina hidrolisada. A presente invenção também se refere à utilização dos novos compostos de ácido benzeno policarboxílico como parte de uma substância compósita, em que a substância compósita é preparada por complexação ou encapsulamento dos novos compostos de ácido benzeno policarboxílico com um cátion metálico. A presente invenção também se refere a um processo para a preparação do novo composto de ácido benzeno policarboxílico e à utilização do mesmo em composições cosméticas, nutracêuticas e farmacêuticas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Um dos fármacos mais estudados para o tratamento de câncer é o fármaco de platina Cisplatina. A Cisplatina é um fármaco com um amplo espectro de atividade e é eficaz no tratamento de carcinomas, sarcomas e linfomas, para citar alguns. Ao mesmo tempo, um número significativo de desvantagens está associado a este fármaco. Assim, devido ao rápido metabolismo com formação de compostos inativos ligados à proteína, o fármaco danifica tanto células cancerosas quanto células normais, exibindo assim elevada toxicidade, especialmente nefrotoxicidade.

[0003] Para contornar estes problemas, esforços substanciais são colocados na busca por métodos de redução da toxicidade da Cisplatina, por meio do desenvolvimento de novos complexos metalorgânicos à base de ligantes orgânicos de baixo peso molecular (US 4,169,846; US 4,657,927). Neste sentido, a utilização de compostos poliméricos como agentes quelantes ou agentes de encapsulamento apresenta-se como uma possível solução eficaz para este problema.

[0004] O Pedido de Patente US2010/0278925 descreve um novo tipo de formulação de composto organoplatínico, que compreende pelo menos um composto organoplatínico e pelo menos um polímero associativo solúvel em água, em que o referido polímero é produzido por uma polimerização de monômeros de ácido (met)acrílico, monômeros de uretano e monômeros de hemimaleato, e um composto organoplatínico, que é selecionado a partir do grupo de Cisplatina, carboplatina e oxaliplatina. Em particular, essa invenção faz com que seja possível a obtenção de uma formulação oral do fármaco sob a forma de xarope ou granulado.

[0005] A presente invenção difere das invenções supracitadas pela utilização de um composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos como um polímero solúvel em água para produzir o composto organometálico, preferivelmente, para administração parenteral, entérica e tópica.

[0006] Outra patente (BY6420) descreve uma formulação fármaco-polímero de dicloreto de cis-diamino- platina(II) que exibe efeito antitumoral. O objeto da referida invenção encontra-se na imobilização (encapsulamento) do composto de platina sobre a superfície da 6-carboxicelulose. A formulação do fármaco resultante é utilizada para implantação cerebral em neurocirurgia para prevenir a recorrência de neoplasmas malignos. A referida formulação fármaco-polímero biodegradável de cis-platina apresenta neurotoxicidade moderada e efeito citostático melhorado.

[0007] A presente invenção difere da invenção revelada em BY6420 pelo fato de que o polímero solúvel em água de ácidos benzeno policarboxílicos exibe o seu próprio efeito biológico e pelo fato de que a formulação fármaco- polímero com base no referido polímero pode ser utilizada para administração parenteral, entérica e tópica.

[0008] No documento RU2182482 é revelado um processo para a preparação de um agente anticancerígeno à base de tetracloroplatinato de potássio. A referida patente revela um processo no qual o tetracloroplatinato de potássio reage com compostos húmicos. Nesse processo, uma solução aquosa de substâncias húmicas é tratada com uma solução de tetracloroplatinato de potássio. O tratamento é realizado sob irradiação com ondas de ultrassom com densidade de potência de 40 W/cm2 e frequência de 22 kHz durante 4 a 8 minutos. O produto da presente invenção é diferente do produto descrito em RU2182482 pela escolha de um composto de coordenação quadrado-planar de platina (II) como o agente de platina. Além disso, o produto da presente invenção é produzido através da utilização de um processo diferente, em que as condições de irradiação são diferentes, em que a fonte de irradiação é definida pelo volume do produto irradiado, e em que a irradiação é realizada até que a quantidade de platina que não reagiu com o polímero seja levada para menos do que, ou igual a 25% da quantidade inicial e em que, adicionalmente, uma termostatização é realizada até que a quantidade de platina hidrolisável seja levada para menos do que, ou igual a 10%. Desta forma, um produto diferente é obtido. O complexo resultante da presente invenção é caracterizado pela elevada estabilidade de ligações e toxicidade substancialmente reduzida.

[0009] Nos documentos EP1864673 e RU2368379, outro agente anticancerígeno é descrito, o qual também é produzido pela reação do composto de coordenação de platina (II) com composto húmico que é preliminarmente submetido à cavitação acústica causada por exposição ao ultrassom com densidade de potência de 0,5 a 5 W/cm2 e com frequência ultrassônica de 18 a 66 kHz. O agente anticancerígeno assim obtido é caracterizado pelo teor de fração de elevado peso molecular do composto húmico inferior ou igual a 5%. O produto da presente invenção é diferente do produto descrito em EP1864673 e RU2368379 pelo fato de que a irradiação é realizada até que a quantidade de platina que não reagiu com o polímero seja levada para menos do que, ou igual a 25% da quantidade inicial e pelo fato de que, adicionalmente, uma termostatização é realizada até que a quantidade de platina hidrolisável seja levada para menos do que, ou igual a 10%. Desta forma, um produto diferente é obtido. O complexo resultante da presente invenção é caracterizado pela elevada estabilidade de ligações e toxicidade substancialmente reduzida.

[0010] No documento RU2183124 é revelado um processo para a produção de meios de proteção de um organismo contra radiação ionizante, a saber, uma substância com propriedades radioprotetoras, a partir de materiais de origem natural. De acordo com este processo, substâncias húmicas são derivadas de matérias-primas naturais e uma solução aquosa de tais substâncias húmicas é tratada com molibdato de amônio. O referido tratamento com molibdato de amônio é conduzido a uma temperatura de 40 ± 5oC sob irradiação com ondas de ultrassom com densidade de potência de 40 W/cm2 e frequência de 22 kHz durante 4 a 8 minutos. O processo utiliza substâncias húmicas obtidas a partir de lignina de madeira oxidada. O produto da presente invenção difere da invenção descrita em RU2183124 pelo fato de que o sal de molibdênio é selecionado de uma vasta gama de compostos. Além disso, o produto da presente invenção é produzido através da utilização de um processo diferente, em que as condições de irradiação são diferentes, em que a fonte de irradiação é definida pelo volume do produto irradiado, em que a irradiação é realizada até que a quantidade de molibdênio que não reagiu com o polímero seja levada para menos do que, ou igual a 25% da quantidade inicial e em que, adicionalmente, uma termostatização é realizada até que a quantidade de molibdênio hidrolisável seja trazida para menos do que, ou igual a 10%. Desta forma, um produto diferente é obtido. O complexo resultante da presente invenção é caracterizado pela elevada estabilidade de ligações e toxicidade substancialmente reduzida.

[0011] Nos documentos EP1864674 e RU2350353 é revelado outro processo de produção de um agente protetor de um organismo contra a radiação ionizante. Este agente é preparado por tratamento de uma solução aquosa contendo substâncias húmicas e molibdato de amônio com radiação de ondas. O teor de molibdato de amônio é selecionado na faixa de até 0,4 partes em peso por 1 parte de substâncias húmicas, o tratamento é realizado até que a fração de alto peso molecular de substâncias húmicas seja levada para um nível inferior ou igual a 5%. O produto da presente invenção difere da invenção descrita em EP1864674 e RU 2350353 pelo fato de que o sal de molibdênio é selecionado de uma vasta gama de compostos. Além disso, o produto da presente invenção é produzido através da utilização de um processo diferente, em que as condições de irradiação são diferentes, em que a irradiação é realizada até que a quantidade de molibdênio que não reagiu com o polímero seja levada para menos do que, ou igual a 25% da quantidade inicial e em que, adicionalmente, uma termostatização é realizada até que a quantidade de molibdênio hidrolisável seja levada para menos do que, ou igual a 10%. Desta forma, um produto diferente é obtido. O complexo resultante da presente invenção é caracterizado pela elevada estabilidade de ligações e toxicidade substancialmente reduzida.

[0012] Além dos benefícios, as composições descritas em RU2182482, EP1864673, RU2368379, RU2183124, EP1864674 e RU2350353 possuem uma variedade de desvantagens provocadas pelo fato de que os ligantes orgânicos que elas incorporam são caracterizados pela composição, atividade biológica e segurança variáveis e, por consequência, não podem ser utilizados no desenvolvimento de complexos estáveis ou substâncias compósitas adequadas para a preparação de composições farmacêuticas, nutracêuticas ou cosméticas.

[0013] Os inventores da presente invenção descobriram, surpreendentemente, que um novo composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água caracterizado por um baixo teor de minerais e impurezas de baixo peso molecular e atividade biológica própria, pode ser utilizado para o desenvolvimento de complexos organometálicos estáveis, seguros e potentes.

[0014] A estabilidade melhorada de ligações entre o polímero e o cátion metálico em tais complexos é conseguida através da introdução de operações de polimerização, purificação e termostatização, e utilização de novas condições de ultrassom quando a potência é definida por volume e o tratamento é continuado até que o complexo seja formado com mais de 75% do composto metálico. Deste modo, um produto diferente é obtido.

[0015] A presente invenção também descreve substâncias compósitas baseadas no novo composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água, em que o referido composto polimérico atua como um agente complexante e/ou agente encapsulante formando complexos altamente eficazes de baixa toxicidade com ligações de alta estabilidade. Mesmo em baixas concentrações, essas novas substâncias compósitas apresentam alta eficiência. Tais substâncias compósitas que compreendem, por exemplo, complexos de platina e de molibdênio, demonstram propriedades promissoras. Os complexos de platina atuam como agentes anticancerígenos eficazes e os resultados experimentais demonstram a sua capacidade aperfeiçoada de matar células cancerígenas, quando comparados com os protótipos e os agentes anticancerígenos conhecidos, tais como Cisplatina e Carboplatina. Os complexos de molibdênio atuam como agentes eficazes para a profilaxia e tratamento de doenças causadas por perturbação do ciclo celular que resultam, por exemplo, da exposição à radiação, do envelhecimento celular ou de distúrbios imunológicos. As composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser utilizadas na redução/minimização dos efeitos colaterais decorrentes da radioterapia ou quimioterapia convencional.

[0016] As propriedades químicas do novo composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água tornam possível a obtenção de uma ampla gama de complexos altamente estáveis, bem como composições farmacêuticas, cosméticas e nutracêuticas, para administração parenteral, entérica e tópica aos seres humanos e animais.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0017] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um novo composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água, que é caracterizado por possuir uma composição elementar de 62% a 67% de carbono, de 3,8% a 4,2% de hidrogênio, de 29% a 34% de oxigênio e menos de 0,2% de nitrogênio em peso seco, e em que a soma de outros elementos não é superior a 1% em peso seco.

[0018] Em um segundo aspecto, a presente invenção se refere a um processo para a preparação do novo composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água, no qual uma matéria-prima de partida contendo lignina é submetida a um tratamento alcalino, seguido de tratamento ácido por gradiente de densidade, de modo a obter um composto polimérico bruto de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água e, finalmente, o composto bruto é submetido à purificação.

[0019] Em um terceiro aspecto, a presente invenção se refere a um novo composto polimérico solúvel em água para utilização na profilaxia, tratamento e modificação de doenças em humanos e animais, e às composições farmacêuticas que compreendem o novo composto polimérico solúvel em água para utilização na profilaxia, tratamento e modificação de doenças em humanos e animais.

[0020] Em um quarto aspecto, a presente invenção se refere a uma composição cosmética ou uma composição nutracêutica que compreende o novo composto polimérico solúvel em água.

[0021] Em um quinto aspecto, a presente invenção se refere a uma substância compósita que compreende o novo composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água e um cátion metálico e, opcionalmente, um agente anticancerígeno e a sua utilização em uma composição farmacêutica para a profilaxia, tratamento ou modificação de uma doença em humanos ou animais.

[0022] Em um sexto aspecto, a presente invenção se refere a um processo para a preparação da substância compósita que compreende o novo composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água e um composto de coordenação quadrado-planar de platina (II).

[0023] Em um sétimo aspecto, a presente invenção se refere a uma substância compósita que compreende o novo composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água e um composto de coordenação quadrado- planar de platina (II) para utilização como um fármaco ou para utilização na preparação de uma composição farmacêutica.

[0024] Em um oitavo aspecto, a presente invenção se refere à utilização do fármaco ou composição farmacêutica que compreende a substância compósita compreendendo o novo composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água e um composto de coordenação quadrado- planar de platina (II) na profilaxia, tratamento ou cuidados paliativos ou para a modificação de uma doença de um mamífero, tal como, por exemplo, câncer.

[0025] Em um nono aspecto, a presente invenção se refere a uma substância compósita que compreende o novo composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água e um composto de molibdênio, em que o composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos encapsula ou forma um complexo com o referido composto de molibdênio.

[0026] Em um décimo aspecto, a presente invenção se refere a um processo para a preparação da substância compósita que compreende o novo composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água e um composto de molibdênio.

[0027] Em um décimo primeiro aspecto, a presente invenção se refere à substância compósita que compreende o novo composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água e um composto de molibdênio para utilização como um fármaco ou para utilização na preparação de uma composição farmacêutica.

[0028] Em um décimo segundo aspecto, a presente invenção se refere à utilização do fármaco ou composição farmacêutica que compreende a substância compósita compreendendo o novo composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água e um composto de molibdênio para a profilaxia, tratamento ou cuidados paliativos de um mamífero que sofre de uma doença, tal como, por exemplo, uma doença que perturba o ciclo celular, ou para modificar a referida doença.

[0029] Em um décimo terceiro aspecto, a presente invenção se refere a composições farmacêuticas para utilização na redução/minimização dos efeitos colaterais resultantes de radioterapia ou quimioterapia convencional.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0030] Figura 1: Espectro de RMN de 13C de ácidos húmicos de acordo com o protótipo RU2182482.

[0031] Figura 2: Espectro de IV do composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos da presente invenção.

[0032] Figura 3: Espectro de RMN de 13C do composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos da presente invenção.

[0033] Figura 4: Espectros homonucleares e heteronucleares diméricos do composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos da presente invenção.

[0034] Figura 5: Espectro de FTICR MS do composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos da presente invenção.

[0035] Figura 6: Espectros de Estrutura Fina de Absorção de Raios-X Estendidos (m) de uma substância compósita compreendendo o composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos da presente invenção e dicloreto de cis-diamino-platina(II), dicloreto de cis- diamino-platina(II) inorgânico (representado na figura como "Cisplatina") e cis-diamino(ciclobutano-1,1-dicarboxilato- O,O') de platina(II) (representado na figura como "Carboplatina").

[0036] Figura 7: Fotos de células PBMC no dia 15 de incubação em meio sem adição do composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos (denotado como "a - controle") e no meio que contém o composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos da presente invenção na concentração de 215 μg/l do meio (denotado como "b - composto polimérico, 215 μg/l").

[0037] A Figura 8 mostra dados de viabilidade de MCF-7, células de câncer de mama humano, após o tratamento com os compostos da presente invenção.

[0038] A Figura 9 mostra dados de viabilidade de T47-D, células de câncer de mama humano, após o tratamento com os compostos da presente invenção.

[0039] A Figura 10 mostra dados de viabilidade de PI45, células de câncer pancreático humano, após o tratamento com os compostos da presente invenção.

[0040] A Figura 11 mostra dados de viabilidade de T24P, células de câncer de bexiga humano, e SKOV-3, células de câncer do ovário humano, após o tratamento com os compostos da presente invenção.

[0041] A Figura 12 mostra a atividade de LDH de MCF-7, células de câncer de mama humano, após o tratamento com os compostos da presente invenção.

[0042] A Figura 13 mostra a atividade de LDH de T47-D, células de câncer de mama humano, após o tratamento com os compostos da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0043] A presente invenção se refere a um novo composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água que é caracterizado pela seguinte composição elementar: de 62% a 67% de carbono, de 3,8% a 4,2% de hidrogênio e 29% a 34% de oxigênio, menos de 0,2% de nitrogênio em peso seco e a soma de outros elementos (impurezas inorgânicas) é inferior a 1% em peso seco. Este novo composto possui sua própria atividade farmacológica, um grau de pureza melhorado, bem como uma capacidade melhorada para formar complexos estáveis ou encapsular diversos agentes.

[0044] O termo "composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água", tal como aqui utilizado, significa um polímero que compreende principalmente ácidos carbônicos aromáticos polibásicos solúveis em água.

[0045] O novo polímero solúvel em água pode ser adicionalmente caracterizado utilizando os métodos de RMN de 13C, IV e FTICR-MS.

[0046] De acordo com a RMN de 13C, a quantidade de carbono dos grupos alifáticos CHn detectada no intervalo de 0 ppm a 48 ppm constitui 15% a 22%; a quantidade de carbono aromático CARdetectada no intervalo de 108 ppm a 145 ppm constitui 30% a 42%; a quantidade de carbono de grupos carboxílicos e ésteres COO detectada no intervalo de 165 ppm a 187 ppm constitui 5% a 13% e a quantidade de carbono de grupos cetônicos C=0 detectada no intervalo de 187 ppm a 220 ppm constitui 2% a 8%. A quantidade total de impurezas de baixo peso molecular detectada a 168,5 ppm (ânion carbonato), 171 ppm (ânion formato), 173 ppm (ânion oxalato) e de 181 ppm a 182 ppm (ânion acetato) é inferior a 1 por cento.

[0047] O termo "impurezas de baixo peso molecular", tal como aqui utilizado, significa um composto com um peso molecular inferior a 300 Da, que não foi polimerizado.

[0048] As vibrações de estiramento específicas perceptíveis de grupos COO assimétricos ionizados com picos a 1.410 cm-1 podem ser vistas nos espectros de IV do polímero. A ampla banda de absorção do complexo correspondente à mistura dos ácidos carbônicos alifáticos e aromáticos é vista na faixa de 1.500 cm-1 a 1.700 cm- 1. Juntamente com os ácidos carboxílicos, o polímero também contém uma quantidade significativa de compostos fenólicos ligados uns aos outros com ligações de hidrogênio. Isto é demonstrado pela presença de bandas de absorção nas seguintes regiões: de 3.400 cm-1 a 3.600 cm-1 (OH), 1.050 cm-1 (C-O), de 1250 cm-1 a 1300 cm-1 (OH). A região de 2.800 cm-1 a 3.000 cm-1 contém bandas de absorção com picos em 2.928 cm-1 e 2.853 cm-1, correspondendo a vibrações de valência de grupos CH em grupos CH3 e CH2. Os picos de absorção mais ou menos expressos identificados em 1.750 cm- 1 correspondem a vibrações de grupos C=O.

[0049] Um fragmento de 1.500 Da do novo composto polimérico da presente invenção pode ser representado pela seguinte fórmula bruta: (C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3, em que x1- 12, x2- 9, x3- 33.

[0050] Os ácidos benzeno policarboxílicos (componentes aromáticos, predominantemente definidos como ésteres metílicos de ácidos benzeno policarboxílicos) são os principais monômeros do polímero. Adicionalmente, o polímero de ácidos benzeno policarboxílicos compreende monômeros, tais como ácidos carboxílicos alifáticos saturados, ácidos hidroxicarboxílicos alifáticos saturados, ácidos carboxílicos alifáticos monoinsaturados, ácidos hidroxicarboxílicos alifáticos monoinsaturados e ácidos carboxílicos alifáticos poli-insaturados.

[0051] Os ácidos carboxílicos alifáticos saturados correspondem à fórmula geral - CnH2nO2, onde n varia de 12 a 26. Os ácidos hidroxicarboxílicos alifáticos saturados correspondem à fórmula geral - CnH2nO3, onde n varia de 16 a 26. Os ácidos hidroxicarboxílicos e carboxílicos alifáticos monoinsaturados correspondem às seguintes fórmulas: -CnH2n- 2O2, CnH2n-2O3, CnH2n-2O4, CnH2n-2O5, onde n varia de 14 a 28. Os compostos descritos acima são responsáveis pelas propriedades tensoativas do polímero.

[0052] Os ácidos carboxílicos alifáticos poli- insaturados são representados pelo ácido 13-cis-retinoico, ácido 6Z,9Z,12Z,15Z-octadecatetraenoico, ácido cis,cis,cis- 6,9,12-octadecatrienoico, ácido (9R,13R)-2-oxo-5-pentil-3- ciclopenteno-1-octanoico, ácido 9S-hidroperoxi-10E,12Z,15Z- octadecatrienoico, ácido C13(S)-hidroxioctadeca-9Z,11E- dienoico, ácido 10S,11S-epoxi-9S-hidroxi-12Z-octadecenoico, ácido 9S,12S,13S-trihidroxi-10E,15Z-octadecadienoico, ácido 5,6-dehidroaraquidônico e ácido 15(S)-hidroxi-(5Z,8Z,11Z, 13E,17Z)-eicosapentaenoico. Os efeitos antitumorais e antioxidantes de muitos compostos que pertencem a esta última série (por exemplo, ácido 13-cis-retinoico (isotretinoína), ácido C13(S)-Hidroxioctadeca-9Z,11E- dienoico, ácido 5,6-dehidroaraquidônico) também são retidos no polímero dessa invenção.

[0053] O grupo principal de monômeros (componentes aromáticos) compreende os seguintes monômeros: éster metílico do ácido 3-benziloxi-4,5-dihidroxi-benzoico, éster metílico do ácido 5-(furan-2-carboniloxi)-2-metil- benzofuran-3-carboxílico, éster dimetílico do ácido 2,6- dimetil-benzo(1,2-b,4,5-b')difuran-3,7-dicarboxílico, éster etílico do ácido 5-(furan-2-carboniloxi)-2-metil- benzofuran-3-carboxílico, ramnetina, acetato de ((4-metil- 6-oxo-6H-benzo(c)cromen-3-il)oxi) metila hidratado, carbonato de bis(2-(metoxicarbonil)fenila), sulocrin, 2,6- diacetil-7,9-di-hidroxi-8,9b-dimetildibenzofuran-1,3(2H, 9bH)-diona, anidrido O-acetilsalicílico, 4-ho-3-((6-ho- benzo(1,3)dioxol-5-il)-(3-metoxi-fenil)-metil)-5h-furan-2- ona, ácido 2,3-bis-benzoiloxi-succínico, carboxilato de 5- hidroxi-7,8-dimetoxi-1,3-dioxo-1,3,10,11-tetra-hidrobenzo [5,6]ciclo-octa[1,2-c]furan-4 metila, éster metílico do ácido (1-metoxicarbonilmetoxi-6-oxo-6H-benzo(c)cromen-3- iloxi)-acético, atranorina e epicatequinas substituídas por fenilpropanoides. Muitos dos compostos que pertencem a esse grupo apresentam efeitos antibióticos e antitumorais.

[0054] A presente invenção também é direcionada a um processo para a preparação do composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água. O novo composto polimérico da presente invenção pode ser preparado de acordo com o processo descrito abaixo.

[0055] Na primeira etapa do processo, um material contendo lignina é fornecido como matéria-prima de partida. Exemplos de tais materiais contendo lignina incluem lignina oxidada, madeira, turfa, restos de plantas, restos de fábricas de celulose. A matéria-prima de partida contendo lignina mais preferida é produzida a partir de árvores coníferas e é caracterizada por possuir um pH de 5,5 a 7, um teor de umidade de 50% a 70% e compreendendo não mais do que 32% de polissacarídeos, não menos do que 66% de lignina e não mais do que 2% de compostos solúveis em água.

[0056] Na segunda etapa do processo, uma suspensão aquosa de matéria-prima contendo lignina é submetida a um tratamento com um composto alcalino em um pH de 13 ± 0,5 e uma pressão de 2,2 ± 0,3 MPa. Exemplos de compostos alcalinos que podem ser utilizados incluem hidróxidos de metais alcalinos e/ou de metais alcalino-terrosos e/ou amônia. O composto alcalino preferencial, no entanto, é o hidróxido de sódio. Através desse tratamento alcalino, uma solução de sais de sódio de ácidos benzeno policarboxílicos é obtida como resultado de hidrólise e oxidação.

[0057] Na terceira etapa do processo, a solução de sais sódicos de ácidos benzeno policarboxílicos é submetida a um tratamento ácido por gradiente de densidade. Nessa etapa, a solução de sais sódicos de ácidos benzeno policarboxílicos é tratada com ácido mineral e submetida a um tratamento com forças centrífugas. Como resultado, um gradiente de densidade é criado e ocorre a condensação e a polimerização dos ácidos benzeno policarboxílicos. Exemplos de ácidos minerais que podem ser utilizados incluem ácidos estáveis solúveis, tais como ácido sulfúrico, ortofosfórico, nítrico e clorídrico. O ácido mineral preferencial, no entanto, é o ácido clorídrico.

[0058] A quarta etapa é uma etapa de purificação, em que a purificação com um ou mais processos de purificação, tais como extração, flotação, destilação, filtração, precipitação, centrifugação, decantação e/ou diálise, é efetuada para remover impurezas de baixo peso molecular. A purificação é realizada até que a quantidade de impurezas de baixo peso molecular detectada com RMN de 13C ou outro método representativo (por exemplo, cromatografia gasosa) esteja abaixo de 1% do peso seco do polímero.

[0059] A melhor maneira do processo de produção do polímero é revelada no Exemplo 1. Os resultados da comparação do polímero da presente invenção com os ácidos húmicos obtidos de acordo com RU2182482 também são descritos no Exemplo 1.

[0060] A presente invenção também é direcionada a substâncias compósitas que compreendem o novo composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água e um cátion metálico e, opcionalmente, um agente anticancerígeno. Em substâncias compósitas preferenciais, o composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água atua como um agente complexante e/ou um agente encapsulante.

[0061] O termo "polímero solúvel em água", tal como aqui utilizado, significa um polímero que é solúvel em água com pH neutro ou alcalino, na concentração de 5% em peso.

[0062] O termo "agente complexante", tal como aqui utilizado, significa um composto doador de elétrons que é capaz de formar complexos solúveis com os íons metálicos, onde esses complexos podem ser complexos de coordenação e/ou quelatos. Nesses complexos, fragmentos do polímero da presente invenção são os ligantes do íon metálico central. O íon metálico pode ser um metal 2s-5s ou 3d- 5d. Exemplos de tais metais 2s-5s ou 3d-5dsão platina, molibdênio, lítio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, zinco, prata, paládio e cobre.

[0063] O termo "agente encapsulante", tal como aqui utilizado, significa uma molécula grande, que é capaz de confinar moléculas pequenas e protegê-las do impacto do ambiente circundante. O agente encapsulante, em contraste com o agente complexante, não forma ligações químicas estáveis com as moléculas pequenas que ele confina. Portanto, o termo "encapsulamento" significa "o processo de confinamento de moléculas pequenas dentro de uma molécula maior".

[0064] Adicionalmente, os inventores da presente invenção realizaram uma tarefa de preparação de composições farmacêuticas, nutracêuticas e cosméticas que compreendem tal novo polímero solúvel em água e, opcionalmente, um ou mais excipientes adicionais.

[0065] As composições cosméticas são constituídas pelo novo composto polimérico solúvel em água juntamente com outros ingredientes que estão tipicamente presentes em tais composições cosméticas. As composições cosméticas podem compreender ainda outros compostos que possuam, por exemplo, propriedades bactericidas, cicatrizantes de feridas e antioxidantes. Desta forma, para obter uma composição bactericida, um cátion de prata é utilizado como um metal que exibe atividade bactericida. Para obter uma composição de cicatrização de feridas, o cobre é utilizado como um metal que exibe atividade de cicatrização de feridas. Para obter uma composição antioxidante, o lítio é utilizado como um metal, cujos complexos minerais orgânicos apresentam atividade antioxidante. As composições cosméticas podem ser utilizadas para a correção da pele ou para a cura desta.

[0066] As composições nutracêuticas são constituídas pelo novo composto polimérico solúvel em água juntamente com outros ingredientes que estão tipicamente presentes em tais composições nutracêuticas. As composições nutracêuticas podem compreender ainda nutrientes. Como nutrientes (minerais dietéticos vitais para um organismo vivo), tais macroelementos como, por exemplo, ferro, potássio, cálcio, magnésio e outros, e/ou tais microelementos como, por exemplo, lítio, prata, zinco, cobre, manganês, paládio e outros, podem ser utilizados. As composições nutracêuticas podem ser utilizadas para restabelecimento do equilíbrio nutricional.

[0067] As composições farmacêuticas compreendem, em algumas concretizações, o novo composto polimérico solúvel em água, enquanto que em outras concretizações, as composições farmacêuticas compreendem uma substância compósita que compreende o novo composto polimérico solúvel em água e um cátion metálico. As composições farmacêuticas podem compreender, adicionalmente, um agente anticancerígeno, que pode ser selecionado a partir do Grupo L do sistema de classificação ATC (Anatomical Therapeutic Chemical - Química Terapêutica Anatômica) da Organização Mundial de Saúde. Bons exemplos de tais agentes anticancerígenos são Ciclofosfamida, Cisplatina, Metotrexato, Fluorouracil, Doxorrubicina, Goserelina, Tamoxifeno, Filgrastim, interferon-alfa e interleucina. A composição farmacêutica pode ser utilizada para terapia, profilaxia ou modificação de doenças. Exemplos de excipientes que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção incluem compostos selecionados a partir do grupo que consiste em agentes antiaderentes, agentes aglutinantes, agentes de revestimento, agentes de desintegração, agentes de enchimento, solventes/cossolventes, aromas, corantes, lubrificantes, deslizantes, conservantes, absorventes, adoçantes, veículos, polímeros para liberação modificada de API, polímeros para a proteção de API, agentes tamponantes, agentes antioxidantes, agentes umidificantes, agentes antiespumantes, agentes espessantes, agentes umectantes ou misturas dos mesmos.

[0068] As composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, são preferivelmente formuladas de modo a serem administradas por via oral, mucosa ou por via linguística. Desta forma, as composições farmacêuticas da invenção são preferivelmente formuladas na forma de comprimidos, pastilhas, gomas de mascar, pastas viscosas líquidas, doces ou pirulitos sólidos, ou doces ou balas gelatinosas mastigáveis.

[0069] Algumas concretizações da presente invenção são direcionadas a uma substância compósita, a qual compreende o novo composto polimérico solúvel em água e um cátion metálico. Dentre os tipos de substâncias compósitas mencionadas acima, suscitam maior interesse as substâncias compósitas que contenham o polímero e um composto de platina ou aquelas que contenham o polímero e um composto de molibdênio.

[0070] É conhecido que os complexos de platina bivalente, que se distinguem entre si por possuírem uma estrutura quadrada-planar, a qual é uma estrutura onde o íon de platina ocupa uma posição central e ligantes são posicionados dos lados do quadrado localizados sobre o mesmo plano, são os compostos antitumorais mais potentes. Em tais composições, o ângulo de valência do íon de coordenação de platina corresponde exatamente à distância entre as moléculas de guanina circundantes do DNA, o que lhe permite inibir a síntese deste último por meio da formação de adutos intercadeias. Em uma concretização preferencial da presente invenção, dicloreto de cis- diamino-platina(II), tetracloroplatinato de potássio ou misturas dos mesmos são utilizados como os complexos de platina bivalente para a síntese de uma substância compósita.

[0071] A presente invenção é adicionalmente dirigida a um processo de preparação da substância compósita de acordo com a presente invenção. De acordo com a invenção, tal substância compósita compreendendo o composto polimérico da presente invenção e um composto de coordenação quadrado-planar de platina (II) pode ser obtida pela exposição da substância a ondas de radiação e, mais particularmente, ao tratamento com ultrassom com uma densidade de potência na faixa de 0,5 W/cm3 a 5 W/cm3 e uma frequência na faixa de 18 kHz a 66 kHz durante 1 a 30 minutos até que o teor de platina não ligada (isto é, platina que não reagiu com o polímero) esteja abaixo de 25% da sua quantidade original.

[0072] Na próxima etapa, a substância compósita é submetida à termostatização (isto é, ao armazenamento em condições específicas de temperatura) durante 1 a 30 dias de 2°C a 40°C até que a porção de platina não ligada esteja abaixo de 10% da sua quantidade original e a formação de complexo entre o composto de coordenação quadrado-planar de platina (II) e o polímero seja realizada.

[0073] Em uma etapa final, a substância compósita é submetida à purificação, de modo a obter um produto adequado para aplicação farmacêutica. A purificação pode compreender um ou mais processos de purificação, tais como filtração esterilizante, autoclavagem ou irradiação.

[0074] Na substância compósita, a platina é encapsulada ou forma um complexo com uma das seguintes estruturas do polímero de ácidos benzeno policarboxílicos:

em que as estruturas (a), (b), (c) e (d) representam porções dos componentes aromáticos e a estrutura (e) representa uma porção dos componentes alifáticos mencionados acima.

[0075] A presença dessas estruturas é demonstrada pelas bandas características de absorção no infravermelho de 3.400 cm-1 a 3.600 cm-1, de 2.800 cm-1 a 3.000 cm-1, de 1.500 cm-1 a 1.700 cm-1, 1.410 cm-1, de 1.250 cm-1 a 1.300 cm- 1 e 1.050 cm-1, enquanto que a intensidade dos picos de 3.400 cm-1 a 3.600 cm-1, de 1.500 cm-1 a 1.700 cm-1, de 1.410 cm-1 e de 1.250 cm-1 a 1.300 cm-1é menor do que a do composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos devido à formação de uma ligação entre o polímero e platina.

[0076] A fórmula empírica da substância compósita que contém platina foi estabelecida utilizando métodos de RMN de 13C (fórmula bruta) e RMN 2D, de acordo com os quais ela é composta de fragmentos repetidos individuais do polímero: (C3H2O), (C2H2O), (CH2). Devido ao fato de que, em soluções, o composto polimérico só existe sob a forma de micelas coloidais, é difícil determinar a sua verdadeira massa molecular. A fórmula molecular precisa do polímero ainda não foi estabelecida e, portanto, coeficientes mais específicos não podem ser instanciados em sua fórmula bruta. De acordo com a presente invenção, a composição da substância compósita que contém platina é representada pela seguinte fórmula geral: (C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3(Pt(NH3)2)x4

[0077] Além disso, as seguintes razões estequiométricas são respeitadas em x4= 1, x1<12, x2<9 e x3< 33. Esta fórmula bruta descreve um fragmento da substância compósita de 1.500 Da a 2.000 Da. Quando uma substância compósita com maior ou menor peso molecular é obtida, os coeficientes x1, x2, x3 e x4 são alterados proporcionalmente. Além disso, os mesmos permanecem números naturais inteiros ou fracionários positivos.

[0078] A melhor maneira para preparar a substância compósita que compreende o composto polimérico e um composto de platina é descrita no Exemplo 2.

[0079] A presente invenção também se refere a um fármaco que compreende o composto polimérico e um composto de platina (II).

[0080] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende o fármaco de composto polimérico e composto de platina (II). Essa composição farmacêutica pode compreender, opcionalmente, um ou mais excipientes adicionais. Preferivelmente, um ou mais dos excipientes adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em agentes antiaderentes, agentes aglutinantes, agentes de revestimento, agentes de desintegração, agentes de enchimento, solventes/ cossolventes, aromas, corantes, lubrificantes, deslizantes, conservantes, absorventes, adoçantes, veículos, polímeros para a liberação modificada de API, polímeros para a proteção de API, agentes tamponantes, agentes antioxidantes, agentes umidificantes, agentes antiespumantes, agentes espessantes, agentes umectantes e misturas dos mesmos.

[0081] O fármaco e a composição farmacêutica que compreende o fármaco podem ser utilizados no tratamento de uma doença, tal como no tratamento de vários tipos de câncer, incluindo o câncer de mama metastático. Exemplos de cânceres que podem ser tratados pelas composições farmacêuticas da presente invenção incluem, mas não estão limitados, a câncer da mama, câncer do pâncreas, câncer da bexiga, câncer de próstata, câncer do cólon e câncer de cabeça e pescoço. O fármaco e a composição farmacêutica também podem ser utilizados na profilaxia ou tratamento paliativo de um mamífero que sofre de câncer ou para modificar o referido câncer. O termo "modificar o referido câncer", tal como aqui utilizado, significa a situação em que o fármaco não garante um efeito anticancerígeno direto, mas afeta o desenvolvimento da doença e/ou altera a qualidade de vida do paciente com câncer. O fármaco pode ser administrado por qualquer via de administração habitual, mas, preferivelmente, a via de administração é parenteral, entérica ou tópica e, no caso de administração parenteral, as injeções intramusculares são preferenciais. Os mamíferos a serem tratados são, em uma concretização, de espécie não produtora de alimentos. Preferivelmente, as referidas espécies não produtoras de alimentos podem ser selecionadas dentre seres humanos, cães, gatos e cavalos.

[0082] Quando utilizadas no tratamento de câncer, as composições farmacêuticas à base da substância compósita garantem uma inibição significativa do crescimento do tumor em ensaios pré-clínicos e ensaios clínicos em seres humanos (Exemplo 3).

[0083] Os inventores da presente invenção adicionalmente obtiveram uma gama de substâncias compósitas com base no composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água e em um composto de molibdênio. Preferivelmente, o composto de molibdênio foi selecionado dentre tais sais ácidos de molibdênio, como molibdato de amônio, molibdato de amônio tetrahidratado, molibdato de potássio, molibdato de sódio, molibdato de sódio di-hidratado e misturas dos mesmos.

[0084] Na substância compósita, o molibdênio é encapsulado ou forma um complexo com uma das seguintes estruturas do polímero de ácidos benzeno policarboxílicos:

dos componentes aromáticos e a estrutura (e) representa uma porção dos componentes alifáticos mencionados acima.

[0085] A presença dessas estruturas é demonstrada pelas bandas características de absorção no infravermelho de 3.400 cm-1 a 3.600 cm-1, de 2.800 cm-1 a 3.000 cm-1, de 1.500 cm-1 a 1.700 cm-1, de 1.410 cm-1, de 1.250 cm-1 a 1.300 cm-1 e de 1.050 cm-1. Além disso, a intensidade dos picos de 3.400 cm-1 a 3.600 cm-1, de 1.500 cm-1 a 1.700 cm-1, de 1.410 cm-1 e de 1.250 cm-1 a 1.300 cm-1é menor do que a do composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos devido à formação de uma ligação entre o polímero e molibdênio.

[0086] De acordo com a presente invenção, a composição da substância compósita contendo molibdênio pode ser representada pela seguinte fórmula geral: (C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3(MoO3)x4(H2O)x5(NH4)x6.

[0087] Além disso, as seguintes razões estequiométricas são respeitadas: em x4= 1,5, x1<12, x2<9 e x3<33, x5<2 e x6<2. Esta fórmula bruta descreve um fragmento da substância compósita de 1.500 Da a 2.000 Da. Quando uma substância compósita com um peso molecular maior ou menor é obtida, os coeficientes x1, x2, x3, x4, x5e x6 são alterados proporcionalmente. Além disso, os mesmos permanecem números naturais inteiros ou fracionários positivos.

[0088] A presente invenção também é dirigida a um processo de preparação da substância compósita de acordo com a presente invenção. De acordo com a invenção, tal substância compósita compreendendo o composto polimérico da presente invenção e um composto de molibdênio pode ser obtida pela exposição da substância a radiação de ondas e, mais particularmente, ao tratamento com ultrassom com uma densidade de potência na faixa de 0,5 W/cm3 a 5 W/cm3 e uma frequência na faixa de 18 kHz a 66 kHz durante 1 a 30 minutos, até que o teor de molibdênio não ligado (molibdênio que não reagiu com o polímero) esteja abaixo de 25% da quantidade original.

[0089] Na próxima etapa, a substância compósita é submetida à termostatização (isto é, ao armazenamento em condições específicas de temperatura) durante 1 a 30 dias de 2°C a 40°C até que a porção de molibdênio não ligada esteja abaixo de 10% da sua quantidade original e a formação de complexo entre o composto de molibdênio e o polímero seja realizada.

[0090] Na etapa final, a substância compósita é submetida à purificação, de modo a obter um produto adequado para aplicação farmacêutica. A purificação pode compreender um ou mais processos de purificação, tais como filtração esterilizante, autoclavagem ou irradiação.

[0091] A melhor maneira para preparar a substância compósita que compreende o polímero e um composto de molibdênio é descrita no Exemplo 4.

[0092] A presente invenção se refere ainda a um fármaco que compreende o composto polimérico e um composto de molibdênio.

[0093] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende o fármaco de composto polimérico e composto de molibdênio. Essa composição farmacêutica pode compreender, opcionalmente, um ou mais excipientes adicionais. Preferivelmente, um ou mais dos excipientes adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em agentes antiaderentes, agentes aglutinantes, agentes de revestimento, agentes de desintegração, agentes de enchimento, solventes/ cossolventes, aromas, corantes, lubrificantes, deslizantes, conservantes, absorventes, adoçantes, veículos, polímeros para a liberação modificada de API, polímeros para a proteção de API, agentes tamponantes, agentes antioxidantes, agentes umidificantes, agentes antiespumantes, agentes espessantes e agentes umectantes.

[0094] O fármaco e a composição farmacêutica que compreende o fármaco podem ser utilizados no tratamento de um mamífero que sofre de uma doença de perturbação do ciclo celular, tal como, por exemplo, carcinogênese induzida por radiação ou causada por envelhecimento natural das células. O fármaco e a composição farmacêutica também podem ser utilizados no tratamento paliativo de um mamífero que sofre de uma doença de perturbação do ciclo celular, tal como, por exemplo, carcinogênese induzida por radiação ou causada por envelhecimento natural das células, ou para modificar a referida doença. O termo "modificar a referida doença", tal como aqui utilizado, significa a situação em que o fármaco não assegura cura direta, mas afeta o desenvolvimento da doença e/ou altera a qualidade de vida do paciente. O fármaco pode ser administrado por via oral. Os mamíferos a serem tratados são, em uma concretização, de espécie não produtora de alimentos. Preferivelmente, a referida espécie não produtora de alimentos pode ser selecionada dentre seres humanos, cães, gatos e cavalos.

[0095] O Exemplo 5 descreve resultados dos estudos de uma composição farmacêutica que compreende o composto polimérico e o composto de molibdênio, em que a referida composição farmacêutica é utilizada para induzir uma resposta celular.

EXEMPLOS

[0096] A invenção é adicionalmente ilustrada com referência aos exemplos a seguir, que não se destinam a ser, de qualquer forma, limitativos do escopo da presente invenção. Exemplo Comparativo 1A: Processo de produção de ácidoshúmicos conforme revelado em RU2182482 e caracterização doreferido composto

[0097] Para fins de comparação, ácidos húmicos conhecidos de acordo com o exemplo 1 da Patente Russa RU 2182482 foram preparados e caracterizados conforme descrito abaixo.

Preparação

[0098] Lignina hidrolisada - adsorvente entérico não específico (disponível sob a marca registrada "Polyphepanum", Scientek Ltd.) foi utilizada como material de partida.

[0099] Uma solução de 1 kg de material de partida, 100 g de hidróxido de sódio e 8,1 kg de água foi tratada durante uma hora em um reator de oxidação equipado com um mecanismo de agitação mecânica a uma temperatura de 160°C, uma pressão de 2,5 MPa e com fornecimento de oxigênio em uma quantidade de 5 l/min. A mistura de reação foi então refrigerada até temperatura ambiente e o resíduo sólido foi removido por filtração. O pH do filtrado, uma solução alcalina contendo substâncias húmicas, foi ajustado para 2 a 3 utilizando ácido sulfúrico. Os resíduos dos ácidos húmicos foram isolados utilizando filtração e lavados sequencialmente com água destilada e uma mistura de água- álcool até um pH de 6,0 a 6,5 ser obtido. O produto resultante foi então seco a uma temperatura de 105°C até uma massa homogênea ser obtida.

Caracterização

[0100] Os ácidos húmicos, preparados conforme descrito acima, foram caracterizados como se segue. Cinzas (impurezas minerais): 13,5% Composição Elementar: 67,0% de carbono, 4,0% de hidrogênio, 1,0% de nitrogênio, 0,28% de oxigênio Impurezas de baixo peso molecular: identificadas pelos seguintes picos de RMN de 13C: 168,5 ppm (ânions de carbonato), 171 ppm (ânions de formato), 173 ppm (ânions de oxalato), de 181 ppm a 182 ppm (ânions de acetato). A quantidade total de impurezas identificadas constituiu 4,1% do peso seco.

[0101] A estrutura dos ácidos húmicos foi analisada utilizando RMN de 13C. O resultado é apresentado na Tabela 1 abaixo e na Figura 1. Tabela 1: Resultado da análise de RMN de 13C

Exemplo 1B: Processo de produção do composto polimérico deácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água da presenteinvenção e caracterização do referido composto

Preparação

[0102] Lignina hidrolisada - adsorvente entérico não específico (disponível sob a marca registrada "Polyphepanum", Scientek Ltd.) foi utilizada como material de partida.

[0103] Esse material de partida possui as seguintes características físico-químicas: pH de 6,5, teor de umidade de 66,63%, teor de polissacarídeos igual a 25%, teor de lignina igual a 72,5%, compostos solúveis em água igual a 1,5% em peso seco.

[0104] Etapa a: 0,998 kg de Polyphephanum foram colocados em um recipiente de 15 litros e 6 kg de água destilada foram adicionados. A mistura foi agitada exaustivamente.

[0105] Etapa b: Aproximadamente 2 litros de uma solução de hidróxido de sódio a 50% foram intermitentemente adicionados à mistura da etapa a para obter pH 13. A suspensão foi, em seguida, submetida a um tratamento alcalino em um reator de destruição oxidativa-hidrolítica de 10 litros. Quando a temperatura e a pressão atingiram 160°C e 2,2 MPa, respectivamente, a alimentação de ar foi reduzida para 5 dm3/min, e o tratamento continuou durante mais 2 horas para garantir a completa hidrólise e oxidação da lignina insolúvel. O produto resultante, uma solução de sais sódicos de ácidos benzeno policarboxílicos, foi então isolada do resíduo sólido utilizando um filtro-prensa.

[0106] Etapa c: A solução de sais sódicos de ácidos benzeno policarboxílicos obtida na Etapa b foi então tratada com ácido clorídrico até um pH de 1 a 2 ser obtido e, em seguida, submetida ao efeito de forças centrífugas durante 15 minutos a 2.500 rpm para induzir a polimerização de ácidos benzeno policarboxílicos através do gradiente de densidade. O polímero bruto densificado de ácidos benzeno policarboxílicos foi então obtido.

[0107] Etapa d: O polímero bruto de ácidos benzeno policarboxílicos foi então colocado em tubos de diálise de 3,5 kDa e dialisado contra água destilada até que a quantidade de impurezas de baixo peso molecular, detectadas com RMN de 13C ou com outro método representativo (por exemplo, cromatografia gasosa), atingisse 1% do peso seco do polímero. O composto polimérico purificado final de ácidos benzeno policarboxílicos foi obtido.

[0108] O composto polimérico purificado final de ácidos benzeno policarboxílicos foi então seco para caracterização adicional.

Caracterização

[0109] O polímero obtido na etapa d foi caracterizado conforme a seguir. Descrição: cristais pretos. Identidade: bandas de absorção no espectro de infravermelho: de 3.400 cm-1 a 3.600 cm-1 (OH), 1.050 cm- 1 (C-O) , de 1.250 cm-1 a 1.300 cm-1 (OH). A região de 2.800 cm-1 a 3.000 cm-1 contém bandas de absorção com picos em 2.928 cm-1 e em 2.853 cm-1, correspondendo às vibrações de valência de grupos CH em CH3 e CH2. Um pico de absorção mais ou menos expresso foi identificado em 1.750 cm- 1, correspondendo às vibrações de grupos C=O. O espectro no infravermelho do polímero é apresentado na Figura 2. Resíduo sólido: 93,25% Cinzas (impurezas minerais): 0,67% Cloretos: abaixo de 0,03% Metais pesados: abaixo de 0,001% Composição elementar: 62,5% de carbono, 3,8% de hidrogênio, 0,18% de nitrogênio, 33,7% de oxigênio. Impurezas de baixo peso molecular: foram identificadas com os seguintes picos de espectro RMN de 13C: 168,5 ppm (ânion de carbonato), 171 (ânion de formato), 173 (ânion de oxalato), de 181 ppm a 182 ppm (ânion de acetato). A quantidade total de impurezas identificadas constituiu 0,8% em peso seco.

[0110] A estrutura do composto polimérico foi analisada utilizando RMN de 13C. O resultado é apresentado na Tabela 2 abaixo e na Figura 3. Tabela 2: Resultado da análise de RMN de 13C

[0111] Espectros homonucleares e heteronucleares diméricos foram adicionalmente obtidos para o polímero da presente invenção (Figura 4). Os resultados de atribuição ao pico são apresentados na Tabela 3 abaixo. Tabela 3: Espectros homonucleares e heteronucleares diméricos do polímero da presente invenção.

[0112] De acordo com os dados obtidos a partir da análise de RMN , o polímero da presente invenção pode ser caracterizado como um núcleo aromático substituído com alquil, metoxi, álcool e hidroxi, bem como grupos carboxi, praticamente em todas as posições. Como pode ser visto a partir da Tabela 3, de 4,5 a 6 átomos de carbono alifático correspondem a 6 átomos de carbono de carbono aromático. Além disso, os seguintes fragmentos estruturais são repetidos: (C3H2O), (C2H2O), (CH2).

[0113] O peso molecular do polímero reivindicado foi analisado utilizando o método de filtração em gel. O peso molecular de um fragmento do polímero reivindicado assim estabelecido constituiu 1,5 kDa. A seguinte fórmula estrutural foi calculada com base no peso molecular, nos dados da composição elementar e na análise de RMN: (C3H2O)xi(C2H2O)x2(CH2)x3, em que x1 < 12, X2 < 9, X3 < 33

[0114] Os monômeros do polímero da presente invenção também foram estudados utilizando Espectrometria de Massa de Ressonância Ciclotrônica de Íons por Transformada de Fourier (FTICR-MS) (Figura 5) (Tabela 4). Tabela 4: Monômeros de alta abundância identificados no polímero da presente invenção

DadosExperimentais

[0115] O composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos da presente invenção foi adicionalmente diluído com água destilada para a obtenção de diferentes concentrações e foi testado em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) consistindo em linfócitos (de 70% a 80%) e monócitos (de 20% a 30%) isoladas de sangue de doadores saudáveis através de centrifugação Lymphoprep.

[0116] Foi estabelecido que, após 15 dias de incubação da cultura celular contendo 215 μg/l do composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos da presente invenção, o último exerceu efeito sobre as PBMCs, manifestado por um aumento da motilidade dos linfócitos, bem como um aumento da persistência de monócitos, conforme ilustrado na Figura 7. Exemplo 2A: Processo de preparação de um agenteanticancerígeno de acordo com RU2182482 e caracterização doreferido agente anticancerígeno

Preparação

[0117] Os ácidos húmicos preparados no Exemplo 1A, de acordo com o processo revelado em RU2182482, foram tratados com uma solução de amônia a 5% na quantidade de 80 ml por 1 grama de ácidos húmicos, aquecidos em um banho de água para remover o excesso de amônia, filtrados e misturados com 30% em volume de água destilada. Adicionalmente, a solução resultante sob a forma de sais de ácidos húmicos foi tratada com tetracloroplatinato de potássio na quantidade de 0,27% em massa por 1 grama de sais de ácidos húmicos e exposta à cavitação acústica a 40 W/cm2 e 22 kHz durante 4 minutos. Água foi utilizada para ajustar o volume da solução para 100 ml.

EXPERIMENTO 2A-1

[0118] O agente anticancerígeno assim obtido foi administrado por via subcutânea na quantidade de 62,5 mg/kg de peso corporal em camundongos com tumor de Ehrlich inoculado. O tumor foi inoculado por via subcutânea na quantidade de 107 células. O tratamento foi iniciado 48 horas após a inoculação do tumor. As injeções foram administradas na quantidade de 0,3 ml/camundongo, três vezes por semana durante 3 semanas (total de 9 injeções). Ao grupo de controle, foi administrado uma solução isotônica de cloreto de sódio, de acordo com o mesmo regime de dosagem. Foram registradas uma sobrevida de 60% (6 de 10 animais) e inibição de 50% do crescimento do tumor, em comparação com o controle não tratado no experimento.

[0001] A mortalidade dos animais foi causada pela toxicidade do composto de platina não ligado aos ácidos húmicos. Exemplo 2B: Processo para produzir a substância compósitacompreendendo platina (II) da presente invenção ecaracterização da referida substância compósita

Preparação

[0119] Etapa a: 4,529 gramas de polímero seco produzido pelo processo descrito no Exemplo 1B foram diluídos em 1 litro de água destilada e o pH foi ajustado para 9,2 utilizando solução de amônia a 10%. 0,8373 grama de dicloreto de cis-diaminoplatina(II) foi adicionado à solução. A solução resultante foi submetida a um tratamento com ultrassom a 3,5 W/cm3 e 22 kHz, até que o teor de platina não ligada estivesse abaixo de 25% da quantidade inicial.

Processo de detecção de platina não ligada

[0120] A integralidade de formação do complexo de platina foi controlada utilizando membranas de diálise de celulose com padrão poroso de 500 Da a 1.000 Da. Este tamanho dos poros torna possível que o composto de platina penetre através da membrana, enquanto impede que o polímero reivindicado de 1.500 Da e, consequentemente, o seu complexo com a platina, faça o mesmo.

[0121] Para realizar o teste, tubos de diálise foram preenchidos com amostras de 8 ml da substância compósita coletada durante o tratamento com ultrassom e mergulhados em recipientes cheios com água destilada durante 4 horas para acomodar a diálise. 0,8373 grama de dicloreto de cis-diaminoplatina(II) foi diluído em 1 litro de água destilada para a obtenção de uma solução modelo (solução de controle). A quantidade de platina transferida da solução modelo para o dialisado foi tomada como 100%. A concentração de platina livre medida no dialisado da solução modelo constituiu 76 mg/l (100%), enquanto que a concentração da mesma no dialisado da substância compósita da presente invenção constituiu 18 mg/l (24%).

[0122] Etapa b: Adicionalmente, a mistura de reação compreendendo o composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos e dicloreto de cis-diaminoplatina(II) foi submetida à termostatização a 40°C durante 24 horas para acomodar a conclusão da formação do complexo desejado. A termostatização continuou até que a concentração de platina não ligada (estabelecida com o processo acima descrito) estivesse abaixo de 10% da quantidade adicionada na Etapa a.

[0123] Etapa c: Adicionalmente, a substância compósita bruta da Etapa b foi purificada a partir de inclusões mecânicas utilizando 10,0 μM de filtro de polipropileno e então utilizada para a preparação de uma composição farmacêutica, tal como descrito no Exemplo 3.

EXPERIMENTO 2B-1

[0124] A substância compósita assim obtida foi administrada por via subcutânea na quantidade de 62,5 mg/kg de peso corporal em animais com tumor de Ehrlich inoculado. O tumor foi inoculado por via subcutânea na quantidade de 107 células. O tratamento foi iniciado 48 horas após a inoculação do tumor. As injeções foram administradas na quantidade de 0,3 ml/camundongo, três vezes por semana durante 3 semanas (total de 9 injeções). Ao grupo de controle, foi administrada uma solução isotônica de cloreto de sódio, de acordo com o mesmo regime de dosagem. Foram registradas sobrevida de 100% (10 de 10 animais) e inibição de 65% do crescimento do tumor, em comparação com o controle não tratado, no experimento.

[0125] A melhor segurança e eficácia da substância compósita, em comparação com o agente anticancerígeno de RU2182482, foram o resultado de uma melhor complexação do composto de platina no interior da substância compósita reivindicada.

Caracterização

[0126] A formação do novo complexo do composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos com dicloreto de cis-diaminoplatina(II) foi adicionalmente investigada por meio de Análise de Estrutura Fina de Absorção de Raios- X Estendida (EXAFS) (ver Figura 6). As diferenças significativas entre a substância compósita reivindicada que compreende o composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos da presente invenção e dicloreto de cis- diaminoplatina(II), o dicloreto de cis-diaminoplatina(II) inorgânico (denotado no espectro como "Cisplatina") e cis- diamino(ciclobutano-1,1-dicarboxilato-O,O') de platina(II) (representado na figura como "Carboplatina") podem ser vistos no espectro de EXAFS.

[0127] A substância compósita da presente invenção é caracterizada pelas seguintes bandas de absorção características do espectro infravermelho: de 3.400 cm-1 a 3.600 cm-1, de 2.800 cm-1 a 3.000 cm-1, de 1.500 cm-1 a 1.700 cm-1, de 1.410 cm-1, de 1.250 cm-1 a 1.300 cm-1 e de 1.050 cm-1, onde a intensidade das bandas de 3.400 cm-1 a 3.600 cm-1, de 1.500 cm-1 a 1.700 cm-1, de 1.410 cm-1 e de 1.250 cm- 1 a 1.300 cm-1 da substância compósita é menor do que a do composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos.

[0128] Com base nos dados obtidos com os métodos de RMN de 13 C e EXAFS, a seguinte fórmula bruta da substância compósita foi calculada: (C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3(Pt(NH3)2)x4, em que x1, x2, x3e x4são os coeficientes que representam quaisquer números naturais positivos inteiros ou fracionários. Exemplo 3: Descrição de dados não clínicos e clínicos quesuportam a utilização de uma composição farmacêutica combase na substância compósita que compreende o compostopolimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel emágua e um composto de Pt e caracterização dos mesmos

Preparação

[0129] 0,5% da substância compósita preparada de acordo com o Exemplo 2B foi utilizada como base para a obtenção de uma composição farmacêutica compreendendo ainda excipientes como o solvente sob a forma de uma solução isotônica de cloreto de sódio para a obtenção de 0,05% de composição farmacêutica, e o agente de tamponamento na forma de ácido clorídrico para a obtenção de um pH de 7 a 8. A composição farmacêutica foi obtida através de agitação mecânica da substância compósita e excipientes com monitoramento constante do pH. A composição farmacêutica foi adicionalmente purificada utilizando-se filtração esterilizante.

[0130] A composição farmacêutica assim obtida pode ser utilizada para administração parenteral (subcutânea ou intramuscular).

Caracterização

[0131] A composição farmacêutica foi caracterizada pelos métodos descritos na 6a edição da Farmacopeia Europeia, conforme a seguir: Descrição: transparente, líquido castanho escuro pH: 7,27 Identidade: bandas características de absorção no infravermelho de 3.400 cm-1 a 3.600 cm-1, de 2.800 cm-1 a 3.000 cm-1, de 1.500 cm-1 a 1.700 cm-1, de 1.410 cm-1, de 1.250 cm-1 a 1.300 cm-1 e de 1.050 cm-1, com intensidade dos picos de 3.400 cm-1 a 3.600 cm-1, de 1.500 cm-1 a 1.700 cm-1, de 1.410 cm-1 e de 1.250 cm-1 a 1.300 cm-1 menor do que a do composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos. Teor da platina: 0,0049% Esterilidade: estéril Toxicidade: atóxico em 0,1 mg por camundongo Pirogenicidade: não pirogênico na dose de 1,3 mg/kg de peso corporal, por via intramuscular (teste de coelho)

Dados não clínicos

[0132] A eficácia antitumoral da composição farmacêutica reivindicada foi avaliada em tumores mamários espontâneos autóctones em camundongos fêmea HER-2/neu caracterizados por níveis elevados de expressão de oncogene HER-2/neu, fator de crescimento epidérmico e elevada probabilidade de desenvolvimento espontâneo de múltiplos neoplasmas mamários.

[0133] De acordo com o projeto escolhido, quando o diâmetro dos tumores mamários tivesse crescido para pelo menos 5 mm, os animais foram distribuídos aleatoriamente entre os grupos de controle e experimental. A composição farmacêutica reivindicada foi injetada por via subcutânea em duas doses (62,5 mg/kg de peso corporal e 3,0 mg/kg de peso corporal), 3 vezes por semana até a morte dos animais.

[0134] O percentual de remissões de 7 a 14 dias da composição farmacêutica reivindicada em animais tratados com 62,5 mg/kg de peso corporal ou 3 mg/kg de peso corporal constituiu 13% e 12%, respectivamente (os resultados foram estatisticamente significativos), contra 0% no grupo de controle. Essa é uma boa indicação da eficácia da composição farmacêutica reivindicada no tratamento de tumores de mama que pode ser extrapolado para seres humanos e espécies animais não produtoras de alimentos.

Dados clínicos

[0135] O estudo clínico da Fase Ib do fármaco reivindicado foi realizado em 8 pacientes com câncer de mama metastático. Os pacientes receberam uma injeção diária do fármaco durante 32 dias. A janela de dosagem cumulativa avaliada constituiu 0,96 mg/kg de peso corporal a 1,12 mg/kg de peso corporal.

[0136] Os seguintes resultados foram obtidos utilizando a composição farmacêutica reivindicada: 1 resposta completa (desaparecimento de todas as metástases), 1 resposta parcial (redução de mais de 25% do tamanho das metástases), 3 doenças estáveis (mudança do tamanho das metástases entre -25% e 25%) e três doenças progressivas (aumento superior a 25% do tamanho das metástases).

[0137] Estes resultados são uma boa indicação da eficácia clínica da composição farmacêutica reivindicada no tratamento de câncer de mama metastático.

[0138] Ao todo, 78 eventos adversos foram registrados no estudo. Nenhum dos eventos adversos registrados foi grave. Os eventos adversos foram principalmente leves ou moderados e apenas 2% dos 78 eventos adversos foram relacionados à composição farmacêutica reivindicada.

[0139] Além disso, a redução do número de efeitos colaterais foi observada em resposta ao aumento da dosagem de tratamento da composição farmacêutica reivindicada. Esse dado é uma boa indicação da segurança excepcional da composição farmacêutica reivindicada e seu potencial na terapia paliativa de, por exemplo, pacientes terminais.

[0140] Foi adicionalmente demonstrado que a composição farmacêutica reivindicada auxilia na normalização de parâmetros sanguíneos. Assim, até ao final do período de acompanhamento, os seguintes parâmetros sanguíneos foram normalizados: hemoglobina em dois dos quatro pacientes, eritrócitos em 2 dos 3 pacientes, trombócitos em 1 dos 3 pacientes, leucócitos em 3 dos 5 pacientes, neutrófilos em 3 dos 3 pacientes e linfócitos em um paciente, em comparação com os níveis registrados no controle.

[0141] Esse dado é uma boa indicação de que a composição farmacêutica reivindicada pode ser utilizada de forma eficiente para a modificação da doença principal, tal como, por exemplo, câncer.Exemplo 4: Processo de produção da substância compósita quecompreende o composto polimérico de ácidos benzenopolicarboxílicos solúvel em água e um composto demolibdênio, e caracterização da referida substânciacompósita

[0142] Etapa a: 15 gramas de polímero seco produzido pelo processo descrito no Exemplo 1B foram diluídos em 1 litro de água destilada, o pH foi ajustado para 9,2 utilizando aproximadamente 15 ml de solução de amônia a 10%. Adicionalmente, a solução foi aquecida a 60°C e agitada durante 1,5 horas para remover o excesso de amônia. 5 gramas de molibdato de amônio tetra-hidratado foram adicionados e a solução resultante foi submetida a um tratamento com ultrassom a 3,5 W/cm 3 e de 22 kHz, até que o teor de molibdênio não ligado estivesse abaixo de 25% da quantidade inicial.

Processo de detecção de molibdênio não ligado:

[0143] A integralidade de formação do complexo de molibdênio foi controlada utilizando membranas de diálise de celulose com padrão poroso de 500 Da a 1.000 Da. Esse tamanho dos poros torna possível que o composto de molibdênio passe através da membrana, enquanto impede que o polímero reivindicado de 1.500 Da e, consequentemente, o seu complexo com molibdênio, faça o mesmo. Para realizar o teste, tubos de diálise foram preenchidos com amostras de 8 ml da substância compósita coletadas durante o tratamento com ultrassom e mergulhados em recipientes cheios com água destilada durante 4 horas para acomodar a diálise. 5 gramas de molibdato de amônio tetra-hidratado foram diluídos em 1 litro de água destilada para a obtenção de uma solução modelo (solução de controle). A quantidade de molibdênio transferida da solução modelo para o dialisado foi tomada como 100%. A concentração de molibdênio livre/não ligado no dialisado da solução modelo constituiu 52 mg/l (100%), enquanto que a concentração do mesmo no dialisado da substância compósita da presente invenção constituiu 11 mg/l (21%).

[0144] Etapa b: Adicionalmente, a substância compósita que compreende o composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos e molibdato de amônio tetra- hidratado da etapa a foi submetida à termostatização a 40°C durante 24 horas para acomodar a conclusão da formação do complexo desejado. A termostatização continuou até que a concentração de molibdênio não ligado (estabelecida com o processo descrito acima) estivesse abaixo de 10% da quantidade adicionada na etapa a.

[0145] Etapa c: A substância compósita bruta da etapa b foi purificada a partir de inclusões mecânicas utilizando filtro de polipropileno de 10,0 μm e utilizada para a preparação de uma composição farmacêutica, tal como descrito no Exemplo 5.

Caracterização

[0146] A substância compósita é caracterizada pelas seguintes bandas de absorção características no infravermelho: de 3.400 cm-1 a 3.600 cm-1, de 2.800 cm-1 a 3.000 cm-1, de 1.500 cm-1 a 1.700 cm-1, de 1.410 cm-1, de 1.250 cm-1 a 1.300 cm-1 e de 1.050 cm-1, onde a intensidade das bandas de 3.400 cm-1 a 3.600 cm-1, de 1.500 cm-1 a 1.700 cm-1, de 1.410 cm-1 e de 1.250 cm-1 a 1.300 cm-1 da substância compósita é menor do que a do composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos.

[0147] Com base nos dados obtidos com o método de RMN de 13C, a seguinte fórmula bruta da substância compósita foi calculada: (C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3(MoO3)x4 (H2O)x5(NH4)x6, em que x1, x2, x3, x4, x5e x6são os coeficientes que representam quaisquer números naturais positivos inteiros ou fracionários. Exemplo 5: Descrição de dados experimentais que suportam autilização clínica da composição farmacêutica com base nasubstância compósita que compreende o composto poliméricode ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água e umcomposto de molibdênio, e caracterização dos mesmos

Preparação

[0148] A substância compósita preparada de acordo com o Exemplo 4 foi utilizada como base para a obtenção de uma composição farmacêutica que adicionalmente compreende água destilada como solvente. Para isso, 0,55% de substância compósita foi misturado com água destilada na proporção de 1:40 e mecanicamente agitada. A composição farmacêutica assim obtida pode ser utilizada para a administração per-oral.

Caracterização

[0149] A composição farmacêutica foi caracterizada pelos métodos descritos na 6a edição da Farmacopeia Europeia, da seguinte forma: Descrição: Líquido não transparente, castanho escuro pH: 8,27 Identidade: IV com bandas de absorbância em: 3.400 cm- 1 a 3.600 cm-1, 2.800 cm-1 a 3.000 cm-1, 1.500 cm-1 a 1.700 cm-1, 1.410 cm-1, 1.250 cm-1 a 1.300 cm-1 e 1.050 cm-1; regiões com intensidade de banda de 3.400 cm-1 a 3.600 cm-1, de 1.500 cm-1 a 1.700 cm-1, de 1.410 cm-1 e de 1.250 cm-1 a 1.300 cm-1 da composição farmacêutica são menores do que as do composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos. Biocarga: inferior a 100 ufc/g Toxicidade: atóxico na dose de 0,1 mg por camundongo Pirogenicidade: não pirogênico na dose de 1,3 mg/kg de peso corporal, por via intramuscular (teste de coelho)

Dados experimentais

[0150] A composição farmacêutica com base na substância compósita que compreende o composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água e um composto de molibdênio foi adicionalmente diluída com água destilada para a obtenção de diferentes concentrações e foi testada em células mononucleares do sangue periférico (PBMC) consistindo em linfócitos (de 70% a 80%) e monócitos (de 20% a 30%), isoladas de sangue de doadores saudáveis por centrifugação Lymphoprep.

[0151] Foi estabelecido que, após 11 dias de incubação da cultura de células contendo 35 μg/l e 215 μg/l da composição farmacêutica, a última exerceu efeito sobre as PBMCs, que se manifestou como um aumento da motilidade dos linfócitos, bem como um aumento da persistência de monócitos.

[0152] O efeito da composição farmacêutica, em um controle de citocinas produzidas por células mononucleares do sangue periférico (PBMCs), foi avaliado na mesma série de experimentos. Foi estabelecido que, após 11 dias de incubação da cultura de células, a produção de INF-gama aumenta de 0 pg/ml a 75 pg/ml no grupo de controle para 2.000 pg/ml a 3.000 pg/ml nos grupos tratados com a composição farmacêutica; a produção de TNF-alfa aumenta de 0 no grupo de controle para 400 pg/mL a 650 pg/mL nos grupos tratados com a composição farmacêutica.

[0153] Esse dado é uma boa indicação de que a composição farmacêutica pode ser utilizada de forma eficiente para a profilaxia e o tratamento de doenças associadas a perturbações do ciclo celular (por exemplo, carcinogênese induzida por radiação ou causada por envelhecimento natural das células). Exemplo 6: Descrição de dados experimentais que suportam autilização clínica de uma composição farmacêutica com basena substância compósita que compreende o compostopolimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água e um composto de molibdênio na redução/minimização dosefeitos colaterais associados à radioterapia ouquimioterapia convencional

Características dos pacientes:

[0154] O paciente deste estudo era uma mulher idosa de 64 anos com um longo histórico de problemas gastrointestinais. O câncer de cólon com metástase local para os linfonodos foi diagnosticado em maio de 2012 e uma cirurgia foi recomendada e realizada em junho do mesmo ano. Devido a circunstâncias diferentes, a paciente teve que voltar a ser operada duas vezes. A paciente foi avaliada pela primeira vez para iniciar a quimioterapia no final de agosto.

Resultados e procedimento:

[0155] Os resultados de laboratório relacionados com a primeira avaliação detectaram uma baixa substancial de Albumina sérica em combinação com baixa de hemoglobina, leucócitos, granulócitos neutrófilos e linfócitos. Além disso, a análise laboratorial detectou redução de eosinófilos, ALAT, ASAT e fosfatases alcalinas (Tabela 5). O oncologista responsável evitou iniciar a quimioterapia e uma nova avaliação teve que ser realizada dentro de duas semanas. Durante esse período, a paciente recebeu diariamente 20 ml de uma composição farmacêutica compreendendo o novo complexo de ácidos benzeno policarboxílicos com molibdênio. A composição foi administrada por via oral. Os resultados laboratoriais tomados na segunda avaliação demonstraram normalização da albumina; aumento substancial do nível de hemoglobina, leucócitos, granulócitos neutrófilos, linfócitos e eosinófilos. Além disso, ambos os níveis de ALAT e de ASAT foram aumentados. A quimioterapia foi iniciada imediatamente.

Tratamento com quimioterapia:

[0156] A paciente recebeu 12 injeções em um período de 2 dias com um período de descanso de duas semanas entre cada tratamento de quimioterapia. Amostras de sangue para análise laboratorial foram retiradas depois de cada tratamento. Além disso, a paciente preencheu o questionário de Qualidade de Vida (QoL) C-30 no meio de alguns períodos de descanso.

[0157] A paciente recebeu 20 ml, administrados oralmente, da composição da presente invenção (isto é, a substância compósita que compreende o composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílico solúvel em água e um composto de molibdênio) duas semanas antes e na primeira semana após os primeiros dois dias de injeções.

[0158] Uma semana antes e uma semana após o segundo período de injeções, nenhuma composição da presente invenção estava disponível. O tratamento com a composição da presente invenção foi reiniciado uma semana após o segundo período de injeções e administrado diariamente, antes e após os três períodos de injeções seguintes. Uma semana antes do sexto período de injeção, a paciente novamente não recebeu a composição da presente invenção. Esse tratamento adicional foi novamente iniciado pouco antes do sétimo período de tratamento e fora da parte remanescente dos 12 períodos de tratamento de quimioterapia.

[0159] O questionário QoL C-30 foi preenchido pela paciente após o primeiro período de tratamento e o segundo período de tratamento. Adicionalmente, o questionário foi preenchido após o quinto, o sexto e o sétimo períodos de tratamento.

Resultados

[0160] Variável Laboratorial: A Albumina sérica encontrava-se muito baixa para o início do tratamento de quimioterapia. Inicialmente, verificou-se que ela estava tão baixa quanto 28 (Tabela 5), mas aumentou para 39 após 10 dias de tratamento com a composição da presente invenção. Esse valor também foi mantido durante o primeiro período de tratamento de quimioterapia com um tratamento adicional com a composição da presente invenção. A albumina foi ligeiramente reduzida durante ambos o segundo e o sexto tratamento de quimioterapia sem tratamento adicional com a composição da presente invenção, em comparação com o tratamento antes e depois, em que a paciente também foi tratada com a composição da presente invenção.

[0161] Um padrão semelhante também foi detectado com relação à hemoglobina, leucócitos, granulócitos, linfócitos e eosinófilos. Todas estas variáveis estavam baixas antes do início da quimioterapia, mas aumentaram substancialmente com o tratamento oral adicional com a composição da presente invenção em 10 dias. Verificou-se que esses níveis obtidos se mantiveram quase inalterados durante o primeiro período de tratamento de quimioterapia com um tratamento adicional com a composição da presente invenção. Tabela 5: Desenvolvimento em algumas variáveis laboratoriais durante os sete primeiros períodos de tratamento de quimioterapia. As colunas em negrito indicam a situação sem tratamento adicional com a composição da presente invenção.

* O tratamento adicional indica se a composição da presente invenção foi administrada em conjunto com a quimioterapia; "sim" indica que a composição da presente invenção foi administrada naquele período, enquanto que "não"indica que a composição da presente invenção não foi administrada naquele período.

[0162] O segundo período de tratamento de quimioterapia foi realizado sem a administração da composição da presente invenção e verificou-se que todas as variáveis acima descritas foram novamente reduzidas. Os três períodos de quimioterapia seguintes foram realizados com a administração adicional da composição da presente invenção e a hemoglobina, os leucócitos, os granulócitos e os linfócitos elevaram-se novamente para os níveis anteriores. Quase o mesmo padrão também foi detectado para os eosinófilos, exceto no terceiro período de tratamento. O sexto período de tratamento de quimioterapia também foi, conforme o segundo, realizado sem administração adicional da composição da presente invenção e quase o mesmo padrão se repetiu.

[0163] ALAT e ASAT foram medidas apenas antes do início e durante os dois primeiros períodos de tratamento de quimioterapia. No entanto, o mesmo padrão, tal como descrito para as variáveis hematológicas acima, foi indicado.

[0164] Questionário de Qualidade de Vida C30: Verificou-se que a soma de C-30 foi reduzida em 53% a partir do período de repouso após o primeiro tratamento de quimioterapia com administração adicional da composição da presente invenção em relação ao período de repouso após o segundo tratamento de quimioterapia sem administração adicional da composição da presente invenção. Um padrão semelhante também foi detectado no período de repouso depois do quinto, sexto e sétimo tratamento de quimioterapia. Do quinto tratamento com administração adicional da composição da presente invenção para o sexto tratamento sem administração adicional da composição da presente invenção, a soma de C-30 foi reduzida em 48%, e elevada em 58% entre o sexto e o sétimo tratamento com administração adicional da composição da presente invenção.

[0165] Conclusão: Embora esse estudo seja apenas um relato de um caso não estruturado, ele indica claramente um efeito benéfico das composições da presente invenção como um possível tratamento suplementar para o tratamento de quimioterapia. Exemplo7:Estudodaviabilidadedascélulasdecâncer, quandotratadascomoscompostosdapresenteinvenção As células estudadas neste estudo são: - Células de câncer de mama humano MCF-7 (bem diferenciadas) - Células de câncer de mama humano T47-D (pouco diferenciadas) - Células pancreáticas humanas PI45 (pouco diferenciadas) - Células de câncer de bexiga humana T24P (pouco diferenciadas) - Células de câncer de ovário humano SKOV (pouco diferenciadas) - Células de câncer colorretal humano HCT-116 - Células de câncer de cabeça e pescoço humano Fadu

[0166] As células foram tratadas com: - o composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água (referido nas Figuras 8 a 13 como "Composto 2"), - a substância compósita que compreende o composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água e um composto de platina (referida nas Figuras 8 a 13 como "Composto 1"), e - a substância compósita que compreende o composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água e um composto de molibdênio (referida nas Figuras 8 a 13 como "Composto 3"), em quantidades diferentes (10 μg/poço a 200 μg/poço) durante 72 horas.

Viabilidade celular

[0167] As células foram plaqueadas em placas de 96 poços (5x104 células/ml) e, no segundo dia, o meio foi substituído por um meio contendo concentrações variadas dos compostos/substâncias compósitas. Após 72 horas e 96 horas, a viabilidade celular foi determinada utilizando o ensaio XTT, de acordo com o protocolo que acompanha o kit.

[0168] Os resultados são mostrados nas Figuras 8 a 11.

[0169] Os resultados mostram que todos os três compostos/substâncias compósitas afetam a viabilidade de todas as linhagens celulares. A viabilidade foi reduzida de 40% para 90%, dependendo da linhagem celular investigada. O efeito de eliminação mais eficaz foi visto em linhagens celulares de câncer de cólon humano e em linhagens celulares de câncer de cabeça e pescoço humano, e o menor efeito de eliminação foi observado pelas substâncias de teste em linhagens celulares de câncer de ovário e câncer de fígado. Veja a Tabela 6 abaixo. Tabela 6: Valores estimados de IC50 para a substância compósita compreendendo platina

Atividadecitotóxicaatravésdamediçãodalactato desidrogenase (LDH)

[0170] A integridade da membrana plasmática foi determinada por medição da atividade de LDH liberada no meio de cultura. A atividade da LDH foi monitorada seguindo a oxidação de NADH como a diminuição na absorbância a 334 nm. O percentual de LDH liberada foi definido como a proporção da atividade da LDH no sobrenadante em relação ao somatório da quantidade de LDH liberada mais a atividade medida no lisado celular.

[0171] Os resultados são mostrados nas Figuras 12 e 13.

[0172] Os resultados não mostram sinais de danos celulares. A mesma liberação de LDH a partir de células de controle, bem como a partir de células tratadas com as substâncias de teste; isto é, as substâncias não são tóxicas. Os danos celulares, tal como a necrose, provocam uma elevação da concentração de LDH no meio. A integridade da membrana plasmática após o tratamento foi determinada por medição da atividade de LDH liberada no meio de cultura. A atividade da enzima foi medida utilizando um método espectrofotométrico (Moran e Schnellmann 1996).

Claims

1. Composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água caracterizado pelo fato de que possui uma composição elementar de 62 a 67% de Carbono, de 3,8 a 4,2% de Hidrogênio, de 29 a 34% de Oxigênio, e menos de 0,2% de Nitrogênio em peso seco, e em que a soma de outros elementos não é maior do que 1% em peso seco.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, o composto adicionalmente possui picos característicos de RMN de 13C de 15 a 22% no intervalo de 0 a 48 ppm, de 30 a 42% no intervalo de 108 a 145 ppm, de 5 a 13% no intervalo de 165 a 187 ppm e de 2 a 8% no intervalo de 187 a 220 ppm; e/ou em que, o composto compreende adicionalmente não mais do que 1% de impurezas de baixo peso molecular identificadas por picos característicos de RMN de 13C em 168,5 ppm, 171 ppm, 173 ppm, 181 a 182 ppm; e/ou em que, o composto possui adicionalmente bandas de absorção no infravermelho IR em 3400 cm-1 a 3600 cm-1, 2800 cm-1 a 3000 cm-1, 1500 cm-1 a 1700 cm-1, 1410 cm-1, 1250 cm-1 a 1300 cm-1 e 1050 cm-1.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente pelo menos um monômero de cada um dos grupos: ácidos carboxílicos alifáticos saturados, ácidos hidroxicarboxílicos alifáticos saturados, ácidos carboxílicos alifáticos monoinsaturados, ácidos hidroxicarboxílicos alifáticos monoinsaturados, ácidos carboxílicos alifáticos poli-insaturados e componentes aromáticos.

4. Processo para preparação do composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) fornecer uma matéria-prima de partida contendo lignina, que é produzida a partir de árvores coníferas e possui um pH de 5,5 a 7, um teor de umidade de 50 a 70% e compreende não mais do que 32% de polissacarídeos, não menos do que 66% de lignina e não mais do que 2% de compostos solúveis em água, b) submeter a matéria-prima de partida contendo lignina da etapa a) a um tratamento alcalino por adição de hidróxido de sódio para obter uma solução de sais sódicos de ácidos benzeno policarboxílicos, c) submeter a solução de sais sódicos de ácidos benzeno policarboxílicos da etapa b) a um tratamento ácido por gradiente de densidade para obter o polímero bruto de ácidos benzeno policarboxílicos, e d) purificar o polímero bruto de ácidos benzeno policarboxílicos da etapa c) pela remoção de impurezas de baixo peso molecular para obter o composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água purificado.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o tratamento alcalino da etapa b) é realizado por meio da reação de uma suspensão alcalina de matéria-prima de partida contendo lignina da etapa a) com oxigênio a um pH de 13 ± 0,5 e uma pressão de 2,2 ± 0,3 Mpa; e/ou em que, o tratamento ácido por gradiente de densidade da etapa c) é realizado submetendo-se a solução de sais sódicos de ácidos benzeno policarboxílicos da etapa b) ao tratamento com um ácido mineral para obter um pH de 1 a 2 e, subsequentemente, à ação de força centrífuga e/ou, em que a purificação na etapa d) é realizada submetendo-se o polímero bruto de ácidos benzeno policarboxílicos da etapa c) a um ou mais processos de purificação selecionados dentre extração, flotação, destilação, filtração, precipitação, centrifugação, decantação e diálise.

6. Uso do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento para profilaxia, tratamento e modificação de doenças de seres humanos e animais, selecionadas do grupo consistindo de doenças imunes, virais, bacterianas, fúngicas e inflamatórias.

7. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que está presente como uma matéria-prima de partida, como um excipiente ou como um fármaco.

8. Composição cosmética caracterizada pelo fato de que compreende o composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.

9. Composição nutracêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.

10. Composição nutracêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a referida composição compreende adicionalmente nutrientes.

11. Substância compósita caracterizada pelo fato de que compreende um composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e um cátion metálico.

12. Substância compósita, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o cátion metálico é selecionado a partir do grupo de elementos 2s-5s ou 3d-5d.

13. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende a substância compósita conforme definida na reivindicação 11 ou 12 e adicionalmente a composição farmacêutica compreende um agente anticancerígeno.

14. Substância compósita caracterizada pelo fato de que compreende o composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e um composto de coordenação quadrado-planar de platina (II), em que o composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos encapsula ou forma um complexo com o referido composto de platina (II).

15. Substância compósita, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que adicionalmente possui uma fórmula molecular de (C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3(Pt(NH3)2)x4, em que x1, x2, x3 e x4 são os coeficientes que representam qualquer número natural, positivo, inteiro ou fracionado.

16. Substância compósita, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que adicionalmente o composto de platina é encapsulado por ou forma um complexo com uma das seguintes estruturas do composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos:

em que as estruturas (a), (b), (c) e (d) representam porções de componentes aromáticos selecionados grupo consistindo de éster metil do ácido 3-benziloxi-4,5-dihidroxi-benzoico, éster metil do ácido 5-(furan-2-carboniloxi)-2-metil- benzofuran-3-carboxilico, éster dimetil do ácido 2,6- dimetil-benzo(1,2-b,4,5-b')difuran-3,7-dicarboxilico, éster etil do ácido 5-(furan-2-carboniloxi)-2-metil-benzofuran-3- carboxilico, ramnetina, metil ((4-metil-6-oxo-6h- benzo(c)cromen-3-yl)oxi)acetato hidrato, bis(2- (metoxicarbonil)fenil) carbonato, sulocrina, 2,6-diacetil- 7,9-dihidroxi-8,9b-dimetildibenzofurano-1,3(2H,9bH)-dione, anidrido O-acetilsalicilico, 4-ho-3-((6-ho- benzo(1,3)dioxol-5-il)-(3-metoxi-fenil)-metil)-5h-furan-2- one, ácido 2,3-bis-benzoiloxi-succínico, metil 5-hidroxi- 7,8-dimetoxi-1,3-dioxo-1,3,10,11- tetrahidrobenzo[5,6]cicloocta[1,2-c]furan-4-carboxilato, éster de metil do ácido (1-metoxcarbonlmetoxi-6-oxo-6h- benzo(c)cromen-3-iloxi)-acético, atranorina e fenilpropanoide-substituído epicatequinas e a estrutura (e) representa uma porção dos ácidos mencionados, em que o dito ácido é um ácido alifático saturado alifático hidroxicarboxílico selecionado do grupo consistindo de ácido hidroxihexadecanóico, ácido hidroxioctadecanóico, ácido dihidroxioctadecanóico, ácido hidroxieicosanoico, trihidroxioctadecanóico, ácido hidroxidocosanóico, ácido hidroxitetracosanóico e ácido hidroxipentacosanóico; ou um ácido carboxílico alifático monoinsaturado selecionado do grupo consistindo de ácido hexadecenóico, heptadecenóico, ácido octadecenóico e ácido eicosenóico ou um ácido hidrocarboxílico alifático monoinsaturado selecionado do grupo consistindo de ácido hidroxioctadecenóico, ácido dihidroxioctadecenóico, ácido dihidroxieicosenóico, ácido tetrahidroxioctadecenóico e ácido dihidroxidocosenóico.

17. Processo para preparação da substância compósita conforme definida em qualquer uma das reivindicações 14 a 16 caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: a1) fornecer uma matéria-prima de partida contendo lignina, que é produzida a partir de árvores coníferas e possui um pH de 5,5 a 7, um teor de umidade de 50 a 70% e compreende não mais do que 32% de polissacarídeos, não menos do que 66% de lignina e não mais do que 2% de compostos solúveis em água, b1) submeter a matéria-prima de partida contendo lignina da etapa a1) a um tratamento alcalino por adição de hidróxido de sódio para obter uma solução de sais sódicos de ácidos benzeno policarboxílicos, c1) submeter a solução de sais sódicos de ácidos benzeno policarboxílicos da etapa b1) a um tratamento ácido por gradiente de densidade para obter um polímero bruto de ácidos benzeno policarboxílicos, d1) purificar o polímero bruto de ácidos benzeno policarboxílicos da etapa c1) para obter um polímero purificado de ácidos benzeno policarboxílicos; e1) reagir o polímero purificado de ácidos benzeno policarboxílicos obtido na etapa d1) com um composto de coordenação quadrado-planar de platina (II) para obter uma mistura de reação, f1) termostatizar a mistura de reação da etapa e1) para obter uma substância compósita bruta, e g1) purificar a substância compósita bruta da etapa f1) para obter a substância compósita.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o tratamento alcalino da etapa b1) é realizado por reação de uma suspensão alcalina do material contendo lignina da etapa a1) com oxigênio a um pH de 13 ± 0,5 e uma pressão de 2,2 ± 0,3 MPa., e/ou em que o tratamento ácido por gradiente de densidade da etapa c1) é realizado submetendo-se a solução de sais sódicos de ácidos benzeno policarboxílicos da etapa b1) a um tratamento com um ácido mineral para obter um pH de 1 a 2 e, subsequentemente, à ação de força centrífuga, e/ou em que, a purificação na etapa d1) é realizada submetendo-se o polímero bruto de ácidos benzeno policarboxílicos da etapa c1) a um ou mais processos de purificação selecionados a partir de extração, flotação, destilação, filtração, precipitação, centrifugação, decantação e diálise.

19. Processo, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que o composto de coordenação quadrado-planar de platina é tetracloroplatinato de potássio ou dicloreto de cis-diamino platina (II) ou uma mistura dos mesmos.

20. Uso de uma substância compósita conforme definida em qualquer uma das reivindicações 14 a 16 caracterizada pelo fato de que é para preparação de um medicamento para profilaxia, tratamento ou cuidados paliativosde um mamífero sofrendo de câncer.

21. Substância compósita caracterizada pelo fato de que compreende o composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e um composto de molibdênio na forma de um sal de ácidos de molibdênio, em que o composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos encapsula ou forma um complexo com o referido composto de molibdênio.

22. Substância compósita, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que adicionalmente possui uma fórmula molecular de (C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3(MoO3)x4(H2O)x5(NH4)x6, em que x1, x2, x3, x4, x5e x6são os coeficientes que representam qualquer número natural, positivo, inteiro ou fracionado.

23. Substância compósita, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizada pelo fato de que adicionalmente o composto de molibdênio é encapsulado por ou forma complexo com uma das seguintes estruturas do composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos:

24. Processo para preparação de uma substância compósita compreendendo o composto polimérico de ácidos benzeno policarboxílicos solúvel em água conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e um composto de molibdênio caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a2) fornecer uma matéria-prima de partida contendo lignina, que é produzida a partir de árvores coníferas e possui um pH de 5,5 a 7, um teor de umidade de 50 a 70% e compreende não mais do que 32% de polissacarídeos, não menos do que 66% de lignina e não mais do que 2% de compostos solúveis em água, b2) submeter a matéria-prima de partida contendo lignina da etapa a2) a um tratamento alcalino por adição de hidróxido de sódio para obter uma solução de sais sódicos de ácidos benzeno policarboxílicos, c2) submeter a solução de sais sódicos de ácidos benzeno policarboxílicos da etapa b2) a um tratamento ácido por gradiente de densidade para obter o polímero bruto de ácidos benzeno policarboxílicos, e d2) purificar o polímero bruto de ácidos benzeno policarboxílicos da etapa c2) para obter um polímero purificado de ácidos benzeno policarboxílicos, e2) reagir o polímero purificado de ácidos benzeno policarboxílicos obtido na etapa d2) com um composto de molibdênio para obter uma mistura de reação, f2) termostatizar a mistura de reação da etapa e2) para obter a substância compósita bruta, e g2) purificar a substância compósita bruta da etapa f2) para obter a substância compósita.

25. Processo, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o tratamento alcalino da etapa b2) é realizado pela reação de uma suspensão alcalina do material contendo lignina da etapa a2) com oxigênio a um pH de 13 ± 0,5 e uma pressão de 2,2 ± 0,3 Mpa, e/ou, em que o tratamento ácido por gradiente de densidade da etapa c2) é realizado submetendo-se a solução de sais sódicos de ácidos benzeno policarboxílicos da etapa b2) ao tratamento com um ácido mineral e, subsequentemente, à ação de força centrífuga, e/ou em que a purificação na etapa d2) é realizada submetendo-se o polímero bruto de ácidos benzeno policarboxílicos da etapa c2) a um ou mais processos de purificação selecionados dentre extração, flotação, destilação, filtração, precipitação, centrifugação, decantação e diálise.

26. Processo, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que o composto de molibdênio é um sal de ácidos de molibdênio selecionado do grupo que consiste em molibdato de amônio, molibdato de amônio tetra-hidratado, molibdato de potássio, molibdato de sódio, molibdato de sódio di-hidratado, ou uma mistura dos mesmos.

27. Uso de uma substância compósita conforme definida em qualquer uma das reivindicações 21 a 23 caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento para profilaxia, ou cuidados paliativos de um mamífero sofrendo de câncer.

28. Uso de uma substância compósita conforme definida em qualquer uma das reivindicações 21 a 23 caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento para profilaxia, tratamento ou cuidados paliativos de um mamífero que sofre de uma doença de perturbação do ciclo celular ou para a modificação da referida doença.

29. Uso de uma substância compósita, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 27, caracterizado pelo fato de que o dito câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer da mama, câncer do pâncreas, câncer da bexiga, câncer da próstata, câncer do cólon, e câncer de cabeça e pescoço.