KR100729980B1 - 항종양제로서비스-(ｎ,ｎ'-비스-(2-할로에틸)아미노)포스포라미데이트 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화합물, 치료 방법, 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 항종양 활성을 소유하고 항종양 활성을 가지도록 개질될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 특히 종양 치료 방법, 특히, 암의 치료 방법에 대한 화합물의 용도 및 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 화합물, 치료 방법, 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 이들 화합물은 항종양 활성을 소유하거나 항종양 활성을 가지도록 개질될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 특히 종양 치료 방법, 특히, 암의 치료 방법에 대한 화합물의 용도 및 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
통상적인 암 화학요법은 아드리아마이신, 빈크리스틴, 시스플라틴, 독소루비신, 다우노마이신 및 메토트렉세이트 같은 유사분열 저해제, 디프테리아 톡신, 슈도모나스 톡신 및 리신 같은 톡신, 및 시클로포스파미드 및 이소포스파미드 같은 항종양제를 환자에게 투여하는 것에 관한 것이다. 시클로포스파미드는 세계적으로 가장 널리 사용되는 항암제 중의 하나이고, 다양한 혈액종양 및 고형종양을 치료하기 위해 많은 다른 의약품과 조합하여 투여된다. 그러나, 시클로포스파미드의 몇가지 특징은 임상적인 효과를 손상시킨다. 예를 들어, 상기 의약품은 암 세포에 유독한 대사물을 생성하기 위해 간에서 대사 활성을 필요로한다. 상기 의약품은 방광에 특히 유독하고, 또한 알킬레이트제 항암제의 통상적인 골수 독성을 나타낸다. 시클로포스파미드는 암을 치료하기위해 사용되는 용량에서 면역계의 강 력한 억제제이고, 따라서 질병에 의해 이미 약해진 환자의 감염 저항성을 감소시킨다. 최종적으로, 시클로포스파미드의 반복적인 사용은 종종 환자의 암 세포에서 약에 대한 내성의 발달을 초래하고, 따라서 약을 효과없게 한다.
포스포라미데이트 유도체는 문헌에 오랫동안 공지되었고, 알킬레이트제로 잘 개시되어 있다. 이들 중 몇몇이 암 치료에 유용하다는 것이 발견되었다(참조, De Vita, "Principles of Cancer Therapy", 765-788 면 Petersdorf 외, Principles of Internal Medicine, 10 판, McGraw-Hill, NY., 1983). 시클로포스파미드 아날로그 또한 문헌에 잘 공지되어 있고 널리 유도되었다(Cyclophosphamide, Merck Index, 11 판, 429-430 면, US5190929). 그러나, 비스-(N,N'-비스-(2-클로로에틸)아미노)포스포라미데이트에 대한 참조가 비교적 거의 없었다(DE19524515, US5306727, WO9306120, DE3835772, GB2207674, DE3239858, EP072531). US5556942는 하기 화합물을 개시한다:
[식중, Z는 브롬이고, R은 수소 또는 합성 반응 중간체로서 염소임].
발명의 요약
본 발명의 일면은 하기 화학식 Ⅰ로 나타낸 새로운 분류의 포스포라미데이트 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[식중, X는 할로겐 원자이고;
Q는 O, S 또는 NH이고; 및
R은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R'CO-, R'NHCO-, R'SO2-, 또는 R'NHSO2- 이고, 여기서 R'는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R-Q 전체가 염소임].
본 발명의 다른 면은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 운반체와의 혼합물에 치료학적으로 효과적인 용량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 조성물은 암 및 유사분열 저해제로 효과를 얻을 수 있는 다른 질병 치료를 위해 고안된다.
본 발명의 또 다른 면은 암, 및 포유류에서 유사분열 저해제로 효과를 얻을 수 있는 다른 질병의 치료 방법에 관한 것이고, 이 치료 방법은 치료학적으로 효과적인 용량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포유류에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 면은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
정의
이하에서 사용되는 용어는 인지되는 의미에 기초를 두고 당업자에게 분명히 이해되어야 한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 브롬, 요오드, 플루오로, 또는 클로로를 의미한다.
"알킬" 또는 "알킬옥시"에서처럼 용어 "알킬"은 선형, 측쇄형 또는 고리형일 수 있는 C1-C20 일가 탄화수소 부분을 의미한다. "저급 알킬", "할로-저급 알킬", "아릴(저급)알킬", 또는 "헤테로아릴(저급)알킬"에서처럼 용어 "저급 알킬"은 탄소 및 수소 원자만을 포함하는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 가진 완전히 포화된 일가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 고리형, 측쇄형 또는 직쇄형 라디칼일 수 있다. 상기 용어는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 시클로헥실 또는 시클로헥실메틸 같은 라디칼을 예로 들 수 있다. 본 발명의 명세서에서, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가진 저급 알킬이 바람직하다.
용어 "치환된 알킬 또는 치환된 저급 알킬"은 통상적으로 아릴, R1-치환된 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 할로겐, -OR1, -SR1, -C(O)R1, -OC(O)R
1, - C(O)OR1, -NR1
2, -SO2OR1, -OSO2R1
, -SO2NR1
2, -NRSO2R1, -CONR1
2, 또는 -NRC(O)R1 같은 부분으로 일-, 이-, 또는 삼치환된 각각 알킬 또는 저급 알킬이고, 여기서 각 R1은 독립적으로 수소, 저급 알킬, R2-치환된 저급 알킬, 아릴, R2-치환된 알릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, R2-치환된 아릴(저급)알킬, 또는 아릴(저급)알킬이고 각 R2는 독립적으로 히드록시, 할로겐, 저급 알킬옥시, 시아노, 티오, 니트로, 저급 알킬, 할로-저급 알킬 또는 아미노이다. 시아노, 할로, 저급 알킬옥시, 티오, 니트로, 아미노 및 히드록시로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환된 알킬 또는 치환된 저급 알킬이 특히 바람직하다.
용어 "할로-저급 알킬"은 1 내지 3 개의 할로기로 치환된 저급 알킬을 의미하고, -CF3, CH2CF3 및 -CH2CCl3 같은 라디칼을 예로 들 수 있다.
용어 "아릴(저급)알킬"은 아릴로 치환된 저급 알킬 라디칼을 의미한다. "치환된 아릴(저급)알킬"은 라디칼의 아릴 부분 또는 알킬 부분, 또는 둘다에 1 내지 3 개의 치환체를 가지는 아릴(저급)알킬 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로아릴(저급)알킬"은 헤테로아릴로 치환된 저급 알킬 라디칼을 의미한다. "치환된 헤테로아릴(저급)아릴"은 라디칼의 헤테로아릴 부분 또는 알킬 부분, 또는 둘다에 1 내지 3 개의 치환체를 가지는 헤테로아릴(저급)알킬 라디칼을 의미한다.
용어 "저급 알킬옥시"는 -OR3 라디칼을 의미하고, 여기서 R3는 저급 알킬이다.
"아릴", "아릴옥시", 및 "아릴(저급)알킬"에서처럼 용어 "아릴"은 단일 고리(예를 들어, 페닐), 또는 둘 이상의 축합된 고리, 바람직하게는 2 내지 3 축합된 고리(예를 들어, 나프틸), 또는 단일 결합으로 연결된 둘 이상의 방향족 고리, 바람직하게는 2 내지 3 개의 방향족 고리(예를 들어, 비페닐)를 가지는, 6 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 탄화수소에서 유도된 라디칼을 의미한다. 아릴은 바람직하게는 C6-C16, 더 바람직하게는 C6-C14 이다. 아릴 라디칼은 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, -SR1, -OR1, -C(O)R1, -OC(O)R1, -SO2OR1, -OSO2R1, -SO2NR1 2, -NRSO2R1, -C(O)OR1, -NR1 2, -CONR1 2, 또는 -NRC(O)R1 같은 부분으로 다수 또는 단일 치환될 수 있고, 여기서 각 R1은 독립적으로 수소, 저급 알킬, R2-치환된 저급 알킬, 아릴, R2-치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 아릴(저급)알킬, 또는 R2-치환된 아릴(저급)알킬이고 각 R2는 독립적으로 히드록시, 할로, 저급 알킬옥시, 시아노, 티오, 니트로, 저급 알킬, 할로-저급 알킬 또는 아미노이다.
용어 "치환된 아릴"은 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, -SR1, -OR1, -C(O)R1, -OC(O)R1, -SO2OR1, -OSO2R1, -SO2NR1 2, -NRSO2R1, -C(O)OR1, -NR1 2, -CONR1 2, 또는 -NRC(O)R1 에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환된 아릴을 의미하고, 여기서 각 R1는 독립적으로 수소, 저급 알킬, R2-치환된 저급 알킬, 아릴, R2-치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 아릴(저급)알킬, 또는 R2-치환된 아릴(저급)알킬이고 각 R2는 독립적으로 히드록시, 할로, 저급 알킬옥시, 시아노, 티오, 니트로, 저급 알킬, 할로-저급 알킬 또는 아미노이다. 게다가, 아릴 상에 두개의 인접한 치환체는 저급 알킬렌디옥시를 임의로 함께 형성할 수 있다. 치환된 아릴 상에 특히 바람직한 치환체는 히드록시, 할로, 저급 알킬옥시, 시아노, 티오, 니트로, 저급 알킬, 할로-저급 알킬 또는 아미노이다.
헤테로아릴 및 헤테로아릴(저급)알킬에서처럼 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14 개의 고리 원자를 포함하고, 그 중 1 내지 5개는 독립적으로 N, O, 또는 S 에서 선택된 헤테로원자인 방향족 탄화수소에서 유도된 라디칼을 의미하고, 모노시클릭, 축합된 헤테로시클릭, 및 축합된 카보시클릭 및 헤테로시클릭 방향족 고리 (예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피롤일, 피리미디닐, 이속사졸일, 옥사졸일, 인돌일, 이소벤조푸라닐, 푸리닐, 이소퀴놀일, 프테리디닐, 이미다졸일, 피리딜, 피라졸일, 피라지닐, 퀴놀일, 등)을 포함한다.
용어 "치환된 헤테로아릴"은 알킬, R1-치환된 알킬, 할로, 시아노, 니트로, -SR1, -OR1, -C(O)R1, -OC(O)R1, -SO2OR1, -OSO2R1, -SO2NR1 2, -NRSO2R1, -C(O)OR1, -NR1 2, -CONR1 2, 또는 -NRC(O)R1 같은 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있는 헤테로아릴을 의미하고, 여기서 각 R1은 독립적으로 수소, 저급 알킬, R2-치환된 저급 알킬, 아릴, R2-치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 아릴(저급)알킬, 또는 R2-치환된 아릴(저급)알킬이고 각 R2는 독립적으로 히드록시, 할로, 저급 알킬옥시, 시아노, 티오, 니트로, 저급 알킬, 할로-저급 알킬 또는 아미노이다. 게다가, 헤테로아릴 상에 두개의 인접한 치환체는 저급 알킬렌디옥시를 임의로 함께 형성할 수 있다. 치환된 헤테로아릴 상에 특히 바람직한 치환체는 히드록시, 할로, 저급 알킬옥시, 시아노, 티오, 니트로, 저급 알킬, 할로-저급 알킬 또는 아미노를 포함한다.
용어 "헤테로사이클"은 5 내지 14 개의 고리 원자를 포함하고, 그 중 1 내지 5개의 원자는 독립적으로 N, O, 또는 S에서 선택된 헤테로원자인 방향족 탄화수소에서 유도된 라디칼을 의미하고, 모노시클릭, 축합된 헤테로시클릭, 및 축합된 카보시클릭 및 헤테로시클릭 방향족 고리(예를 들어, 티에닐, 푸릴, 피롤일, 피리미디닐, 이속사졸일, 옥사졸일, 인돌일, 이소벤조푸라닐, 푸리닐, 이소퀴놀일, 프테리디닐, 이미다졸일, 피리딜, 피라졸일, 피라지닐, 퀴놀일, 등)를 포함한다. 헤테로사이클은 알킬, R1-치환된 알킬, 할로, 시아노, 니트로, -SR1, -OR1, -C(O)R1, -OC(O)R1, -SO2OR1, -OSO2R1, -SO2NR1 2, -NRSO2R1, -C(O)OR1, -NR1 2, -CONR1 2, 또는 -NRC(O)R1 같은 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있고, 여기서 각 R1은 독립적으로 수소, 저급 알킬, R2-치환된 저급 알킬, 아릴, R2-치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 아릴(저급)알킬, 또는 R2-치환된 아릴(저급)알킬이고 각 R2는 독립적으로 히드록시, 할로, 저급 알킬옥시, 시아노, 티오, 니트로, 저급 알킬, 할로-저급 알킬 또는 아미노이다. 게다가, 헤테로아릴 상에 두개의 인접한 치환체는 저급 알킬렌디옥시를 임의로 함께 형성할 수 있다. 치환된 헤테로아릴 상에 특히 바람직한 치환체는 히드록시, 할로, 저급 알킬옥시, 시아노, 티오, 니트로, 저급 알킬, 할로-저급 알킬 또는 아미노를 포함한다.
용어 "에스테르기"는 R'C(O)-O, R'CO-S-, 술포네이트 또는 카바메이트를 의미하고, 여기서 R'는 수소, 저급 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이다.
본 발명의 명세서에서 용어 "질병"은 종양, 특히 암 및, 진균 및 기생충 감염 같은 병원성 세균에 의한 감염 및 양성 비대증을 포함하나 이에 제한되지 않는 유사분열 저해제로 효과를 얻을 수 있는 다른 질병을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 존재하는 산성기, 더욱 구체적으로는 산성 프로톤이 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있을 때 형성될 수 있는 염을 의미한다. 산성 프로톤은 예를 들어, -OR1, -SO2OR1, 또는 -C(O)OR1
에 존재한다. 통상적으로 모 화합물을 적당한 양이온을 포함하는 히드록시드, 카보네이트 또는 알콕시드 같은 과도한 양의 알칼리성 시약으로 처리한다. Na+, K+, Ca2+ 및 NH4
+ 같은 양이온이 약제학적으로 허용가능한 염에 존재하는 양이온의 예이다. Na+ 염이 특히 유용하다. 따라서, 허용가능한 무기 염기는 알루미늄 히드록시드, 칼슘 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 소디움 카보네이트 및 소디움 히드록시드를 포함한다. 염은 또한 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 에탄올아민, 및 트리메타민 같은 유기 염기를 사용해서 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물이 염기성 기를 포함한다면, 산 첨가 염을 제조할 수 있다. 염기성기의 예는 -NR1
2기이다. 화합물의 산 첨가 염은 적당한 용매에서 표준 방법으로 모 화합물 및 과도한 산, 예컨대, 염산, 브롬산, 황산(술페이트 및 비술페이트 염을 생성), 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 살리실산, p-톨루엔술폰산, 헥사노산, 헵타노산, 시클로펜탄프로피온산, 락트산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 캄퍼술폰산, 4-메틸-비시클로[2.2.2.]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-나프토)산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 라우릴술푸르산, 글루쿠론산, 글루탐산, 3-히 드록시-2-나프토산, 스테아르산, 무콘산 등에서 제조된다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 또한 내부 염 또는 양쪽성이온(Zwitterion)을 포함한다. 화학식 Ⅰ의 화합물이 산성 프로톤 및 염기성기를 모두 포함한다면 양쪽성이온이 형성될 수 있다. "내부 염" 또는 "양쪽성이온"은 프로톤을 카르복실기에서 아미노기 중 질소 원자의 비공유 전자쌍 상으로 이동시킴으로써 형성될 수 있다.
용어 "입체이성체"는 동일한 순서의 공유결합을 가지고 공간에서 원자의 상대적인 위치가 다른 화합물을 의미한다.
용어 "치료학적으로 효과적인 용량"은 질병을 치료하기 위해 동물에 투여될 때, 질병의 치료에 효과를 나타내기에 충분한 양을 의미한다.
용어 "유사분열 저해"는 진핵세포의 핵 분열을 방해하는 의약품 또는 작용제에 관한 것이다.
용어 포유류에서 질병의 "처치" 또는 "치료"는 하기를 포함하는 것을 의미한다:
(1) 질병에 걸리기 쉽지만 아직 질병의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 포유류에서 질병의 발생을 예방하거나,
(2) 질병을 억제, 즉, 질병의 발전을 정지시키거나, 또는
(3) 질병의 증상을 완화, 즉, 질병의 퇴화를 야기한다.
본 발명의 몇가지 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있다. 상기의 경우에, 모든 입체이성체는 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 따라서 본 발명의 범위 내에 있는 화합물은 각각 분리된 입체이성체 또는 입체이성체의 혼합물 을 포함한다.
바람직한 구체화
본 발명의 일면의 화합물 내에서, 몇가지 화합물(화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함)이 바람직하다.
이들 선택물에는 하기의 화합물을 포함한다:
(1) X는 염소 또는 브롬, 특히 염소;
(2) Q는 O 또는 NH;
(3) R은 R'CO-, R'NHCO-, R'SO2-, 또는 R'NHSO2-이고, 여기서 R'는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고, 특히 R은 아세틸, 벤조일, 벤젠술포닐, para-브로모벤젠술포닐, para-니트로벤젠술포닐, para-톨루엔술포닐, 또는 메탄술포닐; 또는
(3') R은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴; 특히 여기서 R은 수소, 메틸, 또는 벤질이다.
본 발명의 화합물 내에서, 상기의 주어진 선택성을 충족시키는 화합물이 선택성을 충족시키지 못하는 화합물보다 바람직하고; 더 많은 수의 선택성을 충족시키는 화합물이 더 작을 수의 선택성을 충족시키는 화합물보다 바람직하다.
특히 바람직한 화합물은 X가 염소, Q가 O, 및 R이 수소, 벤질, 아세틸, 벤조일, 벤젠술포닐, para-브로모벤젠술포닐, para-니트로벤젠술포닐, para-톨루엔술포닐, 또는 메탄술포닐, 또는 R-Q 전체가 염소인 것이고; 화합물 2-히드록시에틸-N,N,N',N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트 및 2-클로로에틸- N,N,N',N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트가 특히 바람직하다.
추가적으로 바람직한 화합물은 X가 염소, R이 R'SO2-인 것이고, 여기서 R'는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다. R이 벤조일, 메탄술포닐, para-니트로벤젠술포닐, 또는 para-브로모벤젠술포닐인 화합물이 특히 바람직하다. 가장 바람직하게는, R이 para-브로모벤젠술포닐이다.
약리학 및 유용성
화학식 Ⅰ의 화합물은 항 종양 활성을 가지거나 항 종양 활성을 가지도록 개질될 수 있다. 상기 화합물에서 분자의 2-할로에틸, 더 구체적으로는 2-클로로에틸 부분이 DNA의 알킬레이터로서 직접 작용할 수 있거나, 아지리디닐로 전환될 수 있다. 아지리디닐 형은 분자의 높은 활성형이고 화합물의 질소 머스타드 류에 대한 제안된 메카니즘이다. 그러므로, 화합물은 종양 및 병원성 세균에 의한 감염 및 양성 비대증 같은 유사분열 저해제에 효과를 가질 수 있는 다른 질병 치료에 효과적이다. 이들 화합물은 항 종양 활성을 얻기위해 간에서 대사적으로 활성화될 필요는 없고, 따라서 시클로포스파미드 같은 동일한 독성을 가지지 않는다.
투여 및 약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 치료받는 환자에게 통상적이고 허용가능한 임의의 경로로 치료학적으로 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 투여 경로는 정맥, 복강내, 근육내, 및 피하 주사를 포함하는, 주사에 의한 투여, 외용 적용, 코 스프레이, 좌제 등을 통한 경점막 또는 경피 전달에 의한 투여를 포함하나 이에 제한되지 않고, 경구적으로 투여될 수 있다.
치료학적으로 효과적인 용량은 질병의 심각성, 환자의 나이 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 강도 및 다른 요인에 따라 매우 다양할 수 있다. 통상적으로 하루에 약 1 mg/Kg 체중 내지 1000 mg/Kg 체중의 범위이고, 바람직하게는 약 1 내지 100 mg/Kg/일의 범위이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은, 정제, 환제, 캡슐, 반고형, 분말, 지속성 방출 제제, 액제, 현탁제, 엘릭실제 또는 다른 적당한 조성물의 형태를 취할 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 운반체와 조합하여 화학식 Ⅰ의 화합물로 구성된, 약제학적인 조성물로 투여될 것이다. 허용가능한 운반체는 비독성이며, 투여를 보조하고, 화학식 Ⅰ의 화합물의 치료학적인 효과에 부정적인 영향을 미치지 않는다. 상기 첨가물은 고체, 액체 또는 반고체일 수 있다.
고체 약제학적인 첨가물은 전분, 셀룰로오스, 탈크, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 소디움 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 소디움 클로리드, 건조된 스킴 밀크 등을 포함한다. 액체 및 반고체 첨가물은 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 원유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원 (예를 들어, 피넛 오일, 대두유, 미네랄 오일, 참깨유 등)을 포함하여 다양한 오일에서 선택될 수 있다. 바람직한 액체 운반체, 특히 주사 용액으로 적당한 것은, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜을 포함한다.
상기 조성물에서 화학식 Ⅰ의 화합물의 양은 조성물의 형태, 단위 용량 크기, 첨가제의 종류 및 약제학적 분야의 당업자에게 공지된 다른 요소에 따라 매우 다양할 수 있다. 일반적으로, 최종 조성물은 화합물 1 %w/w 내지 99 %w/w, 더 바람직하게는 10 %w/w 내지 90 %w/w, 가장 바람직하게는 25 %w/w 내지 75 %w/w 를 포함하고 나머지는 첨가물 또는 첨가물들일 것이다.
약제학적인 조성물은 하기의 통상적인 제약 방법으로 제조된다.
치료학적으로 효과적인 용량의 하기의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 약제학적인 조성물이 본 발명의 구체화이다:
[화학식 Ⅰ]
[식중, X는 할로겐 원자이고;
Q는 O, S 또는 NH이고; 및
R은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R'CO-, R'NHCO-, R'SO2-, 또는 R'NHSO2- 이고, 여기서 R'는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴; 또는 R-Q 전체가 할로겐임].
게다가 본원 발명은 단독으로 또는 다른 약리학적인 제제와 조합하여 사용되는 화학식 Ⅰ의 하나 이상의 화합물의 약제학적인 조성물의 투여를 계획한다. 본 발명의 바람직한 구체화는 화학식 Ⅰ의 하나 이상의 화합물의 약제학적인 조성물이 항생제, 항종양제, 종양 제거제, 종양 억제제 등으로 구성된 군에서 선택된 다른 약리학적인 활성제와 조합하여 사용되는 조합 치료를 포함한다. 조합 치료의 상기 사용은 일반적으로 허용되는 진단 기준에 따라서 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있고 일반적으로 허용되는 임상 원칙에 기초할 수 있다.
본 발명은 또한 치료학적으로 효과적인 용량의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염을 이를 필요로하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서 종양, 특히 암의 치료 방법을 계획한다:
[화학식 Ⅰ]
[식중, X는 할로겐 원자이고;
Q는 O, S 또는 NH이고; 및
R은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 R'CO-, R'NHCO-, R'SO2-, 또는 R'NHSO2- 이고, 여기서 R'는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴; 또는 R-Q 전체가 할로겐임].
화학식 Ⅰ의 화합물의 합성
화학식 Ⅰ의 화합물은 상기에 개시되고 하기에 기재된 반응 도식에 따라 제조될 수 있다:
화합물 B는 포스포러스 옥시클로리드와 화합물 A, 비스(2-할로에틸)아민 할라이드를 반응시켜 제조할 수 있다. 반응 혼합물을 불활성 용매에서 반응시킨다. 불활성 용매는 방향족 탄화수소일 수 있다. 염기를 반응 혼합물에 첨가하고, 더 바람직하게는 유기 아민 같은 유기 염기, 가장 바람직하게는 트리에틸아민을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 0-50 ℃에서 연장된 시간 동안 교반한다. 혼합물, 종종 현탁액을 0-100 ℃로 가열하고 연장된 시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각하고, 흡착제, 예를 들어, 숯으로 처리하고, 실온에서 교반 및 여과한다. 용매를 제거해서 화합물 B를 생산한다.
그후 화합물 B를 화합물 C와 반응시킨다. 반응을 극성 용매에서 수행한다. 반응 혼합물을 교반하고 냉각한다. 알칼리 알콕시드를 혼합물에 첨가하고, 0-50 ℃로 서서히 가열하고 연장된 시간 동안 교반한다. 수소 할로겐화물의 용액, 예를 들어, 물 중에 HCl을 반응 혼합물 안으로 도입한다. 유기 분획을 수집하고, 수성 분획을 물과 혼합할 수 없는 비양성자성 극성 용매(2 ×4L)로 추출한다. 물과 혼합할 수 없는 비양성자성 극성 용매는 디클로로메탄, 클로로포름 등을 포함한다. 수집된 유기 분획을 세척하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 생성되는 반응 조 생성물, 화학식 Ⅰ의 화합물을 세척하고 통상적인 수단으로 정제한다.
더 구체적으로, 화합물 2(하기의 합성 도식 2 참조)는 포스포러스 옥시클로리드와 화학식 1, 즉 비스(2-할로에틸)아민 히드로클로리드를 반응시켜 제조할 수있다. 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등과 같은 용매에서 반응 혼합물을 보통 속도로 교반하고(투명한 용액 제공) 트리에틸아민을 5-30 분 동안 반응 혼합물에 첨가한다. 그후 반응 혼합물을 실온에서 연장된 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물에 비스(2-할로에틸)아민 히드로클로리드 및 트리에틸아민의 추가량을 첨가한다. 생성되는 현탁액을 용매의 환류 온도로 가열하고 16-24 시간 동안 교반한다. 그후 혼합물을 실온으로 냉각하고 숯으로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고 셀라이트(Celite) 패드를 통해 진공 여과한다. 용매를 감압(30 mm Hg, 최종 배스 온도 50℃) 하에서 회전식 증발기로 제거해서 화합물 2를 생성한다.
따라서, 제조된 화합물 2를 화합물 3과 반응시킨다. 반응을 테트라히드로푸란, 디옥산, t-부틸메틸에테르 등과 같은 용매에서 수행한다. 반응 혼합물을 보통 속도로 교반하고(투명한 붉은 용액 제공) 혼합물을 얼음/물 배스를 사용하여 0℃ 로 냉각한다. 상기 냉각된 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (362 g, 3.22 몰)를 20 분 동안 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가열하고 연장된 시간 동안(16-24 시간) 교반한다. 물 중의 염화수소 용액을 상기 단계에서 반응 혼합물에 도입한다. 유기 분획을 수집하고 수성 분획을 에틸 아세테이트(2 ×4L)로 추출한다. 수집된 유기 분획을 포화 수성 소디움 클로리드(1 ×4L)로 세척하고 용매를 감압(30 mm Hg 진공, 최종 배스 온도 50℃) 하에서 회전식 증발기로 제거한다. 생성되는 반응의 조 생성물, 화학식 Ⅰ의 화합물을 세척하고 통상적인 수단으로 정제한다.
상기 합성에서, 포스포러스 옥시클로리드 같은 반응물, 화합물 1 및 3은 Aldrich, Fluka 및 Alfa 같은 회사에서 시판 가능하다.
화학식 Ⅰ의 몇가지 화합물의 합성에서, 보호기를 도입하여 최종적으로 제거할 수 있다. 아미노, 히드록실, 카르복실기에 대한 적당한 보호기가 문헌 [Greene 외, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2 판, John Wiley 및 Sons, New York, 1991]에 기재되어 있다. 몇가지 유도체가 알콜의 에스테르화를 필요로 하고, 이것은 당해 분야에서 공지된 방법으로 수행될 수 있다(예를 들어, Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, New York, 1989 참조).
따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법은 하나 이상의 하기 단계를 포함한다:
(a) 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응키거나;
(b) 공지의 방법으로 화학식 Ⅰ의 화합물의 치환체를 생성하거나;
(c) R이 수소이고 Q가 산소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 R-Q 전체가 에스테르기인 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시키거나;
(d) 화학식 Ⅰ의 화합물의 유리 염기를 산과 반응시켜 약제학적으로 허용가능한 첨가 염을 생성하거나;
(e) 화학식 Ⅰ의 화합물의 산 첨가 염과 염기를 반응시켜 대응하는 유리 염기를 형성하거나;
(f) 화학식 Ⅰ의 화합물의 염을 화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나;
(g) 화학식 Ⅰ의 화합물의 어떤 비율의 라세미 혼합물을 분리하여 입체이성체를 수득한다.
하기 실시예는 당업자가 본 발명을 더 분명하게 이해하고 수행할 수 있도록 한다. 실시예가 본 발명의 범위를 제한하지 않고 단지 예시하고 대표할 뿐이다.
합성예에서, 얇은 막 크로마토그래피를 형광 표지를 가진 1" × 3" Analtech GF 350 실리카 겔 플레이트를 사용해서 수행했다. TLC 플레이트의 시각화를 요오드 증기로 관찰했다. 프로톤 및 탄소 자기 공명 스펙트럼을 내부 기준으로 테트라메틸실란을 사용해서, Bruker AC 300 MHz 핵 자기 공명 분광계로 수득했다. 녹는점은 고주파열 녹는점 장치를 사용해서 측정하고 보정하지 않았다. 적외성 스펙트럼을 KBr 펠렛으로 수득하고 Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT-적외성 분광 광도기 상에서 수득했다. 질량 분광 분석을 Shimadzu QP-5000 GC/질량 분광계(CI, 메탄) 상에서 직접 주입으로 수행했다. 열 분석을 Mettler Toledo DSC821e Differential Scanning Calorimeter 상에서 수행했다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 합성
도식2
실시예 1: 화합물 3의 제조 (도식 2)
N,N,N',N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미딕 클로리드 2의 제조
전기 열 덮개 안에 12-L, 세목, 둥근 바닥 플라스크에 선반 기계 교반기, 환류 응축기 및 질소 입구/출구 꼭지로 덮혀진 2-L 압력 균등 첨가 깔대기를 장착했다. 플라스크를 포스포러스 옥시클로리드 (258 mL, 2.77 몰), 비스(2-클로로에틸)아민 히드로클로리드 (495 g, 2.77 몰), 1, 및 톨루엔 (5 L)으로 채웠다. 교반기를 보통 속도로 교반하고(투명한 용액을 제공) 트리에틸아민 (812 mL, 5.82 몰)을 10 분 동안 반응 혼합물에 첨가했다. 그후 반응 혼합물을 실온에서 26 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물에 비스(2-클로로에틸)아민 히드로클로리드 (505 g, 2.83 몰) 및 트리에틸아민 (830 mL, 6.11 몰)을 10분 동안 채웠다. 탠 현탁액 을 톨루엔 환류 (110 ℃)로 가열하고 22 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 숯 (500 g)으로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드(1 kg)를 통해 진공 여과했다. 용매를 감압(30 mm Hg, 최종 배스 온도 50 ℃) 하에서 회전식 증발기로 제거해서 N,N,N',N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미딕 클로리드, 2를 붉은 갈색의 오일로 수득했다(979 g, 97 % 수율). TLC 분석은 한점을 나타내었다(Rf=0.71; 에틸 아세테이트:헥산 1:1). 프로톤 NMR 스펙트럼은 상업적으로 이용가능한 물질과 일치했다.
실시예 2:
2-히드록시에틸N,N,N',N'-테트라키스(2-클로로에틸)-포스포로디아미데이트,3의 제조
12-L, 세목, 둥근 바닥 플라스크에 선반 기계 교반기, 온도계 및 질소 입구/출구 꼭지를 장착했다. 플라스크를 N,N,N',N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미딕 클로리드 (2) (979 g, 2.68 몰), 에틸렌 글리콜 (1.5 L, 26.8 몰), 4 및 테트라히드로푸란 (3 L)으로 채웠다. 교반기를 보통 속도로 교반하고(투명한 붉은 용액을 제공) 혼합물을 얼음/물 배스를 사용해서 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 냉각된 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (362 g, 3.22 몰)를 20 분간 첨가했다. 그후 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가열하고 전체 19 시간 동안 교반했다. 물 중에 염화수소 용액(8 L, 1M)을 10 분 동안 플라스크에 도입했다. 유기 분획을 수집하고 수성 분획을 에틸 아세테이트 (2 ×4L)로 추출했다. 수집된 유기 분획을 포화된 수성 소디움 클로리드 용액(1 ×4L)으로 세척하고 용매를 감압(30 mm Hg 진공, 최종 배스 온도 50 ℃) 하에서 회전식 증발기로 제거해서 어두운 붉은 갈색의 오일을 수득했다. 그후 상기 조 유기 생성물을 따뜻한 (40 ℃) 메틸 tert-부틸 에테르 (2 L)로 용해시키고 실온으로 냉각시키고, 전체 14 시간 동안 교반했다. 생성되는 슬러리를 0 ℃에서 30 분간 교반한 후, 침전을 진공 여과로 수집하고 차가운 메틸 tert-부틸 에테르 (1 L)로 세척했다. 수집된 여과물을 감압(30 mm Hg 진공, 최종 배스 온도 50 ℃) 하에서 회전식 증발기로 부피 500 mL로 농축하고, 0 ℃에서 30 분간 교반했다. 생성되는 침전을 진공 여과로 수집하고 차가운 메틸 tert-부틸 에테르(200 mL)로 세척했다. 두개의 고체 생성물을 결합하여 하루밤 건조해서(30 mm Hg, 40 ℃) 탠 분말로서 2-히드록시에틸 N,N,N',N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트, 3을 수득했다(526 gm, 50 % 수율). TLC 분석은 한점을 나타내었다(Rf 0.62; 메탄올:클로로포름 1:9). 녹는점 76-78 ℃; IR (KBr) 3372, 2957, 1459, 1344, 1206, 1098, 1053, 929 cm-1; MS (CI, 메탄) m/z 391(MH+), 353, 339, 248, 106. 열 분석(DSC)은 164-179 및 222-231 ℃의 두개의 발열성 분해 범위를 나타냈다.
실시예 3
화합물 11의 제조 (도식 3)
THF/H2O (1:1) 및 1 N NaOH (2 mL) 중의 화합물 3 (0.780 gm, 2 mmol)의 용액에 THF 중의 p-톨루엔 술포닐클로리드(TsCl, 0.40 gm, 2.1 mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 메틸렌 클로리드로 희석하고, 1N HCl로 세척했다. 유기층을 식염수로 세척하고, K2CO3로 건 조하고, 점성의 오일, 화합물 11(1.04 gm, 96 %)로 농축했다.
실시예 4: 세포 생존력
RPMI 8322 인간 멜라노마 세포(ATCC)를 10 % 우태혈청, 1 % L-글루타메이트 및 0.1 % 겐타미신이 공급된 MEM 중에서 37 ℃로 배양했다. 세포를 96개 구멍 마이크로타이터 판(96-well microtiter plate) 중에 구멍당 2 X 106 밀도로 평판했다. 24 시간 후에, 배지를 1μM 내지 10 mM의 최종 농도의 시험 화합물 및 1 % DMSO를 첨가한 동일한 배지로 대체했다. 세포를 추가적인 4일 동안 화합물의 존재 하에서 배양했다. 화합물의 각 농도를 세번 시험했다. 세포 생존력을 염료(CellTiter 96TM, Promega)의 대사 전환을 측정하는 표준 분석을 사용해서 측정했다.
실시예 5: 마우스에서 항 종양 효과
암컷, 7 주된 NCr-nu 무흉선 누드 마우스를 Charles River Laboratories(Raliegh, NC)에서 구입하고, 실험 1주일 전에 실험실에 적응시켰다. 동물을 미세격리 우리에서, 우리당 5 마리로, 12시간 낮/밤 주기로 사육했다. 동물에게 무균 여과된 물 및 무균의 설치류 음식을 임의로 공급했다. 동물을 매일 관찰하고, 종양 감소 같은 임상 신호을 기록했다.
종양 모델. MX-1 인간 유방 종양의 30 내지 40 mg 단편을 마우스 오른쪽 겨드랑이 근처의 피하에 12 게이지 투관침을 사용해서 이식하고 성장시켰다. 종양은 치료 시작 전 중량으로 75-196 mg(크기 75-196 mm3)이 되었다.
의약품 치료. 화합물 3을 55, 75 및 100 mg/kg/용량의 용량으로 5일 연속으로 복강 투여했다. 화합물 3을 5 % EtOH/45 % 프로필렌 글리콜/50 % PBS 중에 10 mg/mL의 농도로 매일 새로 제조했다. 투여 용액을 제조 4 시간 안에 마우스에 투여했다. 화합물을 0.1 mL/10 g 체중인 주사 부피로 정확한 체중으로 투여했다.
종양 측정. 종양을 측정하고 동물의 체중을 치료의 첫날부터 시작해서 1주일에 2번 측정했다. 종양 부피를 타원형 구 L × W2/2=mm3 의 식(L 및 W는 각 측정으로 수득된 장지름 및 단지름)을 사용해서 캘리퍼 측정기로 측정했다(mm). 단위 밀도(1 mm3 = 1 mg)를 가정하여, 종양 중량을 측정하는데 상기 식을 또한 사용했다.
실험 시간은 종양 이식 후 28 일이었다. 종양이 4 g에 달하는 동물은 실험 종결 전에 희생시켰다.
| 용량 (mg/Kg) | 비특이적 사망 | 종양 억제 | 종양 없음 | 2배되는시간 | |
| 부분적인 억제 | 완전한 억제 | ||||
| 100 | 0/8 | 0 | 0 | 0/8 | 7.7 |
| 75 | 0/8 | 0 | 0 | 0/8 | 8.1 |
| 55 | 0/8 | 0 | 0 | 0/8 | 7.2 |
| PBS 대조군 | 0/8 | 6.6 | |||
Claims (24)
- 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:[화학식 Ⅰ]
[식중, X는 염소 또는 브롬이고;Q는 O, S 또는 NH이고; 그리고R은 수소; 시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 또는 아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 히드록시, 시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, 또는 할로-C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 아릴; 또는 히드록시, 시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, 또는 할로-C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로아릴이거나; 또는 R'CO-, R'NHCO-, R'SO2-, 또는 R'NHSO2- 이고, 여기서 R'는 수소;시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 또는 아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 히드록시, 시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, 또는 할로-C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 아릴; 또는 히드록시, 시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, 또는 할로-C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로아릴이거나;또는 R-Q 전체가 염소임]. - 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:[화학식 Ⅰ]
[식중, X는 염소 또는 브롬이고;Q는 O, S 또는 NH이고; 및R은 수소; 시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 또는 아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 히드록시, 시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, 또는 할로-C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 아릴; 또는 히드록시, 시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, 또는 할로-C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로아릴이거나; 또는 R'CO-, R'NHCO-, R'SO2-, 또는 R'NHSO2- 이고, 여기서 R'는 수소;시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 또는 아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 히드록시, 시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, 또는 할로-C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 아릴; 또는 히드록시, 시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, 또는 할로-C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로아릴임]. - 제 2 항에 있어서, X가 염소인 화합물.
- 제 3 항에 있어서, Q가 O인 화합물.
- 제 4 항에 있어서, R이 R'CO-, R'NHCO-, R'SO2-, 또는 R'NHSO2-인 화합물.
- 제 5 항에 있어서, R이 R'SO2-인 화합물.
- 제 6 항에 있어서, R이 벤젠술포닐, para-브로모벤젠술포닐, para-니트로벤젠술포닐, para-톨루엔술포닐, 또는 메탄술포닐인 화합물.
- 제 7 항에 있어서, 2-(para-브로모벤젠술포닐)에틸 N,N,N',N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트인 화합물.
- 제 4 항에 있어서, R이 수소; 시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 또는 아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 히드록시, 시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, 또는 할로-C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 아릴; 또는 히드록시, 시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, 또는 할로-C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로아릴인 화합물.
- 제 9 항에 있어서, R이 수소 또는 메틸인 화합물.
- 제 10 항에 있어서, 2-히드록시에틸 N,N,N',N'-테트라키스(2-클로로에틸)포스포로디아미데이트인 화합물.
- 제 3 항에 있어서, Q가 NH인 화합물.
- 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:[화학식 Ⅱ]
[식 중, X 는 염소 또는 브롬임]. - 제 13 항에 있어서, X가 염소인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유 동물의 종양 치료용 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포유 동물의 종양 치료용 약제의 제조에 사용하는 방법.
- 하기 공정을 포함하는, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:[화학식 Ⅰ]
[식중, X는 할로겐 원자이고;Q는 O, S 또는 NH이고; 및R은 수소; 시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 또는 아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 히드록시, 시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, 또는 할로-C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 아릴; 또는 히드록시, 시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, 또는 할로-C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로아릴이거나; 또는 R'CO-, R'NHCO-, R'SO2-, 또는 R'NHSO2- 이고, 여기서 R'는 수소;시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 또는 아미노로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 히드록시, 시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, 또는 할로-C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 아릴; 또는 히드록시, 시아노, 할로, C1-6 알킬옥시, 티오, 니트로, 아미노, C1-6 알킬, 또는 할로-C1-6 알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로아릴이거나;또는 R-Q 전체가 염소임];(a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응키는 공정; 또는[화학식 2]
[화학식 3]
(b) 공지의 방법으로 화학식 Ⅰ의 화합물의 치환체를 생성하는 공정; 또는(c) R이 수소이고 Q가 산소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 R-Q 전체가 에스테르기인 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시키는 공정; 또는(d) 화학식 Ⅰ의 화합물의 유리 염기를 산과 반응시켜 약제학적으로 허용가능한 산 첨가 염을 생성시키는 공정; 또는(e) 화학식 Ⅰ의 화합물의 산 첨가 염을 염기와 반응시켜 대응하는 유리 염기를 형성하는 공정; 또는(f) 화학식 Ⅰ의 화합물의 염을 화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 공정; 또는(g) 화학식 Ⅰ의 화합물의 입체이성체 혼합물을 분리하여 그의 개별 입체이성체를 수득하는 공정. - 삭제
- 삭제
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- 삭제
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