Verfahren zur Herstellung von N2,N3 Dispirotripiperaziliiumderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N2,N3-Dispirotripiperaziniumderivaten, nämlich von bisquaternären N1,N4-Di(gammahalogen-beta-hydroxypropyl)- und N2,N3-dispirotripiperaziniensalzen der Formel I:
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G pen der Formel worin die Reste R Gruppen der Formel wonn ulW
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sind, worin Hal ein Halogenatom und X ein Äquivalent eines Anions darstellt
Die genannten Verbindungen wurden in der Literatur nicht beschrieben und sind neu.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zeichnet sich dadurch aus, dass ein bisquartäres N2,N3-Dispirotripiperaziniumsalz der Umsetzung mit einem Epihalogenhydrin unterworfen wird.
Vorzugsweise werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen der Formel I hergestellt, in denen Hal ein Chloratom ist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von nach dem erfindiungsgemässen Verfahren hergestellten N2,N3-Dispirotripiperaziniumderivaten zur Herstellung der entsprechenden Derivate in denen die Reste R
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sind.
Diese Verwendung ist dadurch gekennzeichnet, dass man das Gammahalogen-beta-hydroxy-derivat der Formel I durch Behandlung mit einem alkalischen Mittel in das bisquartäre Salz des Epoxyderivates umwandelt und dieses isoliert.
So wird zur Herstellung des bisquartären N1,N4-Di(gamma-chlor-beta-hydroxypropyl)- N2,N3-dispirotripiperaziniumsalzes das N2,N3-Dispirotripiperaziniurndichlon.d in wässrigem oder wässrig-alkoholischem Medium der Umsetzung mit dem Epichlorhydrin unterzogen und das Reaktionsprodukt isoliert, indem die Reaktionslösung mit irgendeinem der niedrigen Alkohole oder Azeton versetzt wird.
Zur Umwandlung ins Diepoxyderivat wird das erhaltene bisquartäre Nt,N4-Dvi(gammahalogen-beta-hydroxypropyl)- N2,N3-dispirotripiperaziniumsalz nach der vorläufigen Isolierung im kristallinen Zustand oder unmittelbar in den Reaktionslösungen, die durch die Umsetzung von Epihalogenhydnn mit den bisquart ären N2,N3-Dispirotripiperaziniumsalzen gebildet wurden, mit einer passenden Base, vorzugsweise mit Lithiumhydroxyd, behandelt. Die Reaktion wird in wässrigem oder wässrig-alkoholischem Medium oder in einem anderen passenden Lösungsmittel durchgeführt.
Das Reaktionsprodukt wird isoliert, indem die Reaktionsmasse mit niedrigen Alkoholen, Azeton oder durch andere allgemeinbekannte Verfahren verdünnt wird.
Es ist von uns gefunden, dass die genannten Verbindungen eine kanzerolytische Wirksamkeit aufweisen. So ruft, z. B. das N' ,N4-Di(gamma-chlor-beta-hydroxypropyl) - N2,N3-dispirotripiperaziniumdichlorid, das von uns Prospidin genannt wurde, bei der klinischen Prüfung eine deutliche objektive Remission, bis zu einer vollen Rückbildung des Geschwulstgewebes im II. und III. Stadium bei der Mehrheit der Kranken am Kehlkopfkrebs, Lungenkrebs, an der Lymphogranulomatose und an anderen bösartigen Neubildungen hervor. Prospidin wird von den Kranken gut vertragen, hemmt im Gegensatz zur Mehrzahl gegenwärtiger Cytostatika die Blutbildung nicht und besitzt eine grosse therapeutische Breite. Das Präparat wird intravenös in Form von wässrigen Lösungen verwendet.
Das Präparat ist wirksam ab die Tagesdosis von 30mg (die Einzeldosis zugleich). Sogar bei der Einführung einer Dosis von 300 mg braucht man ernste Nebenwirkungen nicht zu befürchten. Die optimale Tagesdosis beträgt 60-120 mg. Für eine Kur braucht man 1,2-3,0 g Präparat, aber in einigen Fällen hat man bis 8,0 g Präparat eingeführt. Das Präparat kann in Kombination mit der Röntgen-, Radiotherapie, sowie mit anderen Arzneimitteln, darunter mit den die Blutbildung hemmenden Cytostatika, in Frage kommen.
Die bisquartären N1,N4-Di(beta-,gamma-epoxypropyl)- N2,N3-dispirotripiperaziniumsalze stehen an ihrer kanzerolytischen Wirksamkeit dem vorhergehenden Präparat nicht nach, sind aber weniger lagerfähig.
Zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung, nicht aber zwecks ihrer Einschränkung, führen wir Beispiele an:
Beispiel 1
Herstellung des Nt,N4-Di(gamma-chlor-beta-hydroxypropyl)-
Ne,N3-Dispirotripiperaziniumdichlorids.
In dem Kolben, der mit einem Rührwerk und einem Thermometer versehen ist, vermischt man 30 g N2,N3-Dispirotripiperaziniumdichlorid, 30 ml Wasser und 20 ml Glyzerinepichlorhydrin. Die Reaktionsmasse wird im Laufe von 2 Stunden bei 25 bis 300 C gemischt, dann mit 400 ml Alkohol verdünnt. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und sorgfältig getrocknet. Man erhält 40 g Zielprodukt, welches ein weisses kristallines Pulver darstellt, sich leicht in Wasser löst und praktisch in mehreren konventionellen organischen Lösungsmitteln unlöslich ist.
Der Schmelzpunkt ist 270 bis 2730 C (unter Zersetzung); die Substanz enthält ein Kristallwassermolekül Ct8H36Cl2Cl'N4 H20
Gefunden: C 43,49 H 7,66 Cl 28,03 0/0
Cl' 14,15 N 11,38 H2O 3,00 /o
Berechnet: C 43,2 H 7,66 Cl 28,34 0/0
Cl' 14,17 N 11,20 H2O 3,6 o/o
Beispiel 2
Herstellung des Nt,N4-di( beta-gamma-Epoxypropyl)
N2,N3-dispirotripiperaziniumdichlorids
Der Lösung von 7,5 g des nach Beispiel 1 hergestellten N1 ,N4-Di(gamma-chlor-beta-hydroxypropyl) N2,N3-dispirotripiperaziniumdichlorids in 8 ml Wasser fügt man bei 60 C allmählich, bis die Reaktion auf Thymolphthalein ständig wird, die 50/o-ige wässrige Lithiumhydroxydlösung hinzu.
Nach dem Abklingen der Reaktion kühlt man die Lösung ab, gibt den Alkohol bis zur Trübung und Aktivkohle hinzu, mischt und filtriert. Dem Filtrat gibt man noch 100 mol Alkohol hinzu, filtriert den abgeseliledenen Niederschlag ab und trocknet es im Vakuum ohne Erwärmen. Man erhält 5,7 g Zielprodukt, das ein weisses kristallines Pulver darstellt, 2 Kristallwassermoleküle enthält, sich leicht in Wasser löst, praktisch in Alkoholen, Chloroform, Azeton, Äther unlöslich ist. Der Schmelzpunkt ist 280 bis 2850 C (unter Zersetzung).
Ct8H34Cl 2N402 2H2O
Gefunden: C 48,39 H 8,47 C1' 16,00 O/o
Berechnet: C 48,53 H 8,60 ci' 15,90 0/0
Beispiel 3
Herstellung des
N1,N4-Di(beta-gamma-epoxypropyl)-
N2,N3-dispirotripiperaziniumdichlorids
Der durch die Umsetzung des Glyzerinepichlorhydrins und des N2,N3-dispirotripiperaziniumdichlorids erhaltenen Reaktionslösung (siehe Beispiel 1) fügt man bei 600 C allmählich, bis die alkalische Reaktion auf Thymolphtalein ständig wird, die wässrige Lithiumhydroxydlösung hinzu. Die Reaktionstösung wird in derselben Weise behandelt, wie im vorigen Beispiel beschrieben.
Zur Isolierung des Zielproduktes verdünnt man die Lösung rnit 500 ml Alkohol. Man erhält 29,5 g N1,N4-Di(beta-gamma-epoxypropyl)- N2,N3-dispirotripiperaziniumdichlorid.
Beispiel 4
Man verdünnt die Reaktionslösungen, welche die entsprechend den Beispielen 1 oder 3 gewonnenen N1,N4-Di(gamma-chlor-beta-hydroxypropyl)-oder Nt,N4-Di(beta-, gamma-epoxypropyl) N2,N3-dispirotripiperaziniumdichloride enthalten, mit dem Äthylalkohol' bis zur schwachen Trübung, gibt Aktivkohle hinzu, mischt und filtriert.
Das Filtrat lässt man durch die Filterkerze aus porösem Porzellan durch und vermischt es mit dem vorläufig durch die Porzellankerze filtrierten Alkohol in den Mengen, die in Beispielen 1 oder 3 angegeebn sind.
Der ausgefallene kristalline Arzneimittelniederschlag wird von der Mutterlauge abgetrennt, mit Alkohol gewaschen und unter den Bedingungen getrocknet, welche das Eindringen von Mikroorganismen oder mechanischen Beimischungen ausschliessen. Das getrocknete Produkt wird notwendigenfalls zerkleinert und in Ampullen oder Flaschen verpackt. Vor der Verpakkung kann das Arzneimittel mit dem Natriumchlorid oder einem anderen gegenüber dem Arzneimittel inerten und ziemlich gut wasserlöslichen Fülimittel gemischt werden.
Beispiel 5
Aus den erhaltenen kristallinen Pulvern der bisquartären Nt,N4-Di(gamma-chlor-beta-hydroxypropyl)-oder N1,N4-Di(beta-gamma-epoxypropyl)- N2,N3-dispirotripiperaziniensalze bereitet man wässrige Lösungen vor, die nach dem Filtrieren durch die Porzellankerzen oder Membranfilter in Ampullen oder Glasflaschen abgefüllt und der lyophilen Trocknung unterworfen werden.
Die Injektionslösungen der Präparate werden unmittelbar vor der Anwendung (ex tempore) vorbereitet, indem das Produkt das sich in der Ampulle oder in der Flasche befindet, im sterilen Wasser, in der physiologischen Lösung, in der Glukoselösung usw. gelöst wird.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von N2,N3-Dispirotripiperaziniumderivaten der Formel I:
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worin die Reste R Gruppen der Formel
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sind, worin EIal ein Halogenatom und X ein Äquivalent eines Anions darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass ein bisquartäres N3,N3-Dispirotripiperaziniumsalz der Umsetzung mit einem Epihalogenhydrin unterworfen wird.
UNTERANSPROCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion des bisquartären N2,N3-Dispirotripiperaziniumsalzes mit dem Epihalogenhydrin in wässrigem oder wässrig-alkoholischem Medium durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Isolierung des Endproduktes die Reaktionslösung mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol oder Azeton verdünnt wird.
3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen Hal ein Chloratom ist.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten N2,N3-Dispirotripiperaziniumderivaten zur Herstellung der entsprechenden Derivate in denen die Reste
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sind, dadurch gekennzeichnet, dass man das Gamma hallogen-betahydroxy-derivat der Formel I durch Be- handlung mit einem alkalischen Mittel in das bisquart äre Salz des Epoxyderivates umwandelt und dieses isoliert.
UNTERANSPRÜCHE
4. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung des bisquartären Nt,N4-Di(gamma-,beta-epoxypropyl)- N2,N3-dispirotripiperaziniumsalzes das N' ,N4-Di(gamma-halogen-beta-hydroxypropyl)- N2,N3-dispirotripip eraziniumsalz mit einem Alkali, vorzugsweise mit Lithiumhydro- xid, behandelt wird.
5. Verwendung nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion mit dem Lithiumhydroxyd in wässrigem oder wässrig-alkoholischem Medium durchgeführt wird.
6. Verwendung nach Patentanspruch II oder Unteranspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass zur Isolierung des Endproduktes die Reaktionslösung mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol oder Azeton verdünnt wird.
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