ES2743702T3 - Derivados hidroxibisfosfónicos hidrosolubles de la doxorrubicina - Google Patents

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ES2743702T3 ES15801727T ES15801727T ES2743702T3 ES 2743702 T3 ES2743702 T3 ES 2743702T3 ES 15801727 T ES15801727 T ES 15801727T ES 15801727 T ES15801727 T ES 15801727T ES 2743702 T3 ES2743702 T3 ES 2743702T3
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Abstract

Compuesto con la siguiente fórmula general (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X representa un grupo bivalente seleccionado entre:**Fórmula** con n y m que representan cada uno, independientemente entre sí, un número entero comprendido entre 1 y 6, (2)**Fórmula** con p y q que representan cada uno, independientemente entre sí, un número entero comprendido entre 1 y 6, y (3)**Fórmula** con t que representa un número entero comprendido entre 1 y 6, estando unidos estos grupos a la función imina del compuesto de fórmula (I) a través del átomo de nitrógeno o de oxígeno terminal de los mismos y a la función ácido hidroxibisfosfónico del compuesto de fórmula (I) a través del átomo de carbono terminal de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados hidroxibisfosfónicos hidrosolubles de la doxorrubicina
La presente invención se refiere a derivados hidroxibisfosfónicos hidrosolubles de la doxorrubicina que actúan sobre el tejido óseo, específicamente para su uso como medicamento, en particular en el tratamiento de un tumor óseo, a los procedimientos de síntesis de los mismos y a las composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados. El tejido óseo es un tejido conjuntivo en continua remodelación compuesto por cristales de hidroxiapatita, una matriz extracelular y células especializadas (osteoblastos y osteoclastos). Cualquier alteración del equilibrio entre los fenómenos de aposición y resorción ósea lleva a patologías osteolíticas u osteocondensantes que pueden ser de naturaleza tumoral (con tumores primarios, como el osteosarcoma, o secundarios, como las metástasis óseas). Los osteosarcomas son tumores óseos muy agresivos con aposiciones periósticas, destrucción de la cortical e invasión de los tejidos blandos. El osteosarcoma aparece por lo general en la población joven (con una media de edad de 18 años) y representa el 5 % de los cánceres infantiles. Estos tumores tienen la particularidad de establecer un círculo vicioso entre la osteólisis y la proliferación tumoral. El tratamiento actual de estos tumores consiste en una quimioterapia preoperatoria, seguida de una extirpación quirúrgica del tumor y después una quimioterapia posoperatoria, lo que permite una supervivencia de los pacientes de 5 años del 60-70 %, aunque solamente del 30 % cuando se detectan metástasis pulmonares. Frente a estas tasas de supervivencia bastante mediocres, parece necesario el desarrollo de nuevas terapias para los osteosarcomas.
Los derivados del ácido hidroxibisfosfónico (HBP) son moléculas conocidas por su gran afinidad por el tejido óseo y su propiedad de inhibición de la resorción ósea (Moriceau et al., Curr Pharm Des. 2010, 16(27), 2981). La doxorrubicina es uno de los productos esenciales usados en la terapia de los tumores óseos. No obstante, la toxicidad de la doxorrubicina limita considerablemente su uso. El interés de asociar químicamente la doxorrubicina a un HBP es doble. La vectorización debe permitir dirigir la actividad antitumoral de la doxorrubicina al nivel del sitio óseo (y tratar así más eficazmente el tumor) disminuyendo la concentración circulante (lo que permite disminuir su toxicidad). El vector HBP puede mejorar al mismo tiempo el tratamiento de osteólisis tumoral debido a su efecto antirresortivo.
Figure imgf000002_0001
La solicitud WO 2012/130911 describe en particular este planteamiento de asociación química de un vector con principios activos, entre ellos la doxorrubicina, sobre un vector que lleva una función HBP mediante un enlace imina. No obstante, el producto descrito en la solicitud WO 2012/130911 que lleva un resto doxorrubicina (modificado o no) acoplado a un vector HBP se ha demostrado que es insoluble (o muy poco soluble en su forma modificada) en agua, incluso con aditivos orgánicos (por ejemplo, Tween®, PEG, glicerina, glucosa) o minerales (por ejemplo, carbonato o bicarbonato de sodio), y en disolventes orgánicos (por ejemplo, etanol o dimetilsulfóxido) lo que hace difícil el uso de este producto como medicamento.
Existe, por tanto, la necesidad de desarrollar nuevos derivados de doxorrubicina acoplados a un vector HBP que sean solubles en agua a fin de permitir su uso como medicamento.
La presente invención se refiere, por tanto, a un derivado hidroxibisfosfónico de la doxorrubicina con la siguiente fórmula general (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X representa un grupo bivalente seleccionado entre: (1)
Figure imgf000003_0002
con n y m que representan cada uno, independientemente entre sí, un número entero comprendido entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4,
(2)
Figure imgf000003_0003
con p y q que representan cada uno, independientemente entre sí, un número entero comprendido entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4, y
(3)
Figure imgf000003_0004
con t que representa un número entero comprendido entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4,
estando unidos estos grupos a la función imina del compuesto de fórmula (I) a través del átomo de nitrógeno o de oxígeno terminal de los mismos y a la función ácido hidroxibisfosfónico del compuesto de fórmula (I) a través del átomo de carbono terminal de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, por tanto, permiten una vectorización de la doxorrubicina (agente antitumoral) con un vector hidroxibisfosfónico que se dirige al tejido óseo. El tipo de unión de la doxorrubicina y la naturaleza del vector se adaptan especialmente para asegurar la solubilidad elevada de los compuestos en agua a fin de facilitar su uso clínico.
En la presente invención, por "farmacéuticamente aceptable" se pretende designar lo que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no indeseable ni biológicamente ni de otro modo y que es adecuada para un uso veterinario al igual que farmacéutico humano.
Por "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto se pretende designar una sal que es farmacéuticamente aceptable, tal como se define en el presente documento, y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor.
Las sales farmacéuticamente aceptables comprenden específicamente:
(1) las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como el ácido acético, el ácido bencenosulfónico, el ácido benzoico, el ácido canforsulfónico, el ácido cítrico, el ácido etanosulfónico, el ácido fumárico, el ácido glucoheptónico, el ácido glucónico, el ácido glutámico, el ácido glicólico, el ácido hidroxinaftoico, el ácido 2-hidroxietanosulfónico, el ácido láctico, el ácido maleico, el ácido málico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido mucónico, el ácido 2-naftalenosulfónico, el ácido propiónico, el ácido salicílico, el ácido succínico, el ácido dibenzoil-L-tartárico, el ácido tartárico, el ácido ptoluenosulfónico, el ácido trimetilacético, el ácido trifluoroacético y similares, y
(2) las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor es sustituido por un ion metálico, por ejemplo, un ion de un metal alcalino (por ejemplo, Na, K, Li o Cs), un ion de un metal alcalinotérreo (por ejemplo, Ca, Mg) o un ion de aluminio; o bien se coordina con una base orgánica farmacéuticamente aceptable tal como la dietanolamina, la etanolamina, la N-metilglucamina, la trietanolamina, la trometamina y similares; o con una base inorgánica farmacéuticamente aceptable tal como el hidróxido de aluminio, el hidróxido de calcio, el hidróxido de potasio, el carbonato de sodio, el bicarbonato de sodio, el hidróxido de sodio y similares.
Así, n, m, p, q y t representan cada uno, independientemente entre sí, un número entero igual a 1, 2, 3, 4, 5 o 6, en particular igual a 1, 2, 3 o 4.
De acuerdo con una realización particular de la invención, n = 3, m = 2, p = 3, q = 2 y t = 1. Así, ventajosamente, X representa un grupo seleccionado entre:
Figure imgf000004_0001
y estando unidos estos grupos a la función imina del compuesto de fórmula (I) a través del átomo de nitrógeno o de oxígeno terminal de los mismos y a la función ácido hidroxibisfosfónico del compuesto de fórmula (I) a través del átomo de carbono terminal de los mismos.
De acuerdo con una realización particular de la invención, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre los compuestos II), (III), (IV) descritos en la parte experimental que sigue a continuación en el presente documento y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención se refiere igualmente a un compuesto de fórmula (I) tal como se describe anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento, en particular para actuar sobre el tejido óseo.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se describe anteriormente en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de una composición farmacéutica que actúa más particularmente sobre el tejido óseo.
En particular, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención se pueden usar para el tratamiento de un tumor óseo.
La presente invención se refiere también a un método de tratamiento de un tumor óseo que comprende la administración a una persona que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) tal como se describe anteriormente en el presente documento, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El tumor óseo puede ser en particular un tumor óseo primitivo tal como un osteosarcoma, un condrosarcoma, un tumor de células gigantes o un sarcoma de Ewing; metástasis óseas; o un mieloma múltiple.
La presente invención se refiere igualmente a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se describe anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta composición se puede formular para permitir su administración, particularmente por vía parental (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, intradérmica o intramuscular), es decir, preferentemente en forma de una solución inyectable, y se puede destinar a los mamíferos, incluido el hombre.
La solución que se va a inyectar se puede encontrar en forma de suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables.
La posología variará en función del tratamiento y en función de la enfermedad en cuestión. Los compuestos de la invención como principios activos se pueden usar en particular en dosis comprendidas entre 0,01 mg y 5000 mg al día, administrados en una sola dosis al día o administrados en varias dosis a lo largo del día, por ejemplo dos veces al día en dosis iguales. Puede ser necesario usar dosis fuera de estos intervalos, lo que será obvio para el experto en la técnica.
La presente invención tiene también por objeto una composición farmacéutica tal como se define anteriormente en el presente documento para su uso en el tratamiento de un tumor óseo, particularmente tal como se define anteriormente en el presente documento.
La presente invención se refiere igualmente a procedimientos de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención.
Un primer procedimiento comprende las etapas siguientes:
(a) reacción de la doxorrubicina o una sal de la misma con un compuesto con la fórmula (A) siguiente:
Figure imgf000005_0001
o una sal del mismo,
en la que X es tal como se define anteriormente en el presente documento,
para dar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, y
(b) opcionalmente salificación del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (a) anterior para dar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Etapa (a):
La doxorrubicina se puede usar en particular en forma de su sal clorhidrato.
El compuesto de fórmula (A) se puede preparar tal como se describe en la parte experimental que sigue a continuación en el presente documento.
El acoplamiento entre la doxorrubicina (A) o una sal de la misma y el compuesto de fórmula (A) o una sal del mismo se puede efectuar en un disolvente seleccionado entre tetrahidrofurano (THF), metanol, dimetilsulfóxido (DMSO), agua y mezclas de los mismos, particularmente en una mezcla agua/THF. Este acoplamiento se puede realizar a una temperatura comprendida entre 0 y 80 °C, en particular a temperatura ambiente.
Por "temperatura ambiente" se entiende, en el contexto de la presente invención, una temperatura comprendida entre 15 y 40 °C, preferentemente entre 20 y 30 °C, particularmente de aproximadamente 25 °C.
Etapa (b):
La salificación del compuesto de fórmula (I) se podrá llevar a cabo mediante la reacción del compuesto de fórmula (I) con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable.
Un segundo procedimiento destinado a preparar compuestos de fórmula (I) para los cuales X representa un grupo (1) comprende las etapas siguientes:
(i) reacción de acoplamiento de un compuesto con la fórmula (B) siguiente:
Figure imgf000006_0001
o una sal del mismo,
con un compuesto con la fórmula (C) siguiente:
Figure imgf000006_0002
o una sal del mismo,
en la que n y m son tal como los definidos previamente,
y la doxorrubicina o una sal de la misma,
efectuando la reacción de acoplamiento en una sola etapa en presencia del compuesto de fórmula (B) o de una sal del mismo, del compuesto de fórmula (C) o de una sal del mismo y de la doxorrubicina o de una sal de la misma, o en dos etapas mediante acoplamiento previo del compuesto de fórmula (B) o de una sal del mismo con la doxorrubicina o una sal de la misma antes de efectuar el acoplamiento con el compuesto de fórmula (C) o una sal del mismo, o mediante acoplamiento previo del compuesto de fórmula (B) o de una sal del mismo con el compuesto de fórmula (C) o una sal del mismo antes de efectuar el acoplamiento con la doxorrubicina o una sal de la misma,
para dar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención para el cual X representa un grupo (1), y (ii) opcionalmente salificación del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (i) anterior para dar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Etapa (i):
La doxorrubicina se puede usar en particular en forma de su sal clorhidrato.
El compuesto de fórmula (B) se puede preparar tal como se describe en la parte experimental que sigue a continuación en el presente documento mediante reacción de la tiocarbohidrazida (compuesto 2) con dianhídrido etilendiaminotetraacético (compuesto 1).
El compuesto de fórmula (C) se puede preparar tal como se describe en la solicitud WO 2012/130911. Se puede usar en particular en forma de sal disódica.
De acuerdo con una primera variante, los compuestos de fórmulas (B) y (C) y la doxorrubicina o una sal de los mismos se hacen reaccionar todos juntos para dar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención para el cual X representa un grupo (1) (reacción de acoplamiento en 1 etapa).
De acuerdo con una segunda variante (reacción de acoplamiento en 2 etapas), el compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo se hace reaccionar con la doxorrubicina o una sal de la misma en una primera etapa para dar el compuesto intermedio con la fórmula (D) siguiente:
Figure imgf000007_0001
Este compuesto de fórmula (D) se hace reaccionar después con el compuesto de fórmula (C) o una sal del mismo en una segunda etapa para dar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención para el cual X representa un grupo (1).
De acuerdo con una tercera variante (reacción de acoplamiento en 2 etapas), el compuesto de fórmula (B) o una sal del mismo se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (C) o una sal del mismo en una primera etapa para dar el compuesto intermedio con la fórmula (E) siguiente:
Figure imgf000007_0002
en la que n y m son tal como se han definido previamente.
Este compuesto de fórmula (E) se hace reaccionar después con la doxorrubicina o una sal de la misma en una segunda etapa para dar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención para el cual X representa un grupo (1).
Las reacciones de acoplamiento mencionadas anteriormente en el presente documento en las tres variantes se pueden efectuar en un medio ácido, particularmente en presencia de ácido trifluoroacético. Se puede usar un disolvente seleccionado entre tetrahidrofurano, metanol, dimetilsulfóxido, agua y mezclas de los mismos, particularmente una mezcla THF/agua. Este acoplamiento se puede llevar a cabo a temperatura ambiente.
Por "temperatura ambiente" se entiende, en el contexto de la presente invención, una temperatura comprendida entre 15 y 40 °C, preferentemente entre 20 y 30 °C, particularmente de aproximadamente 25 °C.
Etapa (ii):
La salificación del compuesto de fórmula (I) se puede llevar a cabo mediante la reacción del compuesto de fórmula (I) con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable.
El compuesto obtenido mediante uno de los procedimientos descritos anteriormente en el presente documento se puede separar del medio de reacción mediante métodos bien conocidos por el experto en la técnica tal como, por ejemplo, mediante extracción, evaporación del disolvente o incluso mediante precipitación y filtración.
Por otro lado, el compuesto se puede purificar si es necesario mediante técnicas bien conocidas por el experto en la técnica tal como mediante recristalización o precipitación si el compuesto es cristalino, mediante cromatografía en columna (por ejemplo, de gel de sílice, opcionalmente pudiendo estar modificada la sílice para hacerla hidrófoba en particular tal como en una columna C18 o C8) o, incluso, mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). La presente invención tiene también por objeto un compuesto de fórmula (A) o (B) tal como se define anteriormente en el presente documento o una sal del mismo, tal como una sal farmacéuticamente aceptable definida previamente en el presente documento.
Este compuesto se puede seleccionar en particular entre los compuestos 4, 7, 13 descritos en la parte experimental que sigue a continuación en el presente documento y las sales de los mismos, tales como sales farmacéuticamente aceptables definidas previamente en el presente documento.
Tales compuestos son útiles como intermedios de síntesis, en particular para preparar los compuestos de fórmula (I) tales como los definidos previamente en el presente documento.
La presente invención se ilustra mediante los ejemplos no limitantes que siguen a continuación.
Figuras
La Figura 1 representa la evolución en función del tiempo del volumen tumoral medio (mm3) de un tumor HOS desarrollado en ratones en los grupos de control (CT), compuesto (II), compuesto (III), doxorrubicina, vector 5, y doxorrubicina vector 5.
La Figura 2 representa las radiografías del día 27 de las patas tumorales de 10 ratones de cada uno de los grupos de control (CT), compuesto (II) y compuesto (III).
Ejemplos
Abreviaturas utilizadas:
DMSO : Dimetilsulfóxido
DPBS : Solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco
EDTA : Ácido etilendiaminotetraacético
ES : Electropulverización
HPLC : Cromatografía líquida de alto rendimiento
MS : Espectrómetro de masas
Rdto : Rendimiento
RMN : Resonancia magnética nuclear
sat : Saturado
TA : Temperatura ambiente
TFA : Ácido trifluoroacético
THF : Tetrahidrofurano
TRIS : 2-Amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol
1. Síntesis de compuestos de acuerdo con la invención
Compuesto (II):
Figure imgf000008_0001
Etapa r.
El compuesto 1 (3 g, 11,7 mmol) se solubiliza en DMSO (15 ml) a 80 °C y después se añade a una solución de compuesto 2 (5 g, 47,2 mmol) en DMSO (30 ml) a 80 °C. La solución transparente obtenida se agita 3 h a TA. La mezcla de reacción se diluye con una mezcla de metanol (120 ml) y agua (120 ml). A la solución transparente obtenida se añade metanol (600 ml) con agitación seguido de éter dietílico (150 ml) y la agitación se continúa durante 5 min a TA. El precipitado obtenido se filtra y se lava con metanol, después se solubiliza completamente en 150 ml de agua a TA durante 15 min. A la solución obtenida se le añade de nuevo metanol (600 ml) seguido de éter dietílico (150 ml) y la agitación se continúa durante 5 min a TA. El precipitado obtenido se filtra, se lava con metanol seguido de éter dietílico y se seca después al vacío a TA. Se obtiene el compuesto 4 (3,2 g, rdto = 58 %). Espectro de RMN 1H (D2O, 400 MHz) ó, ppm: 3,87 (2H, s), 3,70 (2H, s), 3,24 (2H, s).
Figure imgf000009_0001
La síntesis del compuesto 5 se describe en la solicitud WO 2012/130911.
En atmósfera de argón se añade de una vez una solución del compuesto 4 (1060 mg, 2,26 mmol) en 24 ml de la mezcla THF/H2O/TFA (20/20/1) a una solución de los compuestos 3 (918 mg, 1,58 mmol) y 5 (1028 mg, 2,26 mmol) en 24 ml de la mezcla THF/H2O/TFA (20/20/1). La solución de color rojo oscuro obtenida se agita a TA durante 16 h protegida de la luz. A continuación se añaden 360 ml de una mezcla Et2O/MeOH (5/1) a la solución manteniendo la agitación y la suspensión de precipitado rojo obtenido se agita durante 5 min a TA. El precipitado se filtra y se lava con Et2O y después se seca al vacío. El polvo rojo obtenido se solubiliza en 10 ml de mezcla NaHCO3sat : H2O (1:1) y la solución obtenida se introduce en una columna C18 y se eluye después con un gradiente de [600 ml de 3 % MeOH/H2O 2 ml de 20 % NH3/H2O] a [600 ml de 50 % MeOH/H2O 2 ml de 20 % NH3/H2O]. El producto final sale a partir de aproximadamente 450 ml de eluyente en aproximadamente 150 ml de eluyente. Las fracciones que contienen el producto final se evaporan al vacío hasta aproximadamente 10 ml de solución restante que se diluye seguidamente con MeOH (40 ml) seguido de Et2O (200 ml). La mezcla obtenida se agita hasta la formación de un precipitado rojo que se agita durante 5 min a TA, después se filtra, se lava con Et2O y se seca al vacío a TA. Se obtiene el compuesto (II) (526 mg, rdto = 23 %).
Espectro de RMN 1H (1 % TFA-D/DMSO-D6, 400 MHz) ó, ppm: 14,07 (1H, s), 13,36 (1H, s), 11,97 (1H, s), 11,24 (1H, s), 10,53 (1H, s), 10,48 (1H, s), 10,30 (1H, s), 9,80 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,95 (2H, s), 7,84 (2H, m), 7,68 (1H, dd), 7,46 (1H, s), 7,40 (1H, d), 7,33 (1H, t), 7,02 (1H, d), 5,30 (1H, s), 4,99 (1H, s), 4,61 (1H, t), 4,5-3,7 (12H, m), 3,6­ 2,85 (14H, m), 3,01 (1H, d), 2,81 (3H, s), 2,27 (4H, m), 2,13 (2H, m), 1,85 (1H, t), 1,65 (1H, d), 1,18 (3H, d). Espectro de RMN 31P (1 % TFA-D/DMSO-D6, 162 MHz) ó, ppm: 18,23. Espectro de masas (ES-) (m/z): [M-H]- 1386. Pureza mediante análisis HPLC (C18, H2O/EDTA/NH3-MeCN): 97 %.
Compuesto (III):
Figure imgf000010_0001
El compuesto 5 (1 g, 2,2 mmol) se añade con agitación a una solución de compuesto 2 (1 g, 9,4 mmol) en agua (40 ml) a 95 °C. A la solución transparente obtenida se le añade TFA (0,8 ml) y la mezcla se agita 30 min a la misma temperatura. La mezcla se lleva a continuación a TA y se añade NaBHaCN (0,6 g, 9,5 mmol) y después se continúa la agitación durante 24 h a TA. La mezcla de reacción se introduce en una columna C18 que se eluye con un gradiente de [600 ml de 3 % MeOH/H2O] a [600 ml de 50 % MeOH4-hO]. El exceso de compuesto 2 se eluye después de aproximadamente 150 ml de eluyente y el producto final 7 se eluye después de aproximadamente 400 ml de eluyente en un volumen de aproximadamente 200 ml de eluyente. Las fracciones se evaporan al vacío hasta aproximadamente 10 ml de solución restante que se diluye seguidamente agitando con MeOH (200 ml) seguido de Et2O (300 ml). El precipitado obtenido se filtra, se lava con Et2O y se seca al vacío a TA. Se obtiene el compuesto 7 (780 mg, rdto = 71 %).
Espectro de RMN 1H (D2O, 400 MHz) ó, ppm: 7,26 (1H, t), 6,97 (2H, m), 6,89 (1H, dd), 4,10 (2H, t), 3,89 (2H, s), 3,60-3,10 (4H, s), 2,82 (3H, s), 2,31 (2H, m), 2,19 (2H, m). Espectro de RMN 31P (D2O, 162 MHz) ó, ppm: 16,87. Espectro de masas (ES-) (m/z): [M-H]- 500.
Etapa 2:
Figure imgf000010_0002
La mezcla de compuestos 7 (250 mg, 0,5 mmol) y 3 (290 mg, 0,5 mmol) se solubiliza en 6 ml de una mezcla THF/H2O (1/1) a 80 °C, se agita a esta temperatura durante 3 min, después se evapora a sequedad al vacío. La mezcla seca obtenida se deja durante 5 min a 80 °C al vacío y el matraz cerrado se enfría rápidamente a TA con agua fría. El sólido obtenido se solubiliza con agitación a 30-40 °C en una mezcla de NaHCO3sat (4 ml), agua (4 ml) y THF (8 ml). La solución transparente muy oscura obtenida se diluye con agua (50 ml) y se introduce en una columna C18. La columna se eluye con un gradiente de 600 ml de 3 % MeOH/H2O a 600 ml de MeOH. El compuesto (III) se eluye después de aproximadamente 400 ml de eluyente en un volumen de aproximadamente 200 ml de eluyente. Las fracciones se evaporan al vacío hasta aproximadamente 10 ml de solución restante que se diluye agitando con MeOH (100 ml) seguido de Et2O (300 ml). El precipitado rojo formado se filtra, se lava con Et2O y se seca al vacío a TA. Se obtiene el compuesto (III) (160 mg, rdto = 32 %).
Espectro de RMN 1H (D2O/THF-D8 = 3/1, 400 MHz) 6, ppm: 8,03 (2H, m), 7,81 (1H, d), 7,40 (1H, t), 7,21 (1H, s), 7,07 (1H, d), 5,40 (1H, s), 5,17 (1H, t), 4,42-3,99 (11H, m), 3,80-3,35 (6H, m), 3,14-3,95 (4H, m), 2,73-2,35 (7H, m), 2,22 (1H, t), 2,02 (1H, m), 1,47 (1H, m), 1,44 (3H, d). Espectro de RMN 31P (D2O/THF-D8 = 3/1, 162 MHz) 6, ppm: 14,62. Espectro de masas (ES-) (m/z): [M-H]- 1025. Pureza mediante análisis HPLC (C18, H2O/EDTA/NH3-MeCN): 98 %.
Compuesto (IV):
Figure imgf000011_0001
Etapa 1:
Figure imgf000011_0002
A una solución transparente del producto comercial 8 (300 mg, 1,57 mmol) en THF (2 ml) se le añade trietilamina (218 pl, 1,57 mmol) y la mezcla homogénea se enfría a 0 °C. A esta temperatura, la solución del producto 10 (190 mg, 1,57 mmol) en THF (600 pl) se añade progresivamente y la mezcla de reacción se agita durante 15 min a 0 °C. El precipitado se filtra rápidamente a fin de recoger la solución transparente en atmósfera de argón. A esta solución se añade el compuesto 11 (1,4 g, 4,71 mmol) y la mezcla transparente obtenida se agita durante 1 h a TA. Se añade de nuevo metanol (3 ml) y al cabo de 10 min de agitación la mezcla se concentra al vacío a sequedad a 36 °C. Al residuo obtenido, se añade TFA (2 ml) y el precipitado blanco formado se agita a TA durante 1 h, después los volátiles se evaporan a sequedad a 36 °C. El aceite obtenido se trata con metanol seguido de éter y el precipitado blanco formado se filtra, se lava con éter y se seca. Se obtiene el compuesto 13 (205 mg, rdto = 55 %). Espectro de RMN 1H (D2O, 400 MHz) 6, ppm: 4,49 (2H, t). Espectro de RMN 31P (D2O, 162 MHz) 6, ppm: 14,18.
Figure imgf000012_0001
En atmósfera de argón, una solución de los compuestos 3 (270 mg, 0,46 mmol) y 13 (100 mg, 0,42 mmol) en 3 ml de una mezcla THF/H2O/TFA (20/20/1) se agita a TA durante 16 h protegida de la luz. Se añaden de nuevo 20 ml de una mezcla NaHCO3sat : H2O (1:1) y la solución obtenida se introduce en una columna C18 y se eluye después con un gradiente de [600 ml de 3 % MeOH4 -h O 2 ml de 20 % NH3/H2O] a [600 ml de 50 % MeOH/H2O 2 ml de 20 % NH3/H2O]. El producto final sale a partir de aproximadamente 210 ml de eluyente en aproximadamente 150 ml de eluyente. Las fracciones que contienen el producto final se evaporan al vacío hasta aproximadamente 5 ml de solución restante que se diluye seguidamente con metanol (40 ml) seguido de éter dietílico (200 ml). La mezcla obtenida se agita hasta la formación de un precipitado rojo que se agita durante 5 min a TA, después se filtra, se lava con éter dietílico y se seca al vacío a TA. Se obtiene el compuesto (IV) (160 mg, rdto = 47 %).
Espectro de RMN 1H (D2O, 400 MHz) ó, ppm: 7,66 (1H, t), 7,38 (2H, m), 5,48 (1H, s), 4,84 (1H, s), 4,62 (2H, m), 4,40 (2H, s), 4,29 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,87 (1H, s), 3,73 (1H, t), 2,90 (1H, d), 2,57 (1H, d), 2,35 (1H, d), 2,15-1,92 (3H, m), 1,33 (3H, d). Espectro de RMN 31P (D2O, 162 MHz) ó, ppm: 15,19 (1P, d), 15,08 (1P, d). Espectro de masas (ES+) (m/z): [M-H]- 807. Pureza mediante análisis HPLC (C18, H2O/EDTA/NHa-MeCN): 99 %.
2. Solubilidad de los compuestos (II), (III) y (IV) en comparación con los productos (a) y (b).
La solicitud WO 2012/130911 describe el derivado (b) anterior resultante del acoplamiento entre un resto doxorrubicina modificado y un vector de tipo HBP. Este compuesto (b) es insoluble en agua y poco soluble en agua con adición de TRIS lo que hace difícil el uso de tal compuesto.
Utilizando el mismo vector HBP que en la solicitud WO 2012/130911, el producto (a) obtenido del acoplamiento de la doxorrubicina con este vector 5 es igualmente insoluble en agua, en agua con aditivos orgánicos (Tween®, PEG, glicerina, glucosa, TRIS) o minerales (carbonato o bicarbonato de sodio), y en disolventes orgánicos (etanol o dimetilsulfóxido o mezclas de los mismos con agua), lo que hace difícil la explotación de este producto.
La solubilidad de los productos (II), (III) y (IV) de acuerdo con la invención mejora considerablemente con respecto a la solubilidad de las moléculas (a) y (b) (véase la tabla siguiente), lo que permite facilitar el uso de tales compuestos como medicamentos.
Figure imgf000013_0002
3. Ensayos biológicos
Material y métodos:
Se evaluó la actividad antitumoral de los compuestos de acuerdo con la invención (II) y (III) en un modelo murino xenogénico ortotópico de osteosarcoma osteolítico inducido mediante inyección paratibial de la línea tumoral humana HOS (osteosarcoma humano, ATCC) en ratones inmunodeprimidos. La actividad de las moléculas de acuerdo con la invención se comparó con la de las subunidades principales que las componen (la doxorrubicina y el vector 5) solas o en asociación. Los tratamientos, en 10 animales por grupo, se iniciaron al día siguiente de la inducción tumoral y se administraron de 1 a 2 veces por semana durante 5 semanas por vía intraperitoneal. Se midieron los volúmenes tumorales dos veces a la semana usando un calibrador y se llevó a cabo un seguimiento radiográfico una vez a la semana. El volumen tumoral, expresado en mm3, se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula: V = (L x l2)/2 (L y l se corresponden con la longitud mayor y la longitud menor del tumor, respectivamente, expresadas en mm).
Se han estudiado, por tanto, los grupos de tratamiento siguientes, cada uno de 10 ratones:
Figure imgf000013_0001
Resultados:
Toxicidad. Administrada a una dosis de 12 mg/kg (20 pmol/kg), la doxorrubicina es responsable de un adelgazamiento precoz de los animales (pérdida de peso > 10 % que requirió la eutanasia de los animales después de 2 semanas de tratamiento) y de una cardiotoxicidad. Los compuestos (II), (III) y (IV) usados en una dosis molar equivalente no inducen signos de toxicidad. Con el fin de tratar más eficazmente el tumor, las moléculas bifuncionales se pueden usar incluso en dosis mayores que los agentes anticancerosos solos (sabiendo que la dosis usual de tratamiento con doxorrubicina es de 2 mg/kg (3,7 pmol/kg)). Un estudio de determinación de la dosis máxima puso en evidencia una pérdida de peso similar de los ratones cuando los compuestos (II), (III) y (IV) se usaban en una dosis 13 veces mayor que la doxorrubicina sola por vía intravenosa o por vía intraperitoneal.
Propiedades antitumorales (Veánse las Figuras 1 y 2). Los compuestos (II) y (III) reducen significativamente el tamaño de los tumores extraóseos medidos con respecto al grupo de control y a los grupos tratados con el vector 5 y/o la doxorrubicina.
La comparación de los volúmenes tumorales de los diferentes grupos es posible, si bien solo hasta el día 27. Tras esa fecha, los animales de los grupos de control, doxorrubicina y vector 5 han tenido que ser sometidos a eutanasia debido a volúmenes tumorales demasiados grandes. Además, el día 32 todos los animales del grupo doxorrubicina vector 5 presentan un tumor con un volumen superior a 1500 mm3 mientras que solo un ratón del grupo de compuesto (II) supera este umbral.
Prevención de las lesiones óseas asociadas al desarrollo tumoral Los compuestos (II) y (III) reducen las fracturas metafisarias, la alteración de la integridad de las corticales y la neoformación de hueso ectópico con respecto a los grupos de control, doxorrubicina, vector 5 y doxorrubicina vector 5. El día 27, cuando el 90 % de los animales del grupo de control presentan fracturas al nivel de la metáfisis tibial, el sitio del desarrollo tumoral, estas fracturas no son detectadas en ninguno de los ratones tratados por los compuestos (II) y (III). Las lesiones observadas en el grupo de la doxorrubicina son equivalentes a las del grupo de control (osteólisis importantes en la superficie de las corticales y fracturas metafisarias). El vector 5 (grupos de vector 5 y de doxorrubicina vector 5) reduce en parte las fracturas metafisarias, si bien se observan lamentablemente lesiones osteolíticas importantes en las superficies de las corticales. Por el contrario, los compuestos de acuerdo con la invención previenen significativamente la osteólisis asociada al desarrollo tumoral en este modelo de osteosarcoma.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto con la siguiente fórmula general (I):
Figure imgf000015_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que X representa un grupo bivalente seleccionado entre:
(1)
Figure imgf000015_0002
con n y m que representan cada uno, independientemente entre sí, un número entero comprendido entre 1 y 6, (2)
Figure imgf000015_0003
con p y q que representan cada uno, independientemente entre sí, un número entero comprendido entre 1 y 6, y (3)
Figure imgf000015_0004
con t que representa un número entero comprendido entre 1 y 6,
estando unidos estos grupos a la función imina del compuesto de fórmula (I) a través del átomo de nitrógeno o de oxígeno terminal de los mismos y a la función ácido hidroxibisfosfónico del compuesto de fórmula (I) a través del átomo de carbono terminal de los mismos.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que n, m, p, q y t representan cada uno, independientemente entre sí, un número entero comprendido entre 1 y 4.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que se selecciona entre los compuestos siguientes:
Figure imgf000016_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como medicamento.
5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de un tumor óseo.
6. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado por que el tumor óseo se selecciona entre los tumores óseos primitivos tales como un osteosarcoma, un condrosarcoma, un tumor de células gigantes o un sarcoma de Ewing; las metástasis óseas; y el mieloma múltiple.
7. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Composición de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso como medicamento.
9. Composición de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento de un tumor óseo.
10. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada por que el tumor óseo se selecciona entre los tumores óseos primitivos tales como un osteosarcoma, un condrosarcoma, un tumor de células gigantes o un sarcoma de Ewing; las metástasis óseas; y el mieloma múltiple.
11. Procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende las etapas siguientes:
(a) reacción de la doxorrubicina o una sal de la misma con un compuesto con la fórmula (A) siguiente:
Figure imgf000017_0001
o una sal del mismo,
en la que X es tal como se define en la reivindicación 1,
para dar un compuesto de fórmula (I), y
(b) opcionalmente salificación del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (a) anterior para dar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el cual X representa un grupo (1) que comprende las etapas siguientes:
(i) reacción de acoplamiento de un compuesto con la fórmula (B) siguiente:
Figure imgf000017_0002
o una sal del mismo,
con un compuesto con la fórmula (C) siguiente:
Figure imgf000017_0003
o una sal del mismo,
en la que n y m son tal como se definen en la reivindicación 1,
y la doxorrubicina o una sal de la misma,
efectuando la reacción de acoplamiento en una sola etapa en presencia del compuesto de fórmula (B) o de una sal del mismo, del compuesto de fórmula (C) o de una sal del mismo y de la doxorrubicina o de una sal de la misma, o en dos etapas mediante acoplamiento previo del compuesto de fórmula (B) o de una sal del mismo con la doxorrubicina o una sal de la misma antes de efectuar el acoplamiento con el compuesto de fórmula (C) o una sal del mismo, o mediante acoplamiento previo del compuesto de fórmula (B) o de una sal del mismo con el compuesto de fórmula (C) o una sal del mismo antes de efectuar el acoplamiento con la doxorrubicina o una sal de la misma, para dar un compuesto de fórmula (I) para el cual X representa un grupo (1), y
(ii) opcionalmente salificación del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (i) anterior para dar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Compuesto con la fórmula (A) o (B) siguiente:
Figure imgf000018_0001
en la que X es tal como se define en la reivindicación 1,
o una sal del mismo.
14. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado por que se selecciona entre los compuestos siguientes:
Figure imgf000018_0002
y las sales de los mismos.
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