ES2206230T3 - Complejos dimericos de rutenio adecuados como agentes antineoplasticos y antimetastasicos. - Google Patents
Complejos dimericos de rutenio adecuados como agentes antineoplasticos y antimetastasicos.Info
- Publication number
- ES2206230T3 ES2206230T3 ES00926976T ES00926976T ES2206230T3 ES 2206230 T3 ES2206230 T3 ES 2206230T3 ES 00926976 T ES00926976 T ES 00926976T ES 00926976 T ES00926976 T ES 00926976T ES 2206230 T3 ES2206230 T3 ES 2206230T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- complexes
- iii
- rucl
- ruthenium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical class [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 41
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 23
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 19
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 8
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- DQRKTVIJNCVZAX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyridin-4-ylethyl)pyridine Chemical compound C=1C=NC=CC=1CCC1=CC=NC=C1 DQRKTVIJNCVZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MWVTWFVJZLCBMC-UHFFFAOYSA-N 4,4'-bipyridine Chemical group C1=NC=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 MWVTWFVJZLCBMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- AZUHIVLOSAPWDM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CNC(C=2NC=CN=2)=N1 AZUHIVLOSAPWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MGFJDEHFNMWYBD-OWOJBTEDSA-N 4-[(e)-2-pyridin-4-ylethenyl]pyridine Chemical group C=1C=NC=CC=1/C=C/C1=CC=NC=C1 MGFJDEHFNMWYBD-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 7
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001516 effect on protein Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003304 ruthenium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- JOXLBOLGVYVKBU-UHFFFAOYSA-N 4-(1-pyridin-4-ylpropan-2-yl)pyridine Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(C)CC1=CC=NC=C1 JOXLBOLGVYVKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101000653007 Mus musculus Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 101000608785 Mus musculus Thymidylate synthase Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000004791 biological behavior Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003306 cell dissemination Effects 0.000 description 1
- 238000013043 cell viability test Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
- C07F15/0046—Ruthenium compounds
- C07F15/0053—Ruthenium compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Abstract
Complejos de rutenio de fórmula (I) en la que: - L representa un ligando heterocíclico que contiene, al menos, dos heteroátomos de nitrógeno, en el que los dobletes electrónicos de dichos átomos de nitrógeno están implicados en la unión con dos átomos de rutenio; - X, Y y Z, independientemente entre sí, representan: C-, -OS(R1R2); - R1 y R2, independientemente entre sí, representan: alquilo C1-C6, cicloalquilo, fenilo y arito, o R1 y R2 junto con el átomo de azufre (S), forman un anillo de 5-7 miembros, - m es un número entero que va de 0 a 2, y cuando m es diferente de 0, la carga negativa del compuesto de fórmula (I) es neutralizada por un ion opuesto Q que es adecuado para uso farmacéutico.
Description
Complejos diméricos de rutenio adecuados como
agentes antineoplásticos y antimetastásicos.
La presente invención se refiere a compuestos
antitumorales, particularmente dotados con actividad
antimetastásica.
Varios compuestos basados en rutenio se describen
en la bibliografía también en relación con su actividad sobre
varios tipos de tumores tanto in vitro como in
vivo.
Varios complejos de rutenio aniónico (III) se han
probado por su actividad antitumoral, entre ellos, por ejemplo,
ImH[trans-RuCl_{4} Im_{2}], (B. K. Keppler y col., J.
Cancer Res. Clin. Oncol., 111:166-168, 1986) y
complejos del tipo
Na[trans-RuCl_{4}(Me_{2}(SO)(L)], (L =
ligando que contiene nitrógeno) (WO90/13553), los cuales se ha
probado que son eficaces, en particular, en la realentización del
crecimiento del tumor primario.
Más recientemente, estudios llevados a cabo en
complejos del tipo (LH)
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)(L)](WO98/00431) han
mostrado que los compuestos aniónicos de esta clase tienen una
actividad antimetastásica destacablemente selectiva. En particular,
este estudio fue importante en el campo de los compuestos con
actividad antimetatásica, por ejemplo, compuestos capaces de
interferir selectivamente con la formación de metástasis, pero con
un efecto mínimo o sin efecto sobre el tumor primario.
La búsqueda de nuevos agentes antineoplásicos
continúa desarrollándose, estando dedicada principalmente a la
identificación de nuevos compuestos con gran selectividad, escasos
efectos tóxicos, o activos sobre tumores que no responden a los
tratamientos antitumorales clásicos. En este ámbito, los fármacos
antimetastásicos son extremadamente importantes, puesto que se sabe
que las metástasis de tumores sólidos son la causa principal del
fracaso del tratamiento médico y diseminación del tumor. Los
tratamientos médicos actuales están basados en fármacos estudiados
principalmente por su actividad sobre el tumor primario, no sobre
las metástasis. Merece la pena recordar que las metástasis tienen un
comportamiento biológico bastante diferente del de los tumores
primarios: las características antigénicas de las células
metastásicas y la regulación del ciclo celular son bastante
diferentes de aquellas del tumor sólido. Además, la repuesta a
agentes citotóxicos no es la misma en ambos casos y la selección de
nuevos agentes antimetastásicos requiere estudios dirigidos hacia el
problema específico de la diseminación de las células
metastatizantes de tumores sólidos.
Se conocen varios complejos diméricos de rutenio,
cuyas estructuras se caracterizan por la presencia de ligandos
puente que contienen nitrógeno, pertenecientes a las categorías de:
heterociclos de dinitrógeno, anillos de piridina unidos unos a
otros directamente o mediante cadenas alifáticas saturadas e
insaturadas. En todos los casos pueden clasificarse como dímeros
catiónicos de rutenio. Se han estudiado exhaustivamente desde el
punto de vista de sus propiedades electroquímicas y fotofísicas
(Creutz y col., Journal Am. Chem. Soc. 1973, 21, 1086).
Aquí se describen nuevos complejos diméricos de
rutenio, tanto aniónicos como neutrales, tanto simétricos o
asimétricos. Los dos átomos de rutenio de dichos complejos tienen
un estado de oxidación (III) y están unidos por medio de un ligando
heterocíclico de nitrógeno que contiene al menos dos heteroátomos de
nitrógeno. Tales heteroátomos de nitrógeno están además unidos con
sustitutos seleccionados entre: Cl^{-},
OS(R_{1}R_{2}). Los complejos objeto de la presente
invención muestran una estabilidad química destacable y una gran
actividad antimetastásica. Se pueden usar en la prevención y
tratamiento de tumores, especialmente aquellos con un grado elevado
de diseminación metastásica, tales como los carcinomas del tracto
digestivo, los carcinomas mamarios y los carcinomas de pulmón.
Descenso del porcentaje de absorbencia en
H_{2}O a T=25°C para:
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pyz)
(es. 4): \boxempty
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pyz)
(es. 7): \medcirc
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-4,4'-bipy)
(es. 8): \blacktriangle
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-etbipy)
(es. 10): \Diamondblack
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)(Im)][ImH]:
+
Descenso del porcentaje de absorbencia en
solución tampón fisiológica a T=25°C para:
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pyz)
(es. 4): \boxempty
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pyz)
(es. 7): \medbullet
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-4,4'-bipy)
(es. 8): \medcirc
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-etbipy)
(es. 10): \blacktriangle
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)(Im)][ImH]:
+
Los compuestos objeto de la presente invención
son complejos diméricos de rutenio que pertenecen a la clase de los
agentes antineoplásicos.
Hemos encontrado que la presencia simultánea de
dos núcleos de rutenio, asociados a grupos estructurales diferentes
a aquellos ya descritos, genera derivados con una actividad
antitumoral considerable, en particular antimetastásica. Esta
actividad se asocia con una estabilidad química destacable que hace
que estos productos extremadamente adecuados para formulación
farmacéutica.
Los complejos objeto de la presente invención
tienen la siguiente fórmula general (I):
en la
que
L representa un ligando heterocíclico que
contiene, al menos, dos heteroátomos de nitrógeno, en el que los
dobletes electrónicos de dichos átomos de nitrógeno están
implicados en la unión con dos átomos de rutenio;
X, Y y Z, independientemente entre sí,
representan: Cl^{-}, -OS(R_{1}R_{2});
R_{1} y R_{2}, representan,
independientemente entre sí: alquilo
C_{1}-C_{6}; cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, fenilo y arilo o R_{1} y
R_{2}, junto con el átomo de azufre, forman un anillo
heterocíclico con 5-7 miembros;
m es un número entero que va de 0 a 2;
cuando m es diferente de 0, la carga negativa del
compuesto de fórmula (I) es neutralizada por un ion opuesto Q que
es adecuado para uso farmacéutico.
El ligando heterocíclico L que corresponde a la
fórmula (I) contiene siempre dos átomos de nitrógeno unidos por
medio de sus dobletes electrónicos a los dos átomos de rutenio de
la fórmula (I). Dichos átomos de nitrógeno pueden estar presentes en
el mismo anillo heterocíclico, como por ejemplo en la pirazina o
pirimidina, o en dos anillos heterocíclicos separados. En este caso,
el ligando L adquiere la estructura
A'-K-A'' en la que A' y A''
representan los dos heterociclos nitrogenados que están unidos a
los dos átomos de rutenio y K representa, preferiblemente: -COO-,
-O-, -(CH_{2})_{n}-, -(CH=CH)_{n}-,
-(arilo)_{n}-, -(heterociclo)_{n}-,
-CH=CH-Phe-CH=CH-,
-(C=C)_{n}, donde n va de 0 a 4.
Los anillos heteroaromáticos y los anillos
aromáticos opcionales contenidos en la estructura
A'-K-A'', pueden estar fusionados o
no y sustituidos con grupos alquilo que tengan de 1 a 6 átomos de
carbono (donde se prefieren grupos metilo y etilo), alcoxi
C_{1}-C_{4}, fenilo, CN, NO_{2}.
Ejemplos de anillos heteroaromáticos no
fusionados son: pirrol, imidazol, pirazol, pirazina, pirimidina,
piridina.
Ejemplos de anillos heteroaromáticos fusionados
son: quinolina, isoquinolina, carbazol.
Ejemplos de anillos aromáticos fusionados son:
naftaleno, antraceno, fenantreno.
Ejemplos preferidos de ligandos con estructura
A'-K-A'', cuya estructura se
ilustra a continuación, son:
4,4'-bipiridil: (A = A'' =
piridina, K = -(CH_{2})_{n}-, en el que n = 0),
bis-imidazol: (A = A'' =
imidazol, K = -(CH_{2})_{n}-, en el que n = 0),
1,2-bis(4-piridil)etano:
(A = A'' = piridina, K = -(CH_{2})_{n}-, en el que n =
2),
1,2-bis(4-piridil)propano:
(A = A'' = piridina, K = -(CH_{2})_{n}-, en el que n =
3),
trans-1,2-bis(4-piridil)etileno:
(A = A'' = piridina, K = -(CH=CH)_{n}-, en el que n =
1)
Por lo que concierne a los sustitutos de R_{1}
y R_{2}, el grupo OS(R_{1} R_{2}) es representado
preferiblemente por dimetil sulfóxido (R_{1} = R_{2} = metilo),
dietil sulfóxido (R_{1} = R_{2} = etilo) o tetrametilen
sulfóxido (R_{1} y R_{2} junto con el átomo S forman un anillo
de 5 miembros).
Cuando esté presente, el ion opuesto Q se
selecciona preferiblemente del grupo formado por un catión de
metales alcalinos o metales alcalinotérreos, o un catión que tenga
la fórmula NHR_{3}R_{4}R_{5}^{+} en la que R_{3}, R_{4},
R_{5} iguales o diferentes, pueden ser H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, fenilo y arilo, o
NHR_{3}R_{4}R_{5}^{+} es un heterociclo de
5-7 miembros que contiene nitrógeno fusionado
opcionalmente con un grupo bencilo. Ejemplos preferidos de Q son
Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+}, NEt_{4}^{+} (etilamonio),
ImH^{+} (imidazolio).
\newpage
Los dos núcleos de rutenio, unidos por el ligando
heterocíclico L, están en el estado de oxidación (III). Los dos
núcleos de Ru (III) pueden tener los mismos (dímeros simétricos) o
diferentes (dímeros asimétricos) grupos de coordinación.
Los compuestos representados por la fórmula (I)
pueden ser aniónicos o neutrales según la naturaleza de los
ligandos L; las cargas negativas de los aniones son neutralizadas
por un número correspondiente de cationes Q.
Variando X e Y en la fórmula (I), se obtienen
dímeros que pertenecen a los siguientes tres grupos y representados
a continuación por las fórmulas (Ia)-(Ic), todos incluidos en la
fórmula general (I).
(Ia): dímeros simétricos dianiónicos de Ru (III):
X = Y = Z = Cl^{-}
(Ib): dímeros asimétricos monoaniónicos de Ru
(III): X = Z = Cl^{-}; Y = OS R_{1} R_{2}
(Ic): dímeros simétricos neutrales de Ru (III): X
= Y = OS R_{1} R_{2}; Z = Cl^{-}
Otro objeto de la presente invención es el
procedimiento de preparación de los complejos de la fórmula (I), en
particular procedimientos para la preparación de los componentes de
la fórmula (Ia)-(Ic).
Todos los procedimientos incluyen una etapa donde
un precursor de fórmula (III),
donde W representa: Cl^{-}; -OS
(R_{1}R_{2}) y R_{1}, R_{2} y m mantienen el mismo
significado que anteriormente, reacciona con el ligando L, como se
definió anteriormente, en presencia de un disolvente orgánico y en
proporciones molares
adecuadas.
Por lo que respecta a los complejos asimétricos
de rutenio (Ib), el procedimiento comprende el aislamiento de un
compuesto intermedio obtenido de la reacción entre el precursor de
la fórmula (III) y el ligando L. En una segunda etapa, el
intermedio reacciona con otro precursor de la fórmula (III), en la
que el significado elegido para W es diferente de aquel seleccionado
para el primer precursor.
Los diferentes procedimientos para obtener los
compuestos de rutenio que tienen las fórmulas
(Ia-Ic) se describen específicamente de aquí en
adelante.
Los compuestos diméricos dianiónicos simétricos
de fórmula (Ia) se obtienen en una única etapa partiendo del
precursor de Ru (III) de fórmula:
Q[trans-RuCl_{4}(R_{1} R_{2}SO)_{2}]
(Q^{+} = Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+}) que reacciona a
temperatura ambiente con el ligando L, preferiblemente en una
proporción molar 1:0,5, en disolventes orgánicos o sus mezclas,
preferiblemente acetona, metanol o mezclas de acetona/dimetil
sulfóxido, de acuerdo con el esquema general mostrado a
continuación
En esta etapa, dos moléculas del precursor
reaccionan con una molécula del ligando L, permitiendo la
sustitución de uno de los dos grupos axiales sulfóxido en cada
molécula de precursor y la obtención de complejos (Ia) con un alto
rendimiento.
Los dímeros asimétricos monoaniónicos de Ru (III)
de fórmula (Ib) se obtienen en dos etapas: la primera permite la
monocoordinación del ligando con un precursor Ru (III) (aniónico o
neutral) de fórmula (III); el producto se aisla y después reacciona
con el precursor complementario (neutral o aniónico,
respectivamente) para obtener el producto final. La reacción, por
tanto, se lleva a cabo de acuerdo con las dos posibles vías
indicadas en el siguiente esquema:
(Esquema pasa a página
siguiente)
La ruta de reacción preferida para obtener los
complejos de acuerdo con la invención, es la siguiente:
Reacción del precursor Ru (III) conocido, de
fórmula [mer-RuCl_{3}(Me_{2}SO)_{3}]
(R_{1} = R_{2} = CH_{3}), con el ligando L en proporciones
molares que van, preferiblemente, de 1:2 a 1:6, en uno o más
disolventes orgánicos, preferiblemente acetona o cloroformo, de
acuerdo con el esquema mostrado a continuación:
Durante esta etapa, el precursor reacciona con
una molécula del ligando L llevando a la sustitución de uno o dos
grupos axiales sulfóxido para obtener complejos monoméricos (II)
con un alto rendimiento. En estos complejos uno o dos grupos
básicos del ligando L están todavía disponibles para otra
coordinación.
Reacción del complejo monomérico de fórmula (II)
con el precursor Ru (III) aniónico de fórmula
[trans-RuCl_{4}(R_{1}R_{2}SO)_{2}] en
proporciones molares que van, preferiblemente, de 1:0,4 a 1:0,75, en
uno o más disolventes orgánicos, preferiblemente nitrometano o
metanol, de acuerdo con el esquema mostrado a continuación:
Los dímeros simétricos neutrales de fórmula (Ic)
se obtienen en una única etapa partiendo del precursor Ru (III)
conocido de fórmula
[mer-RuCl_{3}(Me_{2}SO)_{3}] que
reacciona a temperatura ambiente con el ligando L, preferiblemente
en una proporción molar 1:0,5, en uno o más disolventes orgánicos,
preferiblemente acetona o cloroformo, de acuerdo con el esquema
mostrado a continuación:
En esta etapa, dos moléculas del precursor
reaccionan con una molécula del ligando L, llevando a la
sustitución de uno o dos grupos axiales sulfóxido en cada molécula
de precursor y se obtienen complejos (Ia) a alto rendimiento.
Sorprendentemente, los complejos diméricos de la
presente invención son notablemente más estables en solución, tanto
acuosa como fisiológica, que los compuestos de rutenio más
novedosos ya conocidos. Debido a su gran estabilidad es posible
superar las inconvenientes relacionados con el procesamiento de
productos lábiles. Esto facilita, no solo la administración, si no
también la preparación de formulaciones farmacéuticas apropiadas,
con una adecuada administración y dosificación de la forma activa
del compuesto.
Los complejos de la presente invención se pueden
usar provechosamente para el tratamiento de varios tipos de
enfermedades neoplásicas.
La presente invención, por lo tanto, prevé el uso
de complejos de fórmula (I) en la preparación de fármacos útiles
para la prevención y tratamiento de tumores y metástasis. Los
compuestos de la invención son particularmente útiles para el
tratamiento de tumores sólidos metastatizantes, tales como los
carcinomas del tracto digestivo, carcinomas mamarios, tumores
pulmonares, carcinomas metastásicos y metástasis pulmonares de
tumores metastásicos.
La administración de los compuestos de la
presenta invención puede llevarse a cabo antes o después de la
eliminación quirúrgica del tumor primario.
Como se muestra en los resultados experimentales
mostrados en los ejemplos 15 y 16, los modelos in vivo
referidos al tratamiento de un tumor sólido metastatizante, tal
corno el carcinoma mamario (MCa), con los compuestos de la presente
invención, muestran una reducción notable y estadísticamente
significativa de la formación de metástasis. Esta reducción se
observa tanto cuando el tratamiento se realiza antes de la
eliminación quirúrgica del tumor primario, como después de ella.
Estos nuevos complejos resultan ser muy interesantes tanto por su
actividad preventiva sobre la formación de metástasis como por su
actividad inhibitoria sobre metástasis en estado avanzado de
crecimiento. Además, es interesante destacar que se ha probado que
estos compuestos son activos sobre metástasis a diferentes
dosis.
El uso de estos complejos en el tratamiento de
neoplasias también puede llevarse a cabo dentro de protocolos de
tratamiento poliquimioterapéuticos. Por lo tanto, los compuestos de
la presente invención pueden usarse en combinación con otros
fármacos antitumorales, tales como por ejemplo, cisplatino,
5-fluoracilo, vinblastina, ciclofosfamida,
bleomicina, antraciclina, taxol, en las patologías mostradas
anteriormente.
La presente invención, además, proporciona
composiciones farmacéuticas que contienen complejos de fórmula (I)
en combinación con excipientes y diluyentes farmacéuticamente
aceptables. En dichas composiciones, el complejo de fórmula (I)
también puede estar presente en combinación con fármacos
antitumorales y/o antimetastásicos conocidos, tales como aquellos
ejemplificados anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas objeto de la
presente invención pueden prepararse para la administración
parenteral, oral, tópica y transdérmica. Las vías de administración
parenteral preferidas son las vías intravenosa, intramuscular,
intraperitoneal y subcutánea.
Cuando están en una forma líquida, las
composiciones de la presente invención están en la forma de una
solución o suspensión, tanto en medio acuoso como no acuoso.
Alternativamente, pueden estar formuladas como sólido liofilizado
que se puede disolver o resuspender por adición de medio líquido
justo antes de su administración.
Cuando están en una forma sólida o semisólida,
las composiciones farmacéuticas pueden ser parches, gel, crema,
gránulos, polvo, comprimidos, cápsulas, píldoras, y así
sucesivamente.
Las diferentes composiciones descritas
anteriormente se pueden formular de tal manera que tengan una
liberación controlada del compuesto activo.
Todas las preparaciones de las formulaciones
descritas se pueden llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos
más novedosos ya conocidos.
Los siguientes ejemplos de la síntesis de
complejos y caracterización de su actividad farmacológica que se
proporcionan a continuación, tienen un propósito ilustrativo,
aunque no limitante de la presente invención.
Preparación de complejos de rutenio de acuerdo
con la invención
Este compuesto se preparó partiendo del precursor
[(Me_{2}SO)_{2}H][trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}]
siguiendo un procedimiento idéntico al descrito para la sal sódica
correspondiente
[Na][trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}] (E.
Alessio, G. Balducci, M. Calligaris, G. Costa, W. M. Attia, G.
Mestroni. Inorg. Chem. 1991. 30. 609), usando KCl en lugar
de NaCl.
Las características
físico-químicas del producto
[K][trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}] fueron
como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino rojo-naranja |
| Fórmula pura | C_{4} H_{12} Cl_{4} K O_{2} Ru S_{2} |
| Peso molecular | 438,24 |
| Análisis elemental: | ||
| Teórico | C 10,9; | H 2,76 |
| Experimental | C 10,8; | H 2,71 |
El espectro en solución (UV-vis,
RMN) confirmó la presencia del anión
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}]^{-}.
Se disolvieron 0,56 g de
[(Me_{2}SO)_{2}H][trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}]
(1 mmol) en 23 ml de etanol y 0,3 ml de H_{2}O. Se disolvieron 96
mg de NH_{4}Cl (1,8 mmol) en 0,3 ml H_{2}O y se añadió en
agitación a la primera solución. El producto precipitó pronto como
un abundante sólido microcristalino de color naranja que se filtró
inmediatamente en vacío, se lavó con acetona fría y etil eter y,
finalmente, se secó sobre vacío. Rendimiento: 0,3 g (75%).
Las características
físico-químicas de
[NH_{4}][trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}]
fueron como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino naranja |
| Fórmula pura | C_{4} H_{18} N Cl_{4} O_{2} Ru S_{2} |
| Peso molecular | 417,16 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 11,5; | H 3,87; | N 3,36 |
| Experimental | C 11,6; | H 3,78; | N 3,37 |
El espectro en solución (UV-vis,
RMN) confirmó la presencia del anión
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}]^{-}.
Se disolvieron 0,5 g de
[(Me_{2}SO)_{2}H][trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}]
(1 mmol) en 23 ml de etanol + 0,3 ml de H_{2}O. Se añadieron 188
mg de ImHCl sólido (1,8 mmol) en 0,3 ml H_{2}O, en agitación. El
producto precipitó inmediatamente en forma de un abundante sólido
microcristalino rojo-naranja que se filtró
inmediatamente en vacío, se lavó con etanol frío, acetona fría y
etil éter y se secó sobre vacío. Rendimiento: 0,35 g (75%).
Las características
físico-químicas de
[(ImH)][trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}]
fueron como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino rojo-naranja |
| Fórmula pura | C_{7} H_{17} N_{2} Cl_{4} O_{2} Ru S_{2} |
| Peso molecular | 468,22 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 17,9; | H 3,65; | N 5,98 |
| Experimental | C 18,1; | H 3,67; | N 5,94 |
El espectro en solución (UV-vis,
RMN) confirmó la presencia del anión
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}]^{-}
y el catión ImH^{+}.
Se disolvieron 0,200 g de
Na[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}] (47,4
mmol) en 2,5 ml de Me_{2}SO. Se añadió al sistema una solución de
0,019 g de pirazina (23,7 mmol) en 5 ml de acetona, en agitación.
Después, la solución naranja turbio obtenida se filtró sobre papel
y el filtro se lavó con aproximadamente 3 ml de acetona. La
solución filtrada se mantuvo a temperatura ambiente durante una
noche. El producto precipitó como microcristales rojos. Después, se
filtró en vacío, se lavó con acetona fría y éter y se secó sobre
vacío. Rendimiento: 0,20 g (83%).
Las características
físico-químicas del producto fueron como sigue:
\newpage
| Estado físico | sólido microcristalino rojo-naranja |
| Fórmula pura | C_{8} H_{16} N_{2} Cl_{8} Na_{2} O_{2} Ru_{2} S_{2}\cdot3(Me_{2}SO)\cdotH_{2}O |
| Peso molecular | 1020,44 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 16,5; | H 3,56; | N 2,75 |
| Experimental | C 16,6; | H 3,52; | N 2,71 |
Espectro UV/V en H_{2}O (\lambda_{max}, nm):
470,5, 391
Espectro RMN ^{1}H en D_{2}O (ppm vs DSS):
-14,3 (muy amplio, Me_{2}SO)
Espectro IR (frecuencias seleccionadas, nujol,
cm^{-1}): \upsilon (S-O) 1074, vs; \upsilon
(Ru-S) 437, m; \upsilon (Ru-Cl)
330, s.
Se disolvieron 38 g de
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pyz)
(0,037 mmol) en 2 ml de H_{2}O. Se añadió a la solución un exceso
de NH_{4}Cl, en agitación. Se formó un precipitado naranja oscuro
y se filtró después en vacío, se lavó con acetona y éter y se secó
sobre vacío. Rendimiento: 23 mg (80%). De acuerdo con los análisis
elementales, el compuesto contenía una molécula de agua de
cristalización.
Las características
físico-químicas del producto fueron como sigue:
| Estado físico | sólido rojo-naranja |
| Fórmula pura | C_{8} H_{24} N_{4} Cl_{8} O_{2} Ru_{2} S_{2}\cdotH_{2}O |
| Peso molecular | 776,20 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 12,3; | H 3,37; | N 7,22 |
| Experimental | C 12,1; | H 3,38; | N 7,13 |
Espectro UV/vis en H_{2}O (\lambda_{max},
nm): 470,5, 391
RMN ^{1}H en D_{2}O (ppm vs DSS): -14,3 (muy
amplio, Me_{2}SO)
Se disolvieron parcialmente 0,200 g del complejo
K[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}] (46,0
mmol) en 10 ml de acetona. Se añadieron a la mezcla 0,018 g de
pirazina (23,0 mmol), en agitación. El sistema se mantuvo durante
cuatro horas en agitación; después, el precipitado se filtró en
vacío, se lavó con acetona y etil éter y se secó sobre vacío.
Rendimiento: 0,15 g (80%). (El compuesto no era muy soluble en
agua).
Las características
físico-químicas de
[K]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pyz)
son como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino rojo-naranja |
| Fórmula pura | C_{8} H_{16} N_{2} Cl_{8} O_{2} Ru_{2} S_{2} K_{2} |
| Peso molecular | 800,07 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 12,0; | H 2,02; | N 3,52 |
| Experimental | C 12,0; | H 2,24; | N 3,24 |
Las características espectroscópicas del producto
en solución fueron las mismas que aquellas de la sal sódica
correspondiente.
La síntesis se llevó a cabo como para el dímero
correspondiente con pirazina. Se obtuvo un precipitado
rojo-naranja a partir de 0,220 g de
[Na][trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2} (52,1 mmol)
en 2 ml de Me_{2}SO y 0,021 g de pirimidina (26,2 mmol) en 5 ml
de acetona. Rendimiento: 0,175 g (65,8%).
Las características
físico-químicas de
[Na_{2}2][trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pym)
fueron como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino rojo-naranja |
| Fórmula pura | C_{8} H_{16} N_{2} Cl_{8} Na_{2} O_{2} Ru_{2} S_{2}\cdot3(Me_{2}SO)\cdotH_{2}O |
| Peso molecular | 1020,44 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 16,5; | H 3,56; | N 2,75 |
| Experimental | C 16,6; | H 3,49; | N 2,69 |
Espectro UV/vis en H_{2}O) (\lambda_{max},
nm): 470, 402
Espectro RMN ^{1}H en D_{2}O (ppm vs DSS):
-14,25 (muy amplio, Me_{2}SO); -10 (amplio, H5;
pym-Ru)
Espectro IR (frecuencias seleccionadas, nujol,
cm^{-1}): \upsilon (S-0) 1081, vs; \upsilon
(Ru-S) 433, m; \upsilon (Ru-Cl)
341, s.
Se disolvieron 51 mg del complejo
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pym)
(0,05 mmol) en 9 ml de metanol. Se añadieron a la solución, que se
mantuvo en agitación, 42 mg (0,4 mmol) de ImHCl. Se obtuvo un
precipitado naranja que se filtró en vacío, se lavó con metanol y
éter y se secó sobre vacío. Rendimiento: 35 mg (80%).
Las características
físico-químicas de
[ImH]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pym)fueron
como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino naranja |
| Fórmula pura | C_{14} H_{26} N_{6} Cl_{8} O_{2} Ru_{2} S_{2} |
| Peso molecular | 860,28 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 19,5; | H 3,00; | N 9,77 |
| Experimental | C 19,2; | H 2,96; | N 9,57 |
Las características espectroscópicas del producto
en solución fueron las mismas que aquellas de la sal sódica
correspondiente.
Se disolvieron parcialmente 80 mg del complejo
[NH_{4}]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}]
(0,19 mmol) en 5 ml de metanol. Se añadieron a la solución, que se
mantuvo en agitación, 7,7 mg (equivalente a 0,42 ml, 0,096 mmol) de
piridina. Después de 10 mn de la adición, se obtuvo una solución de
color naranja claro a partir de la cual precipitó el producto por
adición de dietil-éter. El precipitado naranja que se filtró en
vacío, se lavó con metanol y éter y se secó sobre vacío.
Rendimiento: 45 mg (60%). Las características
físico-químicas de
[NH_{4}]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pym)
fueron como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino naranja |
| Fórmula pura | C_{8} H_{24} N_{4} Cl_{9} O_{2} Ru_{2} S_{2}\cdot2H_{2}O |
| Peso molecular | 794,21 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 12,1; | H 3,55; | N 7,05 |
| Experimental | C 12,4; | H 3,50; | N 6,85 |
Las características espectroscópicas del producto
en solución fueron las mismas que aquellas de la sal sódica
correspondiente.
La síntesis se llevó a cabo igual que para el
correspondiente compuesto con pirazina. A partir de 0,2 g de
Na[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}] (47,4
mmol) en 2 ml de Me_{2}SO y 0,037 g de
4,4'-bipiridil (23,7 mmol) en 5 ml de acetona, se
obtuvo un producto microcristalino naranja. Rendimiento: 0,180 g
(69,3%).
Las características
físico-químicas de
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-4,4'-bipy)
fueron como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino rojo-naranja |
| Fórmula pura | C_{14} H_{20} N_{2} Cl_{8} Na_{2} O_{2} Ru_{2} S_{2}\cdot3(Me_{2}SO)\cdotH_{2}O |
| Peso molecular | 1096,54 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 21,9; | H 3,68; | N 2,55 |
| Experimental | C 21,4; | H 3,79; | N 2,25 |
Espectro UV/vis en H_{2}O (\lambda_{max},
nm): 459,395
Espectro RMN ^{1}H en D_{2}O (ppm vs DSS):
-16 (amplio, H1, H6, H1', H6': bipy-Ru): -14,4 (muy
amplio, Me_{2}SO): -4,4 (amplio, H3, H5, H3', H5':
bipy-Ru).
Espectro IR (frecuencias seleccionadas, nujol,
cm^{-1}): \upsilon (S.0) 1096, vs: \upsilon
(Ru-S) 434, s: \upsilon (Ru-Cl)
338, s.
Se disolvieron 35 mg de
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-4,4'-bipy)
(0,032 mmol) en 3 ml de H_{2}O y se añadieron 31,3 mg de ImHCl
sólido (0,3 mmol). La formación de cristales naranja oscuro se
observó a las pocas horas. Rendimiento: 18 mg (60%).
Las características
físico-químicas de
[ImH]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-4,4'-bipy)
son como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino rojo-naranja |
| Fórmula pura | C_{20} H_{30} N_{6} Cl_{8} O_{2} Ru_{2} S_{2} |
| Peso molecular | 936,38 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 25,6; | H 3,23; | N 8,97 |
| Experimental | C 25,6; | H 3,18; | N 8,70 |
Espectro UV/vis en H_{2}O) (\lambda_{max},
nm): 459,395
Espectro RMN ^{1}H en D_{2}O (ppm vs DSS):
-16 (amplio, H1, H6, H1', H6'; bipy-Ru); -14,4 (muy
amplio, Me_{2}SO); -4,4 (amplio, H3, H5, H3', H5';
bipy-Ru); 7,46 (ImH^{+}); 8,67 (ImH^{+}).
Espectro IR (frecuencias seleccionadas, nujol,
cm^{-1}): \upsilon (S-0) 1083, vs; \upsilon
(Ru-S) 431, m; \upsilon (Ru-Cl)
335, s.
La síntesis se llevó a cabo igual que para el
correspondiente compuesto con pirazina.
A partir de 0,230 g de Na
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}] (54,5
mmol) en 2,5 ml de Me_{2}SO y 0,050 g de 1,2-bis
(4-piridil) etano (27,1 mmol) en 5 ml de acetona,
se obtuvo un producto microcristalino naranja. Rendimiento: 0,2 g
(65,3%).
Las características
físico-químicas de
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-etbipy)
fueron como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino naranja |
| Fórmula pura | C_{16} H_{24} N_{2} Cl_{8} O_{2} Ru_{2} S_{2} Na_{2}\cdot3(Me_{2}SO)\cdot1H_{2}O |
| Peso molecular | 1124,6 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 23,5; | H 3,9; | N 2,49 |
| Experimental | C 22,4; | H 3,7; | N 2,46 |
Espectro UV/vis en H2_{2}O (\lambda_{max},
nm): 462,394
Espectro RMN ^{1}H en D_{2}O (ppm vs DSS):
-14,4 (muy amplio, Me_{2}SO); -4,2 (amplio, H3, H5, H3', H5';
etbipy-Ru); -3,8 (4, s;
-(CH_{2})_{2}-).
Espectro IR (frecuencias seleccionadas, nujol,
cm^{-1}): \upsilon (S-0) 1050, vs; \upsilon
(Ru-S) 436, m; \upsilon (Ru-Cl)
336, s.
Se disolvieron 50 mg de
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}](\mu-etbipy)\cdot3(Me_{2}SO)\cdot1H_{2}O
(0,044 mmol) en 10 ml metanol; la solución se filtró sobre papel y
después, manteniéndolo en agitación, se añadieron 48 mg de ImHCl
(0,46 mmol). Se formó rápidamente un producto sólido naranja, se
filtró en vacío, se lavó con metanol y etil éter y después se secó
sobre vacío.
Las características
físico-químicas de
[ImH]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-etbipy),
fueron como sigue:
\newpage
| Estado físico | Sólido naranja |
| Fórmula pura | C_{22} H_{34} N_{6} Cl_{8} O_{2} Ru_{2} S_{2} |
| Peso molecular | 964,40 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 27,4; | H 3,55; | N 8,71 |
| Experimental | C 27,1; | H 3,56; | N 8,60 |
Las características espectroscópicas del producto
en solución fueron las mismas que aquellas de la sal sódica
correspondiente.
Se añadieron 0,150 g
mer-RuCl_{3}(Me_{2}SO)_{2} (Me_{2}SO)
(0,34 mmol) en 3 ml de CHCl_{3} a una solución de 0,082 g de
pirazina (1 mmol) en 1 ml de CHCl_{3}. La solución roja se tornó
turbia y se filtró sobre papel. El sistema homogéneo obtenido se
mantuvo a temperatura ambiente durante una noche; después se
concentró en vacío, sin calentamiento, hasta aproximadamente la
mitad de su volumen, se añadieron unas pocas gotas de etil éter y
se mantuvo la mezcla a 4ºC durante unas pocas horas. Se obtuvo un
precipitado cristalino ocre que se filtró en vacío, se lavó con
cloroformo y etil éter y después se secó sobre vacío. Con el fin de
obtener una precipitación completa del compuesto, fue conveniente
mantener el sistema a 4ºC durante un par de días o más para
recuperar la solución filtrada y concentrarla en vacío para obtener
así una segunda fracción de producto. Rendimiento: 0,110 g
(72%).
Las características
físico-químicas de
mer,cis-RuCl_{3}(Me_{2}SO) (Me_{2}SO) (pyz)
fueron como sigue:
| Estado físico | sólido microcristalino ocre |
| Fórmula pura | C_{8} H_{16} N_{2} Cl_{3}O_{2} Ru_{2} S_{2} |
| Peso molecular | 443,76 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 21,7; | H 3,63; | N 6,31 |
| Experimental | C 22,0; | H 3,62; | N 6,26 |
Espectro UV/vis en Me_{2}SO (\lambda_{max},
nm): 437,371
Espectro RMN ^{1}H en DMSOd_{6} (ppm vs TMS):
-12,7 (muy amplio, Me_{2}SO); -5 (muy amplio, H2, H6;
pyz-Ru); -0,6 (amplio, H3, H5;
pyz-Ru); +9,1 (amplio, Me_{2}SO).
Espectro IR (frecuencias seleccionadas, nujol,
cm^{-1}): \upsilon (estiramiento asimétrico de pyz) 1588, m;
\upsilon (S-O) 1098; \upsilon
(S-O) 912; \upsilon (Ru-O) 488, m;
\upsilon (Ru-S) 422, m; \upsilon
(Ru-Cl) 353, 337, s.
Se añadieron 53 mg de
mer,cis-RuCl_{3}(Me_{2}SO)_{2}
(Me_{2}SO) (pyz) (0,12 mmol) en 5 ml de CHCl_{3} a una solución
que contenía 63 mg de
[NH_{4}][trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)_{2}]
(0,15 mmol) en 7 ml de metanol. En unas pocas horas se formó un
precipitado naranja que después se filtró, se lavó con metanol
frío, cloroformo y etil éter. Rendimiento: 60%.
Las características
físico-químicas de
[NH_{4}][transRuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pyz)
[mer,cis-RuCl_{3}(Me_{2}SO) (Me_{2}SO)] fueron
como sigue:
\newpage
| Estado físico | Compuesto sólido amarillo |
| Fórmula pura | C_{10} H_{26} N_{3} Cl_{7} O_{3} Ru_{2} S_{3}\cdotCH_{3}OH\cdot1/2CHCl_{3} |
| Peso molecular | 874,55 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 15,8; | H 3,51; | N 4,80 |
| Experimental | C 15,9; | H 3,58; | N 4,83 |
Espectro UV/vis en Me_{2}SO, (\lambda_{max},
nm): 389
Espectro RMN ^{1}H en D_{2}O (ppm vs TMS):
-14,4 (muy amplio, Me_{2}SO); 9,8 (amplio, Me_{2}SO)
Espectro IR (frecuencias seleccionadas, nujol,
cm^{-1}): \upsilon (S-O) 1089, vs; \upsilon
(S-O), 912, vs; \upsilon (S-0)
912, vs; \upsilon (Ru-O) 494, m; \upsilon
(Ru-S) 434, m; \upsilon (Ru-Cl)
335, vs.
Se añadieron 0,009 g de piracina (11,2 mmol)
disueltos en 5 ml de CHCl_{3} a 0,100 g de
mer-RuCL_{3}(Me_{2}SO)_{2} (Me_{2}SO)
disueltos en 5 ml de CHCL_{3} y la solución roja se mantuvo en
agitación magnética a temperatura ambiente. El sistema se tornó
turbio debido a la formación del producto de reacción, el cual
reaccionó después en agitación durante una noche. El precipitado
amarillo finalmente se filtró en vacío, se lavó con CHCL_{3} y
éter y se secó sobre vacío. Rendimiento: 0,065 g (71%).
Las características
físico-químicas del producto
[mer,cis-RuCL_{3}(Me_{2}SO)(Me_{2}SO)]_{2}(p-pyz)]
fueron como sigue:
| Estado físico | Compuesto sólido amarillo |
| Fórmula pura | C_{12} H_{28} N_{2} Cl_{6} O_{4} Ru_{2} S_{4} |
| Peso molecular | 807,4 |
| Análisis elemental: | |||
| Teórico | C 17,8; | H 3,50; | N 3,47 |
| Experimental | C 16,8; | H 3,00; | N 3,08 |
Espectro UV/vis en Me_{2}SO (\lambda_{max},
nm): 439,378
Espectro RMN ^{1}H en DMSOd_{6}: (ppm vs
TMS): 13,2 (Me_{2}SO); +8,3 (Me_{2}SO)
Espectro IR (frecuencias seleccionadas, nujol,
cm^{-1}): \upsilon (S-O) 1106, vs; \upsilon
(S-0) 893, vs; \upsilon (Ru-O)
494, vs; \upsilon (Ru-S) 426, m; \upsilon
(Ru-Cl) 341, vs.
La estabilidad de los complejos obtenidos se
probó en soluciones acuosas y fisiológicas según le secuencia
cronológica de absorbencia en el espectro UV/vis. Se seleccionó la
absorbencia máxima a 390 nm y se midió el descenso del porcentaje
de absorbencia con el tiempo.
Los experimentos se llevaron a cabo a la
temperatura de 25,0ºC en soluciones acuosas (agua destilada) y
solución fisiológica (pH = 7,4, tampón fosfato 0,1 M, NaCl 0,1 M)
del compuesto a una concentración de 1x10^{-4} M, con una duración
140 minutos.
Se realizaron pruebas de estabilidad de los
siguientes compuestos:
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pyz)
(ej. 4)
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-pym)
(ej. 7)
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-4,4'-bipy)
(ej. 8)
[Na]_{2}[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)]_{2}(\mu-etbipy)
(ej. 10)
Las pruebas de estabilidad se llevaron a cabo
también en complejos de rutenio conocidos de fórmula
[trans-RuCl_{4}(Me_{2}SO)(Im)][ImH](WO98/00431).
Las figuras 1a y 1b muestran un descenso del
porcentaje de absorbencia con el tiempo, lo que revela la
hidrólisis de los complejos. El descenso de la absorbencia se
redujo cuando los complejos se disolvieron en agua mientras que fue
más acusada cuando esta prueba de estabilidad se llevó a cabo en
solución fisiológica.
Generalmente, los nuevos complejos en solución
fueron más estables que los complejos conocidos. También en la
solución fisiológica, donde la hidrólisis de todos los compuestos
es más rápida que en agua, la nueva serie de derivados del rutenio
mostró determinadas ventajas por lo que respecta a la estabilidad
con respecto a los complejos de rutenio conocidos.
Se inoculó a cinco grupos de ratones hembra
emparentados CBA de 23\pm3 g de peso con 10^{-6} células
viables (como se determinó por exclusión con Trypan azul) de
carcinoma mamario (MCa) en 0,05 ml de solución tamponada Dulbecco's
pH7,4, libre de calcio y magnesio (PBS), mediante inyección
intramuscular con jeringuilla de insulina estéril. Las células
tumorales derivaban de donantes de la misma cepa, inyectados con
las mismas células tumorales, siguiendo el mismo procedimiento dos
semanas antes. La suspensión de células tumorales se preparó en PBS
mediante trituración mecánica de la masa tumoral obtenida de los
ratones donantes, y posterior eliminación de restos de tejido y
células mediante filtración a través de una doble capa de gasa
estéril y centrifugación a 250xg durante 10 mn, respectivamente.
Los animales emparentados se obtuvieron a partir de una colonia de
Chester Beatthy, en Londres (GB), los cuales se criaron en el
animalario de la Universidad de Trieste de acuerdo con los
procedimientos aceptados para la crianza de animales emparentados.
La línea celular tumoral de carcinoma mamario (MCa) se obtuvo a
partir de una reserva, almacenada en nitrógeno líquido, de células
tumorales obtenidas originalmente del Instituto Rudjer Boskovic de
Zagreb (HR).
Del día 11 al 16, después de la implantación de
células tumorales, se trató a cinco grupos de ratones
intraperitonealmente con una jeringuilla de insulina estéril,
respectivamente con:
Grupo 1 Control (10 animales): 10 ml/kg de peso
coporal/día de solución fisiológica estéril y libre de
pirógeno;
Grupo 2 (dos subgrupos a, b de cinco animales
cada uno): 7,5 (a), 15 (b) mg/kg de peso corporal/día de un
compuesto preparado como se describe en el Ejemplo 4 en solución
fisiológica estéril y libre de pirógeno;
Grupo 3 (2 subgrupos c, d de cinco animales cada
uno): 15 (c), 30 (d) mg/kg de peso corporal/día de un compuesto
preparado como se describe en el Ejemplo 7 en solución fisiológica
estéril y libre de pirógeno;
Grupo 4 (dos subgrupos e, f de 5 animales cada
uno): 25 (e), 50 (f) mg/kg de peso corporal/día de un compuesto
preparado como se describe en el Ejemplo 8 en solución fisiológica
estéril y libre de pirógeno;
Grupo 5 (dos subgrupos g, h de 5 animales cada
uno): 12,5 (g), 25 (h) mg/kg de peso corporal/día de un compuesto
preparado como se describe en el Ejemplo 10 en solución fisiológica
estéril y libre de pirógeno.
Las dosis administradas fueron, bien de
aproximadamente la LD_{0,1}, o la mitad de ella o un cuarto de
ella, calculada de forma separada en animales de la misma cepa y
género y con el mismo peso corporal, mediante un tratamiento
intraperitoneal de 6 días consecutivos de duración, de acuerdo con
el método de Lichtfield y Wilcoxon, y con un tiempo de observación
de 10 días desde la última dosis.
En el día 17 desde la implantación de células
tumorales, el tumor primario se eliminó quirúrgicamente, después de
la anestesia general de los animales mediante inyección
intraperitoneal de 125 mg/kg de Ketamina.
En el día 29 desde la implantación de células
tumorales, se sacrificó a los ratones mediante dislocación cervical
para la evaluación de las metástasis pulmonares. Los pulmones se
extrajeron de los animales inmediatamente después del sacrificio,
se dividieron en lóbulos individuales que se examinaron
inmediatamente con un microscopio de baja magnificación equipado con
un ocular con cuadrícula graduada para medir el tamaño de las
metástasis, en las que se identificaron los ejes ortogonales a y b
(a(\betab). Las metástasis se clasificaron según su tamaño
y se calculo el peso del tumor metastásico para cada animal como la
suma de los pesos individuales de cada metástasis, cada una de las
cuales se consideró como un sólido en rotación desarrollado
alrededor de los ejes mencionados anteriormente y calculado según
la fórmula (\pi/6)\cdota^{2}\cdotb. Los datos
experimentales obtenidos se procesaron después mediante exámenes
estadísticos apropiados.
Los resultados se muestran en la Tabla 1, donde
se muestra la variación del peso corporal desde el inicio (día 11)
hasta el final (día 16) del tratamiento con respecto a los
controles no tratados, y el número y peso de las metástasis
pulmonares obtenidos en los grupos de animales tratados con los
compuestos de la presente invención con respecto al grupo de
controles tratados con solución fisiológica estéril y libre de
pirógeno.
Los datos mostrados en la tabla 1, muestran que
los cuatro compuestos son bien tolerados por los animales durante
el tratamiento, como puede verse por la escasa relevancia
estadística de la variación del peso corporal con respecto a los
controles.
Ninguno de los compuestos examinados, a ninguna
de las dosis probadas, muestra una variación en el crecimiento del
tumor primario. Sin embargo, entre los compuestos probados, en
particular aquellos descritos en los Ejemplos 4, 7 y 10, causaron
una reducción notable del número e incluso una reducción más notable
del peso de las metástasis pulmonares a dos niveles de
dosificación. En algunos casos la reducción del valor medio de las
metástasis se redujo a menos del 5% de los controles.
Se inoculó a cinco grupos de ratones hembra
emparentados CBA de 23\pm3 g de peso con 10^{-6} células
viables de carcinoma mamario (MCa) (como se determinó por exclusión
con Trypan azul) en 0,05 ml de solución tamponada Dulbecco's pH7,4,
libre de calcio y magnesio (PBS), mediante inyección intramuscular
con jeringuilla de insulina estéril. Las células tumorales
derivaban de donantes de la misma cepa, inyectados con las mismas
células tumorales y con el mismo procedimiento 2 semanas antes. La
suspensión de células tumorales se preparó en PBS mediante
trituración mecánica de la masa tumoral obtenida de los ratones
donantes, y la posterior eliminación de restos de tejido y células
se obtuvo, respectivamente, mediante filtración a través de una
doble capa de gasa estéril y centrifugación a 250xg durante 10 mn.
Los animales emparentados se obtuvieron a partir de una colonia de
Chester Beatthy, en Londres (GB), los cuales se criaron en el
animalario de la Universidad de Trieste de acuerdo con los
procedimientos aceptados para la crianza de animales emparentados.
La línea celular tumoral de carcinoma mamario (MCa) se obtuvo a
partir de una reserva, almacenada en nitrógeno líquido, de células
tumorales obtenidas originalmente del Instituto Rudjer Boskovic de
Zagreb (HR).
En el día 14 desde la implantación de células
tumorales, el tumor primario se eliminó quirúrgicamente, después de
la anestesia general de los animales mediante inyección
intraperitoneal de 125 mg/kg de Ketamina.
Del día 15 al día 20 después de la implantación
de células tumorales, se trató a cinco grupos de ratones,
intraperitonealmente con una jeringuilla de insulina estéril,
respectivamente con:
Grupo 1 Control (7 animales): 10 ml/kg de peso
coporal/día de solución fisiológica libre de pirógeno y
estéril;
Grupo 2 (7 animales): 28 mg/kg de peso
corporal/día de un compuesto preparado como se describe en el
Ejemplo 4 en solución fisiológica estéril y libre de pirógeno;
Grupo 3 (7 animales): 28 mg/kg de peso
corporal/día de un compuesto preparado como se describe en el
Ejemplo 7 en solución fisiológica estéril y libre de pirógeno;
Grupo 4 (7 animales): 51 mg/kg de peso
corporal/día de un compuesto preparado como se describe en el
Ejemplo 8 en solución fisiológica estéril y libre de pirógeno;
Grupo 5 (7 animales): 52 mg/kg de peso
corporal/día de un compuesto preparado como se describe en el
Ejemplo 10 en solución fisiológica estéril y libre de pirógeno;
Las dosis correspondientes a la LD_{0,05},
calculada de forma separada en animales de la misma cepa y género y
que tenían el mismo peso corporal, se administraron
intraperitonealmente durante 6 días consecutivos, de acuerdo con el
método de Lichtfield y Wilcoxon, y con un tiempo de observación de
10 días desde la última dosis.
En el día 28 desde la implantación de células
tumorales, se sacrificó a los ratones mediante dislocación cervical
para la evaluación de las metástasis pulmonares. Los pulmones se
extrajeron de los animales inmediatamente después del sacrificio,
se dividieron en lóbulos individuales que se examinaron pronto con
un microscopio de baja magnificación equipado con un ocular con
cuadrícula graduada para medir el tamaño de las metástasis, en las
que se identificaron los ejes ortogonales a y b (a\betab). Las
metástasis se clasificaron según su tamaño y se calculó el peso del
tumor metastásico para cada animal como la suma de los pesos
individuales de cada metástasis, cada una de las cuales se
consideró como un sólido en rotación desarrollado alrededor de los
ejes mencionados anteriormente y calculado según la fórmula
(\pi/6)\cdota^{2}\cdotb. Los datos experimentales obtenidos se procesaron después mediante exámenes estadísticos apropiados.
(\pi/6)\cdota^{2}\cdotb. Los datos experimentales obtenidos se procesaron después mediante exámenes estadísticos apropiados.
Los resultados se muestran en la Tabla 2, donde
se muestra el número y peso de las metástasis pulmonares obtenidos
en grupos de animales tratados con los compuestos de la presente
invención con respecto al grupo de controles tratados con solución
fisiológica estéril y libre de pirógeno.
Los datos mostrados en la tabla 2, confirman la
actividad de los compuestos de los Ejemplos 4, 7, 8, 10 sobre
metástasis pulmonares de carcinoma mamario (MCa). Los cuatro
compuestos, y específicamente los compuestos de los Ejemplos 8 y 10,
fueron capaces de reducir significativamente el crecimiento de las
metástasis pulmonares de este tumor.
Los dímeros de rutenio de los Ejemplos 4, 7, 8,
10 probados por su actividad farmacológica en el modelo de
carcinoma mamario (MCa) del ratón CBA, mostraron la capacidad de
actuar selectivamente sobre metástasis pulmonares. Tal capacidad no
se correlacionó con efectos análogos sobre el crecimiento del tumor
primario.
Se sembraron en placas de 96 pocillos, 4x10^{3}
células adenocarcinomatosas TS/A de ratón resuspendidas en 200
\mul de medio RPMI-1640 complementado con 10% de
FCS (suero fetal de ternero), glutamina 2mM y 50 \mug/ml de
sulfato de gentamicina. Después de 24 horas de incubación a 37ºC,
en CO_{2} al 5%, los complejos como se describen en el ejemplo 4
(A), en el ejemplo 7 (B), en el ejemplo 8 (C) y en el ejemplo 10
(D), cada uno disuelto en medio RPMI-1640
complementado con 5% de FCS, glutamina 2mM y 50 \mug/ml de sulfato
de gentamicina, se añadieron a las células cada uno a una
concentración final de 10^{-4}, 10^{-5} y 10^{-6}M. Se
realizaron pruebas de viabilidad celular después de 24, 48 y 72
horas de exposición a los compuestos mediante la evaluación del
efecto sobre la síntesis de proteínas y sobre la actividad
mitocondrial por medio de pruebas colorimétricas, la prueba con
sulforrodamina B (SRB) y el análisis (MTT) respectivamente. Cada
valor (densidad óptica) es el porcentaje medio \pm S.E. (error
estándar) versus los controles no tratados.
Valores tales como ^{\text{*}} p<0,05,
^{\text{**}} p<0,01 indican valores medios estadísticamente
diferentes de los controles. En el análisis comparativo se usaron
el análisis de la varianza y la prueba de Dunnet.
Los resultados se muestran en la Tabla 3, en la
que se muestra del efecto sobre la síntesis de proteínas (SRB) y la
actividad mitocondrial (MTT) para cada complejo probado a
diferentes dosis después de tiempos de exposición diferentes.
Los datos mostrados en la Tabla 3 muestran que
los complejos diméricos de la presente invención presentan un
escaso efecto antiproliferante cuando se prueban in vitro
sobre células tumorales, también cuando se aplican dosis elevadas.
De hecho, la inhibición de la proliferación celular no fue evidente
a dosis menores de 10^{-4}M. Bajo esta condición los complejos no
causan efecto citotóxico alguno. Aunque se observó cierta actividad
antiproliferante sobre las células tratadas con los complejos de
los ejemplos 4 y 8 durante un periodo de tiempo largo, este efecto
pareció ser escaso y reversible. De hecho, las células recuperaron
su capacidad proliferante original después de las primeras 24 horas
de exposición, tal y como puede ser deducido de los datos referidos
a las 48 y 72 horas de tiempo de exposición.
Estos datos muestran que la actividad
antimetastática de los complejos de la presente invención no se
puede atribuir solamente a un efecto citotóxico in
vitro.
Claims (23)
1. Complejos de rutenio de fórmula (I)
en la
que:
- L representa un ligando heterocíclico que
contiene, al menos, dos heteroátomos de nitrógeno, en el que los
dobletes electrónicos de dichos átomos de nitrógeno están
implicados en la unión con dos átomos de rutenio;
- X, Y y Z, independientemente entre sí,
representan: C^{-}, -OS(R_{1}R_{2});
- R_{1} y R_{2}, independientemente entre sí,
representan: alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo,
fenilo y arito, o R_{1} y R_{2} junto con el átomo de azufre
(S), forman un anillo de 5-7 miembros,
- m es un número entero que va de 0 a 2,
y cuando m es diferente de 0, la carga negativa
del compuesto de fórmula (I) es neutralizada por un ion opuesto Q
que es adecuado para uso farmacéutico.
2. Complejos de acuerdo con la Reivindicación 1,
donde los dos heteroátomos de nitrógeno unidos a los dos átomos de
rutenio de la fórmula (I) están contenidos dentro del mismo anillo
heterocíclico.
3. Complejos de acuerdo con la Reivindicación 1,
en los que los dos heteroátomos de nitrógeno unidos a los dos
átomos de rutenio de la fórmula (I) están contenidos en dos anillos
heterociclicos de nitrógeno diferentes A' y A'', donde dicho
ligando L adquiere una estructura
A'-K-A'' y K representa: -COO-,
-O-, -(CH_{2})_{n}-, -(CH=CH)_{n}-,
-(arilo)_{n}-, -(heterociclo)_{n}-, -CH=CH–Phe–CH=CH-, -(C=C)_{n}, donde n va de 0 a 4.
-(arilo)_{n}-, -(heterociclo)_{n}-, -CH=CH–Phe–CH=CH-, -(C=C)_{n}, donde n va de 0 a 4.
4. Complejos de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-3, en los que dicho ligando L
heterocíclico contiene uno o más heterociclos seleccionados del
grupo formado por: pirrol, imidazol, pirazol, pirazina, pirimidina,
piridina, quinolina, isoquinolina, carbazol.
5. Complejos de acuerdo con la Reivindicación 3,
en los que dicha estructura
A'-K-A'' representa una de las
estructuras seleccionadas del grupo formado por:
4,4'-bipiridil: (A = piridina, K
= -(CH_{2})_{n}-, n = O),
bis-imidazol: (A = imidazol, K =
-(CH_{2})_{n}-, n = O),
1,2-bis(4-piridil)etano:
(A = piridina, K = -(CH_{2})_{n}-, n = 2),
2-bis(4-piridil)propano:
(A = piridina, K = -(CH_{2})_{n}-, n = 3),
trans-1,2-bis(4-piridil)etileno:
(A = piridina, K = -(CH=CH)_{n}-, n = 1)
6. Complejos de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-5, donde R_{1} y R_{2},
independientemente entre sí, representan metilo o etilo, o R_{1}
y R_{2}, junto con el átomo S, forman un anillo de 5 miembros
(tetrametilen sulfóxido).
7. Complejos de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-5, donde el ión opuesto Q se
selecciona del grupo formado por: un catión metálico alcalino o
alcalinotérreo, un catión de fórmula NHR_{3}R_{4}R_{5}^{+}
donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, iguales o diferentes entre sí,
pueden ser: H, alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo y arilo, o
NHR_{3}R_{4}R_{5}^{+} es un heterociclo nitrogenado de
5-7 miembros fusionado opcionalmente con un grupo
bencilo.
8. Complejos de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-7, donde Q se selecciona del
grupo formado por Na^{+}, K^{+}, NH_{4},
NEt_{4}^{+}(etilamonio), ImH^{+} (imidazolio).
9. Complejos de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-8 en la forma de dímeros
simétricos dianiónicos de Ru (III) en los que X = Y = Z = Cl^{-},
y m = 2.
10. Complejos de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-8, en la forma de dímeros
asimétricos monoaniónicos de Ru (III) en los que X = Z = Cl^{-},
Y = OS R_{1}R_{2} y m = 1.
11. Complejos de acuerdo con cualquiera de las
Reivindicaciones 1-8, en la forma de dímeros
simétricos neutrales de Ru (III) en los que X = Y = OS
R_{1}R_{2} Z = Cl^{-} y m = 0.
12. Procedimiento para la preparación de los
complejos de fórmula (I) como se describen en la Reivindicación 1,
caracterizados por el hecho de que un precursor que tiene
fórmula (III),
en la
que:
- W se selecciona en el grupo formado por: Cr; OS
R_{1}R_{2};
- R_{1} y R_{2} independientemente entre sí,
representan: alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, fenilo y arilo, o R_{1} y
R_{2} junto con el átomo de azufre (S), forman un anillo
heterocíclico de 5-7 miembros;
- m es un número entero que va de 0 a 2;
y cuando m es diferente de 0, la carga negativa
del compuesto de fórmula (III) es neutralizada por un ion opuesto Q
que es adecuado para uso farmacéutico, reacciona con un ligando L
como se define en la Reivindicación 1 y, opcionalmente, con un
segundo precursor de fórmula (III) como se define anteriormente, en
el que W es diferente del primer precursor.
13. Procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 12 para la preparación de dímeros simétricos
dianiónicos de fórmula (la) en los que el precursor de fórmula
(III) compuesto de Q[trans-RuCl_{4}(R_{1}
R_{2}SO)_{2}] (Q^{+} = Na^{+}, K^{+}, NH_{4}^{+},
ImH^{+}) reacciona con el ligando L de acuerdo con el esquema
general mostrado a continuación:
14. Procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 12 para la preparación de dímeros asimétricos
monoaniónicos de Ru (III) de fórmula (Ib), en los que el precursor
de fórmula (III) compuesto de
[mer-RuCL_{3}(Me_{2}SO)_{3}] reacciona
con el ligando L, de acuerdo con el esquema mostrado a
continuación:
y en el que el compuesto de fórmula (II)
reacciona con el segundo precursor de fórmula (III),
Q[trans-RuCl_{4}(R,
\hbox{R _{2} SO) _{2} ]} de acuerdo con el esquema
mostrado a
continuación:15. Procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 12 para la preparación de dímeros simétricos
neutrales de fórmula (Ic), en los que el precursor de fórmula
(III), [mer-RuCL_{3}(R_{1} R_{2}
SO)_{3}] reacciona con el ligando L, de acuerdo con el
esquema mostrado a continuación:
\newpage
16. Complejos de rutenio de fórmula (I):
en los
que:
- L representa un ligando heterocíclico que
contiene, al menos, dos heteroátomos de nitrógeno, en el que los
dobletes electrónicos de dichos átomos de nitrógeno están
implicados en la unión con dos átomos de rutenio,
- X, Y y Z, independientemente entre sí,
representan: Cl^{-}, -OS(R_{1}R_{2});
- R_{1} y R_{2} , independientemente entre
sí, representan: alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo, fenilo y arito, o R_{1} y R_{2} junto con el
átomo de azufre (S), forman un anillo de 5-7
miembros,
- m es un número entero que va de 0 a 2,
y cuando m es diferente de 0, la carga negativa
del compuesto de fórmula (I) es neutralizada por un ion opuesto Q
que es adecuado para uso farmacéutico y para uso terapéutico.
17. Composición farmacéutica que contiene uno o
más complejos de rutenio de fórmula (I)
en los
que:
- L representa un ligando heterocíclico que
contiene, al menos, dos heteroátomos de nitrógeno, en el que los
dobletes electrónicos de dichos átomos de nitrógeno están
implicados en la unión con dos átomos de rutenio,
- X, Y y Z, independientemente entre sí,
representan: Cl^{-}, -OS(R_{1} R_{2});
- R_{1} y R_{2}, independientemente entre sí,
representan: alquilo C_{1} -C_{6}, cicloalquilo, fenilo y
arilo, o R_{1} y R_{2} junto con el átomo de azufre (S), forman
un anillo de 5-7 miembros,
- m es un número entero que va de 0 a 2,
y cuando m es diferente de 0, la carga negativa
del compuesto de fórmula (I) es neutralizada por un ion opuesto Q
que es adecuado para uso farmacéutico, en combinación con
excipientes y disolventes farmacéuticamente aceptables.
18. Composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 17, adecuada para administración oral, tópica,
transdérmica y parenteral.
19. Composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 17-18 en la
forma de parches tópicos, gel, crema, gránulos, polvos, comprimidos,
cápsulas, píldoras, soluciones o suspensiones, liofilizados.
20. Composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las Reivindicaciones 17-19 adecuada
para una liberación controlada del compuesto activo.
21. Uso de uno o más complejos de fórmula
(I)
en los
que:
- L representa un ligando heterocíclico que
contiene, al menos, dos heteroátomos de nitrógeno, en el que los
dobletes electrónicos de dichos átomos de nitrógeno están
implicados en la unión con dos átomos de rutenio,
- X, Y y Z, independientemente entre sí,
representan: Cl^{-}, -OS(R_{1}R_{2});
- R_{1} y R_{2} , independientemente entre
sí, representan: alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo, fenilo y arilo, o R_{1} y R_{2} junto con el átomo
de azufre, forman un anillo de 5-7 miembros,
- m es un número entero que va de 0 a 2,
y cuando m es diferente de 0, la carga negativa
del compuesto de fórmula (I) es neutralizada por un ion opuesto Q
que es adecuado para uso farmacéutico, para la preparación de un
medicamento para la prevención y tratamiento de metástasis y
tumores.
22. Uso de acuerdo con la Reivindicación 21, en
el que dicho fármaco con actividad antimetastásica y antitumoral se
usa en el tratamiento de tumores sólidos metastatizantes.
23. Uso de acuerdo con la Reivindicación 22, en
el que dichos tumores sólidos metastatizantes están representados
por los carcinomas del tracto digestivo, carcinomas mamarios,
carcinomas pulmonares.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI000811A IT1312079B1 (it) | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Composti dimerici di rutenio utili quali agenti antimetastatici edantineoplastici. |
| ITMI990811 | 1999-04-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2206230T3 true ES2206230T3 (es) | 2004-05-16 |
Family
ID=11382768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00926976T Expired - Lifetime ES2206230T3 (es) | 1999-04-19 | 2000-04-18 | Complejos dimericos de rutenio adecuados como agentes antineoplasticos y antimetastasicos. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6921824B1 (es) |
| EP (1) | EP1185540B1 (es) |
| JP (1) | JP2002542251A (es) |
| AT (1) | ATE248183T1 (es) |
| AU (1) | AU776071B2 (es) |
| CA (1) | CA2370146A1 (es) |
| DE (1) | DE60004826T2 (es) |
| ES (1) | ES2206230T3 (es) |
| IT (1) | IT1312079B1 (es) |
| WO (1) | WO2000063218A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103665046A (zh) * | 2012-08-31 | 2014-03-26 | 澳门科技大学 | 钌配合物及其制备方法和应用 |
| CN113150033A (zh) * | 2021-02-10 | 2021-07-23 | 中国中医科学院中药研究所 | 青蒿素钌金属配合物及其制备方法和医药用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5380897A (en) * | 1993-05-25 | 1995-01-10 | Hoeschele; James D. | Tri(platinum) complexes |
| IT1284101B1 (it) | 1996-07-02 | 1998-05-08 | Sigea Srl | Sali di complessi anionici di ru(iii), utili in terapia come agenti antimetastatici e antineoplastici |
-
1999
- 1999-04-19 IT IT1999MI000811A patent/IT1312079B1/it active
-
2000
- 2000-04-18 EP EP00926976A patent/EP1185540B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-18 DE DE60004826T patent/DE60004826T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-18 CA CA002370146A patent/CA2370146A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-18 AU AU45518/00A patent/AU776071B2/en not_active Ceased
- 2000-04-18 WO PCT/EP2000/003484 patent/WO2000063218A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-18 AT AT00926976T patent/ATE248183T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-18 JP JP2000612308A patent/JP2002542251A/ja active Pending
- 2000-04-18 ES ES00926976T patent/ES2206230T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-18 US US09/958,759 patent/US6921824B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000063218A1 (en) | 2000-10-26 |
| DE60004826T2 (de) | 2004-07-08 |
| AU4551800A (en) | 2000-11-02 |
| US6921824B1 (en) | 2005-07-26 |
| ITMI990811A1 (it) | 2000-10-19 |
| JP2002542251A (ja) | 2002-12-10 |
| EP1185540A1 (en) | 2002-03-13 |
| EP1185540B1 (en) | 2003-08-27 |
| AU776071B2 (en) | 2004-08-26 |
| CA2370146A1 (en) | 2000-10-26 |
| ATE248183T1 (de) | 2003-09-15 |
| IT1312079B1 (it) | 2002-04-04 |
| DE60004826D1 (de) | 2003-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019261702B2 (en) | Processes For Preparing Oxathiazin-Like Compounds | |
| ES2378983T3 (es) | Derivados de benzoisoselenazolonilo que tienen actividades antineoplásica, antiinflamatoria y antitrombótica y su uso | |
| ES2206230T3 (es) | Complejos dimericos de rutenio adecuados como agentes antineoplasticos y antimetastasicos. | |
| FI82941C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara titanocenkomplex. | |
| JP4042919B2 (ja) | 抗転移剤及び抗新生物剤としての、ｒｕ（▲ｉｉｉ▼）アニオン複合体の新規な塩 | |
| ES2284061T3 (es) | Procedimiento para la produccion de sales y derivados de trans- o cis-diamoniodiclorodihidroxoplatino (iv) y su uso para la produccion de principios activos farmaceuticos. | |
| ES2337154T3 (es) | Bis-(n,n'-bis(2-haloetil)amino)fosforamidatos como agentes antitumorales. | |
| ES2743702T3 (es) | Derivados hidroxibisfosfónicos hidrosolubles de la doxorrubicina | |
| ES2323589T3 (es) | Compuestos farmaceuticos que contienen complejos de platino con xantatos secundarios y sus utilizaciones terapeuticas. | |
| ES2291120B2 (es) | Sintesis y utilizacion del complejo ternario cu-fenantrolina-acido iodohipurico y compuestos relacionados como farmacos antitumorales. | |
| CN103108880A (zh) | 锇（ii）芳烃偶氮和亚氨基抗癌络合物 | |
| KR101560263B1 (ko) | 신규 ４핵 아렌-루테늄 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환의 치료 또는 예방용 약학조성물 | |
| ES2364517A1 (es) | Complejos de platino con geometría trans que comprenden un ligando sulfonamida con actividad antitumoral. | |
| ES2200967T3 (es) | Complejos de rutenio (ii) con gran actividad antitumoral y antimetastasica. | |
| KR101560262B1 (ko) | 신규 루테늄 헤테로고리 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환의 치료 또는 예방용 약학조성물 | |
| KR101811950B1 (ko) | 신규한 루테늄-코발트 사각고리 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물 | |
| WO2021258173A1 (pt) | Ligantes binucleântes fenólicos, compostos metálicos binucleâres, composição médico-veterinária, processos de síntese de ligantes binucleântes, processo de síntese de compostos binucleâres, método de tratamento de neoplasias e doenças fúngicas e uso | |
| CA3204609A1 (en) | Psma-targeting conjugate and uses thereof | |
| ES2321785B1 (es) | Tionato complejos de platino(ii) de estequiometria (pt(r)(r')(l)(l'))n con actividad antitumoral. | |
| Boscutti | Gold-based anticancer derivatives of oligopeptides: synthesis, characterization, delivery strategies and biological activity | |
| CN112442011A (zh) | 一种前药化合物及其在治疗癌症方面的应用 | |
| CA2588434A1 (en) | Copper melphalan and copper tegafur used as anti-tumoral agents | |
| Malasi | Synthesis and complexation of functionalized mixed thia-aza-macrocyclic and medium sized ligands | |
| WO2017034491A1 (en) | Coordination complexes having anti-cancerogenic and antimicrobial activity | |
| WO1998035972A1 (es) | Complejo de platino con actividad antineoplasica |