CZ20023615A3 - Substituovaná fosforamidátová sloučenina, způsob její výroby, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití - Google Patents
Substituovaná fosforamidátová sloučenina, způsob její výroby, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023615A3 CZ20023615A3 CZ20023615A CZ20023615A CZ20023615A3 CZ 20023615 A3 CZ20023615 A3 CZ 20023615A3 CZ 20023615 A CZ20023615 A CZ 20023615A CZ 20023615 A CZ20023615 A CZ 20023615A CZ 20023615 A3 CZ20023615 A3 CZ 20023615A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- lower alkyl
- compound
- heteroaryl
- aryl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 101
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 115
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 68
- -1 phosphoramidate compound Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 claims description 2
- DBIJUVRKRNJAQM-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethoxyphosphonamidic acid Chemical compound C(CCl)OP(=O)(N)O DBIJUVRKRNJAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 7
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- BDHJWDISJPMJHA-UHFFFAOYSA-N ClCC[ClH]CCCl Chemical compound ClCC[ClH]CCCl BDHJWDISJPMJHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940126161 DNA alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010013709 Drug ineffective Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZBWUBPCZVECSA-UHFFFAOYSA-N N-[amino-[bis(2-chloroethyl)aminooxy]phosphoryl]oxy-2-chloro-N-(2-chloroethyl)ethanamine Chemical class ClCCN(CCCl)OP(=O)(N)ON(CCCl)CCCl DZBWUBPCZVECSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000005485 electric heating Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2408—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyalkyl compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Substituovaná fosforamidátová sloučenina, způsob její výroby, farmaceutický protředek ji obsahující a její použití
Oblast techniky
Předložený vynález se týká substituovaných fosforamidátových sloučenin, způsobu jejich výroby, farmaceutického prostředku, který obsahuje tuto sloučeninu a jejího použití. Tato substituovaná fosforamidátová sloučenina má protinádorovou aktivitu a používá se tedy pro léčení nádorů, zvláště při léčení rakoviny.
Dosavadní stav techniky
Běžné postupy chemoterapie rakoviny zahrnují podávání antibiotických léčiv, jako je adriamycin, vincristin, doxorubicin, daunomycin a methotrexát, toxinů, jako je toxin difterie, pseudomonas toxin a ricin, a protinádorových léčiv, jako je cyklofosfamid a isofosfamid, pacientovi. Cyklofosfamid je jedno z nejrozšířeněji používaných protirakovinových činidel na světě a podává se v kombinaci s četnými dalšími léčivy pro léčení rozmanitých hematologických a pevných nádorů. Několik vlastností cyklofosfamídu však snižuje klinickou účinnost. Toto léčivo vyžaduje metabolickou aktivaci v játrech, aby se produkovaly metabolity, které jsou pro rakovinové buňky toxické. Toto léčivo je zvláště toxické pro močový měchýř a vykazuje toxicitu také vůči kostní dřeni, typickou pro protirakovinová léčiva skupiny alkylačních činidel. Cyklofosfamid je účinný potlačovatel imunitního systému v těch dávkách, které jsou používány pro léčení rakoviny, takže snižuje schopnost pacientů, kteří jsou již oslabeni svým onemocněním, bojovat s infekcí. A konečně, opakované použití cyklofosfamidu vede často k vyvinutí rezistence na léčivo v rakovinových buňkách pacienta, což způsobuje, že léčivo není účinné.
Fosforamidátové deriváty jsou v literatuře dlouhou dobu známy a jsou dobře dokumentovány jako alkylační činidla. O některých z nich bylo zjištěno, že jsou užitečné při léčení rakoviny (pro souhrn viz: DeVita: Principles of Cancer Theraphy, • · •
• · · · • · · · · · strana 765 až 788 v Patersdorf a spol.: Principles of Intemal Mediáne, 10. vydání, McGraw-Hill, NY., 1983.). Cyklofosfamidové analogy jsou také dobře známy v literatuře a byly intenzivně derivatizovány (Cydophosphamide, Merck Index, 11. vydání, strana 429 až 430, USA patent č. 5 190 929.). Existuje však relativně málo odkazů na bis-(N,N'-bis-(2-chlorethyl)amino)fosforamidáty (SRN patent č. 19 524 515, USA patent č. 5 306 727, spis WO 93/06120, SRN patent 3 835 772, britský patentový spis 2 207 674, SRN patent 3239 858 a evropský patent 072 531). USA patent č. 5 556 942 popisuje sloučeninu obecného vzorce
R
v níž Z znamená atom bromu a R znamená atom vodíku nebo R znamená atom chloru jako meziprodukt při syntéze.
Podstata vynálezu
Jeden aspekt tohoto vynálezu se týká nové skupiny substituovaných fosforamidátových sloučenin obecného vzorce I x
R-Q'
x x
(i), • · • · · · v němž
X znamená atom halogenu,
Q znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NH a
R znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, nebo znamená skupinu R'CO-, R'NHCO-, R'SO2- nebo R'NHSO2-, kde R' znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, nebo R-Q společně znamenají atom chloru, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Jiný aspekt tohoto vynálezu se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelný nosičem. Tento prostředek je konkrétně navržen pro léčení rakoviny a jiných onemocnění, na která mohou mít antimitotická činidla příznivý vliv.
Další aspekt tohoto vynálezu se týká způsobu léčení rakoviny a dalších onemocnění savců, pro která mohou mít antimitotická činidla příznivý dopad, vyznačující se tím, že se savci podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce
Ještě další aspekt tohoto vynálezu se týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I.
V další části tohoto popisu bude vynález popsán podrobné.
V popisu jsou používány dále uvedené definice. Pojmy, které se zde používají, jsou založeny na jejich uznávaném významu a měly by být zřetelně srozumitelné pro odborníky z oblasti techniky.
·· ·· • » · • ·
Pojem atom halogenu nebo halogen znamená atom bromu, jodu, fluoru nebo chloru.
Pojem alkyl, jako například v alkylu nebo alkoxyskupině, znamená jednovaznou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, která může být lineární, větvená nebo cyklická. Pojem nižší alkyl, jako je tomu v pojmu nižší alkyl, nižší halogenalkyl, aryl(nižší alkyl) nebo heteroaryl(nižší alkyl), znamená plně nasycenou jednovaznou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která obsahuje pouze atomy uhlíku a vodíku a která může mít cyklický, větvený nebo přímý řetězec. Jako příklady tohoto pojmu jsou zde uvedeny skupiny, jako je methyl, ethyl, isopropyl, propyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, řerc-butyl, pentyl, hexyl, cyklopentyl, cyklopropylmethyl, cyklohexyl nebo cyklohexylmethyl. V souvislosti s předloženým vynálezem je výhodným nižší alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.
Pojem substituovaný alkyl nebo substituovaný nižší alkyl znamená alkyl nebo nižší alkyl, který je typicky mono-, di- nebo trisubstituován takovou skupinou, jako je aryl, skupinou R1 substituovaný aryl, heteroaryl, nitroskupina, kyanová skupina, atom halogenu, skupina -OR1, -SR1, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -NR12, -SO2OR1, -OSO2R1, -SOzNR^, -NRSO2R1, -CONR12 nebo -NRC(O)R1, kde každá skupina R1 nezávisle znamená atom vodíku, nižší alkyl, skupinou R2 substituovaný nižší alkyl, aryl, skupinou R2 substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, skupinou R2 substituovaný aryl(nižší alkyl) nebo aryl(nižší alkyl) a každý R2 nezávisle znamená hydroxyl, atom halogenu, nižší alkyloxyskupinu, kyanovou skupinu, thioskupinu, nitroskupinu, nižší alkyl, halogen(nižší alkyl) nebo aminovou skupinu. Zvláště výhodné jsou substituované alkyly nebo substituované nižší alkyly, které jsou substituovány jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny substituentů sestávající z kyanové skupiny, atomu halogenu, nižší alkyloxyskupiny, thioskupiny, nitroskupiny, aminové skupiny a hydroxylové skupiny.
• · β ·
Pojem Hhalogen(nižší alkyl) znamená nižší alkyl substituovaný jednou až třemi halogenovými skupinami. Jako příklady lze uvést takové skupiny, jako je -CF3, -CH2CF3 a-CH2CCI3.
Pojem aryl(nižší alkyl) znamená nižší alkylovou skupinu, která je substituována arylovou skupinou. Pojem substituovaný aryl(nižší alkyl) znamená aryl(nižší alkyl)ovou skupinu, která je substituována jedním až třemi substituenty na arylové části nebo na alkylové části nebo na obou částech.
Pojem heteroaryl(nižší alkyl) znamená nižší alkylovou skupinu, která je substituována heteroarylovou skupinou. Pojem substituovaný heteroaryl(nižší alkyl) znamená heteroaryl(nižší alkyl)ovou skupinu, která je substituována jedním až třemi substituenty na heteroarylové části nebo na alkylové části nebo na obou částech.
Pojem nižší alkyl(oxy)skupina znamená skupinu -OR3, kde R3 znamená nižší alkyl.
Pojem aryl, jako ve skupině aryl, aryloxyskupině a aryl(nižší alkyl), znamená skupinu odvozenou od aromatického uhlovodíku se 6 až 20 atomy uhlíku v kruhu, která má jeden kruh (např. fenyl) nebo dva či více kondenzovaných kruhů, s výhodou 2 až 3 kondenzované kruhy (např. naftyl) nebo dva Či více aromatických kruhů, s výhodou 2 až 3 aromatické kruhy, které jsou spojeny jednoduchou vazbou (např. bifenyl). Aryl má s výhodou 6 až 16 atomů uhlíku, výhodněji 6 až 14 atomů uhlíku. Arylová skupina sama může být substituována, násobně nebo jednou, takovou skupinou, jako je alkyl, substituovaný alkyl, atom halogenu, kyanová skupina, nitroskupina, skupina -SR1, -OR1, -C(O)R1, -OC(O)R1, -SO2OR1, -OSO2R1, -SO2NR12, -NRSO2R1, -C(O)OR1, -NR12, -CONR12 nebo -NRC(O)R1, kde každá skupina R1 nezávisle znamená atom vodíku, nižší alkyl, skupinou R2 substituovaný nižší alkyl, aryl, skupinou R2 substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, aryl(nižší alkyl) nebo skupinou R2 substituovaný aryl(nižší alkyl) a každý R2 nezávisle znamená hydroxyl, atom halogenu, nižší alkyloxyskupinu, kyanovou skupinu, thioskupinu, nitroskupinu, nižší alkyl, halogen(nižší alkyl) nebo aminovou skupinu.
Pojem substituovaný aryl znamená aryl substituovaný jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylu, substituovaného alkylu, atomu halogenu, kyanové skupiny, nitroskupiny, skupiny -SR1, -OR1, -C(O)R1, -OC(O)R1, -SO2OR1, -OSO2R1, -SO2NR12j -NRSO2R1, -C(O)OR1, -NR1* -CONR12 nebo -NRC(O)R1, kde každá skupina R1 nezávisle znamená atom vodíku, nižší alkyl, skupinou R2 substituovaný nižší alkyl, aryl, skupinou R2 substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, aryl(nižší alkyl) nebo skupinou R2 substituovaný aryl(nižší alkyl) a každý R2 nezávisle znamená hydroxyl, atom halogenu, nižší alkyloxyskupinu, kyanovou skupinu, thioskupinu, nitroskupinu, nižší alkyl, halogen(nižší alkyl) nebo aminovou skupinu. Navíc jakékoliv dva přilehlé substituenty na arylové skupině mohou popřípadě spolu dohromady tvořit nižší alkylendioxyskupinu. Mezi zvláště výhodné substituenty na substituovaném arylu patří hydroxylová skupina, atom halogenu, nižší alkyloxyskupina, kyanová skupina, thioskupina, nitroskupina, nižší alkyl, halogen(nižší alkyl) nebo aminová skupina.
Pojem heteroaryl, jako v heteroarylu a heteroaryl(nižším)alkylu, znamená skupinu odvozenou od aromatického uhlovodíku obsahujícího 5 až 14 atomů v kruhu, z nichž 1 až 5 heteroatomů je vybráno nezávisle z atomu dusíku, kyslíku nebo síry. Tento pojem zahrnuje monocyklické, kondenzované heterocyklické a kondenzované karbocyklické a heterocyklické aromatické kruhy (např. thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, indolyl, isobenzofuranyl, purinyl, isochinolyl, pteridinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrazinyl, chinolyl atd.).
Pojem substituovaný heteroaryl znamená heteroaryl, který může mít jeden až tři substituenty vybrané ze skupiny sestávající z alkylu, skupinou R1 substituovaného alkylu, atomu halogenu, kyanové skupiny, nitroskupiny, skupiny -SR1, -OR1, -C(O)R1, -OC(O)R1, -SO2OR1, -OSO2R1, -SO2NR12i -NRSO2R1, -C(O)OR1, -NR12, -conr12 nebo -NRC(O)R1, kde každá skupina R1 nezávisle znamená atom vodíku, nižší alkyl, • · • · skupinou R2 substituovaný nižší alkyl, aryl, skupinou R2 substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, aryl(nižší alkyl) nebo skupinou R2 substituovaný aryl(nižší alkyl) a každý R2 nezávisle znamená hydroxyl, atom halogenu, nižší alkyloxyskupinu, kyanovou skupinu, thioskupinu, nitroskupinu, nižší alkyl, halogen(nižší alkyl) nebo aminovou skupinu. Navíc jakékoliv dva přilehlé substituenty na heteroarylové skupině mohou popřípadě spolu dohromady tvořit nižší alkylendioxyskupinu. Mezi zvláště výhodné substituenty na substituovaném heteroarylu patří hydroxylová skupina, atom halogenu, nižší alkyloxyskupina, kyanová skupina, thioskupina, nitroskupina, nižší alkyl, halogen(nižší alkyl) nebo aminová skupina.
Pojem heterocyklus znamená skupinu odvozenou od aromatického uhlovodíku obsahujícího 5 až 14 atomů uhlíku, přičemž 1 až 5 těchto heteroatomů je vybráno nezávisle na sobě z atomu dusíku, kyslíku nebo síry. Mezi ně patří monocyklické, kondenzované heterocykl ické a kondenzované karbocyklické a heterocyklické aromatické kruhy (např. thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, oxazolyl, indolyl, isobenzofuranyl, purinyl, isochinolyl, pteridinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrazinyl, chinolyl atd.). Heterocykly mohou mít jeden až tři substituenty vybrané ze skupiny sestávající z alkylu, skupinou R1 substituovaného alkylu, atomu halogenu, kyanové skupiny, nitroskupiny, skupiny -SR1, -OR1, -C(O)R1, -OC(O)R1, -SO2OR1, -OSO2R1, -SO2NR12i -NRSOzR1, -C(O)OR1, -NR12i -CONR12 nebo -NRC(O)R1, kde každá skupina R1 nezávisle znamená atom vodíku, nižší alkyl, skupinou R2 substituovaný nižší alkyl, aryl, skupinou R2 substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, aryl(nižší alkyl) nebo skupinou R2 substituovaný aryl(nižší alkyl) a každý R2 nezávisle znamená hydroxyl, atom halogenu, nižší alkyloxyskupinu, kyanovou skupinu, thioskupinu, nitroskupinu, nižší alkyl, halogen(nižší alkyl) nebo aminovou skupinu. Navíc jakékoliv dva přilehlé substituenty na heteroarylové skupině mohou popřípadě spolu dohromady tvořit nižší alkylendioxyskupinu. Mezi zvláště výhodné substituenty na substituovaném heteroarylu patří hydroxylová skupina, atom halogenu, nižší alkyloxyskupina, kyanová skupina, thioskupina, nitroskupina, nižší alkyl, halogen(nižší alkyl) nebo aminová skupina.
• · « v • · • · • · · » · *
Pojem esterová skupina znamená skupinu R'C(O)-O, R'CO-S-, sulfonát nebo karbamát, kde R' znamená atom vodíku, nižší alkyl, aryl nebo heterocyklus.
Pojem onemocnění v souvislosti s předloženým vynálezem je myšlen tak, že zahrnuje nádory, zvláště rakovinu, a další onemocnění, která mohou být příznivě ovlivněna antimitotickým činidlem, mezi která patří, ale bez omezení na ně, benigní hyperplazie a infekce patogenními činidly, jako jsou houbové a parasitámí infekce.
Pojem farmaceuticky přijatelné soli znamená soli, které se mohou vytvořit, jestliže kyselé skupiny, konkrétněji přítomné kyselé protony, jsou schopny zreagovat s anorganickými nebo organickými bázemi. Kyselé protony jsou přítomny například ve skupinách -OR1, -SO2OR1 nebo -C(O)OR1. Typicky se rodičovská sloučenina nechá zreagovat s nadbytkem alkalického reakčního činidla, jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, které obsahuje příslušný kation. Příklady kationtu přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích jsou takové kationty, jako je Na+, K*. Ca2* a NH/. Zvláště užitečné jsou sodné soli. Mezi přijatelné anorganické báze patří tedy hydroxid hlinitý, hydroxid vápenatý, hydroxid draselný, uhličitan sodný a hydroxid sodný. Soli se mohou připravovat také pomocí organických bází, jako je ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglukamin, ethanolamin a tromethamin. Jestliže sloučeniny podle vynálezu obsahují bazickou skupinu, mohou se připravit adiční soli s kyselinou. Příklady bazických skupin jsou skupiny -NR12. Adiční soli sloučenin s kyselinami se připravují standardním způsobem ve vhodném rozpouštědle z rodičovské sloučeniny a nadbytku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová (poskytující síranové a hydrogensíranové soli), kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné, a organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina jablečná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina salicylová, kyselina 4-toluensulfonová, kyselina hexanová, kyselina heptanová, kyselina cyklopentanpropionová, kyselina mléčná, kyselina o-(4-hydroxybenzoyl)• · benzoová, kyselina 1,2-ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 4-chlorbenzensulfonová, kyselina 2-naftalensulfonová, kyselina kamforsulfonová, 4-methyl-bicyklo[2.2.2]okt-2-en-1-karboxylová kyselina, kyselina glukoheptonová, kyselina glukonová, kyselina 4,4'-methylenbis(3-hydroxy-2-naftoová), kyselina 3-fenylpropionová, kyselina trimethyloctová, kyselina řerc-butyloctová, kyselina laurylsírová, kyselina glukuronová, kyselina glutamová, kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, kyselina stearová, kyselina mukonová a podobné. Pod pojem farmaceuticky přijatelné soli patří také vnitřní soli nebo obojetné ionty. Obojetné ionty by se vytvořily, jestliže sloučenina obecného vzorce I obsahuje jak kyselé protony tak bázické skupiny. Vnitřní soli nebo obojetné soli se mohou vytvořit přenesením protonu z karboxylové skupiny na samostatný pár elektronů atomu dusíku v aminové skupině.
Pojem stereoisomery znamená sloučeniny, které mají stejnou sekvenci kovalentních vazeb a liší se v relativním umístění jejich atomů v prostoru.
Pojem terapeuticky účinné množství znamená takové množství, které při podání živočichovi při léčení onemocnění je dostatečné pro to, aby se takové léčení onemocnění uskutečnilo.
Pojem antimitotický znamená takové léčivo nebo činidlo, které interferuje s dělením jádra eukaryotické buňky.
Pojem léčení nebo ošetření onemocnění u savce zahrnuje:
1) předcházení výskytu onemocnění u savce, který má k němu dispozici, ale u kterého ještě k onemocnění nedošlo nebo u kterého nebyly prokázány příznaky takového onemocnění,
2) inhibování onemocnění, tj. ukončení jeho vývoje, nebo
3) zmírnění příznaků onemocnění, tj. způsobení regrese onemocnění.
• · • · • · · · · · • * · • · · · · • · · • · · « · · ·
Některé sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center. V takových případech všechny stereoisomery spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Sloučeniny v rozsahu tohoto vynálezu jsou tedy chápány tak, že zahrnují jednotlivé isolované stereoisomery stejně jako směsi takových stereoisomerů.
V další části popisu jsou popsána výhodná provedení.
V rámci sloučenin prvního aspektu podle vynálezu jsou některé sloučeniny výhodné (včetně farmaceuticky přijatelných solí takových sloučenin).
Mezi tyto výhodné sloučeniny patří sloučeniny, v nichž
1) X znamená atom chloru nebo atom bromu, zvláště atom chloru,
2) Q znamená atom kyslíku nebo skupinu NH,
3) R znamená skupinu R'CO-, R'NHCO-, R'SO2- nebo R'NHSO2-, kde R' znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, zvláště takové, v nichž R znamená acetyl, benzoyl, benzensulfonyl, 4-brombenzensulfonyl, 4-nitrobenzensulfonyl, 4-toluensulfonyl nebo methansulfonyl, nebo
3') R znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, zvláště takové, v nichž R znamená atom vodíku, methyl nebo benzyl.
V rámci sloučenin podle vynálezu jsou výhodné sloučeniny, v nichž existuje výhodnost před sloučeninami, u nichž se výhodnost nevyskytuje; rovněž jsou výhodné ty sloučeniny, které mají vyšší počet výhodností proti sloučeninám, u nichž existuje menší počet výhodností.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž X znamená atom chloru, Q znamená atom kyslíku a R znamená atom vodíku, benzyl, acetyl, benzoyl, benzensulfonyl, 4-brombenzensulfonyl, 4-nitrobenzensulfonyl, 4-toluensulfonyl nebo methansulfonyl, • · • 0 0 · nebo R-Q dohromady znamená atom chloru, a zvláště výhodné sloučeniny jsou 2-hydroxyethyl-N, Ν, Ν', N'-tetrakis(2-chlorethyl)fosfordiamidát a 2-chlorethyl-N, Ν, Ν', N'-tetrakis(2-chlorethyl)fosfordiamidát.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny, v nichž X znamená atom chloru a R znamená skupinu R'SO2-, kde R' znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl. Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž R znamená benzoyl, methansulfonyl, 4-nitrobenzensulfonyl a 4-brombenzensulfonyl. Nejvýhodnější je, jestliže R znamená 4-brombenzensulfonyl.
Farmakologie a užitečnost: Sloučeniny obecného vzorce I mají protinádorové aktivity nebo jsou schopny být modifikovány na sloučeniny s protinádorovými aktivitami. 2-Halogenethylová, konkrétněji 2-chlorethylová část molekuly v těchto sloučeninách může být směrována přímo jako alkylační činidlo DNA nebo může být transformována do aziridinylu. Aziridinylová forma je vysoce účinnou formou molekuly. Je navržen mechanismus pro skupinu sloučenin dusíkového yperitu. Tyto sloučeniny jsou tedy účinné při léčení nádorů a dalších onemocnění, která mohou být příznivě ovlivněna antimitotickým činidlem, jako je benigní hyperplazie a infekce patogenními činidly. Tyto sloučeniny nesmí být metabolicky aktivovány v játrech, aby získaly protinádorovou aktivitu, a nemají tedy stejný toxický profil jako cyklofosfamidy.
V další části je popsáno podávání a jsou popsány také farmaceutické prostředky.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být pacientovi, který je léčen, podávány v terapeuticky účinném množství jakýmkoliv obvyklým a přijatelným způsobem. Mezi způsoby podávání patří, ale nejsou na ně omezeny, podávání injekcí, včetně intravenózní, intraperitoneální, intramuskulární a subkutánní injekce, transmukózní nebo transdermální podávání, místní podávání, nazální sprej, čípek a podobné, nebo se mohou podávat orálně.
• ·
Terapeuticky účinné množství může být velmi rozmanité podle intenzity onemocnění, věku a relativního zdraví pacienta, aktivity použité sloučeniny a podle dalších faktorů. Obvykle se pohybuje v rozmezí od přibližně 1 miligramu na kg (mg/kg) tělesné hmotnosti za den do 1000 mg/kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou v rozmezí 1 až 100 mg/kg.
Obecné budou sloučeniny podle vynálezu podávány jako farmaceutické prostředky, které mohou existovat ve formě tablet, pilulek, tobolek, polopevných prostředků, prášků, přípravků s trvalým uvolňováním, roztoků, suspenzí, elixírů nebo jakýchkoliv jiných příslušných prostředků. Obvykle sestávají ze sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem. Vhodné nosiče nejsou toxické, napomáhají podávání a neovlivňují nepříznivě terapeutické příznivé vlastnosti sloučeniny obecného vzorce I. Takové excipiens může být pevné, kapalné nebo polopevné.
Mezi pevná farmaceutická excipiens patří škrob, celulosa, talek, glukosa, laktosa, sacharosa, želatina, slad, rýže, mouka, křída, silikagel, stearát hořečnatý, stearát sodný, monostearát glycerolu, chlorid sodný, sušené sbírané mléko a podobné. Kapalná a polopevná excipiens mohou být vybrána z vody, ethanolu, glycerolu, propylenglykolu a různých olejů, mezi které patří vazelína, živočišného, rostlinného nebo syntetického původu (např. podzemnicový olej, sojový olej, minerální olej, sezamový olej atd.). Mezi výhodné kapalné nosiče, zvláště vhodné pro injekční roztoky, patří voda, roztok chloridu sodného, vodná dextrosa a glykoly.
Množství sloučeniny obecného vzorce I v prostředku může být různé podle typu prostředku, podle velikosti jednotkové dávky, druhu excipiens a podle dalších faktorů známých odborníkům z oblasti techniky farmaceutických věd. Obecně bude konečný prostředek obsahovat od 1 do 99, výhodněji 10 až 90, nejvýhodněji 25 až 75 % hmotn. sloučeniny s tím, že zbytek je nebo jsou excipiens.
• 9
9
Farmaceutické prostředky se připravují následujícími konvenčními farmaceutickými způsoby.
Farmaceutické prostředky obsahují terapeuticky efektivní množství sloučeniny obecného vzorce I
P—N
-N.
O), v němž
X znamená atom halogenu,
Q znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NH a
R znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl nebo znamená skupinu R'COR'NHCO-, R'SO2- nebo R'NHSO2-, kde R' znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, nebo R-Q společně znamenají atom halogenu, nebo její farmaceuticky přijatelných solí, a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič jsou také provedením tohoto vynálezu.
Předložený vynález dále zahrnuje podávání farmaceutického prostředku jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I, které se používají samostatně nebo v kombinaci s jinými farmakologickými činidly. Mezi výhodné provedení podle předloženého vynálezu patří kombinovaná terapie, při níž se farmaceutický prostředek jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I používá v kombinaci s jinými farmakologicky aktivními činidly vybranými ze skupiny sestávající z antibiotik, antinovotvarových činidel, • · • · · · tumoricidních činidel, tumorostatických činidel a podobně. Takové použití kombinované terapie může být snadno v praxi prováděna zručným odborníkem z oblasti techniky podle obecně přijatých standardů lékařské péče a podle obecně přijatých klinických principů.
Předložený vynález zahrnuje také způsoby léčení nádorů, zvláště rakoviny, u savce, které se vyznačují tím, že se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I x
R-Q
(I), v němž
X znamená atom halogenu,
Q znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NH a
R znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl nebo znamená skupinu R'CO-, R'NHCO-, R'SO2- nebo R'NHSO2-, kde R’ znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, nebo R-Q společně znamenají atom halogenu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, savci, který to potřebuje.
Syntéza sloučenin obecného vzorce I:
·· ·· • · * • · · · · • · · · • · · · ·· ··
X
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět podle shora uvedeného reakčního schématu popsaného níže.
Sloučenina obecného vzorce B se může pnpravit reakcí oxychloridu fosforečného se sloučeninou obecného vzorce A, bis(2-halogenethyl)amin-halogenidem. Reakční směs se nechá reagovat v inertním rozpouštědle. Inertními rozpouštědly mohou být aromatické uhlovodíky. K reakční směsi se pndává báze, výhodněji organická báze, jako je organický amin, nejvýhodněji triethylamin. Reakční směs se pak míchá po prodlouženou dobu při 0 až 50 °C. Směs, často suspenze, se zahřeje na 0 až 100 °C a míchá se po prodlouženou dobu. Tato směs se pak ochladí, zpracuje se s adsor16 bentem, například aktivním uhlím, míchá se za teploty místnosti a zfiltruje se. Rozpouštědlo se pak odstraní. Vyrobí se tak sloučenina obecného vzorce B.
Sloučenina obecného vzorce B se pak následně nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce C. Tato reakce se provádí v polárním rozpouštědle. Reakční směs se míchá/třepe a potom se ochladí. Ke směsi se přidá alkoxid alkalického kovu. Reakční směs se pak pomalu zahřeje na 0 až 50 °C a míchá se po prodlouženou dobu. K reakční směsi se přidá roztok halogenovodíku, například HCI, ve vodě. Organická frakce se isoluje, vodná frakce se extrahuje aprotickým polárním rozpouštědlem, které není mísitelné s vodou (2x4 I). Mezi aprotická polární rozpouštědla, která nejsou mísitelná s vodou, patří dichlonmethan, chloroform a podobná. Spojené organické frakce se promyjí a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Výsledný surový produkt reakce, sloučenina obecného vzorce I, se pak promyje a vyčistí konvenčními prostředky.
Konkrétněji - sloučenina vzorce 2 (viz syntetické schéma 2 níže) se může připravovat zreagováním oxychloridu fosforečného se sloučeninou vzorce 1, konkrétně hydrochloridem bis(2-halogenethyl)aminu. Reakční směs v rozpouštědle, jako je toluen, benzen, xylen a podobné, se míchá/třepe přiměřenou rychlostí (tak, aby se získal čirý roztok). Během 5 až 30 minut se k reakční směsi přidá triethylamin. Reakční směs se pak míchá za teploty místnosti po prodlouženou dobu. K této směsi se přidá další množství hydrochloridu bis(2-halogenethyl)aminu a triethylaminu. Výsledná suspenze se zahřívá k teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem a míchá se 16 až 24 hodin. Tato směs se pak ochladí na teplotu místnosti, zpracuje se s aktivním uhlím, míchá se dvě hodiny za teploty místnosti a zfiltruje se vakuem vrstvičkou celitu. Rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku (400 Pa, konečná teplota lázně 50 °C) na rotačním odpařováku. Vyrobí se tak sloučenina vzorce 2.
Takto připravená sloučenina vzorce 2 se nechá potom zreagovat se sloučeninou vzorce 3. Tato reakce se provádí v takovém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan, řerc-butylmethylether a v podobných. Reakční směs se pak míchá/
• · · · /třepe přiměřenou rychlostí (aby se získal čirý červený roztok). Směs se lázní ledu s vodou ochladí na 0 °C. K tomuto ochlazenému roztoku se přidá terc-butoxid draselný (362 g, 3,22 molu) během 20 minut. Reakční směs se pak pomalu zahřívá na teplotu místnosti a míchá se delší dobu (16 až 24 hodin). Do reakční směsi se v tomto stadiu přidá roztok kyseliny chlorovodíkové ve vodě. Organický podíl se isoluje a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2x4 litry). Spojené organické frakce se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 4 I) a rozpouštědla se za sníženého tlaku odstraní (400 Pa, konečná teplota lázně 50 °C) na rotačním odpařováku. Výsledný surový produkt reakce, sloučenina obecného vzorce I, se potom promyje a vyčistí se konvenčními prostředky.
V této syntéze jsou všechna reakční činidla, jako je oxychlorid fosforečný, sloučenina vzorce 1 a sloučenina vzorce 3, komerčně dostupná z takových zdrojů, jako je Aldrich, Fluka a Alfa.
Při syntéze některých sloučenin obecného vzorce I mohou být zavedeny a následně odstraněny chránící skupiny. Vhodné chránící skupiny aminové, hydroxylové a karboxylové skupiny jsou popsány v Greene a spol.: Protective Groups in Organic Chemistry, druhé vydání, John Wiley and Sons, New York, 1991. Některé deriváty vyžadují esterifikaci alkoholů, což lze dosáhnout způsoby dobře známými v oblasti techniky (viz například Larock: Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers, New York, 1989).
Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce obsahuje tedy jeden nebo více z následujících stupňů:
a) zreaguje se sloučenina obecného vzorce 2 x
X (2) se sloučeninou obecného vzorce 3 r-q/^/°h (3) nebo
b) substituuje se sloučenina obecného vzorce I známým způsobem nebo
c) převede se sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku a Q znamená atom kyslíku, na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R-Q společně znamenají esterovou skupinu, nebo
d) zreaguje se volná báze sloučeniny obecného vzorce I a kyselinou, takže se získá farmaceuticky přijatelná adiční sůl, nebo
e) zreaguje se adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I a kyseliny s bází za vzniku odpovídající báze nebo
f) sůl sloučeniny obecného vzorce I se převede na jinou farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I nebo
g) rozštěpí se racemická směs jakýchkoliv podílů sloučeniny obecného vzorce I, takže se získá její stereoisomer.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou uvedeny proto, aby umožnily zručným odborníkům z oblasti techniky jasněji pochopit a uvést do praxe předložený vynález. Neměly by být považovány za omezení rozsahu vynálezu, ale jako jeho pouhá ilustrace a příklad.
V syntetických příkladech se chromatografie na tenké vrstvě provádí na deskách se silikagelem Analtech GF 350 rozměru 7,5 x 2,5 cm s fluorescenčním indikátorem. Zviditelnění TLC desek se provede pozorováním v parách jodu. Protonová a uhlíková magnetická resonanční spektra byla získána na 300MHz NMR spektrometru Bruker AC s použitím tetramethylsilanu jako vnitřního standardu. Teploty tání byly získány na elektrickém tepelném bodotávku a nejsou korigovány. Infračervená spektra byla získána jako KBr tablety na infračerveném spektrometru Perkin-Elmer Spectrum • · « * ·
Γ · • · • · « »
1000 FT. Analýza hmotnostní spektrometrií byla prováděna na GC/hmotnostním spektrometru Shimadzu QP-5000 (Cl, methan) s přímým vstřikem. Tepelná analýza byla prováděna na kalorimetru Mettler Toledo DSC821e Differential Scanning Calorimeter.
Syntéza sloučenin obecného vzorce I
Schéma 2
cr ci
Příklad 1
Příprava sloučeniny vzorce 3 (schéma 2)
Příprava chloridu N,N,N',N,-tetrakis(2-chlorethyl)fosfordiaminové kyseliny (2)
Trojhrdlá, 121 baňka s kulatým dnem v elektrickém zahřívacím plášti byla opatřena horním mechanickým míchadlem, zpětným chladičem a 21 přidávací kapačkou s vyrovnáváním tlaku a s trubičkou pro přívod/odvod dusíku. Baňka byla naplněna oxychloridem fosforečným (258 ml, 2,77 molu), hydrochloridem bis(2-chlorethyl)• fc · «fc fc* fc 9 * fc · » * » • « a <
• · · · • t *» • • fc · · · fc p *fcfc* * • » fc · · fc· · aminu (495 g, 2,77 molu) vzorce 1 a toluenem (51). Míchadlo bylo nastaveno tak, aby míchalo přiměřenou rychlostí (aby se získal čirý roztok). Během 10 minut se k reakční směsi přidá triethylamin (812 ml, 5,82 molu). Reakční směs se potom míchá 26 hodin za teploty místnosti. K této směsi se během 10 minut přidá hydrochlorid bis(2-chlorethyl)aminu (505 g, 2,83 molu) a triethylamin (830 ml, 6,11 molu). Žlutohnědá suspenze se zahřívá v toluenu pod zpětným chladičem (110 °C) a míchá se 22 hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se s aktivním uhlím (500 g), míchá se 2 hodiny za teploty místnosti a vakuem se zfiltruje přes vrstvu celitu (1 kg). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku (400 Pa, konečná teplota lázně 50 °C) na rotačním odpařováku. Získá se tak chlorid N,N,N',N'-tetrakis(2-chlorethyl)fosfordiaminové kyseliny vzorce 2 jako červenohnědý olej (979 g, výtěžek 97 %). TLC analýza ukázala jednu skvrnu (Rf = 0,71, eluce směsí ethylacetátu s hexany v poměru 1:1). Protonové NMR spektrum bylo v souladu s komerčně dostupným materiálem.
Příklad 2
Příprava 2-hydroxyethyl-N,N,N',N'-tetrakis(2-chlorethyl)fosfordiamidátu vzorce 3
Trojhrdlá, 121 baňka s kulatým dnem byla opatřena horním mechanickým míchadlem, teploměrem a trubičkou pro zavádění/odvádění dusíku. Baňka byla naplněna chloridem N,N,N',N'-tetrakis(2-chlorethyl)fosfordiaminové kyseliny vzorce 2 (979 g, 2,68 molu), ethylenglykolem (1,5 I, 26,8 molu) vzorce 4 a tetrahydrofuranem (3 I). Míchadlo bylo nastaveno tak, aby míchalo poměřenou rychlostí (aby se získal čirý červený roztok). Směs byla lázní ledu s vodou ochlazena na 0 °C. K takto ochlazenému roztoku se během 10 minut přidá terc-butoxid draselný (362 g, 3,33 molu). Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se celkem 19 hodin. Do baňky se během 10 minut přidá roztok chlorovodíku ve vodě (8 I, 1M). Organický podíl se isoluje a vodná frakce se extrahuje ethylacetátem (2x4 I). Spojené organické podíly se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 4 I) a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje (400 Pa, konečná teplota lázně 50 °C) na rotačním odpařováku. Získá se tak tmavý červenohnědý olej. Tento surový • * · · · · organický produkt se pak rozpustí v teplém (40 °C) methyl-řerc-butyl-etheru (2 I) a nechá se ochladit na teplotu místnosti. V míchání se pokračuje celkem 14 hodin. Výsledná suspenze se míchá 30 minut pn 0 °C. Potom se sraženina odfiltruje vakuem a promyje se chladným methyl-řerc-bytyl-etherem (1 I). Spojené fitlráty se zahustí za sníženého tlaku (400 Pa, konečná teplota lázně 50 °C) na rotačním odpafováku na objem 500 ml a ten se míchá 30 minut pň 0 °C. Výsledná sraženina se odfiltruje vakuem a promyje se chladným methyl-řerc-butyl-etherem (200 ml). Potom se spojí dva podíly pevného produktu a vysuší se přes noc (400 Pa, 40 °C). Vyrobí se tak 2-hydroxyethyl-N,N,N',N'-tetrakis(2-chlorethyl)fosfordiamidát vzorce 3 jako žlutohnědý prášek (526 g, výtěžek 50 %). TLC analýza ukázala jednu skvrnu (Rf 0,62, směs methanolu s chloroformem v poměru 1:9). Teplota tání 76 až 78 °C. IČ spektrum (KBr): 3372, 2957, 1459, 1349, 1206, 1098, 1053 a 929 cm'1. Hmotnostní spektrum (Cl, methan) m/z 391 (MH*), 353, 339, 248 a 106. Tepelná analýza (DSC) ukázala dvě exothermní rozkladné oblasti mezi 164 až 179 a 222 až 231 °C.
Tabulka 1 níže ukazuje sloučeniny vyrobené podobným způsobem.
Tabulka 1
x x
| sloučenina | R-Q | X | mol. hmotn. |
| 5 | OH | Br | 568 |
| 6 | nh2 | Cl | 389 |
| 7 | SH | Cl | 406 |
| 8 | Br | Cl | 453 |
| 9 | Cl | Cl | 408 |
| 10 | Br | Br | 631 |
Příklad 3
Příprava sloučeniny vzorce 11 (schéma 3)
Cl
TsCl
Cl cr ci
K roztoku sloučeniny vzorce 3 (0,780 g, 2 mmoly) v THF/H2O (1:1) a 1N NaOH (2 ml) se přidá roztok p-toluensulfonylchloridu (TsCl, 0,40 g, 2,1 mmolu) v THF. Reakční směs se nechá míchat 24 h při RT. Směs se zředí methylenchloridem a promyje se 1N HCI. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se nad K2CO3 a zahustí se na viskózní olej, sloučeninu vzorce 11 (1,04 g, 96 %).
Níže uvedená tabulka 2 ukazuje sloučeniny vyrobené podobným způsobem.
• * · · · ·
Tabulka 2 χ
χ χ
| sloučenina | R | Q | X |
| 12 | Ac | 0 | Cl |
| 13 | PhCO | 0 | Cl |
| 14 | PhSO2 | 0 | Cl |
| 15 | p-BrPhSO2 | 0 | Cl |
| 16 | p-NO2PhSO2 | 0 | Cl |
| 17 | Me | 0 | Cl |
| 18 | benzyl | 0 | Cl |
| 19 | benzyl | 0 | Br |
| 20 | p-MePhSO2 | 0 | Br |
| 21 | Ac | NH | Cl |
| 22 | PhCO | NH | Cl |
| 23 | p-MePhSO2 | NH | Cl |
Příklad 4
Životaschopnost buněk
Buňky lidského melanomu RPMI 8322 (ATCC) byly nechány růst při 37 °C v mediu MEM doplněném o 10 % plodového telecího sera, 1 % L-glutamátu a 0,1 % gentamycinu. Buňky byly vysety v hustotě 2.106 na jamku mikrotitrovací desky s 96 jamkami. Po dvaceti čtyřech hodinách bylo medium nahrazeno stejným mediem, ke kterému byly přidány testované sloučeniny na konečné koncentrace 1 μΜ až 10 mM a 1 % DMSO. Buňky byly nechány růst v přítomnosti sloučeniny další 4 dny. Každá koncentrace sloučeniny byla testována třikrát. Životaschopnost buněk byla měřena použitím standardního testu, který sleduje metabolickou konverzi barviva (CellTiter
96™, Promega).
| sloučenina | μΜ pro 50% životaschopnost buněk |
| 3 | 410 |
| 6 | >500 |
| 9 | 490 |
| 15 | >500 |
| 16 | >500 |
| 23 | >500 |
Příklad 5
Protinádorové účinky u myší
Myší nahé samičky NCr-nu ve stáří 7 týdnů byly získány od Charles River Laboratories (Raliegh, NC.). Tyto myši byly nechány aklimatizovat v laboratořích jeden týden před pokusem. Zvířata byla umístěna v mikroisolovaných klecích, po pěti v jedné kleci, ve 12hodinovém cyklu světlo/tma. Zvířatům byla podávána zfiltrovaná sterilovaná voda a sterilní potrava pro hlodavce podle libosti. Zvířata byla denně pozorována. Klinické příznaky, jako je smrskávání nádorů, byly zaznamenávány.
Nádorový model: Fragmenty lidského nádoru prsu MX-1 o hmotnosti 30 až 40 mg byly subkutánně implantovány myším blízko pravé axilámí oblasti použitím jehly ··· ·· ·· ···
(trokar, 12-gauge) a nechají se růst. Nádory byly nechány růst tak dlouho, dokud nedosáhly hmotnosti 75 až 196 mg (velikost 75 až 196 mm3) před počátkem léčení.
Ošetření léčivem: Sloučenina vzorce 3 byla podána intraperitoneálně v pěti po sobě následujících dávkách v množství 55, 75 a 100 mg/kg/dávku. Sloučenina vzorce 3 byla denně připravována čerstvá s koncentrací 10 mg/ml ve směsi 5 % EtOH/45 % propylenglykolu/50 % PBS. Dávkovači roztoky byly myším podávány během 4 hodin po přípravě. Sloučeniny byly podávány podle přesné tělesné hmotnosti s injekčním objemem 0,1 ml/10 mg tělesné hmotnosti.
Měření nádoru: Nádory byly měřeny a zvířata byla vážena dvakrát týdně, počínaje prvním dnem ošetření. Objem nádoru byl stanoven posuvným měřítkem (mm) a použitím vzorce pro elipsoidní sféru L.W2/2 = mm3, kde L a W znamenají větší a menší rozměry získané při každém měření. Tento vzorec byl také použit pro výpočet hmotnosti nádoru s předpokladem jednotkové hustoty (1 mm3 = 1 mg).
Studie trvala 28 dnů po implantaci nádoru. Každé zvíře, jehož nádor dosáhl hmotnosti 4 g, bylo usmrceno před ukončením studie.
| dávka (mg/kg) | nespecifické smrti | regrese nádoru | bez nádoru | dnů do zdvojení | |
| částečná | úplná | ||||
| 100 | 0/8 | 0 | 0 | 0/8 | 7,7 |
| 75 | 0/8 | 0 | 0 | 0/8 | 8,1 |
| 55 | 0/8 | 0 | 0 | 0/8 | 7,2 |
| PBS kontrola | 0/8 | 6,6 |
• · ·· · · · · ·· ·· · · ♦ ·
Claims (24)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituovaná fosforamidátová sloučenina obecného vzorce I xv němžX znamená atom halogenu,Q znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NH a R znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl nebo znamená skupinu R'CO-, R'NHCO-, RBOr nebo R'NHSO2-, kde R' znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, nebo R-Q společně znamenají atom chloru, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Substituovaná fosforamidátová sloučenina obecného vzorce IXR-Q' xx (O.···· · · ··· • · · · ··· ··· ·· ···· v němžX znamená atom halogenu,Q znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NH a R znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, nebo znamená skupinu R'CO-, R'NHCO-, R'SO2- nebo R'NHSO2-, kde R' znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 3. Substituovaná fosforamidátová sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, v němž X znamená atom chloru nebo bromu.
- 4. Substituovaná fosforamidátová sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I, v němž X znamená atom chloru.
- 5. Substituovaná fosforamidátová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 4 obecného vzorce I, v němž Q znamená atom kyslíku.
- 6. Substituovaná fosforamidátová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 5 obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu R'CO-, R'NHCO-, R'SO2- nebo R'NHSO2-, kde R' znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl.
- 7. Substituovaná fosforamidátová sloučenina podle nároku 6 obecného vzorce I, v němž R znamená acetyl, benzoyl, benzensulfonyl, 4-brombenzensulfonyl, 4-nitrobenzensulfonyl, 4-toluensulfonyl nebo methansulfonyl.
- 8. Substituovaná fosforamidátová sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 5 obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, nižší • · · · · · alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl.
- 9. Substituovaná fosforamidátová sloučenina podle nároku 8 obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, methyl nebo benzyl.
- 10. Substituovaná fosforamidátová sloučenina podle nároku 9, kterou je 2-hydroxyethyl-N, N, N1, N'-tetrakis(2-chlorethyl)fosforamidát.
- 11. Substituovaná fosforamidátová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, v němž Q znamená skupinu NH.
- 12. Substituovaná fosforamidátová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 obecného vzorce I, v němž X znamená atom chloru a R znamená skupinu R'SO2.
- 13. Substituovaná fosforamidátová sloučenina podle nároku 12 obecného vzorce I, v němž R znamená benzoyl, methansulfonyl, 4-nitrobenzensulfonyl nebo 4-brombenzensulfonyl.
- 14. Substituovaná fosforamidátová sloučenina podle nároku 13 obecného vzorce I, v němž R znamená 4-brombenzensulfonyl.
- 15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce IXR-Q' x x (O, v němžX znamená atom halogenu,Q znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NH a R znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, nebo znamená skupinu ROO-, R'NHCO- R'SO2- nebo R'NHSO2- kde R' znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, nebo R-Q společně znamenají atom chloru, nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí.
- 16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
- 17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 2 až 14 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
- 18. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 15 až 17, vyznačující se t í m, že se používá pro léčení nádorů, zvláště rakoviny, u savce.··· · · · «· · · · ·
- 19. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 15až16, vyznačující se t í m, že X znamená atom chloru, R znamená atom vodíku a Q znamená atom kyslíku.
- 20. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 15až19, vyznačující se t í m, že dále obsahuje jiné farmakologicky účinné činidlo, které je vybráno ze skupiny sestávající z antibiotik, antinovotvarových činidel, tumoricidních činidel, tumorostatických činidel a podobných.
- 21. Způsob léčení nádorů, zvláště rakoviny, u savce, vyznačující se tím, že se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I xR-Q (O, v němžX znamená atom halogenu,Q znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NH a R znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, nebo znamená skupinu R'CO-, R'NHCO-, R'SO2- nebo R'NHSO2-, kde R' znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, nebo R-Q společně znamenají atom halogenu, nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí savci, který to potřebuje.• · · ·
- 22. Způsob léčení nádorů, zvláště rakoviny, u savce, vyznačující se tím, že se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 2.
- 23. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I o rR-Q (O, v němžX znamená atom halogenu,Q znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NH a R znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, nebo znamená skupinu R'CO-, R'NHCO-, R'SO2- nebo R'NHSO2-, kde R' znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, nebo R-Q společně znamenají atom chloru, nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, žea) nechá se zreagovat sloučenina obecného vzorce 2 xCl —p· (2) se sloučeninou obecného vzorce 3 (3) nebob) připraví se substituenty sloučeniny obecného vzorce I o sobě známým způsobem neboc) převede se sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku a Q znamená atom kyslíku, na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R-Q společně znamenají esterovou skupinu, nebod) zreaguje se volná báze sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou, takže se získá farmaceuticky přijatelná adiční sůl, neboe) zreaguje se adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I a kyseliny s bází za vzniku odpovídající volné báze nebof) převede se sůl sloučeniny obecného vzorce I na jinou farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I nebog) rozštěpí se racemická směs jakýchkoliv podílů sloučeniny obecného vzorce I, takže se získá její stereoisomer.
- 24. Použití substituované fosforamidátové sloučeniny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 14 obecného vzorce I pro léčení nádorů, zvláště rakoviny, u savce.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56318100A | 2000-05-02 | 2000-05-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023615A3 true CZ20023615A3 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=24249433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023615A CZ20023615A3 (cs) | 2000-05-02 | 2001-05-02 | Substituovaná fosforamidátová sloučenina, způsob její výroby, farmaceutický prostředek ji obsahující a její použití |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1278759B1 (cs) |
| JP (1) | JP4249928B2 (cs) |
| KR (1) | KR100729980B1 (cs) |
| CN (1) | CN1182143C (cs) |
| AR (1) | AR029072A1 (cs) |
| AT (2) | ATE455779T1 (cs) |
| AU (2) | AU6115301A (cs) |
| BR (1) | BR0110553A (cs) |
| CA (1) | CA2407606C (cs) |
| CZ (1) | CZ20023615A3 (cs) |
| DE (2) | DE60141181D1 (cs) |
| DK (2) | DK1607399T3 (cs) |
| EA (1) | EA006852B1 (cs) |
| ES (2) | ES2337154T3 (cs) |
| HK (2) | HK1050368A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0300688A3 (cs) |
| IL (2) | IL152325A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02010813A (cs) |
| NO (2) | NO328854B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ522189A (cs) |
| PL (1) | PL207005B1 (cs) |
| PT (1) | PT1607399E (cs) |
| TW (1) | TWI308569B (cs) |
| UA (1) | UA74574C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001083496A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200208591B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200600091A (en) * | 2004-05-21 | 2006-01-01 | Telik Inc | Sulfonylethyl phosphorodiamidates |
| US8198247B2 (en) | 2004-12-21 | 2012-06-12 | Telik, Inc. | Process for and intermediates in the preparation of canfosfamide and its salts |
| US7655799B2 (en) | 2006-11-29 | 2010-02-02 | Telik, Inc. | 2{[2-(substituted amino)ethyl]sulfonyl}ethyl N,N,N',N'-tetrakis(2-chloroethyl)phosphorodiamidates |
| US7872134B2 (en) | 2007-12-12 | 2011-01-18 | Telik, Inc. | 2-{[2-(substituted amino)ethyl]sulfonyl}ethyl N,N-bis(2-chloroethyl)phosphorodiamidates |
| EP2260111B2 (en) * | 2008-03-14 | 2022-03-23 | Genentech, Inc. | Genetic variations associated with drug resistance |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5556942A (en) * | 1991-04-29 | 1996-09-17 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione S-transferase-activated compounds |
-
2001
- 2001-02-05 UA UA2002119554A patent/UA74574C2/uk unknown
- 2001-05-01 TW TW090110381A patent/TWI308569B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 CZ CZ20023615A patent/CZ20023615A3/cs unknown
- 2001-05-02 ES ES05020467T patent/ES2337154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 BR BR0110553-1A patent/BR0110553A/pt active Search and Examination
- 2001-05-02 DE DE60141181T patent/DE60141181D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 PT PT05020467T patent/PT1607399E/pt unknown
- 2001-05-02 AT AT05020467T patent/ATE455779T1/de active
- 2001-05-02 HU HU0300688A patent/HUP0300688A3/hu unknown
- 2001-05-02 ES ES01935025T patent/ES2253380T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 CN CNB018089623A patent/CN1182143C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-02 AU AU6115301A patent/AU6115301A/xx active Pending
- 2001-05-02 EA EA200201154A patent/EA006852B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 DK DK05020467.6T patent/DK1607399T3/da active
- 2001-05-02 IL IL15232501A patent/IL152325A0/xx unknown
- 2001-05-02 JP JP2001580921A patent/JP4249928B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-02 AR ARP010102067A patent/AR029072A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-02 AU AU2001261153A patent/AU2001261153B2/en not_active Ceased
- 2001-05-02 EP EP01935025A patent/EP1278759B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 NZ NZ522189A patent/NZ522189A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 DK DK01935025T patent/DK1278759T3/da active
- 2001-05-02 PL PL358155A patent/PL207005B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 DE DE60116081T patent/DE60116081T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 KR KR1020027014577A patent/KR100729980B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 WO PCT/US2001/014290 patent/WO2001083496A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-02 AT AT01935025T patent/ATE313549T1/de active
- 2001-05-02 MX MXPA02010813A patent/MXPA02010813A/es active IP Right Grant
- 2001-05-02 CA CA002407606A patent/CA2407606C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-02 EP EP05020467A patent/EP1607399B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-10-16 IL IL152325A patent/IL152325A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-23 ZA ZA200208591A patent/ZA200208591B/en unknown
- 2002-11-01 NO NO20025240A patent/NO328854B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-31 HK HK03102283A patent/HK1050368A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-04 HK HK06104167.3A patent/HK1084119A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-18 NO NO20093371A patent/NO331833B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2013296627C1 (en) | Deuterated ibrutinib | |
| KR101982951B1 (ko) | 신규한 유형의 시티딘 유도체 및 그의 용도 | |
| WO2010120112A2 (en) | Novel compounds of reverse-turn mimetics, method for manufacturing the same and use thereof | |
| JP2009502986A (ja) | エリアニン塩及びその調製方法、並びにそれを含む薬物組成物 | |
| US6506739B1 (en) | Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino)phosphoramidates as antitumor agents | |
| NO331833B1 (no) | Bis-(N'N'-bis-(2-halogenetyl)amino)-fosforamidat-forbindelser, farmasoytisk preparat omfattende slike forbindelser, anvendelse av forbindelsene som antitumormiddel, og fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene | |
| WO2019042443A1 (zh) | 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物 | |
| AU2001261153A1 (en) | Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino) phosphoramidates as antitumor agents | |
| RU2075477C1 (ru) | 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью | |
| GB2138002A (en) | Novel Bis(2,2-Dimethyl-1-Aziridinyl)phosphinic Amides for use in the Treatment of Tumours | |
| JPH0557277B1 (cs) | ||
| AU2020333099B2 (en) | A prodrug platform useful to deliver amines, amides and phenols | |
| WO2023191648A1 (en) | Prodrugs of opicapone | |
| US4845284A (en) | Substituted 3-nitrobenzenesulfonamides useful as adjuncts in radiation therapy | |
| EP4284514A1 (en) | Heteroaromatic phosphonium salts and their use treating cancer | |
| EP0378706A1 (en) | 5-substituted uridine derivatives and intermediates for their preparation | |
| CN118005717A (zh) | 一种用于制备谷氨酰胺拮抗剂的6-重氮-5-氧代-己酰胺衍生物 | |
| CZ20004310A3 (cs) | Sloučenina sestávající z proaktivní alkylační části a bioreduktivní části a chinonový derivát |