ES2321785B1 - Tionato complejos de platino(ii) de estequiometria (pt(r)(r')(l)(l'))n con actividad antitumoral. - Google Patents
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Abstract
Tionato complejos de platino(II) de
estequiometría [Pt(R)
(R')(L)(L')]_{n} con actividad antitumoral y su procedimiento de síntesis. Esta invención concierne a los nuevos complejos de platino (II) que contienen ligandos denominados genéricamente tionatos heterocíclicos, de ahí el genérico para el tipo de compuestos "Tionato Complejos de platino (II)" además de fosfinas terciarias solubles en agua como ligandos fósforo dadores que completan la esfera de coordinación del centro metálico. Estos ligandos pueden estar en configuraciones tanto mutuamente cis- como trans.
(R')(L)(L')]_{n} con actividad antitumoral y su procedimiento de síntesis. Esta invención concierne a los nuevos complejos de platino (II) que contienen ligandos denominados genéricamente tionatos heterocíclicos, de ahí el genérico para el tipo de compuestos "Tionato Complejos de platino (II)" además de fosfinas terciarias solubles en agua como ligandos fósforo dadores que completan la esfera de coordinación del centro metálico. Estos ligandos pueden estar en configuraciones tanto mutuamente cis- como trans.
Esta invención comprende el método de
preparación de los compuestos cis- y trans- de estequiometría
[Pt(R)(R')
(L)(L')]_{n}, (R) y (R')= tionato heterocíclico, incluidos ditionatos, y (L) y (L')= fosfinas terciarias solubles en agua, con propiedades antitumorales y cualesquiera composiciones farmacéuticas derivadas de estos para su empleo en el tratamiento del cáncer.
(L)(L')]_{n}, (R) y (R')= tionato heterocíclico, incluidos ditionatos, y (L) y (L')= fosfinas terciarias solubles en agua, con propiedades antitumorales y cualesquiera composiciones farmacéuticas derivadas de estos para su empleo en el tratamiento del cáncer.
Description
Tionato complejos de platino(II) de
estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad
antitumoral.
La presente invención se encuadra dentro del
campo de la preparación de compuestos inorgánicos con centros
metálicos del grupo del platino (C01 G 55/00) con ligandos tionatos
heterocíclicos (C07D) y fosfinas terciarias solubles en agua, y la
actividad terapéutica de compuestos químicos o de preparaciones
medicinales (A61P).
Desde que el compuesto conocido mundialmente
como cisplatino,
[Pt(Cl)_{2}(NH_{3})_{2}] fuera
descubierto por Rosenberg y colaboradores [B. Rosenberg, L. van
Camp, T. Krigas, Nature, 1965, 205, 698; B.
Rosenberg, L. van Camp, J.E. Trosko, V. Mansour, Nature,
1969, 222, 385] es uno de los tres mas ampliamente utilizado
como agente químico en diferentes tumores sólidos [E.R. Jamieson
and S.J. Lippard, Chem. Rev. 1999, 99(9), 2467]. Si
bien está probada su eficacia en una amplia variedad de
tratamientos, como en el caso de tumores testiculares y de ovarios,
por ejemplo, su utilidad está restringida por su baja solubilidad,
su toxicidad y su resistencia a algunos tumores.
Con posterioridad, aparece una segunda
generación de drogas tales como el carboplatino,
[Pt(CBDCA)((NH_{3})_{2}] CBDCA =
1,1-cyclobutanedicarboxylate, que parece exhibir
una reducida nefrotoxicidad si bien no mejora la resistencia a la
supervivencia del tumor probablemente debido a que forma el mismo
tipo de aductos Pt-DNA, responsables de la
inducción de apoptosis y eventual muerte de la célula, que el
cisplatino [T.L. Cornelison and E. Reed, Nephrotoxicity and
Hydration Management for Cisplatin, Carboplatin and Ormaplatin,
Gynecol. Onco., 1993, 50, 2, 147]. Así que la menor
resistencia a la supervivencia se convierte en uno de los objetivos
del desarrollo de nuevas drogas de platino.
Los estudios clásicos atendiendo a la relación
estructura-propiedades en la síntesis de compuestos
químicos han hecho que durante años se haya dirigido el esfuerzo
hacia la preparación de complejos de platino(II) con dos
ligandos inertes en posiciones mutuamente cis y otros dos
denominados semi-lábiles también en posición cis.
Parecía aceptado que la configuración cis de estos ligandos
salientes era esencial para la actividad antitumoral del cisplatino
hasta que Farrel y colaboradores [Inorg. Chem., 1999,
38(15), 3535] han publicado que el reemplazar uno o los dos
ligandos NH_{3} en posiciones mutuamente trans en la especie
trans-[Pt(Cl)_{2}(Am1)(Am2)], donde Am1 y Am2
= NH_{3}, por aminas planas como ligandos, tales como quinolina,
tiazol, piridina o benzotiazol, exalta substancialmente la
citotoxicidad de la configuración trans. En este sentido y en los
últimos años, Navarro-Ranniger y colaboradores [J
Chem. Med, 1999, 42(20), 4264] han demostrado que
algunos complejos de platino como trans-
[Pt(Cl)_{2}(NH_{2}CH(CH_{3})_{2})(NH(CH_{3})_{2})]
poseen interesantes propiedades farmacológicas así como Natile y
colaboradores [J. Inorg. Biochem., 1999,
77(1-2), 51] han encontrado en
trans-[Pt(Cl)_{2}(iminoéter)_{2}]
actividad frente a algunas líneas de células cancerígenas
humanas.
Por lo tanto la importancia del diseño de
compuestos de platino no clásicos, bajo la concepción inicial de la
relación estructura-propiedades, radica en la
posibilidad de formación de aductos de Pt-DNA
diferentes a los que forma el cisplatino o el carboplatino [RL.
Kelland y colaboradores, J. Inorg. Biochem., 1999,
77(1-2), 111].
Generalmente los análogos a
trans-diaminodicloroplatino(II) poseen baja
solubilidad en solución acuosa, siendo menor aún que en el caso de
cisplatino, por lo que esta propiedad es determinante en la
búsqueda de nuevos derivados con la misma configuración trans- pero
con una mayor solubilidad. En este sentido Farrel y colaboradores
[Inorg. Chem., 2000, 39(9), 1882] tratan de aumentar
la solubilidad de los complejos ya mencionados mediante la adición
de una carga al complejo obteniendo los derivados cis- y
trans-[PtCl(PyAc-N,O)(NH_{3})], PyAC =
piridina-2-yl acetato, para los que
se evidencia una mayor solubilidad de la configuración trans. Las
cargas catiónicas permanecen sobre el centro metálico como
resultado de la substitución de uno de los ligandos cloro por un
ligando neutro al igual que en los preparados por Hollis y
colaboradores [J. Med. Chem., 1989, 32(1), 128].
En todos los casos referenciados en el diseño de
complejos de platino(II) se contempla como aspecto de
interés la diferente naturaleza de los ligandos tanto amónicos como
neutros coordinados al centro metálico tanto en las configuraciones
cis- como trans. De ahí que complejos del tipo
[PtXY(Am1)(Am2)], dónde X puede ser igual o diferente a Y
siendo ambos aniónicos y representan grupos halógeno, carboxilato,
fosfato o sulfato y siendo Am1 una amina derivada del amoníaco sea
primaria o secundaria así como una amina alifática heterocíclica no
plana o bien una amina aromática heterocíclica y Am2 representa una
amina alifática heterocíclica no plana hayan sido reconocidos
recientemente por su interés en tratamientos de cáncer [Barenholz,
Yechezkel; Khazanov, Elena; Najajreh, Yousef and Gibson, US
2005090478; WO 03017998 A1]. Por lo tanto los ligandos neutros que
poseen son ligandos N-dadores al igual que los que
se han ido mencionando hasta ahora.
Siguiendo en la búsqueda de nuevos fármacos en
el campo de los derivados de platino, en los últimos años
Navarro-Ranninger encuentran que compuestos de
platino(IV), también conteniendo ligandos neutros
semi-lábiles de naturaleza N-dadora,
y de estequiometría
trans,trans,trans-[PtCl_{2}(OH)_{2}(amina)(dimetilamina)]
poseen actividad antitumoral in vitro con valores de ID50
entre 2.5 y 35 dependiendo de la línea celular estudiada en los
casos en los que amina = [NH(CH_{3})_{2}] y
dimetilamina = [c-C_{6}H_{11}NH_{2}] y
(CH_{3}CH_{2}CH_{2}NH_{2})
[Navarro-Ranninger, Carmen y González Vadillo, Ana
María; ES 2214138 A1]. Está ampliamente aceptado que la reducción a
platino(II) es fundamental para la actividad antitumoral de
los compuestos de platino(IV) [Reedijk y colaboradores,
Inorg. Chim. Acta., 1998, 283, 251; Giandomenico y
colaboradores, Chem. Rev. 1999, 99, 2451; Brabec y
colaboradores, Prog. Clin. Biochem. Med., 1989, 10,
1].
Por lo tanto de las revisiones realizadas se
desprende que si bien se han estudiado diferentes estados formales
de oxidación para el centro metálico de los complejos de platino,
en ninguna ocasión el ligando amónico se refiere a un ligando S,N
dador como es el caso de los tionatos heterocíclicos, incluidos los
denominados ditionatos, así como tampoco existen precedentes en el
que el ligando neutro sea una fosfina terciaria mono- o
poli-dentada completando la esfera de coordinación
del centro metálico. La inclusión de ligandos neutros
P-dadores en la esfera de coordinación del
Platino(II) como
1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano
y derivados de éste ligando, permite la síntesis de complejos
solubles en agua. Ambos tipos de ligandos poseen una química
relevante en el diseño de nuevos compuestos químicos con
propiedades farmacológicas con fines medicinales.
Así la revisión de Phillips y colaboradores
[Coordination Chem. Rev., 2004, 248, 955] recoge las
referencias mas recientes sobre las aplicaciones medicinales de los
pocos ejemplos en los que este tipo de fosfinas mencionadas unidas
a diferentes centros metálicos como Cu(I), Ag(I) o
bien Au(I), y en concreto
bis(difenilfosfino)etano como ligando
P-dador, hacen que los nuevos complejos posean
actividad antitumoral. En el caso de derivados de platino Sadler y
colaboradores [Dalton. Trans., 2001, 362; Angew. Chem. Int.,
1997, 1185; Chem. Commun., 1996, 1785] han descrito la
actividad biológica que presenta una familia de complejos
estabilizados por aminodifosfma y con la única excepción de
Pt(ts)(PTA), ts = tiosalicilato, cuya citotoxicidad frente a
la célula tumoral P388 asociado a leucemia ha sido estudiada por
McCaffrey y colaboradores [J. Chem. Soc., Dalton Trans.,
1997, 2577] todos los referentes que se describen contienen rutenio
como centro metálico. Los valores de ID50 para el derivado con PTA
es 49.680 ng/mL si bien en el caso de PPh_{3} es 671 ng/mL
considerandose igualmente una actividad antitumoral frente al
carcinoma P388.
En adición a lo anterior, y con respecto a los
ligandos tionatos heterocíclicos, derivados de la deprotonación de
las tionas correspondientes, las últimas revisiones de E.S. Raper
[Coor. Chem. Rev., 1997, 165, 475] y P.D. Akrivos
[Coor. Chem. Rev., 2001, 213, 181] recogen el interés
de este tipo de ligandos debido no sólo a los interesantes modos de
coordinación que pueden presentar sino a la posibilidad de que los
compuestos complejos que los contienen posean propiedades de
interés en la actividad biológica en general.
Por lo tanto la conjunción de ambos tipos de
ligandos coordinados al centro metálico no sólo evita la existencia
de los halógenos, no demasiado deseados como en el cisplatino u
otros aquí mencionados, sino que permite la síntesis de complejos
suficientemente solubles en agua y con ligandos
semi-lábiles en este caso S,N dadores. En la
actualidad no existe ningún ejemplo en el caso en que el otro
ligando neutro que completa la esfera de coordinación de
platino(II) sea un ligando P-dador del tipo
1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano
y/o sus derivados.
La presente invención concierne, de acuerdo al
primero de sus aspectos, a los nuevos complejos de platino con
fórmula general (1):
(1)[Pt(R)(R')(L)(L')]_{n}
en esta fórmula R y R', que pueden
ser iguales o distintas, representan un ligando tionato
heterocíclico, forma deprotonada de la correspondiente tiona -RH y
R'H (tabla I, página 13)-, incluyendo también a los denominados
ditionatos -representan a:
piridin-2-tionato,
pirimidin-2-tionato,
2-benzotiazol-2-tionato,
2-tiazolina-2-tionato,
bencimidazol-2-tionato,
1,3,4-tiadiazol-2-tionato,
4-metilpiridin-2-tionato,
4-metilpirimidin-2-tionato,
4,6-dimetilpirimidin-2-
tionato-, en todas sus posibles combinaciones y conformaciones. L y L', que pueden ser iguales o distintas, representan a una fosfina terciaria soluble en agua como ligando P-dador que puede ser mono- o polidentada - representan a: 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano y 3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano- (esquema I, página 14). Tanto los ligandos R y R' como L y L', en su caso, pueden encontrarse en configuraciones tanto mutuamente cis como mutuamente trans. El subíndice n representa el número de unidades de la estequiometría representada que puede conformar la unidad estructural pudiendo tomar cualquier valor natural desde n = 1 que representará la unidad estructural mononuclear.
tionato-, en todas sus posibles combinaciones y conformaciones. L y L', que pueden ser iguales o distintas, representan a una fosfina terciaria soluble en agua como ligando P-dador que puede ser mono- o polidentada - representan a: 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano y 3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano- (esquema I, página 14). Tanto los ligandos R y R' como L y L', en su caso, pueden encontrarse en configuraciones tanto mutuamente cis como mutuamente trans. El subíndice n representa el número de unidades de la estequiometría representada que puede conformar la unidad estructural pudiendo tomar cualquier valor natural desde n = 1 que representará la unidad estructural mononuclear.
Con respecto a otro aspecto particular de la
invención, se considera el método y proceso de síntesis de los
nuevos complejos con fórmula general (1), a partir de un proceso en
una etapa en la que se parte de complejos de estequiometría de
fórmula general (2):
(2)[PtCl_{2}(L)(L')]_{n}
en el que los ligandos cloro son
eliminados de la esfera de coordinación del centro metálico de
manera simultánea o sucesivamente por R y R' mediante un proceso de
metátesis por adición de la correspondiente sal sódica o taliosa, de
fórmula general
(3):
(3)(NaR, NaR', TlR \ o \
TlR')
\global\parskip0.850000\baselineskip
El compuesto de partida se sintetiza por
tratamiento del compuesto de platino de fórmula general (4):
(4)[PtCl_{2}]_{n}
por adición de ligando L y/o L' -
representan a:
1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano,
3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano-,
o bien mediante el desplazamiento de un ligando lábil L'', como
ciclooctadieno o benzonitrilo, en el correspondiente compuesto de
platino de fórmula general
(5):
(5)[PtCl_{2}L_{2}'']_{n}
El procedimiento de obtención de los nuevos
compuestos de platino, objeto de la presente invención con fórmula
general (1), se lleva a cabo en medio no acuoso a temperatura
ambiente. El compuesto, aislado como un sólido, una vez obtenido se
caracteriza mediante las técnicas habituales de espectroscopia de
IR, RMN (multinuclear), espectrometría de masas, análisis elemental
y en su caso, de difracción de rayos X sobre monocristal.
Los métodos de síntesis presentan variantes
dependiendo del tipo de compuesto y en cada caso se optimizarán los
rendimientos y la caracterización variando las condiciones de
reacción, tiempos y temperaturas, y en su caso las técnicas de
caracterización.
Los compuestos de fórmula general (1) que poseen
actividad antitumoral "in vitro" podrían estar
indicados para el tratamiento del cáncer.
Un tercer aspecto de esta invención concierne a
su utilización como componentes activos en composiciones
farmacéuticas que contengan compuestos de fórmula general (1)
(1)[Pt(R)(R')(L)(L')]_{n}
en la que los grupos R, R', L y L',
así como los posibles valores de n, han quedado definidos arriba.
La invención también incluye el uso de los compuestos de fórmula
general (1) para la preparación de compuestos para el tratamiento
del
cáncer.
Los compuestos activos de fórmula general (1) se
podrían administrar en composiciones farmacéuticas de acuerdo a
principios ya conocidos e incorporando el compuesto en combinación
con el diluyente o portador farmacéutico adecuado. Estas
composiciones podrían estar en forma de solución o suspensión para
inyecciones, o estar en cápsula, tabletas, pastillas, u otra
composición sólida, o como suspensión para la administración oral.
También podria ser deseable para formular una composición para
administración tópica.
Estos compuestos de fórmula general (1) se
podrían administrar solos o en combinación con otros agentes
quimioterapéuticos, como el cisplatino o taxol, como tratamiento
simple, en el curso de un tratamiento o parte de una terapia
combinada con otros fármacos para superara o disminuir los efectos
colaterales, o en combinación con otras terapias como la
radioterapia.
En lo que concierne a la presente invención se
describen a continuación cuatro ejemplos, considerándolos no
limitantes, en los que se detallan unos aspectos concretos
característicos de la invención. Se describe tanto el proceso de
síntesis de cada uno de los tionato complejos de platino(II)
de fórmula general [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad
antitumoral, así como su caracterización además de los resultados
sobre su actividad antitumoral "in vitro" utilizando
diferentes líneas celulares cancerosas humanas. Se entiende por lo
tanto que otras variaciones en forma y/o detalles pueden ser
posibles cuando provengan del espíritu de la invención tal y como
se describe en las reivindicaciones.
Sobre una disolución de NaC_{4}H_{3}SN_{2}
(0.45 mmol), preparada in situ a partir de NaOEt (0.5 mmol,
34.63 mg) y C_{4}H_{4}SN_{2} (0.45 mmol, 40.90 mg) en etanol
absoluto CH_{3}CH_{2}OH (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se
añade [PtCl_{2}(PTA)_{2}] (0,17 mmol, 100 mg) a
temperatura ambiente. La mezcla se mantiene en agitación a esta
temperatura durante 16 horas. Transcurrido este tiempo se obtiene
un sólido amarillo en suspensión, se filtra y se lava con unos 3 ml
de etanol (3 ml x 2) y éter dietílico (3 ml x 2) sucesivamente. Se
obtiene con un rendimiento del 84%.
El compuesto
trans-bis(1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano)bis(pirimidin-2-tionato)platino(II),
trans-[Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})_{2}(PTA)_{2}],
PTA =
1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano,
se confirma por las técnicas habituales de caracterización.
AE
(C_{20}H_{30}N_{10}P_{2}PtS_{2}): Teóricos: C, 32.83;
H, 4.13; N, 19.14; S, 8.76. Encontrados: C, 32.58; H, 4.13; N,
18.87; S, 8.75. IR (Nujol emulsión, cm^{-1}):
(C_{4}H_{3}SN_{2}): \nu(C\cdot\cdot\cdotC+C=N):
1533, 1558; \nu (M-S): 392. ^{1}HRMN
(\delta, CDCl_{3}): 8.374 (d, J_{H-H} =
4.7 Hz, 4H, C_{4}H_{3}SN_{2}); 6.841 (t,
J_{H-H} = 4.7 Hz, 2H, C_{4}H_{3}SN_{2});
4.3 (m, 24H, PTA). ^{31}P {^{1}H} RMN (\delta,
CDCl_{3}): -63.135 (s, J_{Pt-P} = 2560.7 Hz,
P-CH_{2}-N).
MS-LSIMS^{+} (m/z): 620.19
[Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})(PTA)_{2}^{+}, 100%];
575.12 [Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})_{2}(PTA) +
H^{+}, 70%]; 463,07
[Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})(PTA)^{+}, 16%].
Sobre una disolución de NaC_{5}H_{4}SN (0.38
mmol), preparada in situ a partir de NaOEt (0.4 mmol, 29,3
mg) y C_{5}H_{5}SN (0.38 mmol, 42,13 mg) en etanol absoluto
CH_{3}CH_{2}OH (20 ml) y bajo atmósfera de nitrógeno, se añade
[PtCl_{2}(PTA)_{2}] (0,17 mmol, 100 mg). Tras 24
horas de agitación a temperatura ambiente, el sólido blanco en
suspensión se separa por filtración y se lava con unos 3 ml de
etanol (3 ml x 2). Se obtiene con un rendimiento del 82%.
El compuesto
trans-bis(1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano)bis(piridin-2-tionato)platino(II),
trans-[Pt(C_{5}H_{4}SN)_{2}
(PTA)_{2}], PTA = 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano, se confirma por las técnicas habituales de caracterización.
(PTA)_{2}], PTA = 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano, se confirma por las técnicas habituales de caracterización.
AE
(C_{22}H_{32}N_{8}P_{2}PtS_{2}): Teóricos: C, 36.21;
H, 4.42; N, 15,36; S, 8.79. Encontrados: C, 35.96; H, 4.07; N,
14.78; S, 8.52. IR (Nujol emulsión, cm^{-1}):
(C_{5}H_{4}SN): \nu(C\cdot\cdot\cdotC+C = N):
1546, 1571; \nu (M-S): 391. ^{1}HRMN
(\delta, CDCl_{3}): 8.31 (d, J_{H-H} = 5
Hz, 2H, C_{5}H_{4}SN); 7,56 (d, J_{H-H} = 8
Hz, 2H, C_{5}H_{4}SN); 7,33 (td, J_{H-H} =
7,7 Hz, J_{H-H} = 2 HZ, 2H, C_{5}H_{4}SN);
6,88(td, J_{H-H} = 5 Hz,
J_{H-H} = 1 Hz, 2H, C_{5}H_{4}SN);
4,35(m, J_{H-H} = 13,1 Hz, 6H, PTA);
4,15(s, 12H, PTA). ^{31}P {^{1}H} RMN (\delta,
CDCl_{3}): 157,5 (s, J_{Pt-P} = 2561,4 Hz,
P-CH_{2}-N).
MS-LSIMS^{+} (m/z): 618.94
[Pt(C_{5}H_{4}SN)(PTA)_{2}^{+}, 55%].
Sobre una disolución de NaC_{4}H_{3}SN_{2}
(0.455 mmol), preparada in situ a partir de NaOEt (0.518
mmol) y C_{4}H_{4}SN_{2} (51,02 mg, 0.455 mmol) en
CH_{3}CH_{2}OH absoluto (20 ml) bajo atmósfera inerte, se añade
una suspensión de [PtCl_{2}(DAPTA)_{2}] (150 mg,
0.207 mmol) en CH_{3}CH_{2}OH absoluto (10 ml). Tras 24 horas
de agitación a temperatura ambiente, el sólido marrón en suspensión
se separa por filtración al aire, se lava con unos 3 ml de
CH_{3}CH_{2}OH absoluto (3 ml x 2). Se obtiene en un 71% de
rendimiento.
El compuesto
trans-bis(3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano)bis(pirimidin-2-tionato)platino(II),
trans-[Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})_{2}(DAPTA)_{2}], DAPTA = 3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano, se confirma por las técnicas habituales de caracterización.
trans-[Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})_{2}(DAPTA)_{2}], DAPTA = 3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano, se confirma por las técnicas habituales de caracterización.
AE
(C_{26}H_{42}N_{10}P_{2}PtS_{2}O_{4}): Teóricos: C,
35,66; H, 4,37; N, 15,99; S, 7,32. Experimentales: C, 35.26; H,
4.32; N, 14.78; S, 6.87. IR (Nujol emulsión, cm^{-1}):
(C_{4}H_{3}SN_{2}): \nu (C\cdot\cdot\cdotC+C = N):
1534, 1557; \nu (M-S): 369; (DAPTA): \nu
(C = O): 1626. ^{1}HRMN (\delta, CDCl_{3}): 8,45 (d, ^{3}J_{H1-H2} = 4.8 Hz, 4H, C_{4}H_{3}SN_{2}); 6,94 (t, ^{3}J_{H2-H3} = ^{3}J_{H2-H1} = 4,8 Hz, 2H, C_{4}H_{3}SN_{2}); 5,74 (m, J_{H-H} = 14,6 Hz, 4H, P-CH_{2}-N;N-CH_{2}-N); 4,88 (d, J_{H-H} = 13,6 Hz, 2H, N-CH_{2}-N); 4,66 (d,
J_{H-H} = 14,1 Hz, 2H, P-CH_{2}-N); 4,59 (d, J_{H-H} = 13,6 Hz, 2H, N-CH_{2}-N); 4,28(m, J_{H-H} = 14,6 Hz, 2H, P-CH_{2}-N); 4,16(d, J_{H-H} = 15,6 Hz, 2H, P-CH_{2}-N); 3,94 (d, J_{H-H} = 14,1 Hz, 2H, N-CH_{2}-N); 3,80-3,74(m, J_{H-H} = 14,6 Hz, 6H (4H, P-CH_{2}-N;P-CH_{2}-N)); 2,06(s, 6H, CH_{3}); 1,79(d, J_{H-H} = 2,3 Hz, 6H, CH_{3}). ^{31}P {^{1}H}RMN (\delta, CDCl_{3}): -40,21(d, J_{Pt-P} = 2723.5 Hz, ^{2}J_{p-p} = 14.8 Hz). ^{13}C RMN (\delta, CDCl_{3}): 170,08 (s, CO-N); 169,67 (s, C'O-N); 157,41 (s, C_{4}H_{3}SN_{2}); 115,81 (s, C_{4}H_{3}SN_{2}); 67,50 (s, N-CH_{2}-N); 62,4 (s, N- CH_{2}-N); 46,2 (s, P-CH_{2}-N); 41,4 (s, P-CH_{2}-N); 36,8 (s, P-CH_{2}-N); 21,6 (s, -CH_{3}); 21,4 (s, -CH_{3}) MS-LSIMS^{+} (m/z): 535 [Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})(DAPTA)^{+}, 9%]; 647 [Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})_{2}(DAPTA) + H^{+}, 40%]; 764 [Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})(DAPTA)_{2}^{+}, 33%]; 876 [Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})_{2}(DAPTA)_{2} + H^{+}, 5%].
(C = O): 1626. ^{1}HRMN (\delta, CDCl_{3}): 8,45 (d, ^{3}J_{H1-H2} = 4.8 Hz, 4H, C_{4}H_{3}SN_{2}); 6,94 (t, ^{3}J_{H2-H3} = ^{3}J_{H2-H1} = 4,8 Hz, 2H, C_{4}H_{3}SN_{2}); 5,74 (m, J_{H-H} = 14,6 Hz, 4H, P-CH_{2}-N;N-CH_{2}-N); 4,88 (d, J_{H-H} = 13,6 Hz, 2H, N-CH_{2}-N); 4,66 (d,
J_{H-H} = 14,1 Hz, 2H, P-CH_{2}-N); 4,59 (d, J_{H-H} = 13,6 Hz, 2H, N-CH_{2}-N); 4,28(m, J_{H-H} = 14,6 Hz, 2H, P-CH_{2}-N); 4,16(d, J_{H-H} = 15,6 Hz, 2H, P-CH_{2}-N); 3,94 (d, J_{H-H} = 14,1 Hz, 2H, N-CH_{2}-N); 3,80-3,74(m, J_{H-H} = 14,6 Hz, 6H (4H, P-CH_{2}-N;P-CH_{2}-N)); 2,06(s, 6H, CH_{3}); 1,79(d, J_{H-H} = 2,3 Hz, 6H, CH_{3}). ^{31}P {^{1}H}RMN (\delta, CDCl_{3}): -40,21(d, J_{Pt-P} = 2723.5 Hz, ^{2}J_{p-p} = 14.8 Hz). ^{13}C RMN (\delta, CDCl_{3}): 170,08 (s, CO-N); 169,67 (s, C'O-N); 157,41 (s, C_{4}H_{3}SN_{2}); 115,81 (s, C_{4}H_{3}SN_{2}); 67,50 (s, N-CH_{2}-N); 62,4 (s, N- CH_{2}-N); 46,2 (s, P-CH_{2}-N); 41,4 (s, P-CH_{2}-N); 36,8 (s, P-CH_{2}-N); 21,6 (s, -CH_{3}); 21,4 (s, -CH_{3}) MS-LSIMS^{+} (m/z): 535 [Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})(DAPTA)^{+}, 9%]; 647 [Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})_{2}(DAPTA) + H^{+}, 40%]; 764 [Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})(DAPTA)_{2}^{+}, 33%]; 876 [Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})_{2}(DAPTA)_{2} + H^{+}, 5%].
Sobre una disolución de NaC_{5}H_{4}SN
(0.395 mmol), preparada in situ a partir de NaOEt (0.448
mmol) y C_{5}H_{5}SN (43,89 mg, 0.395 mmol) en
CH_{3}CH_{2}OH absoluto (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se
añade una suspensión de [PtCl_{2}(DAPTA)_{2}] (150
mg, 0.207 mmol) en CH_{3}CH_{2}OH absoluto (10 ml), a
temperatura ambiente. Tras 24 horas de agitación en estas
condiciones, el sólido blanco en suspensión se separa por
filtración, y se lava con unos 3 ml de CH_{3}CH_{2}OH absoluto
(3 ml x 2). Se obtiene en un 92% de rendimiento.
El compuesto
trans-bis(3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano)bis(piridin-2-tionato)platino(II),
trans-[Pt(C_{5}H_{4}SN)_{2}(DAPTA)_{2}], DAPTA = 3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano, se confirma por las técnicas habituales de caracterización.
trans-[Pt(C_{5}H_{4}SN)_{2}(DAPTA)_{2}], DAPTA = 3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano, se confirma por las técnicas habituales de caracterización.
AE
(C_{28}H_{40}N_{8}P_{2}PtS_{2}O_{4}): Teóricos: C,
38,49; H, 4,61; N, 12,82; S, 7,34. Experimentales: C, 38.46; H,
4.47; N, 12.69; S, 7.01. IR (Nujol emulsión, cm^{-1}):
(C_{5}H_{4}SN): \nu (C\cdot\cdot\cdotC+C = N): 1550,
1567; \nu (M-S): 361; (DAPTA): \nu (C = O):
1640. ^{1}HRMN (\delta, CDCl_{3}): 8,41 (d,
J_{H1-H2} = 4.6 Hz, 2H, C_{5}H_{4}SN); 7,52
(d, J_{H3-H4} = 8,1 Hz, 2H, C_{5}H_{4}SN);
7,37 (t, J_{H3-H2} = 8,3 Hz,
J_{H3-H1} = 1,6 Hz, 2H, C_{5}H_{4}SN); 6,94
(t, J_{H2-H3} = 5,5 Hz, C_{5}H_{4}SN); 5,7 (d,
J_{H-H} = 14 Hz, 4H,
P-CH_{2}-N;N-CH_{2}-N);
4,87 (d, J_{H-H} = 13,8 Hz, 2H,
N-CH_{2}-N); 4,62 (d,
J_{H-H} = 15,1 Hz, 2H,
P-CH_{2}-N); 4,51 (d,
J_{H-H} = 14 Hz, 2H,
N-CH_{2}-N); 4,20 (d,
J_{H-H} = 15,6 Hz, J_{H-H} =
2,3 Hz, 2H, P-CH_{2}-N); 4,00 (d,
J_{H-H} = 14,8 Hz, 2H,
P-CH_{2}-N); 3,88 (d,
J_{H-H} = 14 Hz, 2H,
N-CH_{2}-N); 3,72 (m,
P-CH_{2}-N,
P-CH_{2}-N); 2,05 (s, 6H,
CH_{3}); 1,80 (s(ancho)), 6H, CH_{3}). ^{31}P
{^{1}H} RMN (\delta, CDCl_{3}): -38,77 (s,
J_{Pt-P} = 2731 Hz, DAPTA). ^{13}C RMN
(\delta, CDCl_{3}): 170,25 (s, CO-N); 169,52
(s, C'O-N);166,46 (s, C_{5}, -C_{5}H_{4}SN);
149,37 (s, C_{1}, -C_{5}H_{4}SN); 135,83(s, C_{2},
-C_{5}H_{4}SN); 125,53 (s, C_{4}, -C_{5}H_{4}SN); 118,6
(s, C_{3}, -C_{5}H_{4}SN); 67,47 (s,
N-CH_{2}-N); 62,3 (s,
N-CH_{2}-N); 46,2 (s,
P-CH_{2}-N); 41,66 (s,
P-CH_{2}-N); 36,66(s,
P-CH_{2}-N); 21,61 (s,
-CH_{3}); 21,46 (s, -CH_{3}). MS-LSIMS^{+}
(m/z): 535 [Pt(C_{5}H_{4}SN)(DAPTA) + H^{+}, 11%];
645 [Pt(C_{5}H_{4}SN)_{2}(DAPTA) +
H^{+},100%]; 763
[Pt(C_{5}H_{4}SN)(DAPTA)_{2}^{+}, 73%].
Los compuestos de la presente invención
presentan actividad citotóxica "in vitro". Estos
compuestos se investigaron en las líneas celulares cancerígenas
humanas siguientes, utilizando la técnica de Sulforodamina B (SRB)
como test de viabilidad celular:
En la tabla (a) se muestran los valores
de ID50, que representa la concentración de compuesto a la que se
produce un 50% de muerte celular, en unidades de concentración
ng/ml. Aparecen sombreados los valores que son comparables con
agentes con actividad antitumoral que se utilizan en el tratamiento
de diferentes tipos de cáncer. Los valores destacados en negrilla y
subrayados son considerados cómo relevantes resultados en el
conjunto.
En la tabla (b) se muestran los valores
de ID50, expresado en las mismas unidades de concentración que en
la tabla (a), para 6 de los 20 agentes antitumorales mas utilizados
en la actualidad, entre los que se incluyen al cisplatino y al taxol
entre otros, que pueden servir como referentes de los valores
numéricos de ID50.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (14)
1. Tionato complejos de platino(II) de
estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad
antitumoral, tanto en conformación cis- y trans-, de fórmula general
(1):
(1)[Pt(R)(R')(L)(L')]_{n}
en la que R y R' representan
ligandos tionato heterociclicos, iguales o diferentes, que se
encuentran en disposición mutuamente cis o bien mutuamente trans en
tomo al átomo de platino; L y L' representan fosfinas terciarias
solubles en agua, iguales o diferentes. El subíndice n representa
el número de unidades de la estequiometría representada que puede
conformar la unidad estructural pudiendo tomar cualquier valor
natural desde n = 1 que representará la unidad estructural
mononuclear.
2. Tionato complejos de platino(II) de
estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad
antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizados
porque R y R' son iguales y representan
piridin-2-tionato,
pirimidin-2-tionato,
2-benzotiazol-2-tionato,
2-tiazolina-2-tionato,
bencimidazol-2-tionato,
1,3,4-tiadiazol-2-tionato,
4-metilpiridin-2-tionato,
4-metilpirimidin-2-tionato,
4,6-dimetilpirimidin-2-tionato,
en todas sus posibles combinaciones y conformaciones.
3. Tionato complejos de platino(II) de
estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad
antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizados
porque R y R' son diferentes y representan
piridin-2-tionato,
pirimidin-2-tionato,
2-benzotiazol-2-tionato,
2-tiazolina-2-tionato,
bencimidazol-2-tionato,
1,3,4-tiadiazol-2-tionato,
4-metilpiridin-2-tionato,
4-metilpirimidin-2-tionato,
4,6-dimetilpirimidin-2-tionato,
en todas sus posibles combinaciones y conformaciones.
4. Tionato complejos de platino(II) de
estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad
antitumoral, según la primera y segunda reivindicación,
caracterizados porque L y L' son iguales y representan
1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano,3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano,
en todas sus posibles combinaciones y conformaciones.
5. Tionato complejos de platino(II) de
estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad
antitumoral, según la primera y segunda reivindicación,
caracterizados porque L y L' son diferentes y representan
1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano,
3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano,
en todas sus posibles combinaciones y conformaciones.
6. Tionato complejos de platino(II) de
estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad
antitumoral, según la primera y tercera reivindicación,
caracterizados porque L y L' son iguales y representan
1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano,
3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano,
en todas sus posibles combinaciones y conformaciones.
7. Tionato complejos de platino(II) de
estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad
antitumoral, según la primera y tercera reivindicación,
caracterizados porque L y L' son diferentes y representan
1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano,
3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano,
en todas sus posibles combinaciones y conformaciones.
8. Tionato complejos de platino(II) de
estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad
antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizado
porque es [Pt(piridin-2-
tionato)_{2}(1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano)_{2}].
9. Tionato complejos de platino(II) de
estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad
antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizado
porque es [Pt(piridin-2-
tionato)_{2}(3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo
[3.3.1]nonano)_{2}] .
10. Tionato complejos de platino(II) de
estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad
antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizado
porque es
[Pt(pirimidin-2-tionato)_{2}(1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano)_{2}].
11. Tionato complejos de platino(II) de
estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad
antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizado
porque es
[Pt(pirimidin-2-tionato)_{2}(3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano)_{2}].
12. Procedimiento para la producción de tionato
complejos de platino(II) de estequiometría
[Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} (1), con actividad antitumoral,
según reivindicaciones (1-11), que comprende la
reacción del compuesto de fórmula general (2):
(2)[PtCl_{2}(L)(L')]
en la que L y L' están definidos en
la primera, cuarta y quinta reivindicación, con la correspondiente
sal sódica o
taliosa.
13. Uso de los productos de estequiometría
[Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} (1), según reivindicaciones
(1-12), para la preparación de un medicamento con
actividad antitumoral.
14. Composición farmacéutica con actividad
antitumoral que comprende los compuestos de estequiometría
[Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} (1), según reivindicaciones (1-12), que puede ser administrado con un diluyente o portador farmacéutico adecuado.
[Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} (1), según reivindicaciones (1-12), que puede ser administrado con un diluyente o portador farmacéutico adecuado.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200602695A ES2321785B1 (es) | 2006-10-23 | 2006-10-23 | Tionato complejos de platino(ii) de estequiometria (pt(r)(r')(l)(l'))n con actividad antitumoral. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200602695A ES2321785B1 (es) | 2006-10-23 | 2006-10-23 | Tionato complejos de platino(ii) de estequiometria (pt(r)(r')(l)(l'))n con actividad antitumoral. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2321785A1 ES2321785A1 (es) | 2009-06-10 |
| ES2321785B1 true ES2321785B1 (es) | 2010-03-10 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200602695A Active ES2321785B1 (es) | 2006-10-23 | 2006-10-23 | Tionato complejos de platino(ii) de estequiometria (pt(r)(r')(l)(l'))n con actividad antitumoral. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2321785B1 (es) |
-
2006
- 2006-10-23 ES ES200602695A patent/ES2321785B1/es active Active
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| HENDERSON, W. y col. Synthesis and biological activity of platinum (II) and palladium (II) thiosalicylate complexes with ancillary donor ligands. J. Chem. Soc., Dalton Transactions. 2000, páginas 2753-2760. Todo el documento. * |
| McCAFFREY, L.J. y col. Platinum (II), palladium (II), and nickel (II) thiosalicylate complexes. J. Chem. Soc., Dalton Transactions. 1997, páginas 2577-2586. Página 2578, esquema 1, producto 1h. * |
| PHILLIPS, A.D. y col. Coordination chemistry of 1,3,5-triaza-7- phosphaadamantane (PTA)- Transition metal complexes and related catalytic, medicinal and photoluminescent applications. Coordination Chemistry Rewiews. 2004, Vol. 248, N$^{o}$ 11-12, páginas 955-993, issn 0010-8545. Páginas 955-977; paginas 987-988, apartado 7. "{}Medicinal applications of PTA complexes"{}. * |
| ROMEROSA, A. y col. Biologically active platinum complexes containing 8-Thiotheophylline and 8-(Methylthio)theophylline. Inorganic Chemistry. 2004, Vol. 43, N$^{o}$ 3, páginas 905-913. Todo el documento en especial página 911, esquema 6, compuesto 8. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2321785A1 (es) | 2009-06-10 |
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