DE60004826T2

DE60004826T2 - Dimere ruthenium komplexe für antimetastatische und antineoplastische arzneimittel

Info

Publication number: DE60004826T2
Application number: DE60004826T
Authority: DE
Inventors: Giovanni Mestroni; Enzo Alessio; Gianni Sava; Elisabetta Iengo; Sonia Zorzet; Alberta Bergamo
Original assignee: Sigea SRL
Current assignee: Sigea SRL
Priority date: 1999-04-19
Filing date: 2000-04-18
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2020-04-19
Also published as: WO2000063218A1; AU4551800A; IT1312079B1; ES2206230T3; ITMI990811A1; EP1185540A1; US6921824B1; CA2370146A1; DE60004826D1; EP1185540B1; ATE248183T1; JP2002542251A; AU776071B2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Antitumor-Verbindungen, die insbesondere mit antimetastatischer Aktivität ausgestattet sind.
Stand der Technik
In der Literatur werden verschiedene Verbindungen auf Ruthenium-Basis auch bezüglich ihrer Aktivität auf verschiedene Tumortypen sowohl in vitro als auch in vivo beschrieben.
Mehrere anionische Ruthenium(III)-Komplexe wurden auf ihrer Antitumoraktivität untersucht; unter ihnen z.B. ImH[trans-RuCl₄Im₂], (B.K. Keppler et al., J. Cancer Res. Clip. Oncol., 111: 1636-168, 1986) und Komplexe des Typs Na[trans-RuCl₄(Me₂SO)(L)], (L = Stickstoff-enthaltender Ligand) (WO 90/13553) die sich insbesondere bei der Verlangsamung des Wachstums des Primärtumors als wirksam erwiesen haben.
In vergangener Zeit haben Untersuchungen an Komplexen des Typs (LH)(trans-RuCl₄(Me₂SO)(L)] (WO 98/00431) gezeigt, daß die anionischen Verbindungen in dieser Klasse eine beachtlich selektive antimetastatische Aktivität haben. Diese Untersuchung war ganz besonders auf dem Gebiet von Verbindungen mit antimetastatischer Aktivität, d.h. Verbindungen, die fähig ist, selektiv die Bildung von Metastasen zu stören, allerdings mit sehr marginalen oder keinen Wirkungen auf den Primärtumor, relevant.
Die Forschung nach neuen antineoplastischen Agenzien ist weiter in der Entwicklung, wobei sie sich hauptsächlich auf die Identifizierung neuer Verbindungen mit hoher Selektivität, reduzierten toxischen Wirkungen und Aktivität auf Tumoren, die auf klassische Antitumorbehandlung nicht ansprechen, konzentriert. In diesem Rahmen sind antimetastatische Arzneimittel äußerst wichtig, da es bekannt ist, daß die Metastasen von solidem Tumor die Hauptursache für das Versagen der medizinischen Behandlung und die Ausbreitung des Tumors sind. Derzeitige medizinische Behandlungen basieren auf Arzneimitteln, die hauptsächlich auf ihre Aktivität auf den Primärtumor, nicht auf Metastasen, untersucht wurden. Es ist daran zu erinnern, daß Metastasen ein biologisches Verhalten haben, das von dem der Primärtumoren ziemlich verschieden ist: in metastatischen Zellen sind die antigenen Merkmale und die Regulierung des Zellcyclus von denen des soliden Tumors ziemlich verschieden. Darüber hinaus ist die Reaktion in den zwei Fällen auf cytotoxische Agenzien nicht identisch und die Selektion neuer antimetastatischer Agenzien erfordert Untersuchungen, die auf das spezifische Problem der Dissemination der metastasierenden soliden Tumorzellen abzielen. Es sind verschiedene dimere Rutheniumkomplexe bekannt, die in ihren Strukturen durch das Vorliegen von Stickstoff-enthaltenden Brückenliganden charakterisiert sind, welche zu den folgenden Kategorien gehören: Di-Stickstoff-Heterocyclen, Pyridin-Ringe, die entweder direkt oder durch gesättigte und ungesättigte aliphatische Ketten aneinander gebunden sind. In allen Fällen können sie als kationische Ruthenium-Dimere klassifiziert werden. Sie wurden auch unter dem Gesichtspunkt ihrer elektrochemischen und photophysikalischen Eigenschaften ausgiebig untersucht (Creutz et al., Journal Am. Chem. Soc. 1973, 21, 1086).
Zusammenfassung der Erfindung
Hierin werden neue dimere Ruthenium-Komplexe, entweder anionisch oder neutral, entweder symmetrisch oder asymmetrisch, beschrieben. Die zwei Rutheniumatome dieser Komplexe haben den Oxidationszustand (III) und sind mittels eines heterocyclischen Stickstoffliganden, der mindestens zwei Stickstoffheteroatome enthält, verbunden. Diese Stickstoffheteroatome sind außerdem mit Substituenten verbunden, ausgewählt aus: Cl^–, OS(R₁R₂). Die Komplexe, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, zeigen eine beachtliche chemische Stabilität und eine hohe antimetastatische Aktivität. Sie können in der Prävention und Therapie von Tumoren, speziell solchen mit erhöhtem Grad metastatischer Diffusion, z.B. die Karzinome des Verdauungstrakts, mammäre Karzinome und Lungenkarzinome verwendet werden.
Beschreibung der Figuren
1a
Abnahme der prozentualen Extinktion (Absorbance) in H₂O bei T = 25°C für:
[Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-pyz)(Bsp. 4): ☐
[Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO))]₂(μ-pym)(Bsp. 7): O
[Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO))]₂(μ-4,4'-bipy)(Bsp. 8):

[Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO))]₂(μ-etbipy)(Bsp. 10): ♦
[trans-RuCl₄(Me₂SO))(Im)][ImH]: +
1b
Abnahme der prozentualen Extinktion (Absorbance) in physiologischem Puffer bei T = 25°C für:
[Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO))]₂(μ-pyz)(Bsp. 4): ☐
[Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO))]₂(μ-pyz)(Bsp. 7):

[Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO))]₂(μ-4,4'-bipy)(Bsp. 8): O
[Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO))]₂(μ-etbipy)(Bsp. 10):

[trans-RuCl₄(Me₂SO))(Im)][ImH]: +
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind dimere Ruthenium-Komplexe, die zu der Klasse der antineoplastischen Mittel gehören.
Wir haben festgestellt, daß das gleichzeitige Vorliegen von zwei Ruthenium-Kernen, verbunden mit strukturellen Gruppen, die von den bereits beschriebenen verschiedenen sind, Derivate mit beachtlicher Antitumoraktivität, insbesondere antimetastatischer Aktivität, produzieren. Diese Aktivität ist mit einer beachtlichen chemischen Stabilität verbunden, die diese Produkte zur pharmazeutischen Formulierung extrem geeignet macht.
Die Komplexe, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, haben die folgende allgemeine Formel (I):
worin
L einen heterocyclischen Liganden, enthaltend mindestens zwei Stickstoffheteroatome, wobei die Elektronenpaare der Stickstoffatome an der Bindung mit zwei Rutheniumatomen beteiligt sind, darstellt,
X, Y und Z sind unabhängig voneinander Cl^–, -OS(R₁R₂);
R₁ und R₂ sind unabhängig voneinander und stellen C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl und Aryl dar, oder R₁ und R2 bilden zusammen mit dem Schwefelatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring;
m ist eine ganz Zahl im Bereich von 0 bis 2, und wenn m nicht 0 ist, ist die negative Ladung der Verbindung der Formel (I) durch ein Q-Gegenion, das im pharmazeutischen Bereich verwendbar ist, neutralisiert.
Der heterocyclische Ligand L, der der Formel (I) entspricht, enthält immer zwei Stickstoffatome, die mittels ihrer Elektronenpaare an die zwei Rutheniumatome der Formel (I) gebunden sind. Die Stickstoffatome können entweder im selben heterocyclischen Ring, wie z.B. in Pyrazin oder Pyrimidin oder in zwei getrennten heterocyclischen Ringen vorliegen. In diesem Fall nimmt der Ligand L die Struktur A'-K-A'' an, worin A' und A'' die zwei Stickstoffheterocyclen darstellen, die an zwei Rutheniumatome gebunden sind und K für -COO-, -O-, -(CH₂)_n-, -(CH=CH)_n-, -(Aryl)_n-, -(Heterocyclus)_n-, -CH=CH-Phe-CH=CH-, -(C≡C)_n, worin n im Bereich von 0 bis 4 ist, darstellt.
Die heteroaromatischen Ringe und die fakultativen aromatischen Ringe, die in der A'-K-A''-Struktur enthalten sind, können entweder verschmolzen sein oder nicht und mit Alkyl-Gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben (wobei Methyl- und Ethyl-Gruppen bevorzugt sind), C_1-4-Alkoxy, Phenyl, CN, NO₂, substituiert sein.
Beispiele für nicht-kondensierte heteroaromatische Ringe sind: Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridin.
Beispiele für kondensierte heteroaromatische Ringe sind: Chinolin, Isochinolin, Carbazol.
Beispiele für kondensierte aromatische Ringe sind: Naphthalin, Anthracen, Phenantren.
Bevorzugte Beispiele der Liganden mit A'-K-A''-Struktur, deren Struktur im folgenden erläutert wird, sind:
4,4'-Bipyridyl: (A = A'' = Pyridin, K = -(CH₂)_n-, worin n = 0),
Bisimidazol: (A = A'' Imidazol, K = -(CH₂)_n-, worin n = 0), 1,2-Bis(4-pyridyl)ethan: (A = A'' = Pyridin, K = -(CH₂)_n-, worin n = 2),
2-Bis(4-pyridyl)Propan: (A = A'' = Pyridin, K = -(CH2)_n-, worin n = 3),
trans-l,2-Bis(4-pyridyl)ethylen: (A = A'' = Pyridin, K = -(CH)_n-, worin n = 1)
Was die Substituenten R₁ und R₂ angeht, so wird die -OS(R₁R₂)-Gruppe vorzugsweise durch Dimethylsulfoxid (R¹=R²=Methyl), Diethylsulfoxid (R₁=R₂=Ethyl) oder Tetramethylensulfoxid (R₁ und R₂ bilden zusammen mit dem S-Atom einen 5-gliedrigen Ring) dargestellt.
Wenn das Gegenion Q vorliegt, so wird es vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus einem Alkali- oder Erdalkalimetallkation, einem Kation der Formel NHR₃R₄R₅ ⁺, wobei R₃, R₄, R₅ entweder identisch oder verschieden voneinander sind und H, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl und Aryl sein können, oder NHR₃R₄R₅ ⁺ ist ein 5- bis 7-gliedriger Stickstoff-enthaltender Heterocyclus, gegebenenfalls fusioniert mit einer Benzyl-Gruppe. Bevorzugte Beispiele für Q sind Na⁺, K⁺, NH4⁺, NEt₄ ⁺(Ethylammonium), ImH⁺(Imidazolium).
Die zwei Ruthenium-Kerne, die durch den heterocyclischen Liganden L verknüpft sind, liegen in der Oxidationsstufe (III) vor. Die zwei Ru(III)-Kerne können entweder dieselben (symmetrische Dimere) oder verschiedene (asymmetrische Dimere) Koordinationsgruppen haben.
Die Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt werden, können entsprechend der Natur der L-Liganden entweder anionisch oder neutral sein; die negativen Ladungen von Anionen werden durch eine entsprechende Anzahl von Q-Kationen neutralisiert.
Durch Variieren von X und Y in der Formel (I) werden Dimere, die zu den folgenden drei Gruppen gehören, erhalten und im folgenden durch die Formeln (Ia)–(Ic) dargestellt, die alle von der allgemeinen Formel (I) mit umfaßt werden.

(Ia): dianionische symmetrische Ru(III)-Dimere: X=Y=Z=Cl^– (Ib): asymmetrische monoanionische Ru(III)-Dimere: X=Z=Cl^–; Y=OSR₁R₂ (Ic): symmetrische neutrale Dimere von Ru(III): X=Y=OSR₁R₂; Z=Cl^–-

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von Komplexen der Formel (I), insbesondere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia) bis (Ic).
Alle diese Verfahren umfassen eine Stufe, in der ein Vorläufer der Formel (III)
worin W für Cl^–, -OS(R₁R₂) steht und R₁, R₂ und m dieselbe Bedeutung wie oben beibehalten, mit dem Liganden L, der wie oben definiert ist, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und in adäquaten molaren Verhältnissen umgesetzt wird.
Was die asymmetrischen Ruthenium-Komplexe (Ib) angeht, so umfaßt das Verfahren die Isolierung einer Zwischenverbindung, die aus der Reaktion zwischen dem Vorläufer der Formel (III) und dem Liganden L erhalten wird. In einer zweiten Stufe wird das Zwischenprodukt mit einem anderen Vorläufer der Formel (III) umgesetzt, wobei die für W gewählte Bedeutung sich von der unterscheidet, die für den ersten Vorläufer ausgewählt worden war.
Nachfolgend werden die verschiedenen Verfahren zum Erhalt der Ruthenium-Verbindungen mit der Formel (Ia–Ic) spezifischer beschrieben.
Herstellung von dianionischen Ru(III)-Dimeren der Formel (Ia)
Die symmetrischen dianionischen dimeren Verbindungen der Formel (Ia) werden in einer einzigen Stufe, ausgehend vom Ru(III)-Vorläufer der Formel Q[trans-RuCl₄(R₁R₂SO)₂] (Q⁺ = Na⁺, K⁺, NH4⁺) der bei Raumtemperatur mit dem Liganden vorzugsweise in einem Molverhältnis von 1.0,5 in organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen, vorzugsweise Aceton, Methanol oder Aceton/Dimethylsulfoxid-Gemischen, nach dem nachfolgend angegebenen allgemeinen Reaktionsschema umgesetzt wird, erhalten:
In dieser Stufe reagieren zwei Moleküle des Vorläufers mit einem Molekül des Liganden L, wodurch die Substitution einer der zwei axialen Sulfoxid-Gruppe in jedem Vorläufermolekül und der Erhalt von Komplexen (Ia) in hohen Ausbeuten ermöglicht wird.
Herstellung von asymmetrischen monoanionischen Ru(III)-Dimeren der Formel (Ib)
Die asymmetrischen monoanionischen Ru(III)-Dimeren der Formel (Ib) werden in zwei Schritten erhalten: der erste ermöglicht die Monokoordination des Liganden an einen Ru(III)-Vorläufer (entweder anionisch oder neutral) der Formel (III); das Produkt wird isoliert und weiter mit dem komplementären Vorläufer (entsprechend neutral oder anionisch) umgesetzt, um das Endprodukt zu erhalten. Die Reaktion wird daher entsprechend den zwei möglichen Wegen, die im folgenden Schema aufgezeigt sind, durchgeführt:
Der bevorzugte Reaktionsweg zum Erhalt von erfindungsgemäßen Komplexen ist der folgende:
Schritt 1): Reaktion des bekannten Ru(III)-Vorläufers der Formel [mer-RuCl₃(Me₂SO)₃] (R₁=R₂=CH₃) mit dem L-Liganden in molaren Verhältnissen, die vorzugsweise von 1:2 bis 1:6 reichen, in einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Aceton oder Chloroform, nach dem nachfolgend angegebenen Reaktionsschema:
Während dieses Schritts reagiert der Vorläufer mit einem Molekül des Liganden L, was zur Substitution von einer oder zwei axialen Sulfoxid-Gruppen unter Erhalt monomerer Komplexe (II) mit hohen Ausbeuten führt. In diesen Komplexen sind zwei oder drei basische Gruppen des Liganden L noch für eine weitere Koordination verfügbar.
Schritt 2) Reaktion des monomerischen Komplexes der Formel (II) mit dem anionischen Ru(III)-Vorläufer der Formel p[trans-RuCl₄(R₁R₂SO)₂] in molaren Verhältnissen, die vorzugsweise im Bereich von 1:0,4 bis 1:0,75 liegen, in einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Nitromethan oder Methanol, nach dem nachfolgend angegebenen Schema:
Herstellung der symmetrischen neutralen Ru(III)-Dimeren der Formel (Ic).
Die symmetrischen neutralen Dimeren der Formel (Ic) werden in einem einzigen Schritt ausgehend von dem bekannten Ru(III)-Vorläufer der Formel [mer-RuCl₃(Me₂SO)₃] erhalten, der bei Raumtemperatur mit dem Liganden L vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 1:0,5 in einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Aceton oder Chloroform, nach dem unten angegebenen Schema umgesetzt wird:
In diesem Schritt werden zwei Moleküle des Vorläufers mit einem Molekül des Liganden L umgesetzt, was zur Substitution von einer oder zwei axialen Sulfoxid-Gruppen in jedem Molekül des Vorläufers führt; es werden Komplexe (Ic) in hohen Ausbeuten erhalten.
Überraschenderweise sind die dimeren Komplexe der vorliegenden Erfindung in Lösung, sowohl in wäßriger als auch in physiologischer, deutlicher stabiler als die Ruthenium-Verbindungen, die im Stand der Technik bereits bekannt sind. Wegen ihrer hohen Stabilität ist es möglich, die Unzulänglichkeiten, die mit der Verarbeitung von labilen Produkten verbunden sind, zu überwinden. Dies erleichtert nicht nur die Verabreichung, sondern auch die Herstellung von geeigneten pharmazeutischen Formulierungen mit geeigneter Dosierung und Verabreichung der aktiven Form der Verbindung.
Die Komplex der vorliegenden Erfindung können bei der Behandlung verschiedener Arten neoplastischer Krankheiten gewinnbringend eingesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von Komplexen der Formel (I) bei der Herstellung von Arzneimitteln bereit, die zur Prävention und Behandlung von Metastasen und Tumoren verwendbar sind. Die Verbindungen sind insbesondere für die Behandlung von soliden metastasierenden Tumoren, z.B. den Karzinomen des Verdauungstraktes, mammären Karzinomen, Lungentumoren, metastatischen Karzinomen und Lungenmetastasen von metastatischen Tumoren, einsetzbar.
Die Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann entweder vor oder nach der chirurgischen Entfernung des Primärtumors durchgeführt werden.
Wie in den in den Beispielen 15 und 16 beschriebenen experimentellen Resultaten gezeigt wird, zeigen die in vivo-Modelle, die mit der Behandlung eines metastasierenden soliden Tumors in Verbindung stehen, z.B. das mammäre MCa-Karzinom, mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutliche und statistisch signifikante Verringerung bei der Metastasenbildung. Diese Verringerung wird beobachtet, wenn die Behandlung vor einer chirurgischen Entfernung des Primärtumors durchgeführt wird oder danach. Diese neuen Komplexe erwiesen sich sowohl bezüglich ihrer präventiven Aktivität auf die Bildung von Metastasen als auch bezüglich ihrer inhibitorischen Aktivität auf Metastasen im fortgeschrittenen Wachstumsstadium als sehr interessant. Es ist darüber hinaus interessant, festzustellen, daß diese Verbindungen sich in verschiedenen Dosiskonzentrationen als wirksam erwiesen haben.
Die Verwendung dieser Komplexe in der Behandlung von Tumoren kann auch innerhalb polychemotherapeutischer Behandlungsprotokolle durchgeführt werden. Die Verbindungen der Erfindung können daher in Kombination mit anderen Antitumorarzneimitteln wie z.B. Cisplatin, 5-Fluoruracyl, Vinblastin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Anthracyclin, Taxol, in den oben angegebenen Pathologien eingesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend die Komplex der Formel (I) in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten und Verdünnern, bereit. In diesen Zusammensetzungen kann der Komplex der Formel (I) auch in Kombination mit bekannten Antitumor- und/oder antimetastatischen Arzneimitteln, wie den oben beispielhaft genannten vorliegen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, können zur parenteralen, oralen, topischen und transdermalen Verabreichung hergestellt werden. Die bevorzugten Wege der parenteralen Verabreichung sind der intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale und subkutane Weg.
Wenn die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in flüssiger Form sind, sind sie in Form einer Lösung oder Suspension, beide in wäßrigem oder nicht-wäßrigem Medium.
Alternativ können sie als gefriergetrockneter Feststoff formuliert werden, der durch Zusatz von flüssigem Medium unmittelbar vor der Verabreichung solubilisiert oder resuspendiert wird.
Wenn sie in fester oder halbfester Form sind, können die pharmazeutischen Zusammensetzungen Einlagen, Gel, Creme, Granulate, Pulver, Tabletten, Kapseln, Pillen usw. sein.
Die verschiedenen oben beschriebenen Zusammensetzungen können so formuliert werden, daß sie eine kontrollierte Abgabe der aktiven Verbindung haben.
Alle Präparationen der beschriebenen Formulierungen können nach dem Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, durchgeführt werden.
Für erläuternde, aber nicht beschränkende Zwecke der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Synthesebeispiele der Komplexe und die Charakteristika ihrer pharmakologischen Aktivität angeführt.
EXPERIMENTELLER TEIL
Herstellung der Ruthenium-Komplexe gemäß der Erfindung
BEISPIEL 1
Herstellung von [K][trans-RuCl₄(Me₂SO)₂]
Diese Verbindung wurde ausgehend von dem Vorläufer [Me₂SO)₂H][trans-RuCl₄(Me₂SO)₂] nach einem Verfahren, das identisch einem ist, das für das entsprechende Natriumsalz [Na][trans-RuCl₄(Me₂SO)₂] beschrieben wurde (E. Alessio, G. Balducci, M. Calligaris, G. Costa, W.M. Attia, G. Mestroni, Inorg. Chem. 1991, 30, 609), unter Verwendung von KCl anstelle von NaCl hergestellt.

Die physikalisch-chemischen Merkmale des Produktes [K][trans-RuCl₄(Me₂SO)₂] waren wie folgt:

Physikalischer Zustand	rotoranger mikrokristalliner Feststoff
Summenformel	C₄H₁₂Cl₄KO₂RuS₂
Molekulargewicht	438,24
Elementaranalyse
Theoretisch	C 10,9; H 2,76
Experimentell	C 10,8; H 2,71

Die Spektren in Lösung (UV-vis, NMR) bestätigten das Vorliegen des Anions [trans-RuCl₄(Me₂SO)₂]^–
BEISPIEL 2
Herstellung von [NH₄][trans-RuCl₄(Me₂SO)₂]
0,56 g [(Me₂SO)₂H][trans-RuCl₄(Me₂SO)₂] (1 mmol) wurden in 23 ml Ethanol und 0,3 ml H₂O gelöst. 96 mg NH₄Cl (1,8 mmol) wurden in 0,3 ml Wasser gelöst und unter Rühren zu der ersten Lösung gegeben. Das Produkt fiel bald als reichlicher orange gefärbter mikrokristalliner Feststoff aus, der unverzüglich im Vakuum filtriert wurde, mit kalten Aceton und Ethylether gewaschen wurde und schließlich vakuumgetrocknet wurde. Ausbeute: 0,3 g (75 %).
Die physikalisch-chemischen Merkmale von [NH₄][trans-RuCl₄(Me₂SO)₂] waren wie folgt:

Physikalischer Zustand oranger mikrokristalliner Feststoff

Summenformel C₄H₁₆NCl₄O₂RuS₂

Molekulargewicht 417,16

Elementaranalyse

Theoretisch C 11,5; H 3,87; N 3,36

Experimentell C 11,6; H 3,78; N 3,37
Die Spektren in Lösung (UV-vis, NMR) bestätigten das Vorliegen des Anions [trans-RuCl₄(Me₂SO)₂]-
BEISPIEL 3
Herstellung von [ImH][trans-RuCl₄(Me₂SO)₂]
0,5 g [(Me₂SO)₂H][trans-RuCl₄(Me₂SO)₂] (1 mmol) wurden in 23 ml Ethanol und 0,3 ml H₂O gelöst. 188 mg festes ImHCl (1,8 mmol) wurden unter Rühren zugegeben. Das Produkt fiel unverzüglich in Form eines reichlichen rot-orangen mikrokristallinen Feststoffs aus, der unverzüglich im Vakuum filtriert wurde, mit kaltem Ethanol, kaltem Aceton und Ethylacetat gewaschen wurde und im Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute: 0,35 g (75 %).

Die physikalisch-chemischen Merkmale von [ImH][trans-RuCl₄(Me₂SO)₂] waren wie folgt:

Physikalischer Zustand	rotoranger mikrokristalliner Feststoff
Summenformel	C₇H₁₇N₂Cl₄O₂RuS₂
Molekulargewicht	468,22
Elementaranalyse
Theoretisch	C 17,9; H 3,65; N 5,98
Experimentell	C 18,1; H 3,67; N 5,94

Die Lösungsspektren (UV-vis, NMR) bestätigten das Vorliegen sowohl des Anions [trans-RuCl₄(Me₂SO)₂]^– als auch des ImH⁺-Kations.
BEISPIEL 4
Herstellung von [Na][trans-RuCl₄(Me₂SO)₂](μ-pyz), das der Formel (Ia) entspricht, worin Q⁺=Na⁺, L=Pyrazin (pyz) und R₁=R₂=Methyl
0,200 g [Na][trans-RuCl₄(Me₂SO)₂] (47,4 mmol) wurden in 2,5 ml Me₂SO gelöst. Eine Lösung von 0,019 g Pyrazin (23,7 mmol) in 5 ml Aceton wurde unter Rühren zu dem System gegeben. Dann wurde die erhaltene trübe orange Lösung über Papier filtriert und der Filter wurde mit etwa 3 ml Aceton gewaschen. Die filtrierte Lösung wurde für eine Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Das Produkt präzipitierte als rote Mikrokristalle. Dann wurde es im Vakuum filtriert, mit kaltem Aceton und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0,20 g (83 %).

Die physikalische-chemischen Merkmale des Produktes waren wie folgt:

Physikalischer Zustand	rotoranger mikrokristalliner Feststoff
Summenformel	C₈H₁₆N₂Cl₄Na₂O₂Ru₂S₂·3(Me₂SO)·H₂O
Molekulargewicht	1020,44
Elementaranalyse
Theoretisch	C 16,5; H 3,56; N 2,75
Experimentell	C 16,6; H 3,52; N 2,71
UV/Vis Spektrum in H₂O (λ_max, nm)	470,5, 391

¹H-NMR-Spektrum in D₂O (ppm vs DSS): -14,3 (sehr breit, Me₂SO) IR-Spektrum (ausgewählte Frequenzen, Nujol, cm^–1): ν (S-O) 1074, vs; ν (Ru-S) 437, m; ν (Ru-Cl) 330, s.

BEISPIEL 5
Herstellung von [NH₄]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂ (μ-pyz), das der Formel (Ia) entspricht, worin Q⁺=NH4⁺, L = Pyrazin (pyz) und R₁=R₂=Methyl
38 mg [Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂ (μ-pyz) (0,037 mmol) wurden in 2 ml H₂O gelöst. Unter Rühren wurde der Lösung ein Überschuß an NH₄Cl zugesetzt. Es bildete sich ein dunkeloranges Präzipitat; dieses wurde in Vakuum filtriert, mit kaltem Aceton und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 23 mg (80 %). In Übereinstimmung mit der Elementaranalyse enthielt die Verbindung ein Molekül Kristallwasser.

Die physikalisch-chemischen Merkmale des Produktes waren wie folgt:

Physikalischer Zustand	rotoranger Feststoff
Summenformel	C₈H₂₄N₄Cl₈ O₂Ru₂S₂·H₂O
Molekulargewicht	776,20
Elementaranalyse
Theoretisch	C 12,3; H3,37; N 7,22
Experimentell	C 12,1; H 3,38; N 7,13
UV/vis Spektrum in H₂O (λmax, nm)	470,5, 391
¹H-NMR in D₂O (ppm vs DDS)	–14,3 (sehr breit, Me₂SO)

BEISPIEL 6
Herstellung von [K]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-pyz), das der Formel (Ia) entspricht wobei Q⁺=K⁺, L=Pyrazin (pyz) und R₁=R₂=Methyl
0,200 g K[trans-RuCl₄(Me₂SO)₂]-Komplex (46,0 mmol) wurden teilweise in 10 ml Aceton gelöst. 0,018 g Pyrazin (23,0 mmol) wurden unter Rühren zu dem Gemisch gegeben. Das System wurde für vier Stunden unter Rühren gehalten; das Präzipitat wurde dann im Vakuum filtriert, mit kaltem Aceton und Ethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0,15 g (80 %). (Die Verbindung war in Wasser nicht sehr löslich).

Die physikalisch chemischen Merkmale von [K]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-pyz) sind wie folgt:

Physikalischer Zustand	rotoranger mikrokristalliner Feststoff
Summenformel	C₈H₁₆N₂Cl₄O₂Ru₂S₂K₂
Molekulargewicht	800,07
Elementaranalyse
Theoretisch	C 12,0; H 2,02; N 3,52
Experimentell	C 12,0; H 2,24; N 3,24

Die spektroskopischen Merkmale des Produkts in Lösung waren dieselben wie die des entsprechenden Natriumsalzes.
BEISPIEL 7
Herstellung von [Na]₂[trans-RuClq(Me₂SO)]₂(μ-pyz), das der Formel (Ia) entspricht, wobei Q⁺=Na⁺, L=Pyrimidin (pym) und R₁=R₂=Methyl
Die Synthese wurde wie für das entsprechende Dimer mit Pyrazin durchgeführt. Auf 0,220 g [Na]2[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂ (52,1 mmol) in 2 ml Me₂SO und 0,021 g Pyrimidin (26,2 mmol) in 5 ml Aceton wurde ein rotoranges mikrokristallines Produkt erhalten. Ausbeute: 0,175 g (65,8 %).

Die physikalisch-chemischen Merkmale von [Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂ (μ-pym) waren wie folgt:

Physikalischer Zustand	rotoranger mikrokristalliner Feststoff
Summenformel	C₈H₁₆N₂Cl₄Na₂O₂Ru₂S₂·3(Me₂SO)·H₂O
Molekulargewicht	1020,44
Elementaranalyse
Theoretisch	C 16,5; H 3,56; N 2,75
Experimentell	C 16,6; H 3,49; N 2,69
UV/Vis-Spektrum in H₂O (λ_max, nm)	470, 402

¹H-NMR-Spektrum in D₂O (ppm vs DSS): –14,25 (sehr breit, Me₂SO); –10 (breit, H5; pym-Ru) IR-Spektrum (ausgewählte Sequenzen, Nujol, cm^–1): ν (S-O) 1081, vs; ν (Ru-S) 433, m; ν (Ru-Cl) 341, s.

BEISPIEL 7.bis
Herstellung von [ImH]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-pym), das der Formel (Ia) entspricht, wobei Q⁺=ImH⁺, L=Pyrimidin (pym) und R₁=R₂=Methyl
51 mg des Komplex [Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-pym) (0,05 mol) wurden in 9 ml Methanol gelöst. 42 mg (0,4 mmol) ImHCl wurde der Lösung zugesetzt, die unter Rühren gehalten wurde. Es wurde ein oranges Präzipitat erhalten, das im Vakuum filtriert wurde, mit Methanol und Ether gewaschen wurde und im Vakuum getrocknet wurde. Ausbeute: 35 mg (80 %).
Die physikalisch chemischen Merkmale von [ImH]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-pym) waren wie folgt:

Physikalischer Zustand oranger mikrokristalliner Feststoff

Summenformel C₁₄H₂₆N₆Cl₈O₂Ru₂

Molekulargewicht 860,28

Elementaranalyse

Theoretisch C 19,5; H 3,00; N 9,77

Experimentell C 19,2; H 2,96; N 9,57
Die spektroskopischen Merkmale des Produktes in Lösung waren dieselben wie des entsprechenden Natriumsalzes.
BEISPIEL 7.ter
Herstellung von [NH₄]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)₂](u-pym) das der Formel (a) entspricht, wobei Q⁺=NH4⁺, L=Pyrimidin (pym) und R₁=R₂=Methyl
80 mg des Komplexes [NH₄]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)₂] (0,19 mol) wurden partiell in 5 ml Methanol gelöst. 7,7 mg (entspricht 0,42 ml, 0,096 mmol) Pyrimidin wurden zu der Lösung gegeben, die unter Rühren gehalten wurden. 10 Minuten nach der Zugabe wurde eine klare orange gefärbte Lösung erhalten, aus der das Produkt durch Zusatz von Diethylether ausgefällt wurde. Das orange Präzipitat wurde im Vakuum filtriert, mit Methanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 45 mg (60 %).

Die physikalisch-chemischen Merkmale von [NH₄]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂ (μ-pym) waren wie folgt:

Physikalischer Zustand	oranger mikrokristalliner Feststoff
Summenformel	C₈H₂₄N₄Cl₈O₂Ru₂S₂·2H₂O
Molekulargewicht	794,21
Elementaranalyse
Theoretisch	C 12,1; H 3,55; N 7,05
Experimentell	C 12,4; H 3,50; N 6,85

Die spektroskopischen Merkmale des Produktes in Lösung waren dieselben wie die des entsprechenden Natriumsalzes.
BEISPIEL 8
Herstellung von [Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-4,4'-bipy), das der Formel (Ia) entspricht, wobei Q⁺=Na⁺, L=4,4'-Bipyridyl (4,4'-bipy) und R₁=R₂=Methyl
Die Synthese wurde wie für die entsprechende Verbindung mit Pyrazin durchgeführt. Aus 0,2 g Na[trans-RuCl₄(Me₂SO)₂] (47,4 mol) in 2 ml Di-Me₂SO und 0,037 g 4,4'-Bipyridyl (23,7 mmol) in 5 ml Aceton wurde ein oranges mikrokristallines Produkt erhalten. Ausbeute: 0,180 g (69,3 %):

Die chemisch-physikalischen Merkmale des Produktes [Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-4,4'-bipy) waren wie folgt:

Physikalischer Zustand	rotoranger mikrokristalliner Feststoff
Summenformel	C₁₄H₂₀N₂Cl₈Na₂O₂Ru₂S₂3(Me₂SO)·H₂O
Molekulargewicht	1096,54
Elementaranalyse
Theoretisch	C 21,9; H 3,68; N 2,55
Experimentell	C 21,4; H 3,79; N 2,25
UV/Vis-Spektrum in H₂O (λ_max, nm)	459, 395

¹H-Spektrum in D₂O (ppm vs DSS): –16 )weit. H1. H6. H1'. H6'; bipy-Ru); –14,4 (sehr breit, Me₂SO); –4,4 (breit, H3, H5, H3', H5'; bipy-Ru) IR-Spektrum (ausgewählte Sequenzen, Nujol, cm^–1): ν (S-O) 1096, vs; ν (Ru-S) 434, s; ν (Ru-Cl) 338, s.

BEISPIEL 9
Herstellung von [ImH]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)₂] (μ-4,4'-bipy), das der Formel (Ia) entspricht, worin Q⁺=ImH⁺, L=4,4'-Bipyridyl, R₁=R₂=Methyl
35 mg [Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-4,4'-bipy) (0,032 mmol) wurden in 3 ml H₂O gelöst und es wurden 31,3 mg festes ImHCl (0,3 mmol) zugegeben. Innerhalb weniger Stunden wurde die Bildung von dunkelorangen Kristallen beobachtet. Ausbeute 18 mg (60 %).

Die physikalisch-chemischen Merkmale des Produktes [ImH]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-4,4'-bipy) waren wie folgt:

Physikalischer Zustand	rotoranger mikrokristalliner Feststoff
Summenformel	C₂₀H₃₀N₆Cl₈O₂Ru₂S₂
Molekulargewicht	936,38
Elementaranalyse
Theoretisch	C 25,6; H 3,23; N 8,97
Experimentell	C 25,6; N 3,18; N 8,70
UV/Vis-Spektrum in H₂O (λ_max, nm)	459, 395

¹H-Spektrum in D₂O (ppm vs DSS): –16 (breit, H1, H6, H1', H6'; bipy-Ru); –14,4 (sehr breit, Me₂SO); –4,4 (breit, H3, H5, H3', H5'; bipy-Ru); 7,46 (ImH⁺); 8,67 (ImH⁺) IR-Spektrum (ausgewählte Sequenzen, Nujol, cm^–1): ν (S-O) 1083, vs; ν (Ru-S) 431, m; ν (Ru-Cl) 335, s.

BEISPIEL 10
Herstellung von [Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-etbipy), das der Formel (Ia} entspricht, wobei Q⁺=Na⁺, L=1,2-Bis(4-pyridyl)ethan (etbipy) und R₁=R₂=methyl
Die Synthese wurde wie für die entsprechende Verbindung mit Pyrazin durchgeführt. Aus 0,230 g Na[trans-RuCl₄(Me₂SO)₂] (54,5 mmol) in 2,5 ml Me₂SO und O,050 g 1,2-Bis(4-pyridyl)ethan (27,1 mmol) in 5 ml Aceton wurde ein oranges mikrokristallines Produkt erhalten. Ausbeute: 0,2 g (65,3 %).

Die physikalisch-chemischen Merkmale von [Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-etbipy) waren wie folgt:

Physikalischer Zustand	oranger mikrokristalliner Feststoff
Summenformel	C₁₆H₂₄Cl₈O₂Ru₂S₂Na₂·3(Me₂SO)-1H₂O
Molekulargewicht	1124,6
Elementaranalyse
Theoretisch	C 23,5; H 3,9; N 2,49
Experimentell	C 22,4; H 3,7; N 2,46
UV/Vis-Spektrum in H₂O (λ_max, nm)	462, 394

¹H-Spektrum in D₂O (ppm vs DSS): –14,4 (sehr breit, Me₂SO); –4,2 (breit, H3, H5, H3', H5'; etbipy-Ru); –3,8 (4, s; -(CH₂)₂-). IR-Spektrum (ausgewählte Sequenzen, Nujol, cm^–1): ν (S-O) 1050, vs; ν (Ru-S) 436, m; ν (Ru-Cl) 336, s.

BEISPIEL 10bis
Herstellung von [ImH]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-etipy), das der Formel (Ia) entspricht, wobei Q⁺=ImH⁺, L=1,2-Bis(4-pyridil)ethan (etbipy) und R₁=R₂=Methyl
50 mg [Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-etbipy)·3(Me₂SO)·1H₂O (0,044 mmol) wurden in 10 ml Methanol gelöst; die Lösung wurde auf Papier filtriert und dann unter Rühren gehalten; 48 mg ImHCl (0,46 mmol) wurden zugesetzt. Es bildete sich schnell ein oranges festes Produkt, dieses wurde im Vakuum filtriert, mit Methanol und Ethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Die physikalisch-chemischen Merkmale von [ImH]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-etbipy) waren wie folgt:

Physikalischer Zustand oranger Feststoff

Summenformel C₂₂H₃₄N₆Cl₈O₂Ru₂S₂

Molekulargewicht 964,40

Elementaranalyse

Theoretisch C 27,4; H 3,55; N 8,71

Experimentell C 27,1; H 3,56; N 8,60
Die spektroskopischen Merkmale des Produktes in Lösung waren dieselben wie die des entsprechenden Natriumsalzes.
BEISPIEL 11
Herstellung von mer,cis-RuCl₃(Me₂SO)(Me₂SO)(pyz), das der Formel (II) entspricht, wobei L-Pyrazin (pyz) und R₁=R₂=Methyl
0,150 g mer,cis-RuCl₃(Me₂SO)₂(Me₂SO) (0,34 mmol) in 3 ml CHCl₃ wurden zu einer Lösung von 0,082 g Pyrazin (1 mmol) in 1 ml CHCl₃ gegeben. Die rote Lösung wurde trüb und wurde mit Papier filtriert. Das erhaltene homogene System wurde für eine Nacht bei Raumtemperatur gehalten; es wurde dann im Vakuum ohne Erwärmen auf etwa die Hälfte seines Volumens konzentriert, es wurden wenige Tropfen Ethylether zugegeben und das Gemisch wurde für wenige Stunden bei 4°C gehalten. Ein ockerfarbenes kristallines Präzipitat bildete sich, dieses wurde im Vakuum filtriert, mit Chloroform und Ethylether gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Um eine Vervollständigung der Präzipitation der Verbindung zu erreichen, war es zweckdienlich, das System für ein paar Tage bei 4°C zu halten oder in anderer Weise die filtrierte Lösung zu gewinnen und sie im Vakuum zu konzentrieren, so daß eine zweite Produktfraktion erhalten wurde. Ausbeute: 0,110 g (72 %).

Die physikalisch-chemischen Merkmale von mer,cis-RuCl₃(Me₂SO)(Me₂SO)(pyz) waren wie folgt:

Physikalischer Zustand	ockerfarbener mikrokristalliner Feststoff
Summenformel	C₈H₁₆N₂Cl₃O₂RuS₂
Molekulargewicht	443,76
Elementaranalyse
Theoretisch	C 21,7; H 3,63; N 6,31
Experimentell	C 22,0; H 3,62; N 6,26
UV/Vis-Spektrum in Me₂SO (λ_max, nm)	437, 371

¹H-Spektrum in DMSOd₆ (ppm vs TMS): –12,7 (sehr breit, Me₂SO); –5 (sehr breit, H2, H6; pyz-Ru); –0,6 (breit, H3, H5; pyz-Ru); ⁺9,1 (breit, Me₂SO). IR-Spektrum (ausgewählte Sequenzen, Nujol, cm^–1): ν (asymmetrische Deformationsschwingung pyz) 1588, m; ν (S-O) 1098; ν (S-O) 912; ν (Ru-O) 488, m; ν (Ru-S) 422, m; ν (Ru-S) 422, m; ν (Ru-Cl) 353, 337, s.

BEISPIEL 12
Herstellung von [NH₄][trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-pyz)[mer,cis-RuCl₃(Me₂SO)(Me₂SO)], entsprechend der Formel (Ib), wobei p⁺ = NH4⁺, L=Pyrazin (pyz) und R₁=R₂=Methyl
53 mg mer,cis-RuCl3(Me₂SO)(Me₂SO)(pyz) (0,12 mmol) in 50 ml CHCl₃ wurden zu einer Lösung, die 63 mg [NH₄][trans-RuCl₄(Me₂SO)₂] (0,15 mmol) in 7 ml Methanol enthielt, gegeben. Innerhalb weniger Stunden wurde ein oranges Präzipitat gebildet, das dann filtriert wurde; es wurde mit kaltem Methanol, Chloroform und Ethylether gewaschen. Ausbeute: 60 %.
Die physikalisch-chemischen Merkmale von [NH₄][trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-pyz)[mer,cis-RuCl₃(Me₂SO)(Me₂SO)] waren wie folgt:

Physikalischer Zustand feste gelbe Verbindung

Summenformel C₁₀H₂₆N₃Cl₇O₃Ru₂S₃·CH₃OH·1/2CHCl₃

Molekulargewicht 874,55

Elementaranalyse

Theoretisch C 15,8; H 3,51; N 4,80

Experimentell C 15,9; H 3,58; N 4,83

UV/Vis-Spektrum in Me₂SO (λ_max, nm) 389

¹H-Spektrum in D₂O (ppm vs TMS): –14,4 (sehr weit, Me₂SO); 9,8 (weit, Me₂SO) IR-Spektrum (ausgewählte Sequenzen, Nujol, cm^–1): ν (S-O) 1089 vs; ν (S-O) 912, vs; ν (S-O) 912, vs; ν (Ru-O) 494, m; ν (Ru-S) 434, m; ν (R-Cl) 335, vs.

BEISPIEL 13
Herstellung von [mer,cis-RuCl₃(Me₂SO)(Me₂SO)₂(μ-pyz)], das der Formel (Ic) entspricht, wobei L=Pyrazin (pyz) und R₁=R₂=Methyl
0,009 g Pyrazin (11,2 mmol), gelöst in 5 ml CHCl₃, wurden zu 0,100 g mer-RuCl₃(Me₂SO)(Me₂SO), gelöst in 5 ml CHCl3, gegeben und die rote Lösung wurde bei Raumtemperatur unter magnetischem Rühren gehalten. Das System wurde infolge der Bildung des Reaktionsproduktes trüb, welches dann für eine Nacht unter Rühren umgesetzt wurde. Das gelbe Präzipitat wurde schließlich abfiltriert, mit CHCl₃ und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0,065 g (71 %).

Die physikalisch-chemischen Merkmale des Produktes [mer,cis-RuCl₃(Me₂SO)(Me₂SO)]₂(μ-pyz) waren wie folgt:

Physikalischer Zustand	feste gelbe Verbindung
Summenformel	C₁₂H₂₈N₂Cl₆O₄Ru₂S₄
Molekulargewicht	807,4
Elementaranalyse
Theoretisch	C 17,8; H 3,50; N 3,47
Experimentell	C 16,8; H 3,00; N 3,08
UV/Vis-Spektrum in Me₂SO (λ_max nm)	439, 378

¹H-Spektrum in DMSOd₆ (ppm vs TMS): 13,2 (Me₂SO); + 8,3 (Me₂SO). IR-Spektrum (ausgewählte Sequenzen, Nujol, cm^–1): ν (S-O) 1106, vs; v (S-O) 893, vs; ν (Ru-O) 494, vs; ν (Ru-S) 426, m; ν (Ru-Cl) 341, vs.

Stabiliätstest der Verbindungen
BEISPIEL 14
Stabilität in wäßrigen Lösungen
Die Stabilität der erhaltenen Komplexe wurde in wäßrigen und physiologischen Lösungen entsprechend der zeitlichen Veränderung der Extinktion im UV/Vis-Spektrum untersucht. Das Existenzmaximum bei 390 nm wurde ausgewählt und die prozentuale Abnahme der Extinktion mit der Zeit wurde gemessen.
Die Experimente wurden bei einer Temperatur von 25,0°C in wäßrigen Lösungen (destilliertes Wasser) und in physiologischer Lösung (pH=7,4, 0,1M Phosphatpuffer, 0,1M NaCl) der Verbindung bei einer Konzentration von 1 × 10^–4 M für die Dauer von 140 Minuten durchgeführt.
Es wurden Stabilitätstests für die folgenden Verbindungen durchgeführt:
[Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-pyz) (Bsp. 4)
[Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-pyz) (Bsp. 7)
[Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-4,4'-bipy) (Bsp. 8)
[Na]₂[trans-RuCl₄(Me₂SO)]₂(μ-etbipy) (Bsp. 10)
Dieser Stabilitätstest wurde auch an einem bekannten Ruthenium-Komplex der Formel [trans-RuCl₄(Me₂SO)(Im)][ImH] (WO 98/00431) durchgeführt.
Die 1a und 1b zeigen die prozentuale Abnahme der Extinktion mit der Zeit, was die Hydrolyse des Komplexes anzeigt. Die Extinktionsabnahme wurde reduziert, wenn die Komplexe in Wasser gelöst wurden, während sie deutlicher wurde, wenn dieser Stabilitätstest in physiologischer Lösung durchgeführt wurde.
Allgemein waren die neuen Komplexe in Lösung stabiler als der bekannte Komplex. Auch in der physiologischen Lösung, in der die Hydrolyse aller Verbindungen schneller als in Wasser ist, wiesen die neuen Serien an Ruthenium-Derivaten erwiesene Vorteile bezüglich der Stabilität im Vergleich zu den bekannten Ruthenium-Komplexen auf.
Tests auf biologische Aktivität
BEISPIEL 15
In vivo-Tests auf die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Mäusen, die von mammärem MCa-Karzinom befallen waren: Präventionsaktivität bei der Bildung von Lungenmetastasen
Fünf Gruppen weiblicher verwandter CBA-Mäuse mit einem Gewicht von 23 ± 3 g wurden mit 10^–6 lebensfähigen Zellen (bestimmt durch die Trypen-Blau-Exklusion) mammären MCa-Karzinom in 0,05 ml Dulbecco's gepufferter Calcium- und Magnesium-freier Lösung (PBS), pH 7,4, durch intramuskuläre Injektion mit einer sterilen Insulinspritze inokuliert. Die Tumorzellen stammten von Spendern desselben Stamms, die mit denselben Tumorzellen injiziert worden waren, und zwar nach demselben Verfahren zwei Wochen vorher. Die Suspension von Tumorzellen wurde in PBS durch mechanisches Zerkleinern der Tumormasse, die von Donormäusen erhalten worden war, und außerdem Entfernen von Gewebedebris und Zellen durch Filtration durch eine Doppelschicht steriler Gase und Zentrifugation bei 250 × g für 10 Minuten hergestellt. Verwandten Tieren wurden aus einer Kolonie von Chester Beatthy, London (UK) erhalten, die im Tiergebäude der University of Trieste nach den Verfahren, die für die Haltung von verwandten (kin) Tieren akzeptiert sind, gewachsen waren. Die mammäre MCa-Karzinom-Tumorzellinie stammt aus einem Vorrat von Tumorzellen, der ursprünglich vom Rudjer Boskovic Institute Zagreb (HR) erhalten worden war und der in flüssigem Stickstoff gelagert wurde.
Vom Tag 11 bis zum Tag 16 nach der Tumorzellemimplantation wurden Gruppen aus fünf Mäusen intraperitoneal mit einer sterilen Insulinspritze jeweils wie folgt behandelt mit:
Gruppe 2, Kontrolle (10 Tiere): 10 ml/kg Körper/Tag sterile und pyrogenfreie physiologische Lösung;
Gruppe 2 (zwei Untergruppen a, b, jeweils mit 5 Tieren): 7,5 (a), 15 (b) mg/kg Körpergewicht/Tag der Verbindung, die wie in Beispiel 4 hergestellt worden war, in steriler und pyrogenfreier physiologischer Lösung;
Gruppe 3 (zwei Untergruppen c, d, aus jeweils 5 Tieren): 15 (c), 30 (d) mg/kg Körpergewicht/Tag der Verbindung, die wie in Beispiel 7 hergestellt worden war, in steriler und pyrogenfreier physiologischer Lösung;
Gruppe 4 (zwei Untergruppen e, f, aus jeweils 5 Tieren): 25 (e), 50 (f) mg/kg Körpergewicht/Tag der Verbindung, die wie in Beispiel 8 hergestellt worden war, in steriler und pyrogenfreier physiologischer Lösung;
Gruppe 5 (zwei Untergruppen, g, h, aus jeweils 5 Tieren): 12,5 (g), 25 (h) mg/kg Körpergewicht/Tag der Verbindung, die wie in Beispiel 10 beschrieben hergestellt worden war, in steriler und pyrogenfreier physiologischer Lösung.
Die verabreichten Dosen waren entweder auf LD_0,1 oder die Hälfte davon oder ein Viertel davon genährter, wobei diese Werte getrennt mit Tieren desselben Stamms und Geschlecht und mit demselben Körpergewicht für eine intraperitoneale Behandlung, die über 6 aufeinanderfolgende Tage ging, nach dem Verfahren von Lichtfield und Wilcoxon und mit einer Beobachtungszeit von 10 Tagen nach der letzten Dosis, berechnet worden war.
Am Tag 17 nach der Tumorzellenimplantation wurde der Primärtumor nach allgemeiner Anästhesie der Tiere durch intraperitoneale Injektion von 125 mg/kg Ketamin chirurgisch entfernt.
Am Tag 29 seit der Tumorzellenimplantation wurden die Tiere durch cervikale Dislokation zur Beurteilung von jungen Metastasen getötet. Die Lungen wurden unmittelbar nach dem Töten aus den Tieren abduziert, in einzelne Lappen aufgeteilt, die dann unverzüglich mit einem Mikroskop mit niedriger Vergrößerung untersucht, wobei dieses mit einem graduierten Okulargitter für die Messung der Größe der Metastasen, in dem die orthogonalen Achsen a und b (a < b) identifiziert wurden, ausgerüstet war. Metastasen wurden durch die Größe klassifiziert und das metastatische Tumorgewicht wurde für jedes Tier als Summe jedes einzelnen Metastasengewichts berechnet, wobei jede Metastase als Rotationsfestkörper angesehen wurde, der sich um die oben genannten Achsen entwickelt hatte und nach der Formel (π/6)·a²·b berechnet wurde. Die erhaltenen experimentellen Daten wurden dann durch geeignete statistische Tests bearbeitet.
Die Resultate sind in Tabelle 1 angegeben, wobei die Körpergewichtsveränderung vom Beginn (Tag 11) bis zum Ende (Tag 16) der Behandlung bezüglich der unbehandelten Kontrollen und die Zahl und das Gewicht der Lungenmetastasen, die in Tiergruppen erhalten wurden, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt wurden, im Vergleich zu der Kontrollgruppe, die mit steriler und pyrogenfreier physiologischer Lösung behandelt wurde, angegeben sind.
Die in Tabelle 1 angegebenen Daten zeigen, daß alle vier Verbindungen während der Behandlung von den Tieren gut toleriert wurden, wie es durch die knappe statistische Relevanz der Körpergewichtsveränderung im Vergleich zu den Kontrollen zu erkennen ist.
Keine der untersuchten Verbindungen zeigte bei einer der getesteten Dosierung eine Variation im Wachstum des Primärtumors. Allerdings wurde unter den getesteten Verbindungen bei denen, die in den Beispielen 4, 7 und 10 beschrieben wurden, eine deutliche Verringerung in der Anzahl und eine noch deutlicherer Reduzierung beim Gewicht der Lungenmetastasen bei 2 Dosiskonzentrationen. In einigen Fällen ist die Reduktion des durchschnittlichen Werts für Metastasen auf weniger als 5 % der Kontrollen reduziert.
BEISPIEL 16
In vivo-Untersuchung der Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in Mäusen, die mit mammären MCa-Karzinom befallen sind: Inhibierungsaktivität auf Lungenmetastasen im fortgeschrittenen Wachstumsstadium
Fünf Gruppen weiblicher verwandter (kin) CBA-Mäuse mit einem Gewicht von 23 ± 3 g wurden mit 10^–6 lebensfähigen mammären MCa-Zellen (bestimmt durch Trypanblau-Exklusion) in 0,05 ml Dulbecco's gepufferter Calcium- und Magnesium-freier Lösung (PBS), pH 7,4, durch intramuskuläre Injektion mit einer sterilen Insulinspritze inokuliert. Die Tumorzellen stammten von Donoren desselben Stamms, denen dieselben Tumorzellen nach denselben Verfahren zwei Wochen vorher injiziert worden waren. Die Suspension von Tumorzellen wurde in PBS durch mechanisches Zerkleinern der Tumormasse, die aus Donormäusen erhalten worden war, hergestellt, dann wurde eine weitere Entfernung von Gewebedebris und Zellen durch Filtration durch eine Doppelschicht aus steriler Gaze und Zentrifugation mit 250 × g für 10 Minuten durchgeführt. Kin-Tiere wurden aus einer Kolonie von Chester Beatthy, London (UK) erhalten und waren im Tierhaus der University of Triest nach den Verfahren, die für die Haltung von kin-Tieren akzeptiert sind, gewachsen worden waren, erhalten. Die mammäre MCa-Karzinom-Tumorzellinie stammte aus einem Vorrat von Tumorzellen, die ursprünglich vom Rudjer Boskovic Institut, Zagreb (HR) erhalten worden waren, der in flüssigem Stickstoff gelagert wurde.
Am Tag 14 nach Tumorzellenimplantation wurde der Primärtumor nach allgemeiner Anästhesie der Tiere durch intraperitoneale Injektion von 125 mg/kg Ketamin chirurgisch entfernt.
Von Tag 15 bis Tag 20 nach Tumorzellenimplantation wurden die fünf Mäusegruppen intraperitoneal mit einer sterilen Insulinspritze jeweils behandelt mit:
Gruppe 1, Kontrolle (7 Tiere): 10 ml/kg Körpergewicht/Tag sterile und pyrogenfreie physiologische Lösung;
Gruppe 2 (7 Tiere): 28 mg/kg Körper/Tag der Verbindung, wie sie in Beispiel 4 hergestellt worden war, in steriler und pyrogenfreier physiologischer Lösung;
Gruppe 3 (7 Tiere): 28 mg/kg Körpergewicht/Tag der Verbindung, wie sie in Beispiel 7 hergestellt worden war, in steriler und pyrogenfreier physiologischer Lösung;
Gruppe 4 (7 Tiere): 51 mg/kg Körpergewicht/Tag der Verbindung, wie sie in Beispiel 8 hergestellt worden war, in steriler und pyrogenfreier physiologischer Lösung;
Gruppe 5 (7 Tiere): 52 mg/kg Körpergewicht/Tag der Verbindung, wie sie in Beispiel 10 hergestellt worden war, in steriler und pyrogenfreier physiologischer Lösung.
Die Dosen, die der LD_0,05 entsprachen, wobei dieser wert getrennt bei Tieren desselben Stamms und Geschlechts und mit demselben Körpergewicht getrennt berechnet worden war, wurde intraperitoneal für sechs aufeinanderfolgende Tag nach dem Verfahren von Lichtfeld und Wilcoxon verabreicht und es erfolgte eine Beobachtungszeit von 10 Tagen nach der letzten Dosis.
Am Tag 28 nach der Tumorzellenimplantation wurden die Mäuse durch zervikale Dislokation getötet, und die Lungen wurden unmittelbar nach dem Töten aus den Tieren abduziert, in einzelne Lappen geteilt, die unverzüglich mit einem Mikroskop mit geringer Vergrößerung beobachtet wurden, wobei dieses Mikroskop mit einem graduierten Okulargitter für die Messung der Metastasen ausgestattet war, wobei die orthogonalen Achsen a und b (a < b) identifiziert wurden. Die Metastasen wurden dann nach Größe klassifiziert und das metastatische Tumorgewicht wurde für jedes Tier aus der Summe jedes einzelnen Metastasengewichts, wobei diese als Rotationsfestkörper angesehen wurden, der sich um die genannten Achsen entwickelt hatten, nach der Formel (π/6)·a²,b berechnet. Die erhaltenen experimentellen Daten wurden dann durch geeignete statistische Tests verarbeitet. Die Resultate sind in Tabelle 2 angegeben, in der die Zahl und das Gewicht der Lungenmetastasen, die in Tiergruppen, welche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt worden waren, im Vergleich zu der Kontrollgruppe, die mit steriler und pyrogenfreier physiologischer Lösung behandelt worden waren, erhalten wurden, angegeben sind.
Tabelle 2 Wirkungen der nachoperativen Behandlung mit den Verbindungen, die in den Beispielen, 4, 7, 8, 10 beschrieben sind, auf die spontanen Lungenmetastasen von mammären MCa-Karzinom in CBA-Mäusen
Die in Tabelle 2 angegebenen Daten bestätigen die Aktivität der Verbindungen der Beispiele 4, 7, 8, 10 auf Lungenmetastasen des mammären MCa-Karzonoms. Alle vier Verbindungen und speziell die Verbindungen der Beispiele 8 und 10 waren fähig, das Wachstum der Lungenmetastasen dieses Tumors deutlich zu reduzieren.
Die Ruthenium-Dimere der Beispiele 4, 7, 8, 10, die bezüglich ihrer pharmakologischen Aktivität am mammären MCa-Karzinommodell der CBA-Maus untersucht wurden, zeigten die Fähigkeit, selektiv auf Lungenmetastasen zu wirken. Eine derartige Fähigkeit stand nicht in Korrelation mit analogen Wirkungen auf das Wachstum des Primärtumors.
BEISPIEL 17
In vitro-Cytotoxizität von Komplexen der vorliegenden Erfindung auf murine TS/A-Adenokarzinomzellen
4 × 10³ murine TS/A-Adenokarzinomzellen, resuspendiert in 200 μl RPMI-1640-Medium, das mit 10 % FCS (fötales Kälberserum), 2 mM Glutamin und 50 μg/ml Gentamicinsulfat ergänzt war, wurden in eine Platte mit 96 Vertiefungen ausgesät. Nach 24 Stunden Inkubation bei 37°C in 5 % CO₂ wurden die Komplexe, wie sie in Beispiel 4 (A), in Beispiel 7 (B), in Beispiel 8 (C) und in 10 (D) beschrieben sind, jeweils solubilisiert in RPMI-1640-Medium, das mit 5 % FCS, 2 mM Glutamin und 50 μg/ml Gentamicinsulfat ergänzt war, zu den Zellen gegeben, und zwar jeweils mit einer Endkonzentration von 10^–4, 10^–5 und 10^–6 M. Zell-Lebensfähigkeitstests wurden nach 24, 48 und 72 Stunden des Ausgesetztseins mit den Verbindungen durchgeführt, indem sowohl der Effekt auf die Proteinsynthese als auch auf die Mitochondrienaktivität durch kolorimetrische Assays, dem Solphorhodamin B-Test (SRB) und die MTT-Analyse, durchgeführt wurden. Jeder Wert (optische Dichte) ist der durchschnittliche Prozentwert ± S.E. gegenüber den unbehandelten Kontrollen.
Werte wie z.B. * p<0,05, ** p<0,01 geben durchschnittliche Werte an, die sich statistisch von den Kontrollen unterscheiden. Varianz-Analyse und Dunnet-Test wurden in der Vergleichsanalyse verwendet.
Die Resultate sind in Tabelle 3 angegeben, worin sowohl die Wirkung auf die Proteinsynthese (SRB) als auch die Mitochondrienaktivität (MTT) für jeden Komplex, der bei unterschiedlichen Dosierungen untersucht wurde, nach unterschiedlichen Behandlungszeiten angegeben sind.
Die in Tabelle 3 angegebenen Daten zeigen, daß die dimeren Komplex der Erfindung spärliche antiproliverative Wirkung zeigen, wenn sie in vitro auf Tumorzellen untersucht wurden, selbst wenn hohen Dosen angewendet wurden. In der Tat war die Inhibierung der Zellproliferation bei Dosen unter 10^–4 M nicht offensichtlich. Unter diesen Bedingungen verursachten die Komplexe keine cytotoxische Wirkung. Obgleich eine gewisse antiproliverative Aktivität auf Zellen beobachtet wurden, die mit den Komplexen der Beispiele 4 und 8 über einen langen Zeitraum behandelt worden waren, scheint dieser Effekt spärlich und reversibel zu sein. In der Tat gewannen die Zellen ihre ursprüngliche proliverative Fähigkeit nach den ersten 24 Stunden der Behandlung wieder, wie es aus den Daten, die für die Ausgesetztseinzeit von 48 und 72 Stunden angegeben wurden. Diese Daten zeigen, daß die antimetastatische Aktivität der erfindungsgemäßen Komplexe nicht nur einer cytotoxischen in vitro-Wirkung zugeschrieben werden konnten.

Claims

Rutheniumkomplexe der Formel (I):
worin – L einen heterocyclischen Liganden, enthaltend mindestens zwei Stickstoffheteroatome, wobei die Elektronenpaare der Stickstoffatome an der Bindung mit zwei Rutheniumatomen beteiligt sind, darstellt, – X, Y und Z sind unabhängig voneinander Cl^–, OS(R₁R₂); – R₁ und R₂ sind unabhängig voneinander und stellen C_1-6-Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und Aryl dar, oder R₁ und R₂ bilden zusammen mit einem Schwefelatom (S) einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, – m ist eine ganz Zahl im Bereich von 0 bis 2, und wenn m nicht 0 ist, ist die negative Ladung der Verbindung der Formel (I) durch ein Q-Gegenion, das im pharmazeutischen Bereich verwendbar ist, neutralisiert.
Komplexe gemäss Anspruch 1, wobei die zwei Stickstoffheteroatome, gebunden an die zwei Rutheniumatome der Formel (I), im gleichen heterocyclischen Ring vorhanden sind.
Komplexe gemäss Anspruch 1, wobei die zwei Stickstoffheteroatome, gebunden an die zwei Rutheniumatome der Formel (I), in zwei getrennten heterocyclischen Stickstoffringen, A' und A'', enthalten sind, wobei der L-Ligand eine A'-K-A''-Struktur annimmt und K -COO-, -O-, -(CH₂)_n-, -(CH=CH)_n-, -(Aryl)_n-, -(Heterocyclus)_n-, -CH=CH-Phe-CH=CH- oder -(C≡C)_n darstellt, worin n im Bereich von O bis 4 ist.
Komplexe gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der heterocyclische Ligand L ein oder mehrere Heterocyclen enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridin, Chinolin, Isochinolin und Carbazol.
Komplexe gemäss Anspruch 3, wobei die A'-K-A''-Struktur durch eine der Strukturen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 4,4'-Bipyridyl: (A = Pyridin, K = -(CH₂)_n-, n = 0), Bisimidazol: (A = Imidazol, K = -(CH₂)_n-, n = 0), 1,2-Bis(4-pyridyl)ethan: (A = Pyridin, K = -(CH₂)_n-, n = 2), 2-Bis(4-pyridyl)propan: (A = Pyridin, K = -(CH₂)_n-, n = 3), trans-l,2-Bis(4-pyridyl)ethylen: (A = Pyridin, K = -(CH)_n-, n = 1) dargestellt wird.
Komplexe gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei sowohl R₁ als auch R₂ unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl darstellen, oder R₁ und R₂ bilden zusammen mit dem S-Atom einen 5-gliedrigen Ring (Tetramethylensulfoxid).
Komplexe gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Gegenion Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Alkali- oder Erdalkalimetallkation, einem Kation der Formel NHR₃R₄R₅ ⁺, wobei R₃, R₄ und R₅ entweder identisch oder verschieden voneinander sind und H, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl und Aryl sein können, oder NHR₃R₄R₅ ⁺ ist ein 5- bis 7-gliedriger Stickstoffheterocyclus, gegebenenfalls fusioniert mit einer Benzylgruppe.
Komplexe gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Na⁺, K⁺, NH₄ ⁺, NEt₄ ⁺ (Ethylammonium) oder ImH⁺ (Imidazolium).
Komplexe gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 in Form von symmetrischen dianionischen Ru(III)-Dimeren, wobei Y=X=Z=Cl^– und m = 2 ist.
Komplexe gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 in Form von asymmetrischen mono-anionischen Ru(III)-Dimeren, wobei X=Z=Cl^–, Y=OSRIR₂ und m = 1 ist.
Komplexe gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8 in Form von symmetrischen neutralen Ru(III)-Dimeren, wobei X=Y=OSRIR₂, Z=Cl^– und m = 0 ist.
Verfahren zur Herstellung der Komplexe der Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Vorläufer der Formel (III):
worin: – w ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Clund OSR₁R₂; – R₁ und R₂ unabhängig voneinander C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Phenyl und Aryl sind, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Schwefelatom (S) einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden; – m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 2 ist; und wenn m nicht 0 ist, ist die negative Ladung der Verbindung der Formel (I) durch ein Gegenion Q, das für die pharmazeutische Verwendung geeignet ist, neutralisiert, mit einem Liganden L, der wie in Anspruch 1 definiert ist, und gegebenenfalls mit einem zweiten Vorläufer der Formel (III), wie oben definiert, worin W unterschiedlich zu dem im ersten Vorläufer ist, umgesetzt wird.
Verfahren gemäss Anspruch 12 zur Herstellung von symmetrischen dianionischen Dimeren der Formel (Ia), wobei der Vorläufer der Formel (III), zusammengesetzt aus Q[trans-RuCl₄(R₁R₂SO)₂] (Q⁺ = Na⁺, K⁺, NH4⁺, ImH⁺), umgesetzt wird mit dem Liganden L gemäss dem folgenden allgemeinen Schema:
Verfahren gemäss Anspruch 12 zur Herstellung von asymmetrischen mono-anionischen Ru(III)-Dimeren der Formel (Ib), wobei der Vorläufer der Formel (III), zusammengesetzt aus [mer-RuCl₃(Me₂SO)₃], umgesetzt wird mit dem Liganden L gemäss dem folgenden Schema:
und wobei die Verbindung der Formel (II) mit dem zweiten Vorläufer der Formel (III), Q[trans-RuCl₄(R₁R₂SO)₂], gemäss dem folgenden Schema umgesetzt wird:
Verfahren gemäss Anspruch 12 zur Herstellung von symmetrischen neutralen Dimeren der Formel (Ic), wobei der Vorläufer der Formel (III), [mer-RuCl₃(R₁R₂SO)₃], umgesetzt wird mit dem Liganden L gemäss dem folgenden Schema:
Rutheniumkomplex der Formel (I):
worin – L einen heterocyclischen Liganden, enthaltend mindestens zwei Stickstoffheteroatome, darstellt, wobei die Elektronenpaare der Stickstoffatome in die Bindung mit den zwei Rutheniumatomen eingebunden ist, – X, Y und Z sind unabhängig voneinander Cl^–, OS(R₁R₂); – R₁ und R₂ stellen unabhängig voneinander C_1-6-Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und Aryl dar, oder R₁ und R₂ bilden zusammen mit dem Schwefelatom (S) einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, – m ist eine ganze Zahl von 0 bis 2, und wenn m nicht 0 ist, wird die negative Ladung der Verbindung der Formel (I) durch ein Gegenion Q, das für die pharmazeutische Verwendung geeignet ist, neutralisiert, zur Verwendung in der Therapie.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen oder mehrere Rutheniumkomplexe der Formel (I):
worin – L einen heterocyclischen Liganden, enthaltend mindestens zwei Stickstoffheteroatome, wobei die Elektronenpaare der Stickstoffatome an der Bindung mit zwei Rutheniumatomen beteiligt sind, darstellt, – X, Y und Z sind unabhängig voneinander Cl^–, OS(R₁R₂); – R₁ und R₂ sind unabhängig voneinander und stellen C_1-6-Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und Aryl dar, oder R₁ und R₂ bilden zusammen mit einem Schwefelatom (S) einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, – m ist eine ganz Zahl im Bereich von 0 bis 2, und wenn m nicht 0 ist, ist die negative Ladung der Verbindung der Formel (I) durch ein Q-Gegenion, das im pharmazeutischen Bereich verwendbar ist, neutralisiert, in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten und Verdünnern.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 17, geeignet zur oralen, topischen, transdermalen und parenteralen Verabreichung.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 17 bis 18 in Form von topischen Einsätzen, Gel, Creme, Körnchen, Pulver, Tabletten, Kapseln, Pillen, Lösungen, Suspensionen und gefriergetrockneten Feststoffen.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 17 bis 19, geeignet zur regulierten Freisetzung des Wirkstoffs.
Verwendung von einem oder mehreren Komplexen der Formel (I):
worin – L einen heterocyclischen Liganden, enthaltend mindestens zwei Stickstoffheteroatome, wobei die Elektronenpaare der Stickstoffatome an der Bindung mit zwei Rutheniumatomen beteiligt sind, darstellt, – X, Y und Z sind unabhängig voneinander Cl^–, OS(R₁R₂); – R₁ und R₂ sind unabhängig voneinander und stellen C_1-6-Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und Aryl dar, oder R₁ und R₂ bilden zusammen mit einem Schwefelatom (S) einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, – m ist eine ganz Zahl im Bereich von 0 bis 2, und wenn m nicht 0 ist, ist die negative Ladung der Verbindung der Formel (I) durch ein Q-Gegenion, das im pharmazeutischen Bereich verwendbar ist, neutralisiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Metastasen und Tumoren.
Verwendung gemäss Anspruch 21, wobei das Arzneimittel mit antimetastasierender und Antitumorwirkung bei der Behandlung von metastasierenden soliden Tumoren verwendet wird.
Verwendung gemäss Anspruch 22, wobei die metastasierenden soliden Tumore Karzinome des Verdauungstrakts, Brustkarzinome oder Lungenkarzinome sind.