EA006852B1 - Бис(n,n'-бис(2-галоэтил)амино)фосфороамидаты в качестве противоопухолевых агентов - Google Patents
Бис(n,n'-бис(2-галоэтил)амино)фосфороамидаты в качестве противоопухолевых агентов Download PDFInfo
- Publication number
- EA006852B1 EA006852B1 EA200201154A EA200201154A EA006852B1 EA 006852 B1 EA006852 B1 EA 006852B1 EA 200201154 A EA200201154 A EA 200201154A EA 200201154 A EA200201154 A EA 200201154A EA 006852 B1 EA006852 B1 EA 006852B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- alkyl
- compound according
- Prior art date
Links
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 4
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 87
- -1 cyano, thio, nitro Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 11
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- VSNKRNNQPLVZNF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-diaminophosphoryloxyethane Chemical compound NP(N)(=O)OCCCl VSNKRNNQPLVZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- YDZNRNHKJQTGCG-UHFFFAOYSA-N 1,1'-binaphthyl-2,2'-dicarboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3C(=O)O)=C(C(O)=O)C=CC2=C1 YDZNRNHKJQTGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,2-propanedione Chemical group CC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000935985 Certhiidae Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940126161 DNA alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010013709 Drug ineffective Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical class ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000003574 free electron Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N non-3-enoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC(O)=O ZBPYTVBKHKUNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2408—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyalkyl compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
В изобретении описаны химические соединения, способы лечения, фармацевтические композиции и способы их получения. Указанные соединения обладают противоопухолевой активностью или их можно модифицировать так, чтобы они обладали противоопухолевой активностью, вследствие чего изобретение относится, прежде всего, к применению соединений для лечения опухолей и прежде всего для лечения рака, а также к способам получения соединений.
Description
Настоящее изобретение относится к химическим соединениям, способам лечения, фармацевтическим композициям и способам их получения. Более конкретно, оно относится к соединениям, которые обладают противоопухолевой активностью или которые можно модифицировать так, чтобы они обладали противоопухолевой активностью. Таким образом, настоящее изобретение относится прежде всего к применению соединений для лечения опухолей и прежде всего для лечения рака, а также к способам получения соединений.
(б) Описание существующего уровня техники
Существующие в настоящее время протоколы химиотерапии рака предусматривают введение пациентам антимитотических лекарственных средств, таких как адриамицин, винкристин, цисплатин, доксорубицин, дауномицин и метотрексат, токсинов, таких как дифтерийный токсин, токсин, вырабатываемый бактериями рода Ркеиботопак, и рицин, и противоопухолевых лекарственных средств, таких как цикло фосфамид и изофосфамид. Циклофосфамид является одним из наиболее широко применяемых во всем мире противораковых агентов и его вводят в сочетании с многими другими лекарственными средствами при лечении широкого разнообразия гематологических заболеваний и твердых опухолей. Однако некоторые особенности циклофосфамида в значительной степени снижают его клиническую эффективность. Например, это лекарственное средство нуждается в метаболической активации в печени для того, чтобы продуцировать метаболиты, токсичные для раковых клеток. Лекарственное средство особенно токсично для мочевого пузыря, а также оказывает токсичное действие в отношении костного мозга, которое является типичным для противоопухолевых лекарственных средств из класса алкилирующих агентов. Циклофосфамид в дозах, применяемых для лечения рака, обладает сильным супрессорным действием в отношении иммунной системы, снижая тем самым способность пациентов, уже ослабленных болезнью, бороться с инфекциями. Наконец, повторное применение циклофосфамида часто приводит к развитию устойчивости раковых клеток в организме пациента к лекарственному средству, делая тем самым лекарственное средство неэффективным.
Фосфороамидные производные уже давно известны из литературных источников и подробно описано их применение в качестве алкилирующих реагентов. Было установлено, что некоторые из них можно применять для лечения рака (см. обзор ОеУйа. Рппс1р1е5 оГ Сапсег Тйетару, стр. 765-788 в Ре1ег5богГ и др., Ргтар1е8 оГ 1п1егпа1 Мебюте, 10-е изд. МсОта^-НШ, ΝΥ., 1983). В литературе подробно описаны также аналоги циклофосфамидов и их многочисленные производные (Сус1орйо8рйат1бе, Мегск 1пбех, 11-е изд., стр. 429-430, υδ 5190929). Однако имеется лишь небольшое количество публикаций, где упоминаются бисЩ,№-бис(2-хлорэтил)амино)фосфороамидаты (ΌΕ 19524515, ϋδ 5306727, \УО 9306120, ΌΕ 3835772, ΟΒ 2207674, ΌΕ 3239858, ЕР 072531). В υδ 5556942 в качестве промежуточного продукта реакции описано соединение
где Ζ обозначает бром и В обозначает водород или В обозначает хлор.
Краткое изложение сущности изобретения
Одним из объектов настоящего изобретения является новый класс фосфороамидатных соединений, представленных формулой I:
где X обозначает атом галогена;
О обозначает О, δ или ΝΗ; и
В обозначает водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или обозначает В'СО-, ВЕНСО-, Β'δΟ2- или Β'ΝΗδΟ2-, где В' обозначает водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный
- 1 006852 гетероарил; или Е-0 вместе обозначают хлор, и их фармацевтически приемлемые соли.
Следующим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем. В частности, композиция предназначена для лечения рака и других заболеваний, в отношении которых может оказывать благоприятное действие антимитотический агент.
Еще одним объектом изобретения является способ лечения у млекопитающего рака и других заболеваний, в отношении которых может оказывать благоприятное действие антимитотический агент, предусматривающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Следующим объектом изобретения является способ получения соединения формулы I.
Подробное описание изобретения
Определения:
Используемые в настоящем описании понятия основаны на их общепринятом значении и они должны быть понятны специалистам в данной области.
Понятие галоген или гало обозначает бром, йод, фтор или хлор.
Понятие алкил, используемое в названиях алкил или алкилокси, обозначает одновалентный С1-Сго-углеводородный фрагмент, который может быть линейным, разветвленным или циклическим. Понятие (низш.)алкил, используемое в названиях (низш.)алкил, гало(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкил, обозначает полностью насыщенный одновалентный углеводородный радикал, несущий 1-1о атомов углерода и состоящий только из атомов углерода и водорода, который может представлять собой циклический радикал или радикал с разветвленной или прямой цепью. Примерами таких радикалов являются метил, этил, изопропил, пропил, бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопентил, циклопропилметил, циклогексил или циклогексилметил. В контексте настоящего изобретения предпочтительным является (низш.)алкил, несущий 1-6 атомов углерода.
Понятие замещенный алкил или замещенный (низш.)алкил обозначает алкил или (низш.)алкил соответственно, который, как правило, является моно-, ди- или тризамещенным такими радикалами, как арил, К1 -замещенный арил, гетероарил, нитро, циано, галоген, -ОК1, -ЗК1, -С(О)К1, -ОС(О)К1, -С(О)ОК1, -ΝΚ12, -ЗО2ОК1, -ОЗО2К1, -8О2КК12, -ИК8О2К1, -СОИК1 2 или -ИКС(О)К1, где каждый К1 независимо обозначает водород, (низш.)алкил, К2 - замещенный (низш.)алкил, арил, К2 - замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, К2 - замещенный арил(низш.)алкил или арил(низш.)алкил, и каждый К2 независимо обозначает гидрокси, галоген, (низш.)алкилокси, циано, тио, нитро, (низш.)алкил, гало(низш.)алкил или амино. Наиболее предпочтительными являются замещенные алкилы или замещенные (низш.)алкилы, которые имеют один-три заместителя, выбранные из ряда, включающего циано, галоген, (низш.)алкилокси, тио, нитро, амино и гидрокси.
Понятие гало(низш.)алкил обозначает (низш.)алкил, замещенный одним-тремя атомами галогена, примерами таких радикалов являются -СЕ3, -СН2СЕ3 и -СН2СС13.
Понятие арил(низш.)алкил обозначает (низш.)алкильный радикал, замещенный арилом. Понятие замещенный арил(низш.)алкил обозначает арил(низш.)алкильный радикал, имеющий один-три заместителя на арильном фрагменте или алкильном фрагменте радикала, или на обоих фрагментах.
Понятие гетероарил(низш.)алкил обозначает (низш.)алкильный радикал, замещенный гетероарилом. Понятие замещенный гетероарил(низш.)арил обозначает гетероарил(низш.)алкильный радикал, имеющий один-три заместителя на гетероарильном фрагменте или на алкильном фрагменте радикала, или на обоих фрагментах.
Понятие (низш.)алкилокси обозначает радикал -ОК3, где К3 обозначает (низш.)алкил.
Понятие арил, используемое в обозначениях арил, арилокси и арил(низш.)алкил, обозначает радикал, являющийся производным ароматического углеводорода, несущего 6-2о кольцевых атомов углерода, который имеет одно кольцо (например, фенил) или два или более сконденсированных колец, предпочтительно 2-3 сконденсированных кольца (например, нафтил), или два или более ароматических колец, предпочтительно 2-3 ароматических кольца, соединенные простой связью (например, бифенил). Предпочтительно арил представляет собой С6-С16арил, а еще более предпочтительно С6-С14арил. Арильный радикал сам может иметь один или несколько заместителей, представляющих собой такие радикалы, как алкил, замещенный алкил, галоген, циано, нитро, -ЗК1, -ОК1, -С(О)К1, -ОС(О)К1, -ЗО2ОК1, -ОЗО2К1, -ЗО2NК12, -NКЗО2К1, -С(О)ОК1, -ΝΗ^, ^ΌΝΒ.^ или -NКС(О)К1, где каждый К1 независимо обозначает водород, (низш.)алкил, К2 - замещенный (низш.)алкил, арил, К2 - замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или К2 - замещенный арил(низш.)алкил и каждый К2 независимо обозначает гидрокси, галоген, (низш.)алкилокси, циано, тио, нитро, (низш.)алкил, гало(низш.)алкил или амино.
Понятие замещенный арил обозначает арил, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из ряда, включающего алкил, замещенный алкил, галоген, циано, нитро, -ЗК1, -ОК1, -С(О)К1,
- 2 006852
-ОС(О)К\ ΥΟΌΗ. -ΘδΘζΚ1, -8ОЛК, -Х1ШГН . -С(О)ОК\ -\Н;. -СО\Н'; или -\НС(О)Н'. где каждый К1 независимо обозначает водород, (низш.)алкил, К2-замещенный (низш.)алкил, арил, К2замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или К2-замещенный арил(низш.)алкил и каждый К2 независимо обозначает гидрокси, галоген, (низш.)алкилокси, циано, тио, нитро, (низш.)алкил, гало(низш.)алкил или амино. Кроме того, любые два соседних заместителя в арильном фрагменте необязательно могут образовывать вместе (низш.)алкилендиоксигруппу. Наиболее предпочтительными заместителями в замещенном ариле являются гидрокси, галоген, (низш.)алкилокси, циано, тио, нитро, (низш.)алкил, гало(низш.)алкил или амино.
Понятие гетероарил, используемое в обозначениях гетероарил и гетероарил(низш.)алкил, обозначает радикал, являющийся производным ароматического углеводорода, несущего 5-14 кольцевых атомов, из которых 1-5 представляют собой гетероатомы, выбранные независимо из Ν, О или 8, оно включает моноциклические, конденсированные гетероциклические и конденсированные карбоциклические и гетероциклические ароматические кольца (например, тиенил, фурил, пирролил, пиримидинил, изоксазолил, оксазолил, индолил, изобензофуранил, пуринил, изохинолил, птеридинил, имидазолил, пиридил, пиразолил, пиразинил, хинолил и т.д.).
Понятие замещенный гетероарил обозначает гетероарил, который может иметь один-три заместителя, таких как алкил, К1 -замещенный алкил, галоген, циано, нитро, -8К1, -ОК1, -С(О)К1, -ОС(О)К1, -8О2ОК1, -О8О;К. -8О2^\, -МШГК . -С(О)ОК1, -ΝΗ ·. -СОХ'К; или -КЕКСИК1, где каждый К1 независимо обозначает водород, (низш.)алкил, К2-замещенный (низш.)алкил, арил, К2-замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или К2 -замещенный арил(низш.)алкил и каждый К2 независимо обозначает гидрокси, галоген, (низш.)алкилокси, циано, тио, нитро, (низш.)алкил, галоген(низш.)алкил или амино. Кроме того, любые два соседних заместителя в гетероарильном фрагменте необязательно могут вместе образовывать (низш.)алкилендиоксигруппу. Наиболее предпочтительными заместителями замещенного гетероарила являются гидрокси, галоген, (низш.)алкилокси, циано, тио, нитро, (низш.)алкил, гало(низш.)алкил или амино.
Понятие гетероцикл обозначает радикал, являющийся производным ароматического углеводорода, несущего 5-14 кольцевых атомов, из которых 1-5 представляют собой гетероатомы, выбранные независимо из Ν, О или 8, оно включает моноциклические, сконденсированные гетероциклические и сконденсированные карбоциклические и гетероциклические ароматические кольца (например, тиенил, фурил, пирролил, пиримидинил, изоксазолил, оксазолил, индолил, изобензофуранил, пуринил, изохинолил, птеридинил, имидазолил, пиридил, пиразолил, пиразинил, хинолил и т.д.). Гетероциклы могут иметь одинтри заместителя, таких как алкил, К1 - замещенный алкил, галоген, циано, нитро, -8К1, -ОК1, -С(О)К1, -ОС(О)К1, -8О2ОК1, -О8О2К1, ^ΝΒΛ, ^К8О2К\ -С(О)ОК1, -ΝΕ^, -СОХ'К или ^С(О)К\ где каждый К1 независимо обозначает водород, (низш.)алкил, К2 - замещенный (низш.)алкил, арил, К2замещенный арил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил, арил(низш.)алкил или К2 - замещенный арил(низш.)алкил и каждый К2 независимо обозначает гидрокси, галоген, (низш.)алкилокси, циано, тио, нитро, (низш.)алкил, гало(низш.)алкил или амино. Кроме того, любые два соседних заместителя в гетероарильном фрагменте необязательно могут образовывать вместе (низш.)алкилендиоксигруппу. Наиболее предпочтительными заместителями в замещенном гетероариле являются гидрокси, галоген, (низш.)алкилокси, циано, тио, нитро, (низш.)алкил, гало(низш.)алкил или амино.
Понятие сложноэфирная группа обозначает К'С(О)-О, К'СО-8-, сульфонат или карбамат, где К' обозначает водород, (низш.)алкил, арил или гетероцикл.
Подразумевается, что понятие заболевание в контексте настоящего описания включает опухоли, в частности, рак, а также другие заболевания, в отношении которых может оказывать благоприятное действие антимитотический агент, включающие (но не ограничиваясь ими) доброкачественную гиперплазию и инфекции, вызванные патогенами, такие как грибковые и паразитарные инфекции.
Понятие фармацевтически приемлемые соли обозначает соли, которые могут образовываться, если присутствующие кислотные группы, более конкретно кислотные протоны, могут взаимодействовать с неорганическими или органическими основаниями. Кислотные протоны присутствуют, например в группах -ОК1 , -8О2ОК1 или -С(О)ОК1. Как правило, родительское соединение обрабатывают избыточным количеством щелочного реагента, такого как гидроксид, карбонат или алкоксид, который несет соответствующий катион. Примерами катионов, присутствующих в фармацевтически приемлемых солях являются такие катионы, как Να', К+, Са2+ и ΝΗ4+. Наиболее предпочтительными являются соли, содержащие Να' . Так, приемлемыми неорганическими основаниями являются гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия. Соли можно получать также с использованием органических оснований, таких как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, Νметилглюкамин и трометамин. Если соединения по изобретению содержат основную группу, то можно получать кислотно-аддитивные соли. Примерами основных групп могут служить группы -ΝΚ1 2. Кислотно-аддитивные соли соединений получают из родительского соединения стандартными методами в пригодном растворителе с использованием избыточного количества кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота (для получения сульфатов и бисульфатов), азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гли
- 3 006852 колевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, салициловая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, капроновая кислота, энантовая кислота, циклопентанпропионовая кислота, молочная кислота, орто-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, 1,2этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, парахлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4метилбицикло[2.2.2.]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, 4,4'метиленбис(3-гидрокси-2-нафтойная) кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, 3гидрокси-2-нафтойная кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.. Понятие фармацевтически приемлемые соли включает также внутренние соли или цвиттерионы. Цвиттерионы могут образовываться в том случае, если соединения формулы I содержат как кислотные протоны, так и основные группы. Внутренние соли или цвиттерионы могут образовываться в результате переноса протона из карбоксильной группы на свободные пары электронов атома азота в аминогруппе.
Понятие стереоизомеры обозначает соединения, которые имеют одну и ту же последовательность ковалентных связей и различаются относительным расположением своих атомов в пространстве.
Понятие терапевтически эффективное количество обозначает количество, которое при введении в организм животного с целью лечения заболевания является достаточным для лечения заболевания.
Понятие антимитотический относится к лекарственному средству или агенту, которые оказывают влияние на деление ядра эукариотической клетки.
Подразумевается, что понятия лечить или лечение заболевания у млекопитающего включают:
(1) предупреждение возникновения заболевания у млекопитающего, которое может быть предрасположено к заболеванию, но еще не испытывает или не проявляет симптомов заболевания, (2) стабилизацию заболевания, т. е. прекращение его развития, или (3) ослабление симптомов заболевания, т.е. достижение регресса заболевания.
Некоторые соединения по изобретению могут иметь один или несколько хиральных центров. В таких случаях все стереоизомеры подпадают под объем настоящего изобретения. Так, в контексте изобретения подразумевается, что под объем изобретения подпадают индивидуальные выделенные стереоизомеры, а также смеси таких стереоизомеров.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения
Среди соединений, указанных в первом объекте изобретения, определенные соединения (включая фармацевтически приемлемые соли соединений) являются предпочтительными.
Такими предпочтительными соединениями являются соединения, где:
(1) X обозначает хлор или бром, прежде всего хлор;
(2) О обозначает О или ΝΗ;
(3) В обозначает В'СО-, Β'ΝΗί.Ό-. В'§02- или Β'ΝΗ8Θ2-, где В' обозначает водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, или замещенный гетероарил, прежде всего, где В обозначает ацетил, бензоил, бензолсульфонил, пара-бромбензолсульфонил, паранитробензолсульфонил, пара-толуолсульфонил или метансульфонил; или (3') В обозначает водород, (низш.) алкил, замещенный (низш.)алкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; прежде всего где В обозначает водород, метил или бензил.
Среди соединений по изобретению соединения, удовлетворяющие указанным условиям предпочтительности, являются более предпочтительными по сравнению с соединениями, которые не удовлетворяют указанным условиям предпочтительности, а соединения, удовлетворяющие большему количеству условий предпочтительности, являются более предпочтительными по сравнению с соединениями, которые удовлетворяют меньшему количеству условий предпочтительности.
Особенно предпочтительными являются соединения, где X обозначает хлор, О обозначает О и В обозначает водород, бензил, ацетил, бензоил, бензолсульфонил, пара-бромбензолсульфонил, паранитробензолсульфонил, пара-толуолсульфонил или метансульфонил, или В-ф вместе обозначают хлор; и наиболее предпочтительными являются соединения 2-гидроксиэтил-^^№,№-тетракис(2хлорэтил)фосфородиамидат и 2-хлорэтил-^^№,№-тетракис(2-хлорэтил)фосфородиамидат.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения, где X обозначает хлор и В обозначает В'§02-, где В' обозначает водород, (низш.) алкил, замещенный (низш.)алкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил. Особенно предпочтительными являются соединения, где В обозначает бензоил, метансульфонил, пара-нитробензолсульфонил или пара-бромбензолсульфонил. Наиболее предпочтительно В обозначает пара-бромбензолсульфонил.
Фармакология и практическая применимость
Соединения формулы I обладают противоопухолевой активностью или их можно модифицировать таким образом, чтобы они обладали противоопухолевой активностью. 2-галоэтильный, более конкретно 2-хлорэтильный фрагмент молекулы этих соединений, обладает способностью действовать непосредственно в качестве ДНК-алкилирующего агента или он может быть превращен в азиридинил. Азириди
- 4 006852 нильная форма молекулы обладает очень высокой активностью и предполагается, что она обусловливает механизм действия соединений из класса горчичного газа. Благодаря этому соединения обладают эффективностью при лечении опухолей, а также других заболеваний, в отношении которых может оказывать благоприятное действие антимитотический агент, включающих (но не ограничиваясь ими) доброкачественную гиперплазию и инфекции, вызванные патогенами. Для указанных соединений не требуется метаболическая активация в печени для придания им противоопухолевой активности и следовательно они не обладают профилем токсичности, характерным для циклофосфамидов.
Пути введения и фармацевтические композиции
Соединения по изобретению можно вводить в терапевтически эффективном количестве любым из обычных и приемлемых для подвергающегося лечению пациента путей введения. Пути введения включают (но не ограничиваясь ими) введение путем инъекции, включая внутривенную, внутрибрюшинную, внутримышечную и подкожную инъекцию, введение через слизистую оболочку или трансдермальное введение, введение с помощью местного нанесения, назального спрея, суппозитория и т.п., или можно использовать пероральное введение.
Терапевтически эффективное количество может варьироваться в широких пределах в зависимости от серьезности заболевания, возраста и относительного состояния здоровья пациента, эффективности применяемого соединения, а также других факторов. Как правило, оно составляет от приблизительно 1 мг/кг веса тела в день до 1000 мг/кг веса тела в день, предпочтительно приблизительно от 1 до 100 мг/кг/день.
Как правило, соединения по изобретению следует вводить в виде фармацевтических композиций, имеющих форму таблеток, пилюль, капсул, полутвердых препаратов, порошков, композиций с пролонгированным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров или любых других пригодных композиций, которые в целом включают соединение формулы I в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем. Приемлемые носители должны быть нетоксичными, должны облегчать введение и не должны оказывать неблагоприятное действие на терапевтическую эффективность соединения формулы I. Такие эксципиенты могут быть твердыми, жидкими или полутвердыми.
К твердым фармацевтическим эксципиентам относятся крахмал, целлюлоза, тальк, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко и т.п. Жидкие и полутвердые эксципиенты можно выбирать из группы, включающей воду, этанол, глицерин, пропиленгликоль и различные масла, в том числе масла, полученные из нефти, масла животного, растительного или синтетического происхождения (например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.д.). Предпочтительные жидкие носители, наиболее пригодные для растворов для инъекции, включают воду, физиологический раствор, водную декстрозу и гликоли.
Количество соединения формулы I в композиции может варьироваться в широких пределах в зависимости от типа композиции, размера стандартной дозы, типа эксципиента и других факторов, известных специалистам в области фармацевтики. Как правило, конечная композиция может содержать от 1 до 99 мас.%, более предпочтительно от 10 до 90 мас.% соединения, наиболее предпочтительно от 25 до 75 мас.%, при этом оставшаяся часть приходится на долю эксципиента или эксципиентов.
Фармацевтические композиции приготавливают с помощью обычных фармацевтических методов.
Объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I
где X обозначает атом галогена;
О обозначает О, 8 или ΝΗ; и
Я обозначает водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или обозначает Я'СО-, Я'NΗСΟ-, Я'8О2или Κ.'ΝΗ8Ο2-, где Я' обозначает водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или Я-0 вместе обозначают галоген, или их фармацевтически приемлемые соли, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предусматривается, что фармацевтическую композицию, содержащую одно или несколько соединений формулы I, можно вводить как индивидуально, так и в сочетании с другими фармакологическими агентами. Предпочтительный вариант осуществления изо
- 5 006852 бретения относится к комбинированной терапии, при которой фармацевтическую композицию, содержащую одно или несколько соединений формулы I, применяют в сочетании с другими фармакологически активными агентами, выбранными из группы, включающей антибиотики, противоопухолевые агенты, агенты, уничтожающие опухолевые клетки, стабилизирующие опухоль агенты и т.п. Такое применение комбинированной терапии легко может быть реализовано на практике специалистами в данной области на основе общепринятых стандартов медицинского лечения и на основе общепринятых клинических методов.
В настоящем изобретении предложен также способ лечения опухолей, прежде всего рака, у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I
где X обозначает атом галогена;
О обозначает О, 8 или ΝΗ; и
К обозначает водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, или обозначает К'СО-, Κ'ΝΗΟΘ-, К'8О2- или Κ'ΝΗ8Ο2-, где К' обозначает водород, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или К-0 вместе обозначают галоген, или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения формулы I можно получать согласно реакционной схеме, которая изображена выше и описана ниже:
Соединение В можно получать путем взаимодействия оксихлорида фосфора с соединением А, представляющим собой галогенид бис(2-галоэтил)амина. Реакцию проводят в инертном растворителе. В качестве инертных растворителей можно применять ароматические углеводороды. К реакционной смеси добавляют основание, более предпочтительно органическое основание, такое как органический амин, наиболее предпочтительно триэтиламин, и затем реакционную смесь перемешивают в течение продолжительного периода времени при 0-50°С. Смесь, которая часто представляет собой суспензию, нагревают до 0-100°С и перемешивают в течение продолжительного периода времени. Затем смесь охлаждают, обрабатывают адсорбентом, например, углем, перемешивают при комнатной температуре и фильтруют. После этого удаляют растворитель, получая соединение В.
Затем соединение В подвергают взаимодействию с соединением С. Реакцию проводят в полярном растворителе. Реакционную смесь перемешивают/взбалтывают и затем охлаждают. К смеси добавляют алкоксид щелочного металла, затем ее медленно нагревают до 0-50°С и перемешивают в течение продолжительного периода времени. В реакционную смесь вносят раствор галогенводорода, например НС1,
- 6 006852 в воде. Собирают органическую фракцию и водную фракцию экстрагируют не смешивающимся с водой апротонным полярным растворителем (2x4 л). Примерами не смешивающихся с водой апротонных полярных растворителей являются дихлорметан, хлороформ и т.п. Объединенные органические фракции промывают и растворители удаляют при пониженном давлении. Затем образовавшийся неочищенный продукт реакции, т.е. соединение формулы (I), промывают и очищают обычными методами.
Более конкретно, соединение 2 (см. схему синтеза 2, ниже) можно получать путем реакции оксихлорида фосфора с соединением 1, а именно, гидрохлоридом бис(2-галоэтил)амина. Реакционную смесь в растворителе, таком как толуол, бензол, ксилол и т.п., перемешивают/взбалтывают при умеренной скорости (до получения прозрачного раствора) и в течение 5-30 мин к реакционной смеси добавляют триэтиламин. Затем реакционную смесь перемешивают в течение продолжительного периода времени при комнатной температуре. К указанной смеси добавляют дополнительное количество гидрохлорида бис(2галоэтил)амина и триэтиламина. Образовавшуюся суспензию нагревают до температуры дефлегмации растворителя и перемешивают в течение 16-24 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают углем, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем подвергают вакуумной фильтрации через подушку из целита. Растворитель удаляют при пониженном давлении (30 мм рт.ст., конечная температура бани 50°С) на роторном испарителе, получая соединение 2.
Полученное таким образом соединение 2 затем подвергают реакции с соединением 3. Реакцию проводят в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, метил-трет-бутиловый эфир и т.п. Реакционную смесь перемешивают/взбалтывают при умеренной скорости (до получения прозрачного раствора красного цвета) и смесь охлаждают до 0°С с помощью бани лед/вода. К полученному охлажденному раствору в течение 20 мин добавляют трет-бутоксид калия (362 г, 3,22 моля). Затем реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение продолжительного периода времени (16-24 ч). На этой стадии в реакционную смесь вносят раствор хлористого водорода в воде. Собирают органическую фракцию и водную фракцию экстрагируют этилацетатом (2 х 4 л). Объединенные органические фракции промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (1 х 4 л) и растворители удаляют при пониженном давлении (вакуум 30 мм рт.ст., конечная температура бани 50°С) на роторном испарителе. Затем образовавшийся неочищенный продукт реакции, представляющий собой соединение формулы (I), промывают и очищают обычными методами.
Используемые в этом синтезе реагенты, такие как оксихлорид фосфора, соединения 1 и 3, все поступают в продажу от таких фирм, как Λΐάποίι. Ийка и Л1£а.
При синтезе некоторых соединений формулы I, можно вводить, а по окончании синтеза удалять защитные группы. Пригодные защитные группы для амино-, гидроксильных, карбоксильных групп описаны у Сгеепе и др., в Рго!еейуе Сгоирк ίη Огдаше ЗупШеык, 2-е изд., ίοΐιη \Уйеу апй 8опк, №\ν Уогк, 1991. Для получения некоторых производных требуется этерификация спиртов до сложных эфиров, которую можно осуществлять методами, хорошо известными в данной области (см., например, Ьагоек, Сотргейепыуе Огдаше ТгапЦогтайопк, УСН РиЬШйега, №\ν Уогк, 1989).
В соответствии с вышеизложенным способ получения соединения формулы I предусматривает осуществление одной или нескольких из указанных ниже стадий:
(а) взаимодействие соединения формулы (2)
с соединением формулы (3) (3) или, (б) получение заместителей в соединении формулы I хорошо известным методом; или (в) превращение соединения формулы I, где В обозначает водород и О обозначает кислород, в соединение формулы I, где В-0 вместе обозначают сложноэфирную группу; или (г) взаимодействие соединения формулы I в форме свободного основания с кислотой с образованием фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли; или (д) взаимодействие кислотно-аддитивной соли соединения формулы I с основанием с образованием соответствующего свободного основания; или (е) превращение соли соединения формулы I в другую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I; или
- 7 006852 (ж) разделение рацемической смеси, содержащей любые пропорции стереоизомеров соединения формулы I, для получения требуемого стереоизомера указанного соединения.
Примеры
Представленные ниже примеры приведены для того, чтобы специалисты в данной области могли более четко понять и воплотить на практике настоящее изобретение. Они не направлены на ограничение объема изобретения, а приведены только с целью иллюстрации репрезентативных вариантов осуществления.
В примерах синтеза тонкослойную хроматографию осуществляли на силикагелевых пластинах типа Апайесй ОР 350 размером 1 дюйм х 3 дюйма с использованием флуоресцентного индикатора. Визуализацию пластин для ТСХ осуществляли с использованием паров йода. Протонные и углеродные магнитные резонансные спектры получали с помощью спектрометра ядерного магнитного резонанса типа Вгикег АС 300 ΜΗζ с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Температуры плавления получали с использованием электротермического устройства для определения температуры плавления и их не корректировали. Инфракрасные спектры получали с использованием гранул КВг на инфракрасном спектрофотометре с фурье-преобразованием типа Реткт-Е1тет 8ресГшт 1000. Массспектроскопические анализы проводили на масс-спектрометре типа 81ιίιηαάζι.ι ОР-5000 ОС (С1, метан) путем непосредственной инъекции. Термические анализы проводили на дифференциальном сканирующем калориметре типа Мей1ет То1ебо Э8С821е.
Синтез соединений формулы I
Пример 1. Получение соединения 3 (Схема 2)
Получение хлорида Х,Х,Х',Х'-тетракис(2-хлорэтил)фосфородиамида (2)
К трехгорлой круглодонной колбе вместимостью 12 л, находящейся в кожухе с электрическим подогревом, подсоединяли верхнюю механическую мешалку, парциальный конденсатор горячего орошения и капельную воронку с уравновешенным давлением объемом 2 л, снабженную барботером с входным/выходным клапаном для азота. В колбу загружали оксихлорид фосфора (258 мл, 2,77 моля), гидрохлорид бис(2-хлорэтил)амина (495 г, 2,77 моля), соединение 1, и толуол (5 л). Мешалку регулировали таким образом, чтобы перемешивание осуществлялось с умеренной скоростью (для получения прозрачного раствора), и в реакционную смесь в течение 10 мин добавляли триэтиламин (812 мл, 5,82 моля). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 26 ч при комнатной температуре. К этой смеси в течение 10 мин добавляли гидрохлорид бис(2-хлорэтил)амина (505 г, 2,83 моля) и триэтиламин (830 мл, 6,11 моля). Суспензию рыжевато-коричневого цвета нагревали до температуры дефлегмации толуола (110°С) и перемешивали в течение 22 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали углем (500 г), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и после этого подвергали вакуумной фильтрации через подушку из целита (1 кг). Растворитель удаляли при пониженном давлении (30 мм рт.ст., конечная температура бани 50°С) на роторном испарителе, получая хлорид Х,Х,Х',Х'-тетракис(2хлорэтил)фосфородиамида, представляющий собой соединение 2, в виде масла красновато-коричневого цвета (979 г, выход 97%). ТСХ-анализ выявил наличие одного пятна (Вг =0,71; этилацетат: гексан 1:1). Протонный ЯМР-спектр соответствовал продукту, поступающему в продажу.
Пример 2. Получение 2-гидроксиэтил-Н,Х,Х',Х'-тетракис(2-хлорэтил)фосфородиамидата, соединения 3
К трехгорлой круглодонной колбе вместимостью 12 л, находящейся в кожухе с электрическим подогревом, подсоединяли верхнюю механическую мешалку, термометр и барботёр с входным/выходным клапаном для азота. В колбу загружали хлорид Х,Х,Х',Х'-тетракис(2-хлорэтил)фосфородиамида, пред
- 8 006852 ставляющий собой соединение (2) (979 г, 2,68 моля), этиленгликоль (1,5 л, 26,8 моля), соединение 4 и тетрагидрофуран (3 л). Мешалку регулировали таким образом, чтобы перемешивание осуществлялось с умеренной скоростью (для получения прозрачного раствора красного цвета), и смесь охлаждали до 0°С с помощью бани лед/вода. К полученному охлажденному раствору в течение 20 мин добавляли третбутоксид калия (362 г, 3,22 ммоля). Затем реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в общей сложности в течение 19 ч. В колбу в течение 10 мин вводили раствор хлористого водорода в воде (8 л, 1М). Собирали органическую фракцию и водную фракцию экстрагировали этилацетатом (2x4 л). Объединенные органические фракции промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (1 х 4 л) и растворители удаляли при пониженном давлении (вакуум 30 мм рт.ст., конечная температура бани 50°С) на роторном испарителе, получая темное масло красноватокоричневого цвета. Затем этот неочищенный органический продукт растворяли в теплом (40°С) метилтрет-бутиловом эфире (2 л) и давали нагреться до комнатной температуры, осуществляя перемешивание в общей сложности в течение 14 ч. Образовавшуюся суспензию перемешивали в течение 30 мин при 0°С, после чего осадок собирали путем вакуумной фильтрации и промывали холодным метил-третбутиловым эфиром (1 л). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении (вакуум 30 мм рт.ст., конечная температура бани 50°С) на роторном испарителе до объема 500 мл и перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Образовавшийся осадок собирали с помощью вакуумной фильтрации и промывали холодным метил-трет-бутиловым эфиром (200 мл). Затем объединяли две партии твердого продукта и сушили в течение ночи (30 мм рт.ст., 40°С), получая 2-гидроксиэтил-^^№,№-тетракис(2хлорэтил)фосфородиамидат, представляющий собой соединение 3, в виде порошка рыжеватокоричневого цвета (526 г, выход 50%). ТСХ-анализ выявил одно пятно (Кг 0,62; метанол:хлороформ 1:9). Температура плавления: 76-78°С; ИК (КВг) 3372, 2957, 1459, 1344, 1206, 1098, 1053, 929 см-1; МС (С1, метан) т/ζ 391(ΜΗ+), 353, 339, 248, 106. Термический анализ (ДСК) выявил два экзотермических диапазона разложения при 164-179°С и 222-231°С.
В представленной ниже табл. 1 приведены соединения, полученные аналогичным методом
Таблица 1
| Соединение | К-О | X | мм |
| 5 | ОН | Вг | 568 |
| 6 | νη2 | С1 | 389 |
| 7 | 8Н | С1 | 406 |
| 8 | Вг | С1 | 453 |
| 9 | С1 | С1 | 408 |
| 10 | Вг | Вг | 631 |
Пример 3. Получение соединения 11 (Схема 3)
К раствору, содержащему соединение 3 (0,780 г, 2 ммоля) в ТГФ/Н2О (1:1) и 1н. ΝαΟΗ (2 мл), добавляли раствор пара-толуолсульфонихлорида (Т§С1, 0,40 г, 2,1 ммоля) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при КТ. Смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали 1н. НС1. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над К2СО3 и концентрировали до получения вязкого масла, представляющего собой соединение 11 (1,04 г, 96%)
В представленной ниже табл. 2 приведены соединения, полученные аналогичным методом
- 9 006852
Таблица 2
| Соединение | К. |
| 12 | Ас |
| 13 | РЬСО |
| 14 | РЬ8О2 |
| 15 | иара-ВгРЬЗОг |
| 16 | параЬЮ2РЬ8О2 |
| 17 | Ме |
| 18 | бензил |
| 19 | бензил |
| 20 | нора-МеРЬЗОг |
| 21 | Ас |
| 22 | Р11СО |
| 23 | пара-МеИ1&О2_ |
| Ω | X |
| О | С1 |
| О | С1 |
| О | С1 |
| О | С1 |
| О | С1 |
| О | С1 |
| О | С1 |
| О | Вг |
| О | Вг |
| ΝΗ | С1 |
| ΝΉ | С1 |
| Έ.Η | С1 |
Пример 4. Жизнеспособность клеток
Клетки человеческой меланомы линии ΚΡΜΙ 8322 (АТСС) выращивали при 37°С в среде МЕМ, дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки, 1% Ь-глутамата и 0,1% гентамицина. Клетки высевали в 96-луночные титрационные микропланшеты с плотностью 2Х106 клеток/лунку. Через 24 ч среду заменяли такой же средой, в которую добавляли тестируемые соединения в конечных концентрациях от 1 мкМ до 10 мМ и 1% ΌΜ8Θ. Клетки выращивали в присутствии соединений в течение еще 4 дней. Каждую концентрацию соединения тестировали в трех повторностях. Жизнеспособность клеток оценивали с помощью стандартного анализа, основанного на наблюдении за метаболическим превращением красителя (Се11Тйег 96™, фирма Рготеда).__________________________________________
| Соединение | Концентрация (мкМ), при которой жизнеспособность клеток составляет 50% |
| 3 | 410 |
| 6 | >500 |
| 9 | 490 |
| 15 | >500 |
| 16 | >500 |
| 23 | >500 |
Пример 5. Оценка противоопухолевой эффективности в опытах на мышах
Самок бестимусных мышей линии ЫСт-ии 7-недельного возраста получали от фирмы Сйат1е5 Ктует ЬаЬога1опе5 (Рэйлиг, Северная Каролина) и акклиматизировали в лабораторных условиях в течение одной недели перед началом эксперимента. Животных помещали в небольшие изолированные клетки по пять особей в клетку и содержали при световом режиме 12 ч света/12 ч темноты. Животным давали профильтрованную стерилизованную воду и стерильный корм для грызунов ад 11Ьйит. Животных ежеднев но осматривали и регистрировали клинические признаки, такие как сокращение опухоли.
Модель опухоли.
30-40 мг фрагментов опухоли молочной железы человека линии МХ-1 имплантировали подкожно мышам вблизи правой подмышечной области с помощью троакара с иглой 12-го размера и давали расти. Опухолям давали расти до начала обработки до тех пор, пока их масса не достигала 75-196 мг (размер 75-196 мм3).
Обработка лекарственным средством.
Соединение 3 вводили внутрибрюшинно в течение пяти последовательных дней в дозах 55, 75 и
- 10 006852
100 мг/кг/день. Соединение 3 приготавливали каждый раз заново в концентрации 10 мг/мл в смеси 5% ЕЮН/45% пропиленгликоля/50% ЗФР. Дозы растворов вводили мышам не более чем за 4 ч после приготовления. Соединения вводили с учетом точной величины веса тела, при этом инъецируемый объем составлял 0,1 мл/10 г веса тела.
Измерения опухоли.
Измерения опухолей и веса тела мышей проводили дважды в неделю, начиная с первого дня обработки. Объем опухоли определяли на основе измерений с помощью циркуля (в мм) и с использованием формулы для объема эллипсоида: Ь х А2 /2 = мм3, где Ь и А обозначают максимальный и минимальный размеры, определяемые при каждом измерении. Указанную формулу можно использовать также для вычисления массы опухоли, зная ее плотность (объем 1 мм3 соответствует массе 1 мг).
Исследования проводили в течение 28 дней после имплантации опухоли. Всех животных, у которых масса опухоли достигала 4 г, умерщвляли до окончания эксперимента._______________
| Доза (мг/кг) | Кол-во неспецифических смертельных случаев | Регресс οι |
| Частичный регресс | ||
| 100 | 0/8 | 0 |
| 75 | 0/8 | 0 |
| 55 | 0/8 | 0 |
| ЗФРконтроль |
| лухоли | Отсутствие опухоли | Время удвоения (в днях) |
| Полный регресс | ||
| 0 | 0/8 | 7,7 |
| 0 | 0/8 | 8,1 |
| 0 | 0/8 | 7,2 |
| 0/8 | 6,6 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (13)
1. Соединение формулы I где X обозначает атом хлора или брома;
О обозначает О, 8 или ΝΗ; и
Я обозначает водород, метил или бензил, или обозначает Я'СО- или Я'8О2-, где
Я' обозначает С|-С6алкил. С1-С6алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей циано, галоген, С1-С6алкокси, тио, нитро или амино; фенил; фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген, С1-С6алкокси, циано, тио, нитро, С1С6алкил, галоген-С1-С6алкил или амино или Я-0 вместе обозначают хлор, или его фармацевтически при емлемые соли.
2. Соединение формулы I (I) где X обозначает атом хлора или брома;
О обозначает О, 8 или ΝΗ; и
Я обозначает водород, метил или бензил, или обозначает Я'СО- или Я'8О2-, где
Я' обозначает С1-С6алкил, С1-С6алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей циано, галоген, С1-С6алкокси, тио, нитро или амино; фенил; фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген, С1-С6алкокси, циано, тио, нитро, С1С6алкил, галоген-С1-С6алкил или амино;
3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где X обозначает хлор.
4. Соединение по п.2 или 3, где О обозначает О.
5. Соединение по п.4, где В обозначает В'СО- или ВЪО2-.
6. Соединение по п.5, где X обозначает хлор, а В обозначает В^О2-.
7. Соединение по п.6, где В обозначает метансульфонил, бензолсульфонил, парабромбензолсульфонил, пара-нитробензолсульфонил, пара-толуолсульфонил.
8. Соединение по п.7, представляющее собой 2 (пара-бромбензолсульфонилокси)этил^^№,№тетракис(2-хлорэтил)фосфородиамидат.
9. Соединение по п.4, где X означает хлор и В означает водород, метил или бензил.
10. Соединение по п.9, представляющее собой 2-гидроксиэтил^^№,№-тетракис(2- хлорэтил)фосфородиамидат.
11. Соединение по п.2 или 3, где О обозначает ΝΗ.
- 11 006852 или его фармацевтически приемлемые соли.
- 12 006852 где X, О и Я имеют указанные в п.1 значения, предусматривающий превращение соединения формулы I, где Я обозначает водород и О обозначает кислород, в соединение формулы I, где Я-0 вместе обозначают сложноэфирную группу.
19. Способ получения соединения формулы I где X, О и Я имеют указанные в п.1 значения, предусматривающий взаимодействие соединения формулы I в форме свободного основания с кислотой с образованием фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли.
20. Способ получения соединения формулы I где X, О и Я имеет указанные в п.1 значения, предусматривающий взаимодействие кислотно-аддитивной соли соединения формулы I с основанием с образованием соответствующего свободного основания.
21. Способ получения соединения формулы I (I) где X, О и Я имеет указанные в п.1 значения, предусматривающий превращение соли соединения формулы I в другую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I.
22. Способ получения соединения формулы I
12. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-11.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, предназначенная для лечения опухолей, в частности рака, у млекопитающего.
14. Применение соединений по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства для лечения опухолей, в частности рака, у млекопитающего.
15. Способ лечения опухолей, в частности рака, у млекопитающего, предусматривающий введение соединения по любому из пп.1-11.
16. Способ получения соединения формулы I где X, О и В имеют указанные в п.1 значения, предусматривающий взаимодействие соединения формулы (2) х
с соединением формулы (3) где X, О и В имеют указанные в п.1 значения, предусматривающий получение заместителей в соединении формулы I хорошо известным методом.
18. Способ получения соединения формулы I
- 13 006852 где X, О и К имеет указанные в п.1 значения, предусматривающий разделение рацемической смеси, содержащей любые пропорции стереоизомеров соединения формулы I, для получения требуемого стереоизомера указанного соединения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56318100A | 2000-05-02 | 2000-05-02 | |
| PCT/US2001/014290 WO2001083496A1 (en) | 2000-05-02 | 2001-05-02 | Bis-(n,n'-bis-(2-haloethyl)amino) phosphoramidates as antitumor agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200201154A1 EA200201154A1 (ru) | 2003-04-24 |
| EA006852B1 true EA006852B1 (ru) | 2006-04-28 |
Family
ID=24249433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200201154A EA006852B1 (ru) | 2000-05-02 | 2001-05-02 | Бис(n,n'-бис(2-галоэтил)амино)фосфороамидаты в качестве противоопухолевых агентов |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1607399B1 (ru) |
| JP (1) | JP4249928B2 (ru) |
| KR (1) | KR100729980B1 (ru) |
| CN (1) | CN1182143C (ru) |
| AR (1) | AR029072A1 (ru) |
| AT (2) | ATE455779T1 (ru) |
| AU (2) | AU6115301A (ru) |
| BR (1) | BR0110553A (ru) |
| CA (1) | CA2407606C (ru) |
| CZ (1) | CZ20023615A3 (ru) |
| DE (2) | DE60116081T2 (ru) |
| DK (2) | DK1278759T3 (ru) |
| EA (1) | EA006852B1 (ru) |
| ES (2) | ES2337154T3 (ru) |
| HK (2) | HK1050368A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0300688A3 (ru) |
| IL (2) | IL152325A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA02010813A (ru) |
| NO (2) | NO328854B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ522189A (ru) |
| PL (1) | PL207005B1 (ru) |
| PT (1) | PT1607399E (ru) |
| TW (1) | TWI308569B (ru) |
| UA (1) | UA74574C2 (ru) |
| WO (1) | WO2001083496A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200208591B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200600091A (en) | 2004-05-21 | 2006-01-01 | Telik Inc | Sulfonylethyl phosphorodiamidates |
| US8198247B2 (en) | 2004-12-21 | 2012-06-12 | Telik, Inc. | Process for and intermediates in the preparation of canfosfamide and its salts |
| US7655799B2 (en) | 2006-11-29 | 2010-02-02 | Telik, Inc. | 2{[2-(substituted amino)ethyl]sulfonyl}ethyl N,N,N',N'-tetrakis(2-chloroethyl)phosphorodiamidates |
| US7872134B2 (en) | 2007-12-12 | 2011-01-18 | Telik, Inc. | 2-{[2-(substituted amino)ethyl]sulfonyl}ethyl N,N-bis(2-chloroethyl)phosphorodiamidates |
| MX2010009940A (es) * | 2008-03-14 | 2010-09-28 | Genentech Inc | Variaciones geneticas asociadas con resistencia a drogas. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5556942A (en) * | 1991-04-29 | 1996-09-17 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione S-transferase-activated compounds |
-
2001
- 2001-02-05 UA UA2002119554A patent/UA74574C2/uk unknown
- 2001-05-01 TW TW090110381A patent/TWI308569B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 EP EP05020467A patent/EP1607399B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 AU AU6115301A patent/AU6115301A/xx active Pending
- 2001-05-02 ES ES05020467T patent/ES2337154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 AT AT05020467T patent/ATE455779T1/de active
- 2001-05-02 DE DE60116081T patent/DE60116081T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 DE DE60141181T patent/DE60141181D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 KR KR1020027014577A patent/KR100729980B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 PL PL358155A patent/PL207005B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 CA CA002407606A patent/CA2407606C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-02 EA EA200201154A patent/EA006852B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 JP JP2001580921A patent/JP4249928B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-02 NZ NZ522189A patent/NZ522189A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 ES ES01935025T patent/ES2253380T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 BR BR0110553-1A patent/BR0110553A/pt active Search and Examination
- 2001-05-02 DK DK01935025T patent/DK1278759T3/da active
- 2001-05-02 IL IL15232501A patent/IL152325A0/xx unknown
- 2001-05-02 CN CNB018089623A patent/CN1182143C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-02 EP EP01935025A patent/EP1278759B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 PT PT05020467T patent/PT1607399E/pt unknown
- 2001-05-02 AR ARP010102067A patent/AR029072A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-02 HU HU0300688A patent/HUP0300688A3/hu unknown
- 2001-05-02 CZ CZ20023615A patent/CZ20023615A3/cs unknown
- 2001-05-02 WO PCT/US2001/014290 patent/WO2001083496A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-02 AU AU2001261153A patent/AU2001261153B2/en not_active Ceased
- 2001-05-02 DK DK05020467.6T patent/DK1607399T3/da active
- 2001-05-02 AT AT01935025T patent/ATE313549T1/de active
- 2001-05-02 MX MXPA02010813A patent/MXPA02010813A/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-10-16 IL IL152325A patent/IL152325A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-23 ZA ZA200208591A patent/ZA200208591B/en unknown
- 2002-11-01 NO NO20025240A patent/NO328854B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-31 HK HK03102283A patent/HK1050368A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-04 HK HK06104167.3A patent/HK1084119A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-18 NO NO20093371A patent/NO331833B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3749253B2 (ja) | 環状ポリアミン | |
| AU2010237633B2 (en) | Novel compounds of reverse-turn mimetics, method for manufacturing the same and use thereof | |
| JP2009502986A (ja) | エリアニン塩及びその調製方法、並びにそれを含む薬物組成物 | |
| JP2010529196A (ja) | アザペプチド誘導体 | |
| KR20210010579A (ko) | 펩타이드 보레이트 에스테르류 화합물의 합성 및 용도 | |
| SU1452480A3 (ru) | Способ получени фенилхинолинкарбоновых кислот или их эфиров,или их фармацевтически совместимой соли | |
| US6506739B1 (en) | Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino)phosphoramidates as antitumor agents | |
| KR101975299B1 (ko) | 인돌아세트산의 코어구조를 함유하는 화합물 및 그의 용도 | |
| NO331833B1 (no) | Bis-(N'N'-bis-(2-halogenetyl)amino)-fosforamidat-forbindelser, farmasoytisk preparat omfattende slike forbindelser, anvendelse av forbindelsene som antitumormiddel, og fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene | |
| CN111087408B (zh) | 一种大环结构的idh2突变体抑制剂及其医药用途 | |
| AU1752592A (en) | Bis-naphthalimides containing amide and thioamide linkers as anticancer agents | |
| CN112574061B (zh) | 一种trpv1激动剂及其制备方法和用途 | |
| AU2001261153A1 (en) | Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino) phosphoramidates as antitumor agents | |
| CN113912604B (zh) | 具有ido抑制活性的化合物、其制备方法、组合物及其用途 | |
| CN115340526B (zh) | 邻二甲酰亚胺类化合物及其药物组合物、制备方法和用途 | |
| CN111620818B (zh) | 8,9-二甲氧基啡啶类化合物及其应用 | |
| US4845284A (en) | Substituted 3-nitrobenzenesulfonamides useful as adjuncts in radiation therapy | |
| RU2015964C1 (ru) | Способ получения замещенных производных амина | |
| CN116120327A (zh) | β-榄香烯13,14-位对称的双取代衍生物及其制备方法和应用 | |
| WO2001060387A1 (en) | Multiple drug resistance reversal agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |