JP6190445B2 - ベンゼンポリカルボン酸化合物及びその薬剤としての使用 - Google Patents
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Description
(C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3
(ただしx1≦12、х2≦9、х3≦33)
−CnH2n−2O2、CnH2n−2O3、CnH2n−2O4、CnH2n−2O5(nは14〜28)
上記化合物は重合体の表面活性特性にとって重要である。多不飽和脂肪族カルボン酸は、13−シス−レチノイン酸、6Z,9Z,12Z,15Z−オクタデカテトラエン酸、シス,シス,シス−6,9,12−オクタデカトリエン酸、(9R,13R)−2−オキソ−5−ペンチル−3−シクロペンテン−1−オクタン酸、9S−ヒドロペルオキシ−10E,12Z,15Z−オクタデカトリエン酸、С13(S)−ヒドロキシオクタデカ−9Z,11E−ジエン酸、10S,11S−エポキシ−9S−ヒドロキシ−12Z−オクタデセン酸、9S,12S,13S−トリヒドロキシ−10E,15Z−オクタデカジエン酸、5,6−デヒドロアラキドン酸、及び15(S)−ヒドロキシ−(5Z,8Z,11Z,13E,17Z)−エイコサペンタエン酸で表される。この最後の群(13−シス−レチノイン酸(イソトレチノイン)、С13(S)−ヒドロキシオクタデカ−9Z,11E−ジエン酸、5,6−デヒドロアラキドン酸など)に属する多くの化合物の抗癌効果及び酸化防止効果は、本発明の重合体にも保持される。
(C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3(Pt(NH3)2)x4
(C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3(MoO3)x4(H2O)x5(NH4)x6
比較例1A:RU2182482に開示されたフミン酸を調製する方法及び前記化合物の特性評価
調製
特性評価
灰分(鉱物不純物):13.5%
元素組成:C(67.0%)、H(4.0%)、N(1.0%)O(0.28%)
低分子不純物:次の13C−NMRピークによって同定した。168.5ppm(カルボン酸陰イオン)、171ppm(ギ酸陰イオン)、173ppm(シュウ酸陰イオン)、181〜182ppm(酢酸陰イオン)。特定された不純物の全量は乾燥重量の4.1%であった。
加水分解リグニン。非特異的腸内投与吸収吸着剤 (商標名「Polyphepanum」としてScientek社から入手可能)を開始材料として用いた。
工程dで調製した重合体を以下のように特性評価した。
性状:黒色結晶
同定:IRスペクトル吸収帯:3400〜3600cm−1(ОН)、1050cm−1(С−О)、1250〜1300cm−1(ОН)。2800〜3000cm−1の領域には、2928cm−1及び2853cm−1にピークを有する吸収帯が含まれ、それぞれCH3基及びCH2基のCH基の原子価振動に相当する。小さな吸収ピークが1750cm−1に特定された。これはC=O基の振動に相当する。重合体のIRスペクトルを図2に示す。
固体残渣:93.25%
灰分(鉱物不純物):0.67%
塩化物:0.03%未満
重金属:0.001%未満
元素組成:C(62.5%)、H(3.8%)、N(0.18%)、O(33.7%)
低分子不純物:次の13C−NMRピークによって同定した。168.5ppm(カルボン酸陰イオン)、171ppm(ギ酸陰イオン)、173ppm(シュウ酸陰イオン)、181〜182ppm酢酸陰イオン)。同定された不純物の全量は乾燥重量で0.8%であった。
(C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3
(ただし、x1≦12、х2≦9、х3≦33)
本発明のベンゼンポリカルボン酸重合体化合物をさらに蒸留水で希釈して異なる濃度の溶液を調製し、健康な提供者の血液からリンポプレップ(Lymphoprep)を用いる遠心分離によって分離したリンパ球(70〜80%)及び単球(20〜30%)からなる末梢血単核細胞(peripheral blood mononuclear cell、PBMC)に対して試験を行った。
調製
RU2182482で開示された方法に従って実施例1Aで調製したフミン酸を、フミン酸1gにつき80mlの量の5%アンモニア溶液で処理し、水槽で加熱して過剰のアンモニアを取り除いた。その後、得られた溶液を濾過して、30体積%の蒸留水と混合した。さらに、フミン酸の塩として得られたこの溶液をフミン酸1gにつき0.27質量%の量の四塩化白金酸カリウムで処理し、40W/cm2、22kHzで4分間、音響キャビテーションに晒した。水で溶液の体積を100mlに調整した。
このように調製した抗癌剤を、エールリッヒ腫瘍を接種したマウスに、体重あたり62.5mg/kgの量を皮下投与した。腫瘍は、107個の細胞を皮下に接種した。腫瘍の接種後48時間後に治療を開始した。0.3ml/マウスの量を週に3回、3週間(合計9回の注射)注射した。対照群には、同じ投与計画に従って等張塩化ナトリウム溶液を与えた。治療されなかった対照群と比べて60%(10匹中6匹)が生存し、腫瘍の成長が50%阻害されたことが実験で認められた。
動物の死亡は、フミン酸に未結合の白金化合物の毒性が原因となっていた。
調製
工程a。実施例1Bに記載した方法で調製した乾燥重合体4.529グラムを1リットルの蒸留水で希釈した。10%アンモニア溶液でpHを9.2に調整した。この溶液に0.8373gの二塩化シス−ジアンミン白金(II)を加えた。得られた溶液を、未結合の白金量が元の量の25%未満になるまで3.5W/cm3、22kHzで超音波処理を行った。
上記白金錯体の形成の完成を標準的な孔径500〜1000Daのセルロースの透析膜で制御した。この範囲の孔径とすると、白金化合物は透析膜を透過することができるが、1500Daの本発明の重合体は透過されず、従って白金との錯体もまた透過されない。
このように調製した複合物質を、エールリッヒ腫瘍を接種した動物に、体重あたり62.5mg/kgの量を皮下投与した。腫瘍は、107個の細胞を皮下接種した。腫瘍の接種48時間後に治療を開始した。0.3ml/マウスの量を週に3回、3週間(合計9回の注射)注射した。対照群には、同じ投与計画に従って等張塩化ナトリウム溶液を与えた。治療されなかった対照群と比べて100%(10匹中10匹)が生存し、腫瘍の成長が65%阻害されたことが実験で認められた。
ベンゼンポリカルボン酸重合体化合物と二塩化シス−ジアンミン白金(II)との新規な錯体の形成をさらに広域X線吸収微細構造分析(EXAFS)(図6を参照)により調査した。本発明のベンゼンポリカルボン酸重合体化合物と二塩化シス−ジアンミン白金(II)を含む本発明の複合物質、無機二塩化シス−ジアンミン白金(II)(スペクトルでは「シスプラチン」として示される)、及びシス−ジアンミン(シクロブタン−1,1−ジカルボキシラート−O,O’)白金(II)(図では「カルボプラチン」として示される)間の有意な違いがEXAFSスペクトルに見られる。
(C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3(Pt(NH3)2)x4
(ただし、x1、x2、x3、及びx4は任意の正の整数または小数である)。
調製
実施例2Bに従って調製された0.5%の複合物質を、さらに等張塩化ナトリウム溶液などの溶媒として賦形剤を含む医薬品組成物を調製するための主成分として用いて0.05%の医薬品組成物を調製し、塩酸などの緩衝剤でpH7〜8にした。pHを常に監視しながら上記複合物質と賦形剤を機械的に撹拌して医薬品組成物を調製した。この医薬品組成物をさらに殺菌濾過して精製した。
このように調製した医薬品組成物を非経口(皮下または筋肉内)投与に用いた。
この医薬品組成物をヨーロッパ薬局方第6版に記載された方法で以下のように特性評価を行った。
性状:透明な暗褐色の液体
pH:7.27
同定:3400〜3600cm−1、2800〜3000cm−1、1500〜1700cm−1、1410cm−1、1250〜1300cm−1、及び1050cm−1に特性IR吸収帯が見られ、3400〜3600cm−1、1500〜1700cm−1、1410cm−1、及び1250〜1300cm−1のピーク強度はベンゼンポリカルボン酸重合体化合物のピーク強度よりも小さい。
白金の含有量:0.0049%
殺菌状態:殺菌
毒性:0.1mg/マウスで非毒性
発熱:体重当たり1.3mg/kgの量を筋肉内投与して発熱がない(ウサギ試験)
本発明の医薬品組成物の抗癌効力を、HER−2/neu癌遺伝子、上皮成長因子の発現水準の上昇と複数の乳腺腫瘍の自発的発達の蓋然性が高いHER−2/neu雌のマウスの自然発生乳癌で評価した。
本発明の薬剤のフェーズIb臨床試験を8人の転移性乳癌患者に対して行った。32日間、この薬剤を毎日1回患者に注射した。評価した累積投与量範囲は体重当たり0.96mg/kgから1.12mg/kgであった。
これらの結果は、転移性乳癌治療における本発明の医薬品組成物の臨床効力をよく示すものである。
工程a。実施例1Bに記載された方法で調製された乾燥重合体15グラムを、1リットルの蒸留水で希釈した。約15mlの10%アンモニア溶液でpHを9.2に調整した。さらに、この溶液を60℃まで加熱して1.5時間撹拌し、過剰のアンモニアを取り除いた。5gのモリブデン酸アンモニウム四水和物を加えて、得られた溶液を、未結合のモリブデンの含有量が元の量の25%未満になるまで3.5W/cm3、22kHzで超音波処理した。
上記モリブデン錯体の形成の完成を標準的な孔径500〜1000Daのセルロースの透析膜で制御した。この範囲の孔径とすると、モリブデン化合物は透析膜を透過することができるが1500Daの本発明の重合体は透過することができず、従ってモリブデンとの錯体もまた透過されない。
複合物質は、以下のIRスペクトルの特性吸収帯によって特徴づけられる。3400〜3600cm−1、2800〜3000cm−1、1500〜1700cm−1、1410cm−1、1250〜1300cm−1、及び1050cm−1(ここで3400〜3600cm−1、1500〜1700cm−1、1410cm−1、1250〜1300cm−1帯域の複合物質の強度はベンゼンポリカルボン酸重合体化合物の強度よりも小さい)。
(C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3(MoO3)x4(H2O)x5(NH4)x6
(ただし、x1、x2、x3、x4、x5、及びx6は任意の正の整数または小数である)。
調製
実施例4に従って調製された複合物質を、さらに溶媒として蒸留水を含む医薬品組成物を調製するための主成分として用いた。このとき、0.55%の複合物質を1:40の比で蒸留水と混合し、機械的に撹拌した。このように調製した医薬品組成物は経口投与に用いることができる。
この医薬品組成物をヨーロッパ薬局方第6版に記載された方法で以下のように特性評価を行った。
性状:不透明な暗褐色の液体
pH:8.27
同定:3400〜3600cm−1、2800〜3000cm−1、1500〜1700cm−1、1410cm−1、1250〜1300cm−1、及び1050cm−1に特性IR吸収帯が見られ、3400〜3600cm−1、1500〜1700cm−1、1410cm−1、及び1250〜1300cm−1領域の医薬品組成物の強度はベンゼンポリカルボン酸重合体化合物の強度よりも小さい。
生物汚染度:100cfu/g未満
毒性:0.1mg/マウスで非毒性
発熱:体重当たり1.3mg/kgの量を筋肉内投与して発熱がない(ウサギ試験)
上記ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物とモリブデン化合物を含む複合物質に基づく医薬品組成物を、さらに蒸留水で希釈して異なる濃度の溶液を調製し、リンポプレップを用いる遠心分離によって健康な提供者の血液から分離したリンパ球(70〜80%)及び単球(20〜30%)からなる末梢血単核細胞(PBMC)に対して試験を行った。
この試験の患者は、長期の胃腸病歴がある64歳の女性であった。2012年5月にリンパ節への局所転移がある大腸癌と診断されて、手術を勧められ、同年6月に手術を受けた。様々な状況から、患者は二度再手術を受けなければならなかった。患者は、化学療法開始について8月の終わりまでに1回目の評価がなされた。
この1回目の評価に関する実験結果では、実質的に少量の血清アルブミンが、少量のヘモグロビン、白血球、好中性顆粒球ン、及びリンパ球とともに検出された。また、実験室での分析により、好酸球、アラニンアミノトランスフェラーゼ(alanine aminotransferase、ALAT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(aspartate aminotransferase、ASAT)及びアルカリ性ホスファターゼの減少が検出された(表5)。担当の癌専門医は化学療法の開始を避けて、2週間以内に新たに評価を行わなければならなかった。この期間に、患者は新規なモリブデンとのベンゼンポリカルボン酸錯体を含む医薬品組成物20mlを毎日投与された。この組成物は経口投与された。2回目の評価で得た実験結果はアルブミンの正常化を示すものであった。実質的にヘモグロビン、白血球、好中性顆粒球、リンパ球、及び好酸球の水準が上昇していた。また、ALAT及びASATいずれの水準も上昇していた。すぐに化学療法を開始した。
患者は2日間で12回の注射を受け、次の化学療法治療までの2週間の休息期間を設けた。治療ごとに実験室での分析のために血液試料を採取した。また、この休息期間の途中で患者は生活の質(Quality of Life、QoL)に関する質問票C−30を記入した。
実験変数。血清アルブミンは化学療法による治療の開始にあたって低いことがわかった。最初は、血清アルブミンは28(表5)と低かったが、本発明の組成物で10日間治療した後に39まで増加した。この値は、本発明の組成物による追加治療により1回目の化学療法による治療期間中も保持された。患者がまた本発明の組成物で治療された前後の回と比べると、アルブミンは、本発明の組成物による追加治療を行わなかった2回目、6回目の化学療法による治療の間わずかに減少した。
太字で表示された列は、本発明の組成物による追加治療が行われなかったことを示す。
この試験で用いた細胞は、以下のものである。
・MCF−7、ヒト乳癌細胞(高分化)
・T47−D、ヒト乳癌細胞(低分化)
・PL45、ヒト脾臓細胞(低分化)
・T24P、ヒト膀胱癌細胞(低分化)
・SKOV、ヒト卵巣癌細胞(低分化)
・HCT116、ヒト結腸直腸癌細胞
・Fadu、ヒト頭部及び頸部癌細胞
・ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物(図8〜13では「化合物2」として示す)
・ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物と白金化合物を含む複合物質(図8〜13では「化合物1」として示す)、及び
・ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物とモリブデン化合物を含む複合物質(図8〜13では「化合物3」として示す)
細胞を96ウェルプレート(5×104細胞s/ml)に蒔き、2日目にこの培地を、上記化合物/複合物質の濃度が異なる培地に変えた。72時間後及び96時間後、細胞生存率をXTT試験でキットに添付された手順に従って求めた。
細胞膜の完全性は、培養培地に放出されたLDH活性を測定することにより求めた。LDH活性は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドNADHの酸化後、334nmでの吸光度の減少として監視された。放出されたLDHの百分率は、上澄み液中のLDH活性の、放出されたLDH量と細胞溶解物で測定されたLDH活性の和に対する比として定義される。
Claims (18)
- 乾燥重量でCが62〜67%、Hが3.8〜4.2%、Oが29〜34%、かつNが0.2%未満の元素組成を有し、かつ他の元素の合計が乾燥重量で1%以下である、ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物の製造方法であって、
a)針葉樹から製造されたものであり、pHが5.5〜7、含水量が50〜70%であり、32%以下の多糖類と66%以上のリグニンと2%以下の水溶性化合物とを含むリグニン含有出発原料を用意する工程と、
b)前記工程a)のリグニン含有出発原料を、水酸化ナトリウムを添加することによりアルカリ処理してベンゼンポリカルボン酸のナトリウム塩溶液を調製する工程と、
c)前記工程b)のベンゼンポリカルボン酸のナトリウム塩溶液を、鉱酸処理と遠心力処理を備える酸密度勾配処理により、粗ベンゼンポリカルボン酸重合体を調製する工程と、
d)低分子不純物を取り除くことにより前記工程c)の粗ベンゼンポリカルボン酸重合体を精製して、精製ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物を調製する工程と、を含むベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物を調製する方法。 - 前記工程b)のアルカリ処理は、前記工程a)のリグニン含有出発原料のアルカリ性懸濁液をpH13±0.5、圧力2.2±0.3MPaで酸素と反応させることにより行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記工程c)の酸密度勾配処理は、前記工程b)のベンゼンポリカルボン酸のナトリウム塩溶液を鉱酸で処理してpHを1〜2とし、その後遠心力を作用させることにより行われる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記工程d)の精製は、前記工程c)の粗ベンゼンポリカルボン酸重合体に対して、抽出、浮選、蒸留、濾過、沈殿、遠心分離、デカンテーション、及び透析から選択される1つ以上の精製工程を施すことにより行われる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 乾燥重量でCが62〜67%、Hが3.8〜4.2%、Oが29〜34%、かつNが0.2%未満の元素組成を有し、かつ他の元素の合計が乾燥重量で1%以下であるベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物と平面四配位白金(II)化合物とを含み、
前記ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物が前記白金(II)化合物を封止しているか、前記白金(II)化合物と錯体を形成している、複合物質。 - 分子式(C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3(Pt(NH3)2)x4(ただし、x1、x2、x3、及びx4は任意の正の整数または小数を表す係数である)で表される請求項5に記載の複合物質。
- a1)針葉樹から製造されたものであり、pHが5.5〜7、含水量が50〜70%であり、32%以下の多糖類と66%以上のリグニンと2%以下の水溶性化合物とを含むリグニン含有出発原料を用意する工程と、
b1)前記工程a1)のリグニン含有出発原料を、水酸化ナトリウムを添加することによりアルカリ処理してベンゼンポリカルボン酸のナトリウム塩溶液を調製する工程と、
c1)前記工程b1)のベンゼンポリカルボン酸のナトリウム塩溶液を、鉱酸処理と遠心力処理を備える酸密度勾配処理により、粗ベンゼンポリカルボン酸重合体を調製する工程と、
d1)前記工程c1)の粗ベンゼンポリカルボン酸重合体を精製して、精製ベンゼンポリカルボン酸重合体を調製する工程と、
e1)前記工程d1)で調製された精製ベンゼンポリカルボン酸重合体を平面四配位白金(II)化合物と反応させて反応混合物を調製する工程と、
f1)前記工程e1)の反応混合物を自動温度調節して粗複合物質を調製する工程と、
g1)前記工程f1)の粗複合物質を精製して複合物質を調製する工程とを含む、請求項5または6に記載された複合物質を調製する方法。 - 前記工程b1)のアルカリ処理は、前記工程a1)のリグニン含有材料のアルカリ性懸濁液をpH13±0.5、圧力2.2±0.3MPaで酸素と反応させることにより行われる、請求項7に記載の方法。
- 前記工程c1)の酸密度勾配処理は、前記工程b1)のベンゼンポリカルボン酸のナトリウム塩溶液を鉱酸で処理してpHを1〜2とし、その後、遠心力を作用させることにより行われる、請求項7または8に記載の方法。
- 前記工程d1)の精製は、前記工程c1)の粗ベンゼンポリカルボン酸重合体に対して、抽出、浮遊、蒸留、濾過、沈殿、遠心分離、デカンテーション、及び透析から選択される1つ以上の精製工程を施すことにより行われる、請求項7〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記平面四配位白金化合物は二塩化シス−ジアンミン白金(II)、四塩化白金酸カリウム、またはこれらの混合物である、請求項7〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 乾燥重量でCが62〜67%、Hが3.8〜4.2%、Oが29〜34%、かつNが0.2%未満の元素組成を有し、かつ他の元素の合計が乾燥重量で1%以下であるベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物とモリブデン酸塩としてのモリブデン化合物とを含み、前記ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物が前記モリブデン化合物を封止しているか、または前記モリブデン化合物と錯体を形成している、複合物質。
- 分子式(C3H2O)x1(C2H2O)x2(CH2)x3(MoO3)x4(H2O)x5(NH4)x6(ただし、x1、x2、x3、x4、x5、及びx6は任意の正の整数または小数を表す係数である)で表される請求項12に記載の複合物質。
- a2)針葉樹から製造されたものであり、pHが5.5〜7、含水量が50〜70%であり、32%以下の多糖類と66%以上のリグニンと2%以下の水溶性化合物とを含むリグニン含有出発原料を用意する工程と、
b2)前記工程a2)のリグニン含有出発原料を、水酸化ナトリウムを添加することによりアルカリ処理してベンゼンポリカルボン酸のナトリウム塩溶液を調製する工程と、
c2)前記工程b2)のベンゼンポリカルボン酸のナトリウム塩溶液を、鉱酸処理と遠心力処理を備える酸密度勾配処理により、粗ベンゼンポリカルボン酸重合体を調製する工程と、
d2)前記工程c2)の粗ベンゼンポリカルボン酸重合体を精製して精製ベンゼンポリカルボン酸重合体を調製する工程と、
e2)前記工程d2)で調製された精製ベンゼンポリカルボン酸重合体をモリブデン化合物と反応させて反応混合物を調製する工程と、
f2)前記工程e2)の反応混合物を自動温度調節して粗複合物質を調製する工程と、
g2)前記工程f2)の粗複合物質を精製して複合物質を調製する工程とを含む請求項12または13に記載の複合物質を調製する方法。 - 前記工程b2)のアルカリ処理は、前記工程a2)のリグニン含有材料のアルカリ性懸濁液をpH13±0.5、圧力2.2±0.3MPaで酸素と反応させることにより行われる、請求項14に記載の方法。
- 前記工程c2)の酸密度勾配処理は、前記工程b2)のベンゼンポリカルボン酸のナトリウム塩溶液を鉱酸で処理し、その後遠心力を作用させることにより行われる、請求項14または15に記載の方法。
- 前記工程d2)の精製は、前記工程c2)の粗ベンゼンポリカルボン酸重合体に対して抽出、浮遊、蒸留、濾過、沈殿、遠心分離、デカンテーション、及び透析から選択される1つ以上の精製工程を施すことにより行われる、請求項14〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記モリブデン酸塩は、モリブデン酸アンモニウム、モリブデン酸アンモニウム四水和物、カリウムモリブデン酸、ナトリウムモリブデン酸、ナトリウムモリブデン酸二水和物、またはこれらの混合物である、請求項14〜17のいずれか1項に記載の方法。
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