ES2337154T3 - Bis-(n,n'-bis(2-haloetil)amino)fosforamidatos como agentes antitumorales. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de la fórmula I: **(Ver fórmula)** en el que: X es halógeno; Q es NH; y R es R''CO-, R''NHCO-, R''SO2 o R''NHSO2- donde R'' es hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, arilo C6-14, arilo C6-14 sustituido, heteroarilo C5-14 o heteroarilo C5-14 sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
Bis-(N,N'-bis(2-haloetil)amino)fosforamidatos
como agentes antitumorales.
La presente invención se refiere a compuestos
químicos, composiciones farmacéuticas y procedimientos para su
preparación. Más específicamente, los compuestos poseen actividades
antitumorales o pueden modificarse para que tengan actividades
antitumorales. Por tanto, esta invención se refiere particularmente
al uso de los compuestos para el tratamiento de tumores y,
especialmente, para el tratamiento del cáncer, así como a los
procedimientos para la preparación de los compuestos.
Los protocolos de quimioterapia contra el cáncer
actuales suponen la administración a los pacientes de fármacos
antimitóticos, tales como adriamicina, vincristina, cisplatino,
doxorrubicina, daunomicina y metotrexato, toxinas tales como la
toxina diftérica, toxina de Pseudomonas y ricino, y fármacos
antitumorales tales como ciclofosfamida e isofosfamida. La
ciclofosfamida es uno de los agentes anticancerígenos más
ampliamente utilizados en el mundo y se administra en combinación
con otros fármacos diversos para tratar una amplia variedad de
tumores hematológicos y sólidos. Sin embargo, varias características
de la ciclofosfamida restan valor a su eficacia clínica. Por
ejemplo, el fármaco requiere activación metabólica en el hígado para
producir metabolitos que son tóxicos para las células cancerígenas.
El fármaco es específicamente tóxico para la vejiga urinaria y
también muestra la toxicidad habitual para la médula ósea de la
clase de agente de alquilación de los fármacos anticancerígenos. La
ciclofosfamida es un potente inhibidor del sistema inmunitario a las
dosis utilizadas para tratar el cáncer, disminuyendo así la
capacidad de lucha contra la infección de los pacientes ya
debilitados por su enfermedad. Finalmente, el uso repetido de
ciclofosfamida da como resultado frecuentemente el desarrollo de
resistencia al fármaco en las células cancerosas del paciente,
haciendo así que el fármaco sea ineficaz.
Se conocen ampliamente los derivados de
fosforamidato en la bibliografía y están bien documentados como
reactivos de alquilación. Se ha encontrado que algunos de ellos son
útiles en el tratamiento del cáncer (para una revisión véase
DeVita, "Principles of Cancer Therapy", páginas
765-788 en Petersdorf, et al., Principles of
Internal Medicine, 10ª ed. McGraw-Hill, N.Y.,
1983). Los análogos de ciclofosfamida también son bien conocidos en
la bibliografía y se han derivatizado ampliamente
(Cyclophosphamide, Merck Index, 11ª Edición, páginas
429-430, documento US5190929). Sin embargo, ha
habido relativamente pocas referencias a los
bis-(N,N'-bis-(2-cloroetil)amino)fosforamidatos
(documentos DE19524515, US5306727, W09306120, DE3835772, GB2207674,
DE3239858, EP072531). El documento US5556942 describe el
compuesto
en el que Z es bromo, y R es
hidrógeno, o R es cloro como producto intermedio de la reacción
sintética.
Un aspecto de esta invención se refiere a una
nueva clase de compuestos de fosforamidato que se representan
mediante la fórmula I:
en los
que:
X es halógeno;
Q es NH; y
R es R'CO-, R'NHCO-, R'SO_{2} o R'NHSO_{2}-
donde R' es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido, arilo
C_{6-14}, arilo C_{6-14}
sustituido, heteroarilo C_{5-14} o heteroarilo
C_{5-14} sustituido;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
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Otro aspecto de esta invención se refiere a una
nueva clase de compuestos de fosforamidato que se representan por
la fórmula I en la que:
X es halógeno;
Q es S; y
R es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido, arilo C_{6-14}, arilo
C_{6-14} sustituido, heteroarilo
C_{5-14} o heteroarilo C_{5-14}
sustituido, o es R'CO-, R'NHCO-, R'SO_{2}- o R'NHSO_{2}- donde
R' es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido, arilo
C_{6-14}, arilo C_{6-14}
sustituido, heteroarilo C_{5-14} o heteroarilo
C_{5-14} sustituido;
estando dicho alquilo C_{1-6}
sustituido mono-, di- o trisustituido con arilo
C_{6-14}, arilo C_{6-14}
sustituido con R^{1}, heteroarilo C_{5-14},
nitro, ciano, halógeno, -OR^{1}, -SR^{1},
-C(O)R^{1}, -OC(O)R^{1},
-C(O)OR^{1}, -NR^{1}_{2}, -SO_{2}OR^{1},
-OSO_{2}R^{1}, -SO_{2}NR^{1}_{2},
-NR^{1}SO_{2}R^{1}, -CONR^{1}_{2} o
-NR^{1}C(O)R^{1}, donde cada R^{1} es,
independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6} sustituido con R^{2}, arilo
C_{6-14}, arilo C_{6-14}
sustituido con R^{2}, heteroarilo C_{5-14},
heteroaril(C_{5-14})-alquilo
C_{1-6}, aril(C_{6-14}
sustituido con R^{2})-alquilo
C_{1-6} o
aril(C_{6-14})-alquilo
C_{1-6} y cada R^{2} es, independientemente,
hidroxilo, halógeno, alquiloxilo C_{1-6}, ciano,
tio, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6} o amino;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún otro aspecto de la invención se refiere a
una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I en mezcla
con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Específicamente, la composición se diseña para tratar el cáncer y
otras enfermedades que pueden beneficiarse de un agente
antimitótico.
Un aspecto adicional de la invención se refiere
al uso de un compuesto de la fórmula I en el tratamiento del cáncer
y otras enfermedades que pueden beneficiarse de un agente
antimitótico en un mamífero.
Todavía otro aspecto de la invención se refiere
a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la
fórmula I.
Los términos utilizados en el presente documento
se basan en sus significados reconocidos y deberían entenderse
claramente por aquéllos expertos en la técnica.
El término "halógeno" o "halo"
significa bromo, yodo, flúor o cloro.
El término "alquilo", tal como en
"alquilo" o "alquiloxilo" significa un resto
hidrocarbonado monovalente C_{l}-C_{6} que
puede ser lineal, ramificado o cíclico. Este término se ejemplifica
mediante radicales tales como metilo, etilo, isopropilo, propilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo,
ciclopropilmetilo o ciclohexilo.
El término "alquilo sustituido" es un
alquilo que está normalmente mono-, di- o trisustituido con arilo,
arilo sustituido con R^{1}, heteroarilo, nitro, ciano, halógeno,
-OR^{1}, -SR^{1}, -C(O)R^{1},
-OC(O)R^{1}, -C(O)OR^{1},
-NR^{1}_{2}, SO_{2}OR^{1}, -OSO_{2}R^{1},
-SO_{2}NR^{1}_{2}, -NRSO_{2}R^{1}, -CONR^{1}_{2} o -NRC(O)R^{1}, donde cada R^{1} es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido con R^{2}, arilo, arilo sustituido con R^{2}, heteroarilo, heteroarilalquilo, aril(sustituido con R^{2})-alquilo o arilalquilo y cada R^{2} es, independientemente, hidroxilo, halógeno, alquiloxilo, ciano, tio, nitro, alquilo, haloalquilo o amino. Se prefieren particularmente alquilos sustituidos que están sustituidos con de uno a tres de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halo, alquiloxilo inferior, tio, nitro, amino e hidroxilo.
-SO_{2}NR^{1}_{2}, -NRSO_{2}R^{1}, -CONR^{1}_{2} o -NRC(O)R^{1}, donde cada R^{1} es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido con R^{2}, arilo, arilo sustituido con R^{2}, heteroarilo, heteroarilalquilo, aril(sustituido con R^{2})-alquilo o arilalquilo y cada R^{2} es, independientemente, hidroxilo, halógeno, alquiloxilo, ciano, tio, nitro, alquilo, haloalquilo o amino. Se prefieren particularmente alquilos sustituidos que están sustituidos con de uno a tres de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halo, alquiloxilo inferior, tio, nitro, amino e hidroxilo.
El término "haloalquilo" significa alquilo
sustituido con de uno a tres grupos halógeno y se ejemplifica
adicionalmente mediante radicales tales como -CF_{3},
-CH_{2}CF_{3} y -CH_{2}CCl_{3}.
El término "arilalquilo" significa un
radical alquilo que está sustituido con un arilo. Un "arilalquilo
sustituido" significa un radical arilalquilo que tiene de uno a
tres sustituyentes en la parte arilo o la parte alquilo del
radical, o ambas.
El término "heteroarilalquilo" significa un
radical alquilo que está sustituido con un heteroarilo. Un
"heteroarilarilo sustituido" significa un radical
heteroarilalquilo que tiene de uno a tres sustituyentes en la parte
heteroarilo o la parte alquilo del radical, o ambas.
El término "alquiloxilo" significa un
radical -OR^{3}, donde R^{3} es alquilo.
El término "arilo", tal como en
"arilo", "ariloxilo" y "arilalquilo", significa un
radical derivado de un hidrocarburo aromático que contiene de 6 a
14 átomos de carbono en el anillo, que tiene un único anillo (por
ejemplo, fenilo) o dos o más anillos condensados, preferiblemente
de 2 a 3 anillos condensados (por ejemplo, naftilo), o dos o más
anillos aromáticos, preferiblemente de 2 a 3 anillos aromáticos, que
están unidos mediante un enlace sencillo (por ejemplo, bifenilo).
El radical arilo puede estar sustituido por sí mismo, de manera
múltiple o individual, con un resto tal como un alquilo, un alquilo
sustituido, halógeno, ciano, nitro -SR^{1}, -OR^{1},
-C(O)R^{1}, -OC(O)R^{1},
SO_{2}OR^{1}, -OSO_{2}R^{1}, SO_{2}NR^{1}_{2},
-NRSO_{2}R^{1}, -C(O)OR^{1}, -NR^{1}_{2},
-CONR^{1}_{2} o -NRC(O)R^{1}, donde cada R^{1}
es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido con
R^{2}, arilo, arilo sustituido con R^{2}, heteroarilo,
heteroarilalquilo, arilaquilo, o aril(sustituido con
R^{2})-alquilo y cada R^{2} es,
independientemente, hidroxilo, halo, alquiloxilo inferior, ciano,
tio, nitro, alquilo inferior, haloalquilo o amino.
El término "arilo sustituido" significa un
arilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de
alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, -SR^{1},
-OR^{1}, -C(O)R^{1}, -OC(O)R^{1},
SO_{2}OR^{1}, -OSO_{2}R^{1}, SO_{2}NR^{1}_{2},
-NRSO_{2}R^{1}, -C(O)OR^{1}, -NR^{1}_{2},
-CONR^{1}_{2} o -NRC(O)R^{1}, donde cada R^{1}
es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido con
R^{2}, arilo, arilo sustituido con R^{2}, heteroarilo,
heteroarilalquilo, arilaquilo o aril(sustituido con
R^{2})-alquilo y cada R^{2} es,
independientemente, hidroxilo, halo, alquiloxilo, ciano, tio,
nitro, alquilo, haloalquilo o amino. Además, cualquiera de los dos
sustituyentes adyacentes en el arilo pueden formar juntos
opcionalmente un alquilendioxilo. Los sustituyentes particularmente
preferidos en el arilo sustituido incluyen hidroxilo, halo,
alquiloxilo, ciano, tio, nitro, alquilo, haloalquilo o amino.
El término "heteroarilo", tal como en
heteroarilo y heteroarilalquilo, significa un radical derivado de un
hidrocarburo aromático que contiene de 5 a 14 átomos en el anillo,
de 1 a 5 de los cuales son heteroátomos escogidos,
independientemente, de N, O o S, e incluye anillos monocíclicos,
heterocíclicos condensados y carbocíclicos condensados y aromáticos
heterocíclicos (por ejemplo, tienilo, furilo, pirrolilo,
pirimidinilo, isoxazolilo, oxazolilo, indolilo, isobenzofuranilo,
purinilo, isoquinolilo, pteridinilo, imidazolilo, piridilo,
pirazolilo, pirazinilo, quinolilo, etc.).
El término "heteroarilo sustituido"
significa un heteroarilo que puede tener desde uno hasta tres
sustituyentes tales como un alquilo, alquilo sustituido con
R^{1}, halo, ciano, nitro, -SR^{1}, -OR^{1},
-C(O)R^{1}, -OC(O)R^{1},
SO_{2}OR^{1}, -OSO_{2}R^{1}, SO_{2}NR^{1}_{2},
-NRSO_{2}R^{1}, -C(O)OR^{1}, -NR^{1}_{2},
-CONR^{1}_{2} o -NRC(O)R^{1}, donde cada R^{1}
es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido con
R^{2}, arilo, arilo sustituido con R^{2}, heteroarilo,
heteroarilalquilo, arilaquilo o aril(sustituido con
R^{2})-alquilo y cada R^{2} es,
independientemente, hidroxilo, halo, alquiloxilo, ciano, tio,
nitro, alquilo, haloalquilo o amino. Además, cualquiera de los dos
sustituyentes adyacentes en el heteroarilo pueden formar juntos
opcionalmente un alquilendioxilo. Los sustituyentes particularmente
preferidos en el arilo sustituido incluyen hidroxilo, halo,
alquiloxilo, ciano, tio, nitro, alquilo, haloalquilo o amino.
El término "heterociclo" significa un
radical derivado de un hidrocarburo aromático que contiene de 5 a 14
átomos de anillo, de 1 a 5 de los cuales son heteroátomos
seleccionados, independientemente, de N, O o S, e incluye anillos
monocíclicos, heterocíclicos condensados y carbocíclicos condensados
y aromáticos heterocíclicos (por ejemplo, tienilo, furilo,
pirrolilo, pirimidinilo, isoxazolilo, oxazolilo, indolilo,
isobenzofuranilo, purinilo, isoquinolilo, pteridinilo, imidazolilo,
piridilo, pirazolilo, pirazinilo, quinolilo, etc.). Los
heterociclos pueden tener desde uno hasta tres sustituyentes tales
como un alquilo, alquilo sustituido con R^{1}, halo, ciano,
nitro, -SR^{1}, -OR^{1}, -C(O)R^{1},
-OC(O)R^{1}, SO_{2}OR^{1}, -OSO_{2}R^{1},
-SO_{2}NR^{1}_{2}, -NRSO_{2}R^{1},
-C(O)OR^{1}, -NR^{1}_{2}, -CONR^{1}_{2} o
-NRC(O)R^{1}, donde cada R^{1} es,
independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido con
R^{2}, arilo, arilo sustituido con R^{2}, heteroarilo,
heteroarilalquilo, arilaquilo o aril(sustituido con
R^{2})-alquilo y cada R^{2} es,
independientemente, hidroxilo, halo, alquiloxilo, ciano, tio, nitro,
alquilo, haloalquilo o amino. Además, cualquiera de los dos
sustituyentes adyacentes en el heteroarilo pueden formar juntos
opcionalmente un alquilendioxilo. Los sustituyentes particularmente
preferidos en el heteroarilo sustituido incluyen hidroxilo, halo,
alquiloxilo, ciano, tio, nitro, alquilo, haloalquilo o amino.
El término "grupo éster" significa
R'C(O)-O, R'CO-S-, sulfonato,
o carbamato, en donde R' es hidrógeno, alquilo, arilo, o
heterociclo.
El término "enfermedad", en el contexto de
la presente invención, pretende incluir tumores, en particular
cáncer, y otras enfermedades que pueden beneficiarse del agente
antimitótico, incluyendo, pero sin limitarse a hiperplasia benigna
e infecciones producidas por agentes patógenos tales como
infecciones producidas por hongos y parásitos.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" significa sales que pueden formarse cuando los grupos
ácidos, más específicamente, los protones ácidos presentes pueden
reaccionar con bases orgánicas o inorgánicas. Los protones ácidos
están presentes, por ejemplo, en los grupos -OR^{1},
-SO_{2}OR^{1} o -C(O)OR^{1}. Normalmente, el
compuesto original se trata con un exceso de un reactivo alcalino,
tal como hidróxido, carbonato o alcóxido, que contiene un catión
apropiado. Cationes tales como Na^{+}, K^{+}, Ca^{2+} y
NH_{4}^{+} son ejemplos de cationes presentes en las sales
farmacéuticamente aceptables. Las sales de Na^{+} son
especialmente útiles. Por tanto, las bases inorgánicas aceptables
incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de
potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. Las sales también
pueden prepararse utilizando bases orgánicas tales como
etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina,
etanolamina y trometamina. Si los compuestos de la invención
contienen un grupo básico, puede prepararse una sal de adición de
ácidos. Ejemplos de grupos básicos son los grupos -NR^{1}_{2}.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos se prepararan de
una manera convencional en un disolvente adecuado a partir del
compuesto original y un exceso de ácido, tal como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico (dando las sales
sulfato o bisulfato), ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y
ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido
glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido
malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido
mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
salicílico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido
láctico, ácido
o-(4-hidroxi-benzoil)benzoico,
ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-clorobencenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido
4-metil-biciclo[2.2.2.]oct-2-eno-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido
4,4'-metilenbis(3-hidroxi-2-naftoico),
ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético,
ácido t-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido
glucurónico, ácido glutámico, ácido,
3-hidroxi-2-naftoico,
ácido esteárico, ácido mucónico y similares. El término "sales
farmacéuticamente aceptables" también incluye sales internas o
zwitteriones. Los zwitteriones se formarían si un compuesto de la
fórmula I contiene tanto protones ácidos como grupos básicos.
"Sales internas" o "zwitteriones" pueden formarse mediante
la transferencia de un protón desde el grupo carboxilo en el único
par de electrones del átomo de nitrógeno en el grupo amino.
El término "estereoisómeros" significa
compuestos que tienen la misma secuencia de enlaces covalentes y
difieren en la disposición relativa de sus átomos en el
espacio.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" se refiere a la cantidad que, cuando se administra a un
animal para tratar una enfermedad, es suficiente para llevar a cabo
tal tratamiento para la enfermedad.
El término "antimitótico" se refiere a un
fármaco o agente que interfiere con la división del núcleo de una
célula eucariota.
\vskip1.000000\baselineskip
Los términos "tratar" o "tratamiento"
de una enfermedad en un mamífero pretenden incluir:
(1) prevenir que se produzca la enfermedad en un
mamífero que puede ser propenso a la enfermedad, pero que todavía
no experimenta ni muestra síntomas de la enfermedad,
(2) inhibir la enfermedad, es decir, detener su
desarrollo, o
(3) aliviar los síntomas de la enfermedad, es
decir, producir la regresión de la enfermedad.
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Ciertos compuestos de la invención pueden
contener uno o más centros quirales. En tales casos, todos los
estereoisómeros también caen dentro del alcance de esta invención.
Por tanto, se entiende que los compuestos dentro del alcance de la
invención incluyen los estereoisómeros aislados individualmente, así
como las mezclas de tales estereoisómeros.
Dentro de los compuestos del primer aspecto de
la invención, se prefieren ciertos compuestos (incluyendo como
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos).
Estas preferencias incluyen compuestos que son
el objeto de las reivindicaciones de compuestos dependientes.
Los compuestos de la fórmula I poseen
actividades antitumorales o pueden modificarse para que tengan
actividades antitumolares. La parte 2-haloetilo,
más específicamente, la 2-cloroetilo de la molécula
en estos compuestos puede actuar directamente como un agente
alquilante del ADN o puede transformarse en aziridinilo. La forma
aziridinilo es una forma sumamente activa de la molécula y es el
mecanismo propuesto para la clase de mostaza nitrogenada de los
compuestos. Por tanto, los compuestos son eficaces en el tratamiento
de tumores u otras enfermedades que pueden beneficiarse de un
agente antimitótico, tal como la hiperplasia benigna y las
infecciones producidas por agentes patógenos. Estos compuestos no
tienen que activarse metabólicamente en el hígado para adquirir
actividad antitumoral y, por tanto, no tienen el mismo perfil de
toxicidad que las ciclofosfamidas.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante
cualquiera de las vías normales y aceptables al paciente que se
está tratando. Las vías de administración incluyen, pero no se
limitan a, administración mediante inyección, incluyendo inyección
intravenosa, intraperitoneal, intramuscular y subcutánea, mediante
administración transmucosa o transdérmica, mediante aplicación
tópica, pulverizador nasal, supositorio y similares o puede
administrarse por vía oral.
La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar
ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, de la edad
y de la salud relativa del paciente, la potencia del compuesto
utilizado y otros factores. Normalmente está en el intervalo de
aproximadamente 1 miligramo por Kg (mg/Kg) de peso corporal por día
a 1.000 mg/Kg de peso corporal por día, preferiblemente en el
intervalo de aproximadamente 1 a 100 mg/Kg/día.
En general, los compuestos de la invención se
administrarán como composiciones farmacéuticas que pueden tomar la
forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos,
formulaciones de liberación sostenida, disoluciones, suspensiones,
elixires, o cualquier otra composición apropiada, y se componen, en
general, de un compuesto de la fórmula I en combinación con al
menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos
aceptables son adyuvantes no tóxicos para la administración y no
afectan adversamente al beneficio terapéutico del compuesto de la
fórmula I. Un excipiente de este tipo puede ser cualquier sólido,
líquido o semisólido.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen
almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina,
malta, arroz, harina, carbonato cálcico, gel de sílice, estearato de
magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de
sodio, leche desnatada en polvo y similares. Los excipientes
líquidos y semisólidos pueden seleccionarse de agua, etanol,
glicerol, propilenglicol y aceites diversos, incluyendo los del
petróleo, de origen animal, vegetal o sintético (por ejemplo,
aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de
sésamo, etc.). Los vehículos líquidos preferidos, particularmente
adecuados para disoluciones de inyección, incluyen agua, solución
salina, dextrosa acuosa y glicoles.
La cantidad de un compuesto de la fórmula I en
la composición puede variar ampliamente dependiendo del tipo de
composición, el tamaño de una dosis unitaria, el tipo de excipientes
y de otros factores conocidos por los expertos en la técnica de las
ciencias farmacéuticas. En general, la composición final comprenderá
desde el 1% p/p hasta el 99% p/p, más preferiblemente del 10% p/p
al 90% p/p del compuesto, más preferiblemente del 25% p/p al 75%
p/p siendo el resto el excipiente o excipientes.
Las composiciones farmacéuticas se preparan
siguiendo las técnicas convencionales de farmacia.
La presente invención contempla además la
administración de una composición farmacéutica de uno o más
compuestos de la fórmula I para utilizarse sola o en combinación
con otros agentes farmacológicos. Una realización preferida de la
presente invención incluye un tratamiento de combinación en el que
una composición farmacéutica de uno o más compuestos de la fórmula
I se usan en combinación con otros agentes farmacológicamente
activos seleccionados del grupo que consiste en antibióticos,
agentes antineoplásicos, agentes tumoricidas, agentes tumorestático
y similares. Tal uso del tratamiento de combinación puede ponerse en
práctica fácilmente por aquéllos expertos en la técnica siguiendo
criterios de atención médica generalmente aceptados y basados en
principios clínicos generalmente aceptados.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse
según el esquema de reacción representado arriba y descrito a
continuación:
El compuesto B puede prepararse haciendo
reaccionar oxicloruro fosforoso con el compuesto A, haluro de
bis(2-haloetil)amina. La mezcla de
reacción se hace reaccionar en un disolvente inerte. Disolventes
inertes puede ser hidrocarburos aromáticos. Se añade una base a la
mezcla de reacción, más preferiblemente una base orgánica tal como
una amina orgánica, los más preferiblemente se añade trietilamina a
la mezcla de reacción, y luego, se remueve la mezcla de reacción
durante un periodo prolongado de tiempo a 0-50ºC. La
mezcla, generalmente una suspensión, se calienta a
0-100ºC y se remueve durante un periodo prolongado
de tiempo. Luego se enfría la mezcla, se trata con un adsorbente,
por ejemplo, carbón vegetal, se remueve a temperatura ambiente y se
filtra. Luego, se elimina el disolvente para producir un compuesto
B.
Posteriormente, el compuesto B se hace
reaccionar con un compuesto C. La reacción se lleva a cabo en un
disolvente polar. Se remueve/agita la mezcla de reacción y luego se
enfría. Se añade alcóxido alcalino a la mezcla, que luego se
calienta lentamente a 0-50ºC y se remueve durante un
periodo prolongado de tiempo. Se introduce una disolución de haluro
de hidrógeno, por ejemplo, HCl, en agua, en la mezcla de reacción.
Se recoge la fracción orgánica y se extrae la fracción acuosa con
un disolvente polar aprótico inmiscible en agua (2 X 4 L). Los
disolventes polares apróticos inmiscibles en agua incluyen
diclorometano, cloroformo, y similares. Se lavan las fracciones
orgánicas combinadas y se eliminan los disolventes a presión
reducida. Luego, se lava el producto bruto resultante de la
reacción, un compuesto de la fórmula (I), y se purifica por medios
convencionales.
Más específicamente, se puede preparar el
compuesto 2 (véase el esquema sintético 2, más adelante) haciendo
reaccionar oxicloruro fosforoso con 1, concretamente hidrocloruro de
bis(2-haloetil)amina. Se remueve/agita
la mezcla de reacción en un disolvente tal como tolueno, benceno,
xileno y sus similares, a una velocidad moderada (para proporcionar
una disolución transparente) y se añade trietilamina a la mezcla de
reacción durante un periodo de 5-30 minutos. Luego,
se remueve la mezcla de reacción durante un periodo prolongado de
tiempo a temperatura ambiente. Se añade a esta mezcla una cantidad
adicional de clorhidrato de
bis(2-haloetil)amina y trietilamina.
Se calienta la suspensión resultante hasta la temperatura de reflujo
del disolvente y se remueve durante 16-24 horas.
Luego se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y se trata con
carbón vegetal, se remueve a temperatura ambiente durante 2 horas y
luego se filtra a vacío través de una almohadilla de Celite. Luego
se elimina el disolvente a presión reducida (30 mm Hg, temperatura
final del baño a 50ºC) en un evaporador giratorio para producir un
compuesto 2.
Se hace reaccionar entonces el compuesto 2
preparado de este modo con un compuesto 3. Se lleva a cabo la
reacción en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dioxano,
t-butilmetiléter y similares. Se remueve/agita la
mezcla de reacción a una velocidad moderada (para proporcionar una
disolución roja transparente) y se enfría la mezcla hasta 0ºC
usando un baño de hielo/agua. Se añade terc-butóxido
potásico (362 g, 3,22 mol) a esta disolución enfriada durante 20
minutos. Luego se calienta lentamente la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y se remueve durante un periodo prolongado de
tiempo (16-24 horas). En esta fase, se introduce una
disolución de cloruro de hidrógeno en agua en la mezcla de
reacción. Se recoge la fracción orgánica y se extrae la fracción
acuosa con acetato de etilo (2 X 4 L). Se lavan las fracciones
orgánicas combinadas con una disolución de cloruro de sodio acuosa
saturada (1 X 4 L) y se eliminan los disolventes a presión reducida
(30 mm Hg de vacío, temperatura final del baño a 50ºC) en un
evaporador giratorio. Luego se lava el producto bruto resultante de
la reacción, un compuesto de la fórmula (I), y se purifica por
medios convencionales.
En esta síntesis, se pueden obtener
comercialmente reactivos tales como el oxicloruro fosforoso y los
compuestos 1 y 3 de fuentes tales como Aldrich, Fluka y Alfa.
En la síntesis de ciertos compuestos de la
fórmula I, se pueden introducir grupos protectores y se pueden
eliminar finalmente. Grupos protectores adecuados para grupos amino,
hidroxilo, carboxilo se describen en Greene, et al.
"Protective Groups in Organic Synthesis", segunda edición, John
Wiley and Sons, Nueva York, 1991. Algunos derivados requieren
esterificación de alcoholes, que se pueden conseguir por métodos
bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Larock,
"Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, Nueva
York, 1989).
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Por consiguiente, el procedimiento para preparar
un compuesto de la fórmula I comprende una o más de las siguientes
etapas:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(2)
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con un compuesto de la fórmula
(3);
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o
(b) elaborar los sustituyentes de un compuesto
de la fórmula I de una forma conocida en sí; o
(c) convertir un compuesto de la fórmula I, en
el que R es hidrógeno y Q es oxígeno, en un compuesto de la fórmula
I en el que R-Q juntos es un grupo éster, o
(d) hacer reaccionar la base libre de un
compuesto de la fórmula I con un ácido para dar lugar a una sal de
adición farmacéuticamente aceptable, o
(e) hacer reaccionar una sal de adición de
ácidos de un compuesto de la fórmula 1 con una base para formar la
base libre correspondiente, o
(f) convertir una sal de un compuesto de la
fórmula I en otra sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto
de la fórmula I; o
(g) resolver una mezcla racémica de cualquier
proporción de un compuesto de la fórmula I para producir un
estereoisómero del mismo.
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Se presentan los siguientes ejemplos para
permitir a los expertos en la técnica comprender mejor y poner en
práctica la presente invención. No deberían considerarse como
limitantes del alcance de la invención, sino simplemente
ilustrativos y representativos de la misma.
En los ejemplos sintéticos, se realizó una
cromatografía en capa fina utilizando placas de gel de sílice de
1'' X 3'' de Analtech GF 350 con indicador fluorescente. Se realizó
la visualización de las placas de CCF por observación en vapores de
yodo. Se obtuvieron los espectros de resonancia magnética de protón
y carbono en un espectrómetro de resonancia magnética nuclear
Bruker AC de 300 MHz, en el que se utilizó tetrametilsilano como
una referencia interna. Se obtuvieron los puntos de fusión usando un
aparato de punto de fusión electrotérmico y están sin corregir. Se
obtuvieron espectros infrarrojos como pastillas de KBr y se
obtuvieron en un espectrofotómetro de infrarrojos
Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT. Se realizaron
análisis espectroscópicos de masas en un espectrómetro de masas/CG
Shimadzu QP-5000 (CI, metano) por inyección directa.
Se llevaron a cabo análisis térmicos en un calorímetro diferencial
de barrido Mettler Toledo DSC821e.
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Esquema
2
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Se equipó un matraz de fondo redondo, de tres
cuellos y 12 L en una manta de calentamiento eléctrica con un
agitador mecánico aéreo, un condensador a reflujo y un embudo de
adición compensador de la presión de 2 L tapado con un burbujeador
de entrada/salida de nitrógeno. Se cargó el matraz con oxicloruro
fosforoso (258 mL, 2,77 mol), hidrocloruro de
bis(2-cloroetil)amina (495 g, 2,77
mol), 1, y tolueno (5 L). Se ajustó el agitador para agitar a una
velocidad moderada (para proporcionar una disolución transparente) y
se añadió trietilamina (812 mL, 5,82 mol) a la mezcla de reacción
durante 10 minutos. Luego se removió la mezcla de reacción durante
26 horas a temperatura ambiente. Se cargó a esta mezcla hidrocloruro
de bis(2-cloroetil)amina (505 g, 2,83
mol) y trietilamina (830 mL, 6,11 mol) durante 10 minutos. Luego se
calentó la suspensión oscura hasta reflujo de tolueno (110ºC) y se
removió durante 22 horas. Luego se enfrió la mezcla hasta
temperatura ambiente y se trató con carbón vegetal (500 g), se
removió a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se filtró al
vacío a través de una almohadilla de Celite (1 kg). Se eliminó el
disolvente a presión reducida (30 mm Hg, temperatura final del baño
a 50ºC) en un evaporador giratorio para producir cloruro de
N,N,N',N'-tetrakis(2-cloroetil)fosforodiamídico,
2, como un aceite marrón rojizo (979 g, 97% de rendimiento). Los
análisis de CCF mostraron un punto (R_{f} = 0,71; acetato
de etilo : hexanos 1 : 1). El espectro de RMN de protón era
compatible con el material comercialmente disponible.
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(No es un compuesto de la
invención)
Un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, de
12 L se equipó con un agitador mecánico aéreo, un termómetro y un
burbujeador de entrada/salida de nitrógeno. El matraz se cargó con
cloruro
N,N,N',N'-tetrakis(2-cloroetil)fosforodiamídico
(2) (979 g, 2,68 mol), etilenglicol (1,5 L, 26,8 mol), 4 y
tetrahidrofurano (3 L). El agitador se dispuso para agitar a una
velocidad moderada (para proporcionar una disolución roja
transparente) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC utilizando un baño de
hielo/agua. A esta disolución enfriada se añadió
terc-butóxido de potasio (362 g, 3,22 mol) durante
20 minutos. La mezcla de reacción se calentó entonces lentamente
hasta temperatura ambiente y se agitó durante un total de 19 horas.
Se introdujo una disolución de cloruro de hidrógeno en agua (8 L, 1
M) en el matraz durante 10 minutos. La fracción orgánica se recogió
y la fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 4 L). Las
fracciones orgánicas combinadas se lavaron con disolución de cloruro
de sodio acuosa saturada (1 x 4 L) y los disolventes se eliminaron
a presión reducida (30 mm Hg a vacío, temperatura final del baño a
50ºC) en un evaporador giratorio para proporcionar un aceite marrón
rojizo oscuro. Este producto orgánico bruto se disolvió entonces
con metil terc-butil éter (2 L) caliente (40º) y se
dejó enfriar hasta temperatura ambiente, removiendo durante un
total de 14 horas. La suspensión resultante se removió durante 30
minutos a 0ºC tras lo que se recogió el precipitado mediante
filtración a vacío y se lavó con metil terc-butil
éter frío (1 L). Los filtrados combinados se concentraron a presión
reducida (30 mm Hg a vacío, temperatura final del baño a 50ºC) en
un evaporador giratorio hasta un volumen de 500 mL y se removieron
durante 30 minutos a 0ºC. El precipitado resultante se recogió
mediante filtración a vacío y se lavó con metil
terc-butil éter (200 mL). Se combinaron entonces
dos fracciones recogidas del producto sólido y se secaron durante la
noche (30 mm Hg, 40ºC) para producir
N,N,N',N'-tetrakis(2-cloroetil)fosforodiamidato
de 2-hidroxietilo, 3, como un polvo oscuro (526 g,
50% de rendimiento). El análisis de CCF mostró un punto
(R_{f} 0,62; metanol : cloroformo 1 : 9). Punto de fusión:
76-78ºC; IR (KBr) 3372, 2957, 1459, 1344, 1206,
1098, 1053, 929 cm^{-1}; EM (CI, metano) m/z
391(MH^{+}), 353, 339, 248, 106. Un análisis térmico (DSC)
mostró dos intervalos de descomposición exotérmica de
164-179 y 222-231ºC.
La tabla 1, a continuación, muestra los
compuestos de la invención preparados mediante un método similar
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(No es un compuesto de la
invención)
A una disolución del compuesto 3 (0,780 g, 2
mmol) en THF/H_{2}0 (1 : 1) y NaOH 1N (2 mL), se añadió una
disolución de cloruro de p-tolueno sulfonilo (TsCl,
0,40 g, 2,1 mmol) en THF. Se permitió que la mezcla de reacción se
removiera durante 24 h a TA. La mezcla se diluyó con cloruro de
metileno y se lavó con HCl 1N. La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se concentró hasta obtener
un aceite viscoso, el compuesto 11 (1,04 g, 96%).
La tabla 2, a continuación, muestra los
compuestos de la invención que se prepararon de una forma
similar.
Se hicieron crecer células de melanoma humano
RPMI 8322 (ATCC) a 37ºC en MEM complementado con 10% de suero
bovino fetal, 1% de L-glutamato y 0,1% de
gentamicina. Las células se sembraron en placa a una densidad de 2
X 10^{6} por pocillo en placas de microtítulo de 96 pocillos.
Veinticuatro horas después, el medio se sustituyó con el mismo
medio al que se habían añadido los compuestos de prueba a
concentraciones finales de 1 \muM a l0 mM, y 1% de DMSO. Las
células se hicieron crecer en presencia del compuesto durante 4 días
adicionales. Cada concentración del compuesto se probó por
triplicado. La viabilidad celular se midió utilizando un ensayo
convencional que monitoriza la conversión metabólica de un colorante
(CellTiter 96^{MR}, Promega).
Se adquirieron 7 ratones desnudos atímicos
NCr-nu hembras de 7 semanas de edad de Charles River
Laboratories (Raliegh, NC) y se aclimataron en los laboratorios una
semana antes de los experimentos. Los animales se alojaron en
jaulas de microaislamiento, a cinco por jaula, en un ciclo de
luz/oscuridad de 12 horas. Los animales recibieron agua
esterilizada filtrada y alimento para roedores estéril a voluntad.
Los animales se observaron diariamente y se anotaron signos
clínicos tales como reducción del tumor.
Modelo tumoral. Se implantaron
subcutáneamente fragmentos de treinta y cuatro mg de cáncer de mama
humano MX-1 en ratones cerca del área de la axila
derecha, utilizando una aguja de trócar de calibre 12 y se dejaron
crecer. Se dejó que los tumores alcanzaran 75-196 mg
de peso (75-196 mm^{3} en tamaño) antes de
comenzar el tratamiento.
Tratamiento farmacológico. Se administró
el compuesto 3 por vía intraperitoneal durante cinco días
consecutivos a dosis de 55, 75 y 100 mg/kg/dosis. El compuesto 3 se
formuló nuevo diariamente a una concentración de 10 mg/mL en 5% de
EtOH/45% de propilenglicol/50% de PBS. Las disoluciones de
dosificación se administraron a ratones en el plazo de 4 horas de
la formulación. Los compuestos se administraron según el peso
corporal exacto, siendo el volumen de inyección de 0,l mL/10 g de
peso corporal.
Mediciones de tumores. Se midieron los
tumores y los animales se pesaron dos veces a la semana, comenzando
con el primer día de tratamiento. El volumen del tumor se determinó
mediante mediciones de calibrador (mm) y utilizando la fórmula para
una esfera elipsoide L x W^{2}/2=mm^{3}, en la que L y W se
refieren a las dimensiones mayor y menor recogidas en cada
medición. Esta fórmula también se utilizó para calcular el peso
tumoral, suponiendo una densidad unitaria (1 mm^{3} = 1 mg).
La duración del estudio fue de 28 días tras la
implantación del tumor. Cualquier animal cuyo tumor alcanzara 4 g
de peso se sacrificó antes de la terminación del estudio.
Claims (20)
1. Compuesto de la fórmula I:
en el
que:
X es halógeno;
Q es NH; y
R es R'CO-, R'NHCO-, R'SO_{2} o R'NHSO_{2}-
donde R' es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido, arilo
C_{6-14}, arilo C_{6-14}
sustituido, heteroarilo C_{5-14} o heteroarilo
C_{5-14} sustituido;
y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
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2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es cloro o bromo.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que X es cloro.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el
que R es R'SO_{2}-.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el
que R es metanosulfonilo,
para-nitrobencenosulfonilo,
para-bromobencenosulfonilo o
para-toluenosulfonilo.
6. Compuesto según la reivindicación 3, en el
que R es acetilo.
7. Compuesto según la reivindicación 3, en el
que R es benzoílo.
8. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-7.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8 para el tratamiento de tumores, en particular
cáncer, en un mamífero.
10. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7 para su uso en el tratamiento
de tumores, en particular cáncer, en un mamífero.
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11. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, comprendiendo
el procedimiento
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(2)
con un compuesto de la fórmula
(3);
(b) elaborar los sustituyentes de un compuesto
de la fórmula I de una forma conocida en sí; o
(c) hacer reaccionar la base libre de un
compuesto de la fórmula I con un ácido para dar lugar a una sal de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, o
(d) hacer reaccionar una sal de adición de
ácidos de un compuesto de la fórmula I con una base para formar la
base libre correspondiente, o
(e) convertir una sal de un compuesto de la
fórmula I en otra sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto
de la fórmula I; o
(f) resolver una mezcla racémica de cualquier
proporción de un compuesto de la fórmula I para producir un
estereoisómero del mismo.
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12. Compuesto de la fórmula (I):
en el
que:
X es halógeno;
Q es S; y
R es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido, arilo C_{6-14}, arilo
C_{6-14} sustituido, heteroarilo
C_{5-14} o heteroarilo C_{5-14}
sustituido, o es R'CO-, R'NHCO-, R'SO_{2}- o R'NHSO_{2}- donde
R' es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido, arilo
C_{6-14}, arilo C_{6-14}
sustituido, heteroarilo C_{5-14} o heteroarilo
C_{5-14} sustituido;
estando dicho alquilo C_{1-6}
sustituido mono-, di- o trisustituido con arilo
C_{6-14}, arilo C_{6-14}
sustituido con R^{1}, heteroarilo C_{5-14},
nitro, ciano, halógeno, -OR^{1}, -SR^{1},
-C(O)R^{1}, -OC(O)R^{1},
-C(O)OR^{1}, -NR^{1}_{2}, -SO_{2}OR^{1},
-OSO_{2}R^{1}, -SO_{2}NR^{1}_{2},
-NR^{1}SO_{2}R^{1}, -CONR^{1}_{2} o
-NR^{1}C(O)R^{1}, donde cada R^{1} es,
independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6} sustituido con R^{2}, arilo
C_{6-14}, arilo C_{6-14}
sustituido con R^{2}, heteroarilo C_{5-14},
heteroaril(C_{5-14})-alquilo
C_{1-6}, aril(C_{6-14}
sustituido con R^{2})-alquilo
C_{1-6} o
aril(C_{6-14})-alquilo
C_{1-6} y cada R^{2} es, independientemente,
hidroxilo, halógeno, alquiloxilo C_{1-6}, ciano,
tio, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6} o amino;
y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
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13. Compuesto según la reivindicación 12, en el
que X es cloro o bromo.
14. Compuesto según la reivindicación 13, en el
que X es cloro.
15. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 12-14, en el que R es hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido, arilo
C_{6-14}, arilo C_{6-14}
sustituido, heteroarilo C_{5-14} o heteroarilo
C_{5-14} sustituido.
16. Compuesto según la reivindicación 14, en el
que R es H.
17. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
12-16.
18. Composición farmacéutica según la
reivindicación 17 para el tratamiento de tumores, en particular
cáncer, en un mamífero.
19. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 12-16 para su uso en el tratamiento
de tumores, en particular cáncer, en un mamífero.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 12,
comprendiendo el procedimiento:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(2)
con un compuesto de la fórmula
(3);
(b) elaborar los sustituyentes de un compuesto
de la fórmula I de una forma conocida en sí; o
(c) hacer reaccionar la base libre de un
compuesto de la fórmula I con un ácido para dar lugar a una sal de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, o
(d) hacer reaccionar una sal de adición de
ácidos de un compuesto de la fórmula I con una base para formar la
base libre correspondiente, o
(e) convertir una sal de un compuesto de la
fórmula I en otra sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto
de la fórmula I; o
(f) resolver una mezcla racémica de cualquier
proporción de un compuesto de la fórmula I para producir un
estereoisómero del mismo.
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