NO331833B1 - Bis-(N'N'-bis-(2-halogenetyl)amino)-fosforamidat-forbindelser, farmasoytisk preparat omfattende slike forbindelser, anvendelse av forbindelsene som antitumormiddel, og fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene - Google Patents
Bis-(N'N'-bis-(2-halogenetyl)amino)-fosforamidat-forbindelser, farmasoytisk preparat omfattende slike forbindelser, anvendelse av forbindelsene som antitumormiddel, og fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene Download PDFInfo
- Publication number
- NO331833B1 NO331833B1 NO20093371A NO20093371A NO331833B1 NO 331833 B1 NO331833 B1 NO 331833B1 NO 20093371 A NO20093371 A NO 20093371A NO 20093371 A NO20093371 A NO 20093371A NO 331833 B1 NO331833 B1 NO 331833B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- aryl
- heteroaryl
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 111
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 5
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 title description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- -1 C5-14-heteroaryl Chemical class 0.000 claims description 38
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical class *C#N 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000002347 octyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKJHNKSXBBRABV-UHFFFAOYSA-N OP(N(N(CCCl)CCCl)N(CCCl)CCCl)(O)=O Chemical class OP(N(N(CCCl)CCCl)N(CCCl)CCCl)(O)=O HKJHNKSXBBRABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000005485 electric heating Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2408—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyalkyl compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
(a) Område for oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse angår kjemiske forbindelser, farmasøytiske preparater, anvendelse av forbindelsene og fremgangsmåter for fremstilling av disse. Nærmere bestemt har forbindelsene antitumorvirkninger eller de kan modifiseres til å få antitumorvirk-ninger. Denne oppfinnelse er derfor spesielt rettet på anvendelse av forbindelsene ved behandling av tumorer, spesielt for behandling av cancer, samt fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene.
(b) Beskrivelse av beslektet teknikk
Nåværende anvendelse av kjemoterapi mot cancer innebærer å administrere til pasientene antimitotiske legemidler som "Adriamycin", "Vincristine", "Cisplatin", "Doxorubicin", "Daunomycin" og "Methotrexate", toksiner som difteriatoksin, pseudomonas-toksin og -ricin, og antitumormedikamenter som syklofosfamid og isofosfamid. Syklofosfamid er ett av de mest omfattende anvendte midler mot cancer i verden og administreres i kombinasjon med et antall andre medikamenter for å behandle en lang rekke hematologiske og faste tumorer. Imidlertid er det mange trekk ved syklofosfamid som reduserer dets kliniske effektivitet. For eksempel krever medikamentet metabolaktivering i leveren for å produsere metabolitter som er toksiske for cancerceller. Medikamentet er spesifikt toksisk for urinblæren og det viser også den toksisitet for benmarg som er typisk for klassen med alkyleringsmidler blant anticancer-medikamenter. Syklofosfamid svekker immunsystemet kraftig med de doser som anvendes for å behandle cancer, og således får pasienter som allerede er svekket av sykdommen, redusert evne til å motstå infeksjoner. Endelig vil gjentatt bruk av syklofosfamid ofte resultere i at det utvikles resistens mot medikamentet i pasientens cancerceller, og således blir medikamentet ineffektivt.
Fosforamidatderivater har lenge vært kjent i litteraturen og er vel dokumentert som alkyleringsreagenser. Noen av dem er funnet å være anvendelige ved behandlingen av cancer (for en oversikt se DeVita, "Principles of Cancer Therapy" sider 765-788 i Petersdorf, et al.. Principles of Internal Medicine, 10. utg., McGraw-Hill, NY., 1983). Syklofosfamidanaloger er også vel kjent fra litteraturen og har vært omfattende derivatisert (Cyclophosphamide, Merck Index, 11. utg., sider 429-430, US5190929). Imidlertid har det vært forholdsvis få henvisninger til bis-(N,N'-bis(2-kloretyl)amino)-fosforamidater (DE19524515, US5306727, WO9306120, DE3835772, GB2207674, DE3239858, EP072531). IUS5556942 beskrives forbindelsen hvor Z er brom og R er hydrogen eller R er klor, som et mellomprodukt ved en syntesereaksjon.
Sammenfatning av oppfinnelsen
Med denne oppfinnelse tilveiebringes en klasse fosforamidat-forbindelser som er kjennetegnet ved at forbindelsene har formel I:
Et aspekt ved denne oppfinnelse er en forbindelse hvor:
X er halogen; Q er NH, og R er RCO-, RNHCO-, RS02- eller R'NHS02-, hvor R er hydrogen, Ci_6-alkyl, substituert Ci_6-alkyl, C6_i4-aryl, substituert C6_i4-aryl, C5_i4-heteroaryl eller substituert C5_i4-heteroaryl; og farmasøytisk akseptable salter derav.
Et aspekt ved denne oppfinnelse er en forbindelse hvor:
X er halogen, Q er S, og R er hydrogen, Ci.6-alkyl, substituert Ci.6-alkyl, C6.i4-aryl, substituert C6_i4-aryl, C5_i4-heteroaryl eller substituert C5_i4-heteroaryl, eller er RCO-, RNHCO-, RS02- eller RNHS02-, hvor R er hydrogen, d.6-alkyl, substituert d.6-alkyl, C6.i4-aryl, substituert C6.i4-aryl, C5.i4-heteroaryl eller substituert C5.i4-heteroaryl; og farmasøytisk akseptable salter derav. Her vil "substituert Ci_6-alkyl" bety Ci_6-alkyl substituert med én til tre substituenter valgt blant C6_i4-aryl, R1-substituert C6_i4-aryl, C5_i4-heteroaryl, nitro, cyano, halogen, -OR1, -SR1,-C^R<1>, -OC^R<1>, -C^OR1, -NR1;,, -S020R1, -OSO^1, -SO^R^, -NR^O^<1>, -CONR^ og -NR<1>C(0)R<1>, hvor hver R<1>uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci.6-alkyl, R<2->substituert Ci.6-alkyl, C6.i4-aryl,R<2>-substituert C6.i4-aryl, C5.i4-heteroaryl, C5.i4-heteroaryl-Ci.6-alkyl, R -substituert C6-i4-aryl-Ci.6-alkyl eller C6-i4-aryl-Ci.6-alkyl, og hver R<2>uavhengig av hverandre er hydroksy, halogen, Ci.6-alkyloksy, cyano, tio, nitro, Ci_6 alkyl, halo-Ci.6-alkyl eller amino;
"substituert C6_i4-aryl" betyr et C6_i4-aryl substituert med én til tre substituenter valgt blant Ci.6-alkyl, ^-substituert Ci_6-alkyl, halogen, cyano, nitro, -SR<1>, -OR<1>, -C(0)R<1>,
-OC(0)R<1>, -SO2OR<1>, -OSO2R<1>, -SOzNR^, -NRSO2R<1>, -C(0)OR<1>, -NR^, -CONR^ og -NRC(0)R<1>, hvor hver R<1>uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci_6-alkyl, R<2->substituert Ci.6-alkyl, C6_i4-aryl, R2-substituert C6.i4-aryl, C5.i4-heteroaryl, C5.i4-heteroaryl-Ci.6-alkyl, aryl-Ci.6-alkyl eller R2-substituert C6.i4-aryl-Ci.6-alkyl, og hver R<2>uavhengig av hverandre er hydroksy, halo, Ci.6-alkyloksy, cyano, tio, nitro, Ci.6-alkyl, halo-Ci.6-alkyl eller amino, eller to nabostilte substituenter på C6-i4-aryl til sammen danner Ci.6-alkylendioksy; og
"substituert C5.i4-heteroaryl" betyr et C5.i4-heteroaryl substituert med én til tre substituenter valgt blant Ci.6-alkyl, R1-substituert Ci.6-alkyl, halo, cyano, nitro, -SR<1>, -OR<1>, -C(0)R\ -OC^R<1>, -SO2OR<1>, -OSO2R1, -S02NR12, -NRSO2R<1>, -QOpR<1>, -NR^, -CONR^ og -NRC(0)R<1>, hvor hver R<1>uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci_6-alkyl, R2-substituert Ci_6-alkyl, C6_i4-aryl, R2-substituert C6.i4-aryl, C5.i4-heteroaryl, C5_i4-heteroaryl-Ci.6-alkyl, C6.i4-aryl-Ci.6-alkyl eller R<2->substituert C6.i4-<a>ryl-Ci_6-alkyl og hver R<2>uavhengig av hverandre er hydroksy, halo, Ci.6-alkyloksy, cyano, tio, nitro, Ci.6-alkyl, halo-Ci_6-alkyl eller amino, eller to nabostilte substituenter på C5_i4-heteroaryl til sammen danner Ci_6-alkylendioksy.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen angår et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse med Formel I i blanding med minst én farma-søytisk akseptabel bærer. Spesielt er preparatet utformet for å behandle cancer og andre sykdommer hvor det er gunstig med et anti-mitotisk middel.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen angår anvendelse av forbindelsen med formel I ved behandling av tumorer, spesielt cancer, hos et pattedyr. Anvendelsen omfatter å administrere til pattedyret en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med Formel I.
Enda et aspekt ved oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med Formel I, hvor fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den omfatter (a) å omsette en forbindelse som har formel (2) med en forbindelse som har formel (3)
eller
(b) opparbeide substituenter av en forbindelse med formel I på i og for seg kjent måte, eller (c) omsette den fri base av en forbindelse med formel I med en syre for å oppnå et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, eller (d) omsette et syreaddisjonssalt av en forbindelse som har formel I med en base slik at det dannes den korresponderende fri base, eller (e) omdanne et salt av en forbindelse som har formel I til et annet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse som har formel I, eller (f) splitte en racemisk blanding med enhver andel av en forbindelse med formel I, slik at det oppnås en stereoisomer av denne.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Definisjoner:
Betegnelser anvendt her er basert på deres anerkjente betydning og bør være klart forstått av fagfolk på området.
Betegnelsen "halogen" eller "halo" betyr brom, jod, fluor eller klor.
Betegnelsen "alkyl", som i "alkyl" eller "alkyloksy", betyr en énverdig Ci-C20-hydrokarbyldel som kan være lineær, forgrenet eller syklisk. Betegnelsen "alkyl" som i
"alkyl", "halogen-alkyl", "arylalkyl" eller "heteroarylalkyl", betyr et helt mettet énverdig hydrokarbonradikal som har fra 1 til 10 karbonatomer og som kun inneholder karbon- og hydrogenatomer, og som kan være sykliske, forgrenede eller rettkjedede radikaler. Denne betegnelse kan eksemplifiseres med radikaler som metyl, etyl, isopropyl, propyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, syklopentyl, syklopropylmetyl, sykloheksyl og sykloheksylmetyl. I sammenheng med den foreliggende oppfinnelse foretrekkes et alkyl med 1 til 6 karbonatomer.
Betegnelsen "substituert alkyl alkyl" er henholdsvis et alkyl eller et alkyl som typisk er mono-, di- eller trisubstituert med en gruppe som aryl, R<1->substituert aryl, heteroaryl, nitro, cyano, halogen, -OR<1>, -SR<1>,-C(0)R<1>, -OC^R<1>, -C^OR<1>, -NR1;,, - S020R1, -OS02R\ -S02NR12, -NRS02R\ -CONR<1>;,, eller -NRC(0)R<1>, hvor hverR<1>fritt valgt er hydrogen, alkyl, R<2->substituert alkyl, aryl, R<2->substituert aryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, R<2->substituert arylalkyl eller arylalkyl, og hver R<2>er fritt valgt hydroksy, halogen, alkyloksy, cyano, tio, nitro, alkyl, halogen-alkyl eller amino. Det er særlig foretrukket substituerte alkyler eller substituerte alkyler som er substituert med én til tre av substituentene valgt blant cyano, halogen, alkyloksy, tio, nitro, amino og hydroksy.
Betegnelsen "halogen-alkyl" betyr et alkyl som er substituert med én til tre halogengrupper, og det kan videre eksemplifiseres med radikaler som -CF3, -CH2CF3og
-CH2CC13.
Betegnelsen "arylalkyl" betyr et alkylradikal som er substituert med et aryl. Et "substituert arylalkyl" betyr et arylalkylradikal som har én til tre substituenter på aryldelen eller alkyldelen av radikalet, eller på begge.
Betegnelsen "heteroarylalkyl" betyr et alkylradikal som er substituert med et heteroaryl. Et "substituert heteroaryl(lavere)aryl" betyr et heteroarylalkylradikal som har én til tre substituenter på heteroaryldelen eller alkyldelen av radikalet, eller på begge.
Betegnelsen "alkyloksy" betyr et radikal "-OR<3>, hvor R<3>er et alkyl.
Betegnelsen "aryl", som i "aryl", "aryloksy" og "arylalkyl" betyr et radikal som er avledet fra et aromatisk hydrokarbon som inneholder 6 til 20 karbonatomer i ringen og som har en enkeltring (for eksempel fenyl) eller to eller flere kondenserte ringer, fortrinnsvis 2 til 3 kondenserte ringer (f.eks. naftyl), eller to eller flere aromatiske ringer, fortrinnsvis 2 til 3 aromatiske ringer, som er bundet sammen med en enkelt-binding (f.eks. bifenyl). Aryl er fortrinnsvis C6-Ci6og enda mer foretrukket C6til Ci4. Selve arylradikalet kan være substituert én eller flere ganger med en gruppe som et alkyl, et substituert alkyl, halogen, cyano, nitro, -SR<1>, -OR<1>, -C(0)R<1>, -OC(0)R<1>, -S02OR<1>, - OS02R<1>,-SCfeN<R>^, -NRSO2R<1>, -C(0)OR<1>, -NR<1>;,, -CONR<1>;,, eller -NRC(0)R<1>, hvor hver R<1>er fritt valgt hydrogen, alkyl, R<2->substituert alkyl, aryl, R<2->substituert aryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, arylalkyl eller R<2->substituert arylalkyl, og hver R<2>er fritt valgt hydroksy, halogen, alkyloksy, cyano, tio, nitro, alkyl, halogen-alkyl eller amino.
Betegnelsen "substituert aryl" betyr et aryl som er substituert med én til tre substituenter valgt blant alkyl, substituert alkyl, halogen, cyano, nitro, -SR<1>, -OR<1>, -C(0)R\ -OC(0)R\ -S02OR\ -OS02R\ -SOzNR^NRSOzR<1>, -C(0)OR\ -NR<1>;,, -CONR<1>;,, eller -NRC(0)R<1>, hvor hver R<1>er fritt valgt hydrogen, alkyl, R<2->substituert alkyl, aryl, R<2->substituert aryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, arylalkyl, eller R<2->substituert arylalkyl og hver R er fritt valgt hydroksy, halogen, alkyloksy, cyano, tio, nitro, alkyl, halogen-alkyl eller amino. I tillegg kan hvilke som helst to substituenter i naboposisjon på arylet eventuelt sammen danne et alkylendioksy. Særlig foretrukne substituenter på det substituerte aryl innbefatter hydroksy, halogen, alkyloksy, cyano, tio, nitro, alkyl, halogen-alkyl, halogen-alkyl eller amino.
Betegnelsen "heteroaryl", som i heteroaryl og heteroarylalkyl, betyr et radikal som er avledet fra et aromatisk hydrokarbon som inneholder 5 til 14 ringatomer, hvorav 1 til 5 er heteroatomer som er fritt valgt blant N, O og S, og innbefatter monosykliske, kondenserte heterosykliske og kondenserte karbosykliske og heterosykliske aromatringer (f.eks. tienyl, furyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, isoksazolyl, oksazolyl, indolyl, isobenzofuranyl, purinyl, isokinolyl, pteridinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrazinyl, kinolyl, etc.)
Betegnelsen "substituert heteroaryl" betyr et hetroaryl som kan ha fra én til tre substituenter, så som et alkyl, R<1->substituert alkyl, halogen, cyano, nitro, -SR<1>, OR<1>, -CCCOR1, -OCCCOR<1>, -S020R<1>,-OS02R<1>, -S02NR<1>2, -NRSO2R<1>, -QOpR<1>, -NRJ2, - CONR^, eller -NRC(0)R<1>, hvor hver R<1>er fritt valgt hydrogen, alkyl, R<2->substituert alkyl, aryl, R -substituert aryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, arylalkyl eller R -substituert arylalkyl, og hver R2 er fritt valgt hydroksy, halogen, alkyloksy, cyano, tio, nitro, alkyl, halogen-alkyl eller amino. I tillegg kan hvilke som helst to substituenter i naboposisjon på heteroarylet eventuelt sammen danne et alkylendioksy. Særlig foretrukne substituenter på det substituerte heteroaryl innbefatter hydroksy, halogen, alkyloksy, cyano, tio, nitro, alkyl, halogen-alkyl, halogen-alkyl eller amino.
Betegnelsen "heterosyklisk" betyr et radikal som er avledet fra et aromatisk hydrokarbon som inneholder fra 5 til 14 ringatomer hvorav 1 til 5 er heteroatomer fritt valgt blant N, O eller S, og som innbefatter monosykliske, kondenserte heterosykliske og kondenserte karbosykliske og heterosykliske aromatringer (f.eks. tienyl, furyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, isoksazolyl, oksazolyl, indolyl, isobenzofuranyl, purinyl, isokinolyl, pteridinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrazinyl, kinolyl, etc). Heterosykliske forbindelser kan ha fra én til tre substituenter, så som et alkyl, R<1->substituert alkyl, halogen, cyano, nitro, -SR<1>, -OR1, -C(0)R<1>, -OC(0)R<1>, -S02OR\ -OSO2R<1>, -SOzNR^, NRSO2R<1>, -C(0)OR<1>, -NR^, -CONR^, eller -NRC(0)R<1>, hvor hver R<1>er fritt valgt hydrogen, alkyl, R<2->substituert alkyl, aryl, R<2->substituert aryl, heteroaryl, heteroaryl-(lavere) alkyl, aryl alkyl eller R<2->substituert arylalkyl, og hver R2 er fritt valgt hydroksy, halogen, alkyloksy, cyano, tio, nitro, alkyl, halogen-alkyl eller amino. I tillegg kan hvilke som helst to substituenter i naboposisjon på heteroarylet eventuelt sammen danne et alkylendioksy. Særlig foretrukne substituenter på det substituerte heteroaryl innbefatter hydroksy, halogen, alkyloksy, cyano, tio, nitro, alkyl, halogen-alkyl, halogen-alkyl eller amino.
Betegnelsen "estergruppe" betyr RC(0)-0, RCO-S-, sulfonat eller karbamat, hvor R er hydrogen, alkyl, aryl eller heterosyklisk.
Betegnelsen "sykdom" i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse, er ment å innbefatte tumorer, spesielt cancer, og andre sykdommer hvor det kan være gunstig med et anti-mitotisk middel innbefattende ondartet hyperplasia og infeksjoner med patogene midler, så som fungal- og parasittinfeksjoner.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" betyr salter som kan bli dannet når sure grupper, og mer bestemt sure protoner, er til stede og er i stand til å reagere med uorganiske eller organiske baser. Sure protoner er for eksempel til stede i gruppene -OR<1>,
-SO2OR<1>og -C(0)OR<1>. Typisk blir morforbindelsen behandlet med et overskudd av et alkalisk reagens, så som hydroksid, karbonat eller alkoksid, som inneholder et passende kation. Kationer som NA<+>, K<+>, Ca<2+>og NH4<+>er eksempler på kationer som er til stede i farmasøytisk akseptable salter. Na<+->saltene er særlig anvendelige. Akseptable uorganiske
baser innbefatter derfor aluminiumhydroksid, kalsiumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumkarbonat og natriumhydroksid. Salter kan også bli fremstilt ved å anvende organiske baser som etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metylglukamin, etanolamin og trometamin. Dersom forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder en basisk gruppe, kan det fremstilles et syreaddisjonssalt. Eksempler på basiske grupper er -NR^. Syreaddisjonssalter av forbindelsen fremstilles på standard måte i et egnet løsningsmiddel ved å starte med morforbindelsen og overskudd av en syre som saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre (som gir sulfat- og bisulfatsalter), salpetersyre, fosforsyre og lignende, og organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyruvinsyre, oksalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, salisylsyre, p-toluensulfonsyre, heksansyre, heptansyre, syklopentanpropionsyre, melkesyre, o-(4-hydroksy-benzoyl)benzosyre, 1,2-etandisulfonsyre, 2-hydroksyetan-sulfonsyre, benzensulfonsyre, p-klorbenzensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, kamfer-sulfonsyre, 4-metyl-bisyklo[2.2.2.]okt-2-en-l-karboksylsyre, glukoheptonsyre, glukonsyre, 4,4'-metylenbis(3-hydroksy-2-naftoe)syre, 3-fenylpropionsyre, trimetyl-eddiksyre, t-butyleddiksyre, laurylsvovelsyre, glukuronsyre, glutaminsyre, 3-hydroksy-2-naftoesyre, stearinsyre, mukonsyre og lignende. Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" innbefatter også indre salter eller Zwitterioner. Zwitterioner vil dannes dersom en forbindelse med Formel I inneholder både sure protoner og basiske grupper. "Indre salter" eller "Zwitterioner" kan bli dannet ved å overføre et proton fra karboksylgruppen til det enslige elektronpar på nitrogenatomet i aminogruppen.
Betegnelsen "stereoisomerer" betyr forbindelser som har den samme sekvens med kovalente bindinger, men som er forskjellige med hensyn til den relative posisjon av atomene i rommet.
Betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" betegner den mengde som administrert til et menneske eller dyr for behandling av en sykdom, er tilstrekkelig til å gi behandling av sykdommen.
Betegnelsen "anti-mitotisk" henviser til et medikament eller middel som innvirker på delingen av kjernen i en eukaryotcelle.
Betegnelsen "behandle" eller "behandling" av en sykdom hos et pattedyr, er ment å innbefatte: (1) forhindre sykdommen i å forekomme hos et pattedyr som kan være predisponert for sykdommen, men som ennå ikke har fått sykdommen eller viser symptomer på
sykdommen,
(2) inhibere sykdommen, dvs. stoppe utviklingen av den, eller
(3) redusere symptomene på sykdommen, dvs. bringe sykdommen til å gå tilbake.
Bestemte forbindelser ifølge oppfinnelsen kan inneholde ett eller flere kirale sentra. I slike tilfeller faller alle stereoisomerer innen rammen for oppfinnelsen. Det er således underforstått at forbindelsene innen rammen for oppfinnelsen innbefatter de individuelle, isolerte stereoisomerer samt blandinger av slike stereoisomerer.
Foretrukne utførelsesformer
Blant forbindelsene ifølge det første aspekt av oppfinnelsen foretrekkes bestemte forbindelser (innbefattende farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene).
Disse preferanser innbefatter forbindelser som angitt i de avhengige kravene rettet på forbindelser.
Farmakologi og anvendelse
Forbindelsene med Formel I har antitumor-aktiviteter eller de kan bli modifisert til å få antitumor-aktiviteter. Delen med 2-halogenetyl, mer bestemt 2-kloretyl, i molekylet i disse forbindelser kan virke direkte som en alkylator for DNA eller den kan bli transformert til et aziridinyl. Aziridinylformen er en høyaktiv form av molekylet og er den foreslåtte mekanisme for forbindelsene av nitrogensennep-klassen. Forbindelsene er derfor effektive ved behandling av tumorer og andre sykdommer hvor det vil være gunstig med et antimitotisk middel, så som ondartet hyperplasia og infeksjoner med patogene midler. Disse forbindelser må ikke bli metabolaktivisert i leveren for å oppnå antitumor-aktivitet, og de vil derfor ikke ha den samme toksisitetsprofil som syklofosfamider.
Administrering og farmasøytiske preparater
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli administrert i en terapeutisk effektiv mengde ved å benytte hvilke som helst av de vanlige og aksepterte måter som benyttes for en pasient som skal behandles. Administrasjonsruter ombefatter administrasjon ved injeksjon innbefattende intravenøs, intraperitoneal, intramuskulær eller subkutan injeksjon, transmukosal eller transdermal tilførsel, topisk påføring, nesespray, stikkpiller og lignende, eller forbindelsene kan administreres oralt.
Den terapeutisk effektive mengde kan variere mye avhengig av hvor alvorlig sykdommen er, pasientens alder og relative helse, styrken på den anvendte forbindelse og andre faktorer. Mengden er vanligvis i området fra ca. 1 mg pr. kg (mg/kg) kroppsvekt pr. døgn, til 1000 mg/kroppsvekt pr. døgn, fortrinnsvis i området fra ca. 1 til 100 mg/kg/døgn.
Generelt vil forbindelser ifølge oppfinnelsen bli administrert som farmasøytiske preparater som kan være i form av tabletter, piller, kapsler, halvfaste stoffer, pulvere, formuleringer som gir vedvarende frigivelse, oppløsninger, suspensjoner, eliksirer eller enhver annen hensiktsmessig blanding, og omfatter generelt en forbindelse med Formel I i kombinasjon med minst én farmasøytisk akseptabel bærer. Akseptable bærere er ikke-toksiske hjelpestoffer for administreringen og de vil ikke ha noen uheldig innvirkning på den terapeutisk gunstige virkning av forbindelsen med Formel I. En slik eksipient kan være et fast stoff, en væske eller et halvfast stoff.
Faste farmasøytiske eksipienter innbefatter stivelse, cellulose, talkum, glukose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris, mel, kalk, silikagel, magnesiumstearat, natriumstearat, glyserolmonostearat, natriumklorid, tørket skummet melk og lignende. Flytende og halvfaste eksipienter kan være valgt blant vann, etanol, glyserol, propylenglykol og forskjellige oljer, innbefattende petroleumsoljer, og oljer av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse (for eksempel peanøttolje, soyabønneolje, mineralolje, sesamolje, etc). Foretrukne flytende bærere som er særlig egnet for injeksjonsløsninger innbefatter vann, saltvann, vandig dekstrose og glykoler.
Mengden av en forbindelse med Formel I i preparatet kan variere mye, avhengig av type blanding, enhetsdosens størrelse, type eksipienter og andre faktorer som er kjent av fagfolk innen de farmasøytiske vitenskaper. Generelt vil preparatet til slutt omfatte fra 1 vekt% til 99 vekt%, mer foretrukket fra 10 vekt% til 90 vekt% av forbindelsen, mest foretrukket fra 25 vekt% til 75 vekt%, hvor den gjenværende del er eksipienten eller eksipientene.
De farmasøytiske preparater fremstilles ved å følge konvensjonelle teknikker innen farmasien.
Farmasøytiske preparater omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med Formel I
hvor:
X er et halogenatom;
QerS, eller NH; og
R er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl eller substituert heteroaryl, eller er RCO-, RtNHCO-,RS02-, eller R,NHS02-, hvor R er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl
eller substituert heteroaryl; eller R-Q sammen er halogen,
eller farmasøytisk akseptable salter derav, og minst én farmasøytisk akseptabel bærer er likeledes en utførelsesform av denne oppfinnelse.
Den foreliggende oppfinnelse angår videre administrering av et farmasøytisk preparat med én eller flere forbindelser med Formel I anvendt alene eller i kombinasjon med andre farmakologiske midler. En foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse innbefatter kombinasjonsterapi hvor et farmasøytisk preparat av én eller flere forbindelser med Formel I anvendes i kombinasjon med andre farmakologisk aktive midler valgt blant antibiotika, antinoplastiske midler, tumorcidale midler og tumor-statiske midler. Slik anvendelse av kombinasjonsterapi kan lett praktiseres av dem med kunnskaper på området ved å følge generelt aksepterte standarder for medisinsk pleie og basert på generelt aksepterte kliniske prinsipper.
Den foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse ved behandling av tumorer, spesielt cancer, hos pattedyr, omfattende administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med Formel I
hvor:
X er et halogenatom;
QerS, eller NH; og
R er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl eller substituert heteroaryl, eller er RCO-, R'NHCO-,RS02-, eller R'NHS02-, hvor R er hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl
eller substituert heteroaryl; eller R-Q sammen er halogen, eller farmasøytisk akseptable salter derav,
til et pattedyr som behøver slik behandling.
Fremstilling av forbindelser med Formel I
Forbindelsene med Formel I kan fremstilles i henhold til reaksjonsskjemaet angitt over og beskrevet nedenfor: Forbindelse B kan fremstilles ved å omsette fosforoksyklorid med forbindelse A, bis(2-halogenetyl)aminhalogenid. Reaksjonsblandingen omsettes i et inert løsnings-middel. Inerte løsningsmidler kan være aromatiske hydrokarboner. En base tilsettes til reaksjonsblandingen, mer foretrukket en organisk base som organisk amin. Mest foretrukket tilsettes trietylamin til reaksjonsblandingen, og reaksjonsblandingen blir deretter omrørt i lengre tid ved 0-50 °C. Blandingen, ofte en suspensjon, oppvarmes til 0-100 °C og omrøres i lengre tid. Blandingen blir så avkjølt, behandlet med en adsorbent, for eksempel trekull, omrørt ved romtemperatur og filtrert. Deretter fjernes løsnings-midlet for å danne en forbindelse B.
Forbindelse B blir så omsatt med en forbindelse C. Reaksjonen utføres i et polart løsningsmiddel. Reaksjonsblandingen blir omrørt/rystet og deretter avkjølt. Alkalioksid tilsettes til blandingen som så blir sakte varmet til 0-50 °C og omrørt i lengre tid. En løsning av hydrogenhalogenid, for eksempel HC1, i vann føres så inn i reaksjons-blandingen. Den organiske fraksjon samles opp og vannfraksjonen ekstraheres med et aprotisk polart løsningsmiddel (2x41) som ikke er blandbart med vann. Ikke vannbland-bare aprotiske polare løsningsmidler innbefatter diklormetan, kloroform og lignende. De kombinerte organiske fraksjoner blir vasket og løsningsmidlene fjernet under redusert trykk. Det resulterende råprodukt fra reaksjonen, en forbindelse med Formel(I), blir så vasket og renset på konvensjonell måte.
Nærmere bestemt kan forbindelse 2 (se synteseskjema 2 nedenfor) bli fremstilt ved å omsette fosforoksyklorid med 1, nemlig bis(2-halogenetyl)aminhydrogenklorid. Reaksjonsblandingen i et løsningsmiddel som toluen, benzen, xylen eller lignende, blir omrørt/rystet med moderat hastighet (for å oppnå en klar løsning) og trietylamin tilsettes til reaksjonsblandingen i løpet av en periode på 5-30 minutter. Reaksjonsblandingen blir deretter omrørt i lengre tid ved romtemperatur. Til denne blanding tilsettes en ytterligere mengde med bis(2-halogenetyl)aminhydrogenklorid og trietylamin. Den resulterende suspensjon oppvarmes til reflukstemperaturen for løsningsmidlet og omrøres i 16-24 timer. Blandingen blir så avkjølt til romtemperatur og behandlet med trekull, omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter vakuumfiltrert gjennom en pute med "Celite". Deretter fjernes løsningsmidlet under redusert trykk (30 mm Hg, temperatur i badet til slutt 50 °C) i en rotasjonsfordamper, slik at det dannes en forbindelse 2.
Den således fremstilte forbindelse 2 omsettes så med en forbindelse 3. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran, dioksan, t-butylmetyleter eller lignende. Reaksjonsblandingen blir omrørt/rystet med moderat hastighet (for å oppnå en klar, rød løsning) og blandingen avkjøles deretter til 0 °C ved å anvende et bad med is/vann. Til denne avkjølte løsning ble det tilsatt kalium-tert-butoksid (362 g, 3,22 mol) i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet sakte til romtemperatur og omrørt i lengre tid (16-24 timer). En oppløsning av hydrogenklorid i vann ble så ført inn i reaksjonsblandingen på dette trinn. Den organiske fraksjon ble samlet opp og vannfraksjonen ekstrahert med etylacetat (2x4 1). De kombinerte organiske fraksjoner ble vasket med en mettet vannløsning av natriumklorid (1 x 4 1) og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk (30 mm Hg vakuum, temperatur til slutt i badet 50 °C) i en rotasjonsfordamper. Det resulterende råprodukt fra reaksjonen, en forbindelse med Formel(I), ble deretter vasket og renset på konvensjonell måte.
For denne syntese er alle reaktanter, så som fosforoksyklorid, forbindelser 1 og 3, kommersielt tilgjengelige fra kilder som Aldrich, Fluka og Alfa.
Ved fremstillingen av bestemte forbindelser med Formel I kan det føres inn beskyttende grupper som blir fjernet til slutt. Egnede beskyttende grupper for amino-, hydroksyl-, karboksylgrupper er beskrevet av Greene, et al. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utg., John Wiley and Sons, New York, 1991. Noen derivater krever forestring av alkoholer, hvilket kan oppnås med fremgangsmåter som er vel kjent i faget (se for eksempel, Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, New York, 1989).
Fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med Formel I omfatter følgelig ett eller flere av følgende trinn:
(a) å omsette en forbindelse som har Formel (2)
med en forbindelse som har formel (3)
eller
(b) opparbeide substituenter av en forbindelse med Formel I på i og for seg kjent måte, eller (c) omdanne en forbindelse med Formel I hvor R er hydrogen og Q er oksygen, til en forbindelse med Formel I hvor R-Q sammen er en estergruppe, eller (d) omsette den fri base av en forbindelse med Formel I med en syre for å oppnå et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, eller (e) omsette et syreaddisjonssalt av en forbindelse som har Formel I med en base slik at det dannes den korresponderende fri base, eller (f) omdanne et salt av en forbindelse som har Formel I til et annet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse som har Formel I, eller (g) splitte en racemisk blanding med enhver andel av en forbindelse med Formel I slik at det oppnås en stereoisomer av denne.
Eksempler
De følgende eksempler er gitt for at fagfolk på området skal klart forstå den foreliggende oppfinnelse og for at de skal kunne praktisere den er illustrerende og representative for oppfinnelsen.
I synteseeksemplene ble tynnsjiktkromatografi utført ved å anvende 2,5 x 7,5 cm "Analtech GF 350" silikagelplater med fluorescerende indikator. Visualisering av TLC-plater ble gjort ved observasjon i joddamp. Spektra fra magnetisk resonans med proton og karbon ble oppnådd med et "Bruker AC 300 MHz Nuclear Magnetic Resonance"-spektrometer ved å anvende tetrametylsilan som indre referanse. Smeltepunkter ble bestemt ved å anvende en elektrotermisk smeltepunktapparatur og de er ukorrigerte. Infrarøde spektra ble oppnådd som KBr-pelleter og oppnådd med et "Perkin-Elmer SpectrumlOOO FT Infrared"-spektrofotometer. Massespektroskopiske analyser ble utført med et "Shimadzu QP-5000 GC/Mass Spectrometer" (CI, metan) ved direkte injeksjon. Termiske analyser ble utført med et "Mettler Toledo DSC821e Differential Scanning Calorimeter".
Fremstilling av forbindelser med Formel I
Reaksjonsskjema 2
Eksempel 1 Fremstilling av forbindelse 3 (Reaksjonsskjema 2)
Fremstilling av N, N, N', N'- tetrakis( 2- kloretyl) fosfordiamidklorid ( 2)
En 12 1 trehalset rundkolbe i en elektrisk varmemantel ble utstyrt med en overstående mekanisk rører, en tilbakeløpskjøler og en 2 1 trykkutjevnende addisjonstrakt forseglet med en innløps/utløpsbobler med nitrogen. Kolben ble fylt med fosforoksyklorid (258 ml, 2,77 mol), bis(2-kloretyl)aminhydrogenklorid (495 g, 2,77 mol), 1, og toluen (5 1). Omrøreren ble satt til å omrøre med moderat hastighet (for å oppnå en klar løsning) og trietylamin (812 ml, 5,82 mol) ble tilsatt til reaksjons-blandingen i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 26 timer ved romtemperatur. Til denne blanding ble det tilsatt bis(2-kloretyl)aminhydrogenklorid (505 g, 2,83 mol) og trietylamin (830 ml, 6,11 mol) i løpet av 10 minutter. Denne gyldne suspensjon ble opp-varmet til tilbakeløp for toluen (110 °C) og omrørt i 22 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og behandlet med trekull (500 g), omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter vakuumfiltrert gjennom en pute av "Celite" (1 kg). Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk (30 mm Hg, sluttemperatur i badet 50 °C) i en rotasjonsfordamper, hvorved det ble dannet N,N,N',N'-tetrakis(2-kloretyl)fosfordiamidklorid, 2, som en rødbrun olje (979 g, 97 % utbytte) TLC-analyse viste én flekk (Rf=0,71; etylacetat:heksaner 1:1). Proton-NMR-spekteret stemte overens med kommersielt tilgjengelig materiale.
Eksempel 2
Fremstilling av 2- hydroksyetyl- N, N, N', N'- tetrakis( 2- kloretyl)- fosfordiamidat ( 3)
En 12 1 trehalset rundkolbe ble utstyrt med en overstående mekanisk rører, et termometer og en innløps/utløpsbobler med nitrogen. Kolben ble fylt med N,N,N',N'-tetrakis(2-kloretyl)fosfordiamidklorid (2) (979 g, 2,68 mol), etylenglykol (1,5 1, 26,8 mol), 4 og tetrahydrofuran (3 1). Røreren ble innstilt på omrøring med moderat hastighet (for å oppnå en klar, rød oppløsning) og blandingen ble avkjølt til 0 °C ved å anvende et bad med is/vann. Til denne avkjølte oppløsning ble det tilsatt kalium-tert-butoksid (362 g, 3,22 mol) i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter sakte oppvar-met til romtemperatur og omrørt i totalt 19 timer. En oppløsning av hydrogenklorid i vann (8 1, IM) ble ført inn i kolben i løpet av 10 minutter. Den organiske fraksjon ble samlet opp, mens vannfraksjonen ble ekstrahert med etylacetat (2x4 1). De kombinerte organiske fraksjoner ble vasket med en mettet vannløsning av natriumklorid (1 x 4 1) og løsnings-midlene ble fjernet under redusert trykk (30 mm Hg vakuum, sluttemperatur i badet 50 °C) i en rotasjonsfordamper, hvorved det ble oppnådd en mørk rødbrun olje. Dette organiske råprodukt ble så oppløst i varm (40 °C) metyl-tert-butyleter (2 1) og fikk så avkjøle til romtemperatur, med omrøring i totalt 14 timer. Den resulterende opp-slemming ble omrørt i 30 minutter ved 0 °C, hvoretter presipitatet ble samlet opp ved vakuumfiltrering og vasket med kald metyl-tert-butyleter (1 1). De kombinerte filtrater ble konsentrert under redusert trykk (30 mm Hg vakuum, sluttemperatur i badet 50 °C) i en rotasjonsfordamper til et volum på 500 ml og ble omrørt i 30 minutter ved 0 °C. Det resulterende presipitat ble samlet opp ved vakuumfiltrering og vasket med kald metyl-tert-butyleter (200 ml). De to porsjoner med fast produkt ble så kombinert og tørket over natten (30 mm Hg, 40 °C). Dette ga 2-hydroksyetyl-N,N,N',N'-tetrakis(2-kloretyl)fosfordiamidat, 3, som et gyldent pulver (526 g, 50 % utbytte). TLC-analyse viste én flekk (Rf0,62; metanol:kloroform 1:9). Smeltepunkt 76-78 °C; IR (KBr) 3372,2957, 1459, 1344,1206,1098,1053,929 cm'<1>; MS (CI metan) m/z 391 (MH<+>), 353,339,248,106. En termisk analyse (DSC) viste to eksoterme spaltningsområder på 164-179 og 222-231
C.
Eksempel 3
Fremstilling av Forbindelse 11 (Reaksjonsskjema 3)
Til en oppløsning av forbindelse 3 (0,780 g, 2 mmol) i THF/H20 (1:1) og IN NaOH (2 ml) ble det tilsatt en løsning av p-toluensulfonylklorid (TsCl, 0,40 g, 2,1 mmol) i THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 h ved RT. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid og vasket med IN HC1. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over K2C03 og konsentrert til en viskøs olje, forbindelse 11 (1,04 g 96 %)
Eksempel 4 Levedyktighet hos celler
"RPMI 8322" humane melanomaceller (ATCC) ble dyrket ved 37 °C i MEM supplert med 10 % fetalt bovinserium, 1 % L-glutamat og 0,1 % gentamicin. Cellene ble strøket ut med en densitet på 2 x IO6 pr. brønn i 96-brønners mikrotiterplater. Tjuefire timer senere ble mediet erstattet med det samme medium som var tilsatt testforbindelser i sluttkonsentrasjoner på 1^iM til 10 mM, og 1 % DMSO. Cellene ble dyrket i nærvær av forbindelsen i ytterligere fire døgn. Hver konsentrasjon av forbindelsen ble testet med tre paralleller. Cellenes levedyktighet ble målt ved å anvende en standardtest som registrerer metabolomdannelse av en farge ("CellTiter 96®, Promega").
Eksempel 5 Antitumorvirkninger hos mus
Hunnmus, 7 uker gamle (NCr-nu atymisk nakenmus ble kjøpt fra Charles River Laboatories (Raliegh, NC) og akklimatisert i laboratoriet i én uke før eksperimentering. Dyrene ble huset i mikroisolatorbur, med fem pr. bur, i en syklus med 12 timer lys/mørke. Dyrene fikk filtrert, sterilisert vann og sterilt gnagerfor ad libitum. Dyrene ble observert daglig og kliniske tegn som tumorkrympning ble notert.
Tumormodell. Hos mus ble det implantert subkutant nær høyre aksiliarområde 30 til 40 mg fragmenter av MX-1 human brysttumor ved å anvende en trokarnål størrelse 12, og dette fikk så gro. Tumorene fikk vokse til en vekt på 75-196 mg (størrelse 75-196 mm<3>) før behandlingen startet.
Behandling med medikament. Forbindelse 3 ble administrert intraperitonealt i fem påfølgende dager med doser på 55, 75, og 100 mg/kg/dose. Forbindelse 3 ble formulert på nytt hver dag i en konsentrasjon på 10 mg/ml i 4 % EtOH/45 % propylenglykol/50 % PBS. Dose-Løsningene ble administrert til mus innen 4 timer etter formulering. Forbindelsene ble administrert basert på nøyaktig kroppsvekt, med injeksjons volum på 0,1 ml/10 kg kroppsvekt.
Målinger av tumorer. Tumorene ble målt og dyrene veid to ganger pr. uke, med start på første behandlingsdag. Tumorvolumet ble bestemt med kalipermålinger (mm) og ved å anvende formelen for en sfærisk ellipsoide (L x W<2>/2 = mm<3>), hvor L og W er den største og den minste dimensjon bestemt ved hver måling. Denne formel ble også benyttet til å beregne tumorvekt, ved å anta densitet lik 1 (1 mm<3>= 1 mg).
Undersøkelsen varte i 28 døgn fra tumorimplanteringen. Alle dyr hvor tumoren hadde nådd en vekt på 4 g, ble avlivet før slutten på undersøkelsesperioden.
Claims (20)
1. Forbindelse,
karakterisert vedat den har formel I:
hvor:
X er halogen;
QerNHog
R er RCO-, RUHCO-, RS02- eller RNHS02-, hvor R er hydrogen, Ci.6-alkyl, substituert Ci.6-alkyl, C6.i4-aryl, substituert C6_i4-aryl, C5.i4-heteroaryl eller substituert C5.i4-heteroaryl;
og farmasøytisk akseptable salter derav;
hvor: "substituert Ci_6-alkyl" betyr Ci.6-alkyl substituert med én til tre substituenter valgt blant C6-i4-aryl, R1-substituert C6_i4-aryl, C5_i4-heteroaryl, nitro, cyano, halogen, -OR<1>, -SR<1>, -CCCOR<1>, -OC^R<1>, -CCOPR<1>, -NR1;,, -SO2OR1, -OSO2R<1>, -S02NR<1>2, -NR^CfeR<1>, -CONR^ og -NR<1>C(0)R<1>, hvor hver R<1>uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci.6-alkyl, R 9 -substituert Ci.6-alkyl, C6-i4-aryl, R 9-substituert C6.i4-aryl, C5.i4-heteroaryl, C5.14-heteroaryl-Ci.6-alkyl, R2-substituert C6_i4-aryl-Ci_6-alkyl eller C6_i4-aryl-Ci_6-alkyl, og hver R2 uavhengig av hverandre er hydroksy, halogen, Ci_6-alkyloksy, cyano, tio, nitro, Ci.6 alkyl, halo-Ci.6-alkyl eller amino; "substituert C6.i4-aryl" betyr et C6.i4-aryl substituert med én til tre substituenter valgt blant Ci.6-alkyl, ^-substituert Cw-alkyl, halogen, cyano, nitro, -SR<1>, -OR<1>, -C(0)R<1>, -OC(0)R<1>, -S020R<1>,-OS02R<1>, -SOzNR^, -NRSO^<1>, -C(0)OR<1>, -NR<J>2, -CONR1;, og -NRC(0)R<1>, hvor hver R<1>uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci.6-alkyl, R<2->substituert Ci.6-alkyl, C6.i4-aryl, R -substituert C6.i4-aryl, C5.i4-heteroaryl, C5.i4-heteroaryl-Ci.6-alkyl, aryl-Ci.6-alkyl eller R<2->substituert C6-i4-aryl-Ci.6-alkyl, og hver R<2>uavhengig av hverandre er hydroksy, halo, Ci_6-alkyloksy, cyano, tio, nitro, Ci_6-alkyl, halo-Ci_6-alkyl eller amino, eller to nabostilte substituenter på C6_i4-aryl til sammen danner Ci_6-alkylendioksy; og "substituert C5.i4-heteroaryl" betyr et C5.i4-heteroaryl substituert med én til tre substituenter valgt blant Ci_6-alkyl, R<1->substituert Ci_6-alkyl, halo, cyano, nitro, -SR<1>, -OR<1>, -C(0)R\ -OCCCOR<1>, -SO2OR<1>, -OSO2R<1>, -S02NR<1>2, -NRSO2R<1>, -C^OR1, -NR^, -CONR^ og -NRC(0)R<1>, hvor hver R<1>uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci^-alkyl,R<2->substituert Ci.6-alkyl, C6_i4-aryl,R<2>-substituert C6_i4-aryl, C5.i4-<h>eteroaryl, C5_i4-heteroaryl-Ci.6-alkyl, C6.i4-aryl-Ci.6-alkyl eller R<2->substituert C6_i4-<a>ryl-Ci_6-alkyl og hver R uavhengig av hverandre er hydroksy, halo, Ci.6-alkyloksy, cyano, tio, nitro, Ci.6-alkyl, halo-Ci.6-alkyl eller amino, eller to nabostilte substituenter på C5.i4-heteroaryl til sammen danner Ci_6-alkylendioksy.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor X er klor eller brom.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor X er klor.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R er RS02-.
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvor R er metansulfonyl, para-nitrobenzensulfonyl, para-brombenzensulfonyl, eller para-toluensulfonyl.
6. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R er acetyl.
7. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R er benzoyl.
8. Farmasøytisk preparat,
karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-7.
9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8, for behandling av tumorer, spesielt cancer, hos et pattedyr.
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av av kravene 1-7, for anvendelse ved behandling av tumorer, spesielt cancer, hos et pattedyr.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter å (a) omsette en forbindelse som har formel (2)
med en forbindelse som har formel (3)
eller (b) opparbeide substituenter av en forbindelse med formel I på i og for seg kjent måte, eller (c) omsette den fri base av en forbindelse med formel I med en syre for å oppnå et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, eller (d) omsette et syreaddisjonssalt av en forbindelse som har formel I med en base slik at det dannes den korresponderende fri base, eller (e) omdanne et salt av en forbindelse som har formel I til et annet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse som har formel I, eller (f) splitte en racemisk blanding med enhver andel av en forbindelse med formel I, slik at det oppnås en stereoisomer av denne.
12. Forbindelse,
karakterisert vedat den har formelen (I):
hvor:
X er halogen;
Q er S og
R er hydrogen, Ci.6-alkyl, substituert Ci.6-alkyl, C6.i4-aryl, substituert C6.i4-aryl, C5.i4-heteroaryl eller substituert C5.i4-heteroaryl, eller er RCO-, RTSfHCO-, RS02- eller RNHS02-, hvor R' er hydrogen, Ci.6-alkyl, substituert Ci.6-alkyl, C6.i4-aryl, substituert C6.i4-aryl, C5.i4-heteroaryl eller substituert C5.i4-heteroaryl;
og farmasøytisk akseptable salter derav;
hvor
"substituert Ci_6-alkyl" betyr Ci_6-alkyl substituert med én til tre substituenter valgt blant C6-i4-aryl, R1-substituert C6_i4-aryl, C5_i4-heteroaryl, nitro, cyano, halogen, -OR<1>, -SR<1>, - C( Q) Rl, -OCCO)!*.1, -CCOPR<1>, -NR^, -SO2OR<1>, -OSO2R<1>, -S02NR<1>2, -NR<1>S02R<1,>-CONR^, og -NR<1>C(0)R<1>, hvor hver R<1>uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci.6-alkyl, R2-substituert Ci.6-alkyl, C6_i4-aryl, R2-substituert C6.i4-aryl, C5.i4-heteroaryl, C5_i4-heteroaryl-Ci.6-alkyl, R2-substituert C6.i4-aryl-Ci.6-alkyl eller C6_i4-aryl-Ci_6-alkyl, og hver R2 uavhengig av hverandre er hydroksy, halogen, Ci.6-alkyloksy, cyano, tio, nitro, Ci.6-alkyl, halo-Ci_6-alkyl eller amino;
"substituert C6.i4-aryl" betyr C6.i4-aryl substituert med én til tre substituenter valgt blant Ci.6-alkyl, ^-substituert Ci_6-alkyl, halogen, cyano, nitro, -SR<1>, -OR<1>, -C(0)R<1>, -OC(0)R1, -SO2OR1, -OSO2R<1>, -S02NR<1>2, -NRSO2R<1>, -C(0)OR<1>, -NR<J>2, -CONR^ eller -NRC(0)R<1>, hvor hver R<1>uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci.6-alkyl, R<2->substituert Ci.6-alkyl, C6.i4-aryl, R<2->substituert C6.i4-aryl, C5.i4-heteroaryl, C5.i4-heteroaryl-Ci.6-alkyl, aryl-Ci.6-alkyl eller R2-substituert C6.i4-aryl-Ci.6-alkyl og hver R<2>uavhengig av hverandre er hydroksy, halo, Ci_6-alkyloksy, cyano, tio, nitro, Ci_6-alkyl, halo-Ci_6alkyl eller amino, eller to nabostilte substituenter på C6.i4-aryl til sammen danner Ci.6-alkylendioksy; og "substituert C5.i4 heteroaryl" betyr en C5.i4-heteroaryl substituert med én til tre substituenter valgt blant Ci_6-alkyl, R<1->substituert Ci_6-alkyl, halo, cyano, nitro, -SR<1>, -OR<1>, -C(0)R\ -OC^R<1>, -SO2OR<1>, -OSO2R<1>, -SOzNR^, -NRSO2R<1>, -C^OR<1>, -NR^, -CONR^ og -NRC(0)R<1>, hvor hver R<1>uavhengig av hverandre er hydrogen, Ci.6-alkyl,R<2->substituert Ci.6-alkyl, C6-i4-aryl,R<2>-substituert C6.i4-aryl, C5.i4-heteroaryl, C5.i4-heteroaryl-Ci.6-alkyl, C6.i4-aryl-Ci.6-alkyl eller R<2->substituert C6.i4-aryl-Ci.6-alkyl og hver R<2>uavhengig av hverandre er hydroksy, halo, Ci_6-alkyloksy, cyano, tio, nitro, Ci_6-alkyl, halo-Ci_6-alkyl eller amino, eller to nabostilte substituenter på C5_i4-heteroaryl til sammen danner Ci.6-alkylendioksy.
13. Forbindelse ifølge krav 12, hvor X er klor eller brom.
14. Forbindelse ifølge krav 13, hvor X er klor.
15. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 12-14, hvor R er hydrogen, C1.6-alkyl, substituert Ci_6-alkyl, C6_i4-aryl, substituert C6_i4-aryl, C5_i4-heteroaryl eller substituert C5_i4-heteroaryl.
16. Forbindelse ifølge krav 14, hvor R er H.
17. Farmasøytisk preparat,
karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 12-16.
18. Farmasøytisk preparat ifølge krav 17, for behandling av tumorer, spesielt cancer, hos et pattedyr.
19. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 12-16, for anvendelse ved behandling av tumorer, spesielt cancer, hos et pattedyr.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 12,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter å (a) omsette en forbindelse som har formel (2)
med en forbindelse som har formel (3)
eller (b) opparbeide substituenter av en forbindelse med formel I på i og for seg kjent måte, eller (c) omsette den fri base av en forbindelse med formel I med en syre for å oppnå et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, eller (d) omsette et syreaddisjonssalt av en forbindelse som har formel I med en base slik at det dannes den korresponderende fri base, eller (e) omdanne et salt av en forbindelse som har formel I til et annet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse som har formel I, eller (f) splitte en racemisk blanding med enhver andel av en forbindelse med formel I, slik at det oppnås en stereoisomer av denne.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56318100A | 2000-05-02 | 2000-05-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20093371L NO20093371L (no) | 2002-12-04 |
| NO331833B1 true NO331833B1 (no) | 2012-04-16 |
Family
ID=24249433
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20025240A NO328854B1 (no) | 2000-05-02 | 2002-11-01 | Bis-(N',N'-bis-(2-halogenetyl)amino)-fosforamidat, farmasoytisk preparat omfattende forbindelsen, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse av forbindelsen. |
| NO20093371A NO331833B1 (no) | 2000-05-02 | 2009-11-18 | Bis-(N'N'-bis-(2-halogenetyl)amino)-fosforamidat-forbindelser, farmasoytisk preparat omfattende slike forbindelser, anvendelse av forbindelsene som antitumormiddel, og fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20025240A NO328854B1 (no) | 2000-05-02 | 2002-11-01 | Bis-(N',N'-bis-(2-halogenetyl)amino)-fosforamidat, farmasoytisk preparat omfattende forbindelsen, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse av forbindelsen. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1278759B1 (no) |
| JP (1) | JP4249928B2 (no) |
| KR (1) | KR100729980B1 (no) |
| CN (1) | CN1182143C (no) |
| AR (1) | AR029072A1 (no) |
| AT (2) | ATE455779T1 (no) |
| AU (2) | AU6115301A (no) |
| BR (1) | BR0110553A (no) |
| CA (1) | CA2407606C (no) |
| CZ (1) | CZ20023615A3 (no) |
| DE (2) | DE60141181D1 (no) |
| DK (2) | DK1607399T3 (no) |
| EA (1) | EA006852B1 (no) |
| ES (2) | ES2337154T3 (no) |
| HK (2) | HK1050368A1 (no) |
| HU (1) | HUP0300688A3 (no) |
| IL (2) | IL152325A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02010813A (no) |
| NO (2) | NO328854B1 (no) |
| NZ (1) | NZ522189A (no) |
| PL (1) | PL207005B1 (no) |
| PT (1) | PT1607399E (no) |
| TW (1) | TWI308569B (no) |
| UA (1) | UA74574C2 (no) |
| WO (1) | WO2001083496A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200208591B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200600091A (en) * | 2004-05-21 | 2006-01-01 | Telik Inc | Sulfonylethyl phosphorodiamidates |
| US8198247B2 (en) | 2004-12-21 | 2012-06-12 | Telik, Inc. | Process for and intermediates in the preparation of canfosfamide and its salts |
| US7655799B2 (en) | 2006-11-29 | 2010-02-02 | Telik, Inc. | 2{[2-(substituted amino)ethyl]sulfonyl}ethyl N,N,N',N'-tetrakis(2-chloroethyl)phosphorodiamidates |
| US7872134B2 (en) | 2007-12-12 | 2011-01-18 | Telik, Inc. | 2-{[2-(substituted amino)ethyl]sulfonyl}ethyl N,N-bis(2-chloroethyl)phosphorodiamidates |
| EP2260111B2 (en) * | 2008-03-14 | 2022-03-23 | Genentech, Inc. | Genetic variations associated with drug resistance |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5556942A (en) * | 1991-04-29 | 1996-09-17 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione S-transferase-activated compounds |
-
2001
- 2001-02-05 UA UA2002119554A patent/UA74574C2/uk unknown
- 2001-05-01 TW TW090110381A patent/TWI308569B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 CZ CZ20023615A patent/CZ20023615A3/cs unknown
- 2001-05-02 ES ES05020467T patent/ES2337154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 BR BR0110553-1A patent/BR0110553A/pt active Search and Examination
- 2001-05-02 DE DE60141181T patent/DE60141181D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 PT PT05020467T patent/PT1607399E/pt unknown
- 2001-05-02 AT AT05020467T patent/ATE455779T1/de active
- 2001-05-02 HU HU0300688A patent/HUP0300688A3/hu unknown
- 2001-05-02 ES ES01935025T patent/ES2253380T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 CN CNB018089623A patent/CN1182143C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-02 AU AU6115301A patent/AU6115301A/xx active Pending
- 2001-05-02 EA EA200201154A patent/EA006852B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 DK DK05020467.6T patent/DK1607399T3/da active
- 2001-05-02 IL IL15232501A patent/IL152325A0/xx unknown
- 2001-05-02 JP JP2001580921A patent/JP4249928B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-02 AR ARP010102067A patent/AR029072A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-02 AU AU2001261153A patent/AU2001261153B2/en not_active Ceased
- 2001-05-02 EP EP01935025A patent/EP1278759B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 NZ NZ522189A patent/NZ522189A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 DK DK01935025T patent/DK1278759T3/da active
- 2001-05-02 PL PL358155A patent/PL207005B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 DE DE60116081T patent/DE60116081T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 KR KR1020027014577A patent/KR100729980B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 WO PCT/US2001/014290 patent/WO2001083496A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-02 AT AT01935025T patent/ATE313549T1/de active
- 2001-05-02 MX MXPA02010813A patent/MXPA02010813A/es active IP Right Grant
- 2001-05-02 CA CA002407606A patent/CA2407606C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-02 EP EP05020467A patent/EP1607399B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-10-16 IL IL152325A patent/IL152325A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-23 ZA ZA200208591A patent/ZA200208591B/en unknown
- 2002-11-01 NO NO20025240A patent/NO328854B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-31 HK HK03102283A patent/HK1050368A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-04 HK HK06104167.3A patent/HK1084119A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-18 NO NO20093371A patent/NO331833B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ541288A3 (cs) | 4' -fosfátu epipodofyllotoxinglukosidů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| KR101167335B1 (ko) | 니트로페닐 머스타드, 니트로페닐아지리딘 알코올 및 이에상응하는 포스페이트, 및 타겟화된 세포독성제로서의이들의 용도 | |
| US20080306028A1 (en) | Erianin Salts, Their Preparation Methods and Pharmaceutical Compositions Containing the Same | |
| NO331833B1 (no) | Bis-(N'N'-bis-(2-halogenetyl)amino)-fosforamidat-forbindelser, farmasoytisk preparat omfattende slike forbindelser, anvendelse av forbindelsene som antitumormiddel, og fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene | |
| SU1452480A3 (ru) | Способ получени фенилхинолинкарбоновых кислот или их эфиров,или их фармацевтически совместимой соли | |
| EP3111940A1 (en) | Silicon phthalocyanine complex, preparation method and medicinal application thereof | |
| US6506739B1 (en) | Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino)phosphoramidates as antitumor agents | |
| JP3009196B2 (ja) | 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法 | |
| EP2691402B1 (fr) | Derives d'acide hydroxybisphosphonique bifonctionnels | |
| EP3638222B1 (en) | Enzyme-triggered carbon monoxide releasing molecules | |
| JPH0551597B2 (no) | ||
| AU2001261153A1 (en) | Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino) phosphoramidates as antitumor agents | |
| CA2100228C (en) | Phospholipid derivatives | |
| EP1578754A2 (en) | Antiprotozoal ring-substituted phospholipids | |
| CA2423454C (en) | Estrogen-linked platinum (ii) complexes as anticancer agents | |
| CN116143758A (zh) | 一类氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| JPS59170098A (ja) | 新規３−アルキルチオ−２−ｏ−カルバモイル−プロパン−１，２−ジオ−ル−１−ｏ−ホスホコリンおよびそれらの製法 | |
| MXPA06004635A (en) | Novel nitrophenyl mustard and nitrophenylaziridine alcohols and their corresponding phosphates and their use as targeted cytotoxic agents | |
| CZ20004310A3 (cs) | Sloučenina sestávající z proaktivní alkylační části a bioreduktivní části a chinonový derivát | |
| KR20040009047A (ko) | 신규한 스핑고신-1-포스페이트 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JPS6314790A (ja) | 新規なエポキシ化ホスフアチジン酸誘導体およびそれを有効成分とする制癌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |