UA74574C2 - Bis (n,n'-bis(2-halogenethyl)amino)phosphodiamates, a method for producing thereof (variants), a pharmaceutical composition containing them, and a method for the treatment of tumors - Google Patents
Bis (n,n'-bis(2-halogenethyl)amino)phosphodiamates, a method for producing thereof (variants), a pharmaceutical composition containing them, and a method for the treatment of tumors Download PDFInfo
- Publication number
- UA74574C2 UA74574C2 UA2002119554A UA2002119554A UA74574C2 UA 74574 C2 UA74574 C2 UA 74574C2 UA 2002119554 A UA2002119554 A UA 2002119554A UA 2002119554 A UA2002119554 A UA 2002119554A UA 74574 C2 UA74574 C2 UA 74574C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- substituted
- formula
- heteroaryl
- aryl
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 113
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 103
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- 150000008299 phosphorodiamidates Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- -1 (2-chloroethyl)amino Chemical group 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940126161 DNA alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical class ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N diaminophosphinic acid Chemical compound NP(N)(O)=O ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000003574 free electron Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004293 human mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008039 phosphoramides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
- C07F9/24—Esteramides
- C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/2408—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyalkyl compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується хімічних сполук, способів лікування, фармацевтичних композицій і способів їх 2 одержання. Більш конкретно, він стосується сполук, які мають протипухлинну активність або які можна модифікувати так, щоб вони мали протипухлинну активність. Таким чином, даний винахід стосується насамперед застосування сполук для лікування пухлин і насамперед для лікування раку, а також способів одержання сполук.
Існуючі в даний час протоколи хіміотерапії раку передбачають введення пацієнтам антимітотичних лікувальних засобів, таких як адріаміцин, вінкристин, цисплатин, доксорубіцин, дауноміцин і метотрексат, 70 токсинів, таких як дифтерійний токсин, токсин, який виробляється бактеріями роду Рзейдотопаз, і рицин, і протипухлинних лікувальних засобів, таких як циклофосфамід і ізофосфамід. Циклофосфамід є одним з протиракових агентів, що найбільш широко застосовують в усьому світі, і його вводять у сполученні з багатьма іншими лікувальними засобами при лікуванні різноманітних гематологічних захворювань і твердих пухлин. Однак деякі особливості циклофосфаміду значно знижують його клінічну ефективність. Наприклад, цей лікувальний 72 засіб має потребу в метаболічній активації в печінці для того, щоб продукувати метаболіти, токсичні для ракових клітин. Лікувальний засіб особливо токсичний для сечового міхура, а також виявляє токсичну дію у відношенні кісткового мозку, яка є типовою для протипухлинних лікувальних засобів із класу алкілувальних агентів. Циклофосфамід у дозах, що застосовуються для лікування раку, має сильну супресорну дію у відношенні імунної системи, знижуючи тим самим здатність пацієнтів, вже ослаблених хворобою, боротися з інфекціями. Нарешті, повторне застосування циклофосфаміду часто приводить до розвитку стійкості ракових клітин в організмі пацієнта до лікувального засобу, роблячи тим самим лікувальний засіб неефективним.
Фосфороамідні похідні вже давно відомі з літературних джерел і докладно описано їх застосування як алкілувальних реагентів. Було встановлено, що деякі з них можна застосовувати для лікування раку (див. огляд
Бема, "Ргіпсіріев ої Сапсег ТПпегару", сгор. 765-788 у Реїегзаоп і ін., Ргіпсіріевз ої Іпіегпа! Меаісіпе, с 10-е вид. МеСгам-НІЇ, МУ., 1983). У літературі докладно описані також аналоги циклофосфамідів та їх численні (3 похідні (Сусіорпозрпатіде, МегскК Іпдех, 11-е вид., стор. 429-430, 05 5190929). Однак є лише невелика кількість публікацій, де згадуються бісМ,Н'-біс(2-хлоретил)аміно)фосфороамідати (ОЕ 19524515, 5 5306727,
МО 9306120, СЕ 3835772, БВ 2207674, СЕ 3239858, ЕР 072531). У 05 5556942 як проміжний продукт реакції описана сполука М
ЕЕ -
ІФ) «
Ї м.
М - с . и? - "к " «» де 7 означає бром і К означає водень або К означає хлор.
Короткий виклад суті винаходу і-й Одним з об'єктів даного винаходу є новий клас фосфороамідатних сполук, представлених формулою І: -І с» іме) 60 б5 х о то рай я зи то І х й ГТ ї х х с 7 Формула о рмула 1 де:
Х означає атом галогену; «І
О означає О, 5 або МН; і м
К означає водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил, або означає КСО-, КТМНСО-, КЗО»-або К"МН5БО»-, де К означає водень, (нижч.)алкіл, ІС о) заміщений (нижч.)алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил; або К-О разом означають хлор, ч і їх фармацевтично прийнятні солі. ї-
Наступним об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І у сполученні принаймні з одним фармацевтично прийнятним носієм. Зокрема, композиція призначена для лікування раку й інших захворювань, у відношенні яких може виявляти сприятливу « дію антимітотичний агент.
Ще одним об'єктом винаходу є спосіб лікування в ссавця раку та інших захворювань, у відношенні яких може - с виявляти сприятливу дію антимітотичний агент, який передбачає введення ссавцю терапевтично ефективної а кількості сполуки формули |. "» Наступним об'єктом винаходу є спосіб одержання сполуки формули І.
Використовувані в даному описі поняття засновані на їх загальноприйнятому значенні і вони повинні бути зрозумілі фахівцям у даній галузі. -і Поняття "галоген" або "гало" означає бром, йод, фтор або хлор. 1» Поняття "алкіл", що використовується в назвах "алкіл" або "алкілокси", означає одновалентний
С.-Соо-вуглеводневий фрагмент, який може бути лінійним, розгалуженим або циклічним. Поняття "(нижч.)алкіл", 1 що використовується в назвах "(нижч.)алкіл", "гало(нижч.)алкіл", "арил(нижч.)алкіл" або - 50 "гетероарил(нижч.)алкіл", означає повністю насичений одновалентний вуглеводневий радикал, що несе 1-10 атомів вуглецю і складається лише з атомів вуглецю і водню, який може представляти собою циклічний радикал
Я» або радикал з розгалуженим або прямим ланцюгом. Прикладами таких радикалів є метил, етил, ізопропіл, пропіл, бутил, ізобутан, втор-бутил, трет-бутл, пентил, гексил, циклопентил, циклопропілметил, циклогексил або циклогексилметил. У контексті даного винаходу переважним є (нижч.)алкіл, що несе 1-6 атомів вуглецю.
Поняття "заміщений алкіл або заміщений (нижч.)алкіл" означає алкіл або (нижч.)алкіл відповідно, який, як о правило, є моно-, ди- або тризаміщеним такими радикалами, як арил, К -заміщений арил, гетероарил, нітро, ю ціано, галоген, -ОВ", «ЗА, «(ОВ -ОС(ОВ, «(00 -МА",, -8020К", -080»8", -ВО2МА,, -МАВО»В", -сомв", або -МАСССОВ!, де кожен В! незалежно означає водень, (нижч.)алкіл, В2-заміщений (нижч.)алкіл, бо арил, В2- заміщений оарил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, К2-заміщений арил(нижч.)алкіл або арил(нижч.)алкіл, і кожен 2 незалежно означає гідрокси, галоген, (нижч.)алкілокси, ціано, тіо, нітро, (нижч.)алкіл, гало(нижч.)алкіл або аміно. Найбільш переважними є заміщені алкіли або заміщені (нижч.)алкіли, які мають один-три замісники, вибрані з ряду, який включає ціано, галоген, (нижч.)алкілокси, тіо, нітро, аміно і гідрокси. 65 Поняття "гало(нижч.)алкш" означає (нижч.)алкіл, заміщений одним-трьома атомами галогену, прикладами таких радикалів є -СЕз, -СНоСЕ»з і -СНьЬСсі»з.
Поняття "арил(нижч.)алкіл" означає (нижч.)алкільний радикал, заміщений арилом. Поняття "заміщений арил(нижч.)алкіл" означає арил(нижч.)алкільний радикал, який має один-три замісники на арильному фрагменті або алкільному фрагменті радикала, або на обох фрагментах.
Поняття "гетероарил(нижч.)алкіл" означає (нижч.)алкільний радикал, заміщений гетероарилом. Поняття "заміщений гетероарил(нижч.)арил" означає гетероарил(нижч.)алкільний радикал, який має один-три замісники на гетероарильному фрагменті або на алкільному фрагменті радикала, або на обох фрагментах.
Поняття "(нижч.)алкілокси" означає радикал -ОК У, де ВЗ означає (нижч)алкіл.
Поняття "арил", що використовується в позначеннях "арил", "арилокси" і "арил(нижч.)алкіл", означає 70 радикал, який є похідним ароматичного вуглеводню, що несе 6-20 кільцевих атомів вуглецю, який має одне кільце (наприклад, феніл) або два або більше сконденсованих кільця, переважно 2-3 сконденсовані кільця (наприклад, нафтил), або два або більше ароматичних кільця, переважно 2-3 ароматичні кільця, з'єднані простим зв'язком (наприклад, біфеніл). Переважно арил представляє собою С 5-С:іварил, а ще більш переважно
Се-Сі4арил. Арильний радикал сам може мати один або декілька замісників, які представляють собою такі 75 радикали, як алкіл, заміщений алкіл, галоген, ціано, нітро, -3В 7, -ОВ8, -С(О)В", -ОСов, -80208!, -О05058, -80.МА",, -МА8ОоВ", -С(О0)ОвВ", «МА, -СОМА", або -МАС(О)К', де кожен К' незалежно означає водень, (нижч.)алкіл, В2-заміщений (нижч.)алісіл, арил, К?-заміщений оарил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, арил(нижч.)алкіл або Б2-заміщений арил(нижч.)алкіл і кожен БК? незалежно означає гідрокси, галоген, (нижч.)алкілокси, ціано, тіо, нітро, (нижч.)алкіл, гало(нижч.)алкіл або аміно.
Поняття "заміщений арил" означає арил, заміщений одним-трьома замісниками, вибраними з ряду, який включає алкіл, заміщений алкіл, галоген, ціано, нітро, -3В!, «ОВ, -С(О3В", -оОсС(ОВ, -80208, -О8ОВ, -80.Мв,, -«МА8О»в", -С(0)ОвВ", «МА, -СОМА", або -МАС(О)В", де кожен БК! незалежно означає водень, (нижч.)алкіл, Б2-заміщений (нижч.)алкіл, арил, К?-заміщений оарил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, СМ арил(нижч.)алкіл або Б?-заміщений арил(нижч.)алкіл і кожен БК? незалежно означає гідрокси, галоген, о (нижч.)алкілокси, ціано, тіо, нітро, (нижч.)алкіл, гало(нижч.)алкіл або аміно. Крім того, будь-які два сусідні замісники в арильному фрагменті необов'язково можуть утворювати разом (нижч.)алкілендіоксигрупу.
Найбільш переважними замісниками в заміщеному арилі є гідрокси, галоген, (нижч.)алкілокси, ціано, тіо, нітро, (нижч.)алкіл, гало(нижч.)алкіл або аміно. «І
Поняття "гетероарил", що використовується в позначеннях гетероарил і гетероарил(нижч.)алкіл, означає їч- радикал, який є похідним ароматичного вуглеводню, що несе 5-14 кільцевих атомів, з яких 1-5 представляють собою гетероатоми, вибрані незалежно з М, О або 5, воно включає моноциклічні, конденсовані гетероциклічні і ІФ) конденсовані карбоциклічні і гетероциклічні ароматичні кільця (наприклад, тієніл, фурил, піроліл, « піримідиніл, ізоксазоліл, оксазоліл, індоліл, ізобензофураніл, пуриніл, ізохіноліл, птеридиніл, |імідазоліл, піридил, піразоліл, піразиніл, хіноліл і т.д.). ї-
Поняття "заміщений гетероарил" означає гетероарил, який може мати один-три замісники, таких як алкіл,
РЕламіїпенни алкіл, галоген, ціано, нітро, -З3В!, -ОВ!, -С(0)8! -ос(ОВ!, -80208, -05058, -502МВ, -МКЗООВ", -С(0)ов! «МА, -СОМА",, або -МВС(О)В', де кожен ВК" незалежно означає водень, (нижч.)алкіл, «К 20 В2-заміщений (нижч.)алкіл, арил, К2-заміщений арил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, арил(нижч.)алкіл або - с В2-заміщений арил(нижч.)алкіл і кожен Б? незалежно означає гідрокси, галоген, (нижч.)алкілокси, ціано, тіо, й нітро, (нижч.)алкіл, галоген(нижч.)алкіл або аміно. Крім того, будь-які два сусідні замісники в «» гетероарильному фрагменті необов'язково можуть разом утворювати (нижч.)алкілендіоксигрупу. Найбільш переважними замісниками заміщеного гетероарилу є гідрокси, галоген, (нижч.)алкілокси, ціано, тіо, нітро, (нИЖЧ.)алкіл, гало(нижч.)алкіл або аміно. -І Поняття "гетероцикл" означає радикал, який є похідним ароматичного вуглеводню, що несе 5-14 кільцевих атомів, з яких 1-5 представляють собою гетероатоми, вибрані незалежно з М, О або 5, воно включає т- моноциклічні, сконденсовані гетероциклічні і сконденсовані карбоциклічні і гетероциклічні ароматичні кільця «сл (наприклад, тієніл, фурил, піроліл, піримідиніл, ізоксазоліл, оксазоліл, індоліл, ізобензофураніл, пуриніл, ізохіноліл, птеридиніл, імідазоліл, піридил, піразоліл, піразиніл, хіноліл і т.д.). Гетероцикли можуть мати 7 один-три замісники, таких як алкіл, В -заміщений алкіл, галоген, ціано, нітро, -3В, -ОВ, -«С(О)8, -ОС(ОВ,
І» -80208", -08028!, -802МА", -«МА8О»В, -С(0)Ов", «МА, «СОМ. або -МАС(ОВ', де кожен В! незалежно означає водень, (нижч.)алкіл, Б?-заміщений (нижч.)алкіл, арил, Б-заміщений арил, гетероарил, гетероарил(нижч.)алкіл, арил(нижч.)алкіл або К2-заміщений арил(нижч.)алкіл і кожен БК? незалежно означає 99 гідрокси, галоген, (нижч.)алкілокси, ціано, тіо, нітро, (нижч.)алкіл, гало(нижч.)алкіл або аміно. Крім того,
ГФ) будь-які два сусідні замісники в гетероарильному фрагменті необов'язково можуть утворювати разом т (нижч.)алкілендіоксигрупу. Найбільш переважними замісниками в заміщеному гетероарилі є гідрокси, галоген, (нижч.)алкілокси, ціано, тіо, нітро, (нижч.)алкіл, гало(нижч.)алкіл або аміно.
Поняття "складноефірна група" означає КС(0)-О, К"СО-5-, сульфонат або карбамат, де К' означає водень, 60 (нижч.)алкіл, арил або гетероцикл.
Мається на увазі, що поняття "захворювання" у контексті даного опису включає пухлини, зокрема, рак, а також інші захворювання, у відношенні яких може виявляти сприятливу дію антимітотичний агент, що включають (але не обмежуючись ними) доброякісну гіперплазію й інфекції, викликані патогенами, такі як грибкові і паразитарні інфекції. бо Поняття "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, які можуть утворюватися, якщо присутні кислотні групи, більш конкретно кислотні протони, можуть взаємодіяти з неорганічними або органічними основами.
Кислотні протони присутні, наприклад у групах -ОВ", -580508! або «С(ОФООК!. Як правило, батьківську сполуку обробляють надлишковою кількістю лужного реагенту, такого як гідроксид, карбонат або алкоксид, який несе
Відповідний катіон. Прикладами катіонів, які присутні у фармацевтично прийнятних солях є такі катіони, як
Ма", Кк", Са?! ії МН)". Найбільш переважними є солі, які містять Ма". Так, прийнятними неорганічними основами є гідроксид алюмінію, гідроксид кальцію, гідроксид калію, карбонат натрію і гідроксид натрію. Солі можна одержувати також з використанням органічних основ, таких як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін,
М-метилглюкамін і трометамін. Якщо сполуки за винаходом містять основну групу, то можна одержувати то кислотно-адитивні солі. Прикладами основних груп можуть служити групи -Ммв,. Кислотно-адитивні солі сполук одержують з батьківської сполуки стандартними методами в придатному розчиннику з використанням надлишкової кількості кислоти, такої як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота (для одержання сульфатів і бісульфатів), азотна кислота, фосфорна кислота і т.п., і органічних кислот, таких як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна то кислота, малонова кислота, янтарна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, саліцилова кислота, пара-толуолсульфонова кислота, капронова кислота, енантова кислота, циклопентанпропіонова кислота, молочна кислота, орто-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, пара-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, 4-метилбіцикло|2.2.2 Докт-2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, глюконова кислота, 4,4-метиленбіс(З-гідрокси-2-нафтойна) кислота, З-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, трет-бутилоцгова кислота, лаурилсірчана кислота, глюкуронова кислота, глутамінова кислота,
З-гідрокси-2-нафтойна кислота, стеаринова кислота, муконова кислота і т.п.. Поняття "фармацевтично прийнятні см солі" включає також внутрішні солі або цвітеріони. Цвітеріони можуть утворюватися в тому випадку, якщо (о) сполуки формули І! містять як кислотні протони, так і основні групи. "Внутрішні солі" або "цвітеріони" можуть утворюватися в результаті перенесення протона з карбоксильної групи на вільні пари електронів атома азоту в аміногрупі. «
Поняття "стереоізомери" означає сполуки, які мають ту саму послідовність ковалентних зв'язків і відрізняються відносним розташуванням своїх атомів у просторі. -
Поняття "терапевтично ефективна кількість" означає кількість, яка при введенні в організм тварини з метою ю лікування захворювання є достатньою для лікування захворювання.
Поняття "антимітотичний" стосується лікувального засобу або агенту, які впливають на поділ ядра « еукаріотичної клітини. м
Мається на увазі, що поняття "лікувати" або "лікування" захворювання в ссавця включають: (1) попередження виникнення захворювання в ссавця, який може бути схильний до захворювання, але ще не відчуває або не проявляє симптомів захворювання, (2) стабілізацію захворювання, тобто припинення його розвитку, або « дю (3) ослаблення симптомів захворювання, тобто досягнення регресу захворювання. | -
Деякі сполуки за винаходом можуть мати один або декілька хіральних центри. У таких випадках усі с стереоізомери підпадають під обсяг даного винаходу. Так, у контексті винаходу мається на увазі, що під обсяг :з» винаходу підпадають індивідуальні виділені стереоізомери, а також суміші таких стереоізомерів.
Серед сполук, вказаних у першому об'єкті винаходу, певні сполуки (включаючи фармацевтично прийнятні солі сполук) є переважними. -1 що Такими переважними сполуками є сполуки, де: (1) Х означає хлор або бром, насамперед хлор; т» (2) З означає О або МН; сл (3) Кк означає со, ЕМнеО., кО»- або НТЗНЗО», де К означає водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, або заміщений гетероарил, насамперед, де К означає ацетил, -і бензоїл, бензолсульфоніл, иара-бромбензолсульфоніл, пара-нітробензолсульфоніл, пара-толуолсульфоніл або
І» метансульфоніл; або (3) К означає водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил; насамперед де К означає водень, метил або бензил.
Серед сполук за винаходом сполуки, які задовольняють вказаним умовам надання переваги, є більш переважними в порівнянні зі сполуками, які не задовольняють вказаним умовам надання переваги, а сполуки, які
ГФ) задовольняють більшій кількості умов надання переваги, є більш переважними в порівнянні зі сполуками, які
ГФ задовольняють меншій кількості умов надання переваги.
Особливо переважними є сполуки, де Х означає хлор, 0) означає О і К означає водень, бензил, ацетил, во бензоїл, бензолсульфоніл, пара-бромбензолсульфоніл, пара-нітробензолсульфоніл, пара-толуолсульфоніл або метансульфоніл, або К-О разом означають хлор; і найбільш переважними є / сполуки 2-гідроксіетвл-М,М,М',М'-тетракіс(2-хлоретил)фосфородіамідат і 2-хлоретил-М,М,М',М'-тетракіе(2-хлоретил)фосфородіамідат.
Іншими переважними сполуками є сполуки, де Х означає хлор і К означає К5О»-, де К означає водень, б (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил. Особливо переважними є сполуки, де ЖК означає бензоїл, метансульфоніл, пара-нітробензолсульфоніл або пара-бромбензолсульфоніл. Найбільш переважно К означає пара-бромбензолсульфоніл.
Фармакологія і практична застосовність
Сполуки формули І мають протипухлинну активність або їх можна модифікувати таким чином, щоб вони мали
Ппротипухлинну активність. 2-галоетильний, більш конкретно 2-хлоретильний фрагмент молекули цих сполук, має здатність діяти безпосередньо як ДНК-алкілувальний агент або він може бути перетворений в азиридиніл.
Азиридинільна форма молекули має дуже високу активність і передбачається, що вона обумовлює механізм дії сполук із класу гірчичного газу. Завдяки цьому сполуки мають ефективність при лікуванні пухлин, а також інших захворювань, у відношенні яких може виявляти сприятливу дію антимітотичний агент, що включають (але не 70 обмежуючись ними) доброякісну гіперплазію й інфекції, викликані патогенами. Для вказаних сполук не потрібна метаболічна активація в печінці для надання їм протипухлинної активності й отже вони не мають профілю токсичності, характерного для циклофосфамідів.
Шляхи введення і фармацевтичні композиції
Сполуки за винаходом можна вводити в терапевтично ефективній кількості будь-яким зі звичайних і /5 прийнятних для пацієнта, що піддається лікуванню, шляхів введення. Шляхи введення включають (але не обмежуючись ними) введення шляхом ін'єкції включаючи внутрішньовенну, внутрішньоочеревинну, внутрішньом'язову і підшкірну ін'єкцію, введення через слизову оболонку або трансдермальне введення, введення за допомогою місцевого нанесення, назального спрею, супозиторію і т.п., або можна використовувати пероральне введення.
Терапевтично ефективна кількість може змінюватися в широких межах залежно від серйозності захворювання, віку і відносного стану здоров'я пацієнта, ефективності застосовуваної сполуки, а також інших факторів. Як правило, вона становить від приблизно мг/кг ваги тіла в день до 100Омг/кг ваги тіла в день, переважно приблизно від 1 до 10Омг/кг/день.
Як правило, сполуки за винаходом слід вводити у вигляді фармацевтичних композицій, які мають форму сч таблеток, пілюль, капсул, напівтвердих препаратів, порошків, композицій із пролонгованим вивільненням, розчинів, суспензій, еліксирів або будь-яких інших придатних композицій, які у цілому включають сполуку і) формули І! у сполученні принаймні з одним фармацевтично прийнятним носієм. Прийнятні носії повинні бути нетоксичними, повинні полегшувати введення і не повинні виявляти несприятливу дію на терапевтичну ефективність сполуки формули І. Такі ексципієнти можуть бути твердими, рідкими або напівтвердими. «г зо До твердих фармацевтичних ексципієнтів належать крохмаль, целюлоза, тальк, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, борошно, крейда, силікагель, стеарат магнію, стеарат натрію, моностеарат гліцерину, - хлорид натрію, сухе знежирене молоко і т.п. Рідкі їі напівтверді ексципієнти можна вибирати з групи, що ю включає воду, етанол, гліцерин, пропіленгликоль і різні масла, у тому числі масла, отримані з нафти, масла тваринного, рослинного або синтетичного походження (наприклад, арахісова олія, соєва олія, мінеральне масло, - зв Кунжутне масло і т.д.). Переважні рідкі носії, найбільш придатні для розчинів для ін'єкції, включають воду, ї- фізіологічний розчин, водну декстрозу і гліколі.
Кількість сполуки формули І у композиції може змінюватися в широких межах залежно від типу композиції, розміру стандартної дози, типу ексципієнта й інших факторів, відомих фахівцям в галузі фармацевтики. Як правило, кінцева композиція може містити від 1 до 9Омас. 95, більш переважно від 10 до 9Омас. 95 сполуки, « найбільш переважно від 25 до 75мас. 9о, при цьому частина, що залишилася, припадає на частку ексципієнта пт») с або ексципієнтів.
Фармацевтичні композиції готують за допомогою звичайних фармацевтичних методів. ;» Об'єктом даного винаходу є також фармацевтичні композиції, які містять терапевтично ефективну кількість сполуки формули
Х
-І щ» й о) - 50 Т
МУ
Ф) о Г у 60 Х х () б5 й де:
Х означає атом галогену; О означає 0, З або МН; і
К означає водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил, або означає КСО-, ЕМНСО-, КБО»- або К"МНОЗО»-, де КК означає водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил; або К-О разом означають галоген, або їх фармацевтично прийнятні солі, і принаймні один фармацевтично прийнятний носій.
Крім того, згідно із даним винаходом передбачається, що фармацевтичну композицію, яка містить одну або декілька сполук формули | можна вводити як індивідуально, так і в сполученні з іншими фармакологічними агентами. Переважний варіант здійснення винаходу стосується комбінованої терапії, при якій фармацевтичну 7/0 Композицію, яка містить одну або декілька сполук формули І, застосовують у сполученні з іншими фармакологічно активними агентами, вибраними з групи, яка включає антибіотики, протипухлинні агенти, агенти, що знищують пухлинні клітини, агенти, що стабілізують пухлину, і т.п. Таке застосування комбінованої терапії легко може бути реалізоване на практиці фахівцями в даній галузі на основі загальноприйнятих стандартів медичного лікування і на основі загальноприйнятих клінічних методів.
У даному винаході запропонований також спосіб лікування пухлин, насамперед раку, у ссавця, що передбачає введення ссавцю, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули
І сч ра чу і Мч чі (о) « у
ІФ)
Х х з і - де: «
Х означає атом галогену; у -
О означає О, 5 або МН; і с К означає водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений :з» гетероарил, або означає КСО-, ЕМНСО-, КБО»- або К"МНОЗО»-, де КК означає водень, (нижч.)алкіл, заміщений (нижч.)алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил; або К-О разом означають галоген, - У . й -1 або її фармацевтично прийнятної солі.
Синтез сполук формули щ» 1 -і с» іме) 60 б5 х
Й о є х х РОС Ви 70 н ше (А) х х (В)
ТУ ОН ка (с ї с ї (8) рань ах х - « т-а М ча
ІС) х х ч -
Сполуки формули | можна одержувати відповідно до реакційної схеми, яка зображена вище й описана нижче:
Сполуку В можна одержувати шляхом взаємодії оксихлориду фосфору зі сполукою А, яка представляє собою « 20 галогенід біс(2-галоетил)аміну. Реакцію проводять в інертному розчиннику. Як інертні розчинники можна -в с застосовувати ароматичні вуглеводні. До реакційної суміші додають основу, більш переважна органічна основа, така як органічний амін, найбільш переважно триетиламін, і потім реакційну суміш перемішують протягом :з» тривалого періоду часу при 0-502С. Суміш, що часто представляє собою суспензію, нагрівають до 0-1009С і перемішують протягом тривалого періоду часу. Потім суміш охолоджують, обробляють адсорбентом, наприклад, вугіллям, перемішують при кімнатній температурі і фільтрують. Після цього видаляють розчинник, одержуючи -І сполуку В.
Потім сполуку В піддають взаємодії зі сполукою С. Реакцію проводять у полярному розчиннику. Реакційну ве суміш перемішують/збовтують і потім охолоджують. До суміші додають алкоксид лужного металу, потім її сл повільно нагрівають до 0-50 і перемішують протягом тривалого періоду часу. У реакційну суміш вносять розчин галогеноводню, наприклад, НОЇ, у воді. Збирають органічну фракцію і водну фракцію екстрагують
Ш- апротонним полярним розчинником, який не змішується з водою, (2х4л). Прикладами апротонних полярних ї» розчинників, які не змішуються з водою, є дихлорметан, хлороформ і т.п. Об'єднані органічні фракції промивають і розчинники видаляють при зниженому тиску. Потім утворений неочищений продукт реакції, тобто сполуку формули (І), промивають і очищають звичайними методами. 5Б Більш конкретно, сполуку 2 (див. схему синтезу 2, нижче) можна одержувати шляхом реакції оксихлориду фосфору зі сполукою 1, а саме, гідрохлоридом біс(2-галоетил)аміну. Реакційну суміш у розчиннику, такому як (Ф) толуол, бензол, ксилол і т.п., перемішують/збовтують при помірній швидкості (до одержання прозорого розчину) ка і протягом 5-ЗОхв до реакційної суміші додають триетиламін. Потім реакційну суміш перемішують протягом тривалого періоду часу при кімнатній температурі. До вказаної суміші додають додаткову кількість гідрохлориду 60 біс(2-галоетил)аміну і триетиламіну. Утворену суспензію нагрівають до температури дефлегмації розчинника і перемішують протягом 16-24год. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури й обробляють вугіллям, перемішують при кімнатній температурі протягом 2год і потім піддають вакуумній фільтрації через подушку з целіту. Розчинник видаляють при зниженому тиску (ЗОмм рт. стовпа, кінцева температура бані 5022) на роторному випарнику, одержуючи сполуку 2. 65 Отриману в такий спосіб сполуку 2 потім піддають реакції зі сполукою 3. Реакцію проводять у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан, метил-трет-бутиловий ефір і т.п. Реакційну суміш перемішують/збовтують при помірній швидкості (до одержання прозорого розчину червоного кольору) і суміш охолоджують до 02С за допомогою бані лід/вода. До отриманого охолодженого розчину протягом 20хв додають трет-бутоксид, калію (362г, 3,22моля). Потім реакційну суміш повільно нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом тривалого періоду часу (16-24год). На цій стадії в реакційну суміш вносять розчин хлористого водню у воді.
Збирають органічну фракцію і водну фракцію екстрагують етилацетатом (2х4л). Об'єднані органічні фракції промивають насиченим водним розчином хлориду натрію (1х4л) і розчинники видаляють при зниженому тиску (вакуум ЗОмм рт. стовпа, кінцева температура бані 5022) на роторному випарнику. Потім утворений неочищений продукт реакції, що представляє собою сполуку формули (І), промивають і очищають звичайними методами.
Використовувані в цьому синтезі реагенти, такі як оксихлорид фосфору, сполуки 1 і З, усі надходять у продаж від таких фірм, як Аїагіси, РішКа і Ага.
При синтезі деяких сполук формули І, можна вводити, а після закінчення синтезу видаляти захисні групи.
Придатні захисні групи для аміно-, гідроксильних, карбоксильних груп описані в ОСгеепе і ін., у "Ргогесіїме
Сгоцрзв іп Огдапіс Зупіпевів," 2-е вид., допйп УМіПеу апа Бопз, Мем/ ХогКк, 1991. Для одержання деяких похідних 75 потрібна етерифікація спиртів до складних ефірів, яку можна здійснювати методами, добре відомими в даній галузі (див., наприклад, І агоскК, "Сотргепепвзіме Огдапіс Тгтапвіогтайопге", МСН Рибіїзпегв, Мем ХогКк, 1989).
Відповідно до вищевикладеного спосіб одержання сполуки формули | передбачає здійснення однієї або декількох із вказаних нижче стадій: (а) взаємодію сполуки формули (2) х о 4 с
М с з-аиу о
М
Гх ; х Х їч- (2) ю зі сполукою формули (3) «І вай Он - (3) « 20 або, ш-в с (б) одержання замісників у сполуці формули І добре відомим методом; чи (в) перетворення сполуки формули І, де К означає водень і 0) означає кисень, у сполуку формули І, де К-О :з» разом означають складноефірну групу; або (г) взаємодію сполуки формули І у формі вільної основи з кислотою з утворенням фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі; або -І (д) взаємодію кислотно-адитивної солі сполуки формули | з основою з утворенням відповідної вільної основи; або ве (е) перетворення солі сполуки формули І в іншу фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І; або сл (ж) розділення рацемічної суміші, яка містить будь-які пропорції стереоізомерів сполуки формули І, для одержання необхідного стереоізомера вказаної сполуки. -і Приклади
Їх» Представлені нижче приклади наведені для того, щоб фахівці в даній галузі могли більш чітко зрозуміти і втілити на практиці даний винахід. Вони не спрямовані на обмеження обсягу винаходу, а наведені лише з метою ілюстрації репрезентативних варіантів здійснення.
У прикладах синтезу тонкошарову хроматографію здійснювали на силікагелевих пластинах типу АпаМесп СЕ 350 розміром їЇдюйм х3 дюйми з використанням флуоресцентного індикатора. Візуалізацію пластин для ТШХ (Ф) здійснювали з використанням парів йоду. Протонні і вуглецеві магнітні резонансні спектри одержували за
ГІ допомогою спектрометра ядерного магнітного резонансу типу ВгиКег АС З0О0МН; з використанням тетраметилсилану як внутрішнього стандарту. Температури плавлення одержували з використанням во електротермічного пристрою для визначення температури плавлення і їх не коректували. Інфрачервоні спектри одержували з використанням гранул КВг на інфрачервоному спектрофотометрі з фур'є-перетворенням типу
Регкіп-ЕІтег Зресігит 1000. Мас-спектроскопічні аналізи проводили на мас-спектрометрі типу Зпітадги ОР-5000
ОС (СІ, метан) шляхом безпосередньої ін'єкції. Термічні аналізи проводили на диференціальному сканувальному калориметрі типу Мешег Тоїедо О5С821е. 65 Синтез сполук формули
А то ЦІ: й Ї ї 1 сб, То ж 4 сі см дш с-й--й З зо до ; ето Кк
М ів) « 5 с сі й,
Приклад 1
Одержання сполуки З (Схема 2) З с Одержання хлориду М.М.М',М'-тетракіс(2-хлоретил)фосфородіаміду (2) "» До тригорлої круглодонної колби місткістю 12л, яка знаходиться в кожусі з електричним підігрівом, " приєднували верхню механічну мішалку, парціальний конденсатор гарячого зрошення і краплинну лійку з зрівноваженим тиском об'ємом 2л, обладнану барботером із вхідним/вихідним клапаном для азоту. У колбу завантажували оксихлорид фосфору (258мл, 2,77моля), гідрохлорид біс(2-хлоретил)аміну (495г, 2,77моля), ш- сполуку 1, і толуол (бл). Мішалку регулювали таким чином, щоб перемішування здійснювалося з помірною їх швидкістю (для одержання прозорого розчину), і в реакційну суміш протягом 10хв додавали триетиламін (812мл, 5,82 моля). Потім реакційну суміш перемішували протягом 2бгод при кімнатній температурі. До цієї суміші о протягом 1Охв додавали гідрохлорид біс(2-хлоретил)аміну (505г, 2,8З3моля) і триетиламін (83Омл, 6,11моля). -І 20 Суспензію рудувато-коричневого кольору нагрівали до температури дефлегмації толуолу (1102С) і перемішували протягом 22год. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури й обробляли вугіллям (500
Т» г), перемішували при кімнатній температурі протягом 2год і після цього піддавали вакуумній фільтрації через подушку з целіту (1кг). Розчинник видаляли при зниженому тиску (ЗОмм рт. стовпа, кінцева температура бані 5022) на роторному випарнику, одержуючи хлорид М,М,М';М'-ТМТРоАОФ(2-хлоретил)фосфородіаміду, що 59 представляє собою сполуку 2, у вигляді масла червонясто-коричневого кольору (979г, вихід 9790). ТШХ-аналіз
ГФ) виявив наявність однієї плями (К/-0,71; етилацетаттексан 1:1). Протонний ЯМР-спектр відповідав продукту, який т надходить у продаж.
Приклад 2
Одержання 2-гідроксіетил-М,М,М',М'-тетракіс(2-хлоретил)фосфородіамідату, сполуки З бо До тригорлої круглодонної колби місткістю 12л, яка знаходиться в кожусі з електричним підігрівом, приєднували верхню механічну мішалку, термометр і барботер із вхідним/вихідним клапаном для азоту. У колбу завантажували хлорид М,М,М',М'-тетракіс(2-хлоретил)фосфородіаміду, що представляє собою сполуку (2) (979Г, 2,68моля), етиленгліколь (1,5л, 26,8моля), сполуку 4 і тетрагідрофуран (Зл). Мішалку регулювали таким чином, щоб перемішування здійснювалося з помірною швидкістю (для одержання прозорого розчину червоного бо кольору), і суміш охолоджували до 09С за допомогою бані лід/вода. До отриманого охолодженого розчину протягом 20хв додавали трет-бутоксид калію (362г, 3,22ммоля). Потім реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури і перемішували в цілому протягом Угод. У колбу протягом 1Охв вводили розчин хлористого водню у воді (вл, 1М). Збирали органічну фракцію і водну фракцію екстрагували етилацетатом (2х4л). Об'єднані органічні фракції промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (1х4л) і розчинники видаляли при зниженому тиску (вакуум ЗОмм рт. стовпа, кінцева температура бані 50 2) на роторному випарнику, одержуючи темне масло червонясто-коричневого кольору. Потім цей неочищений органічний продукт розчиняли в теплому (402) метил-трет-бутиловому ефірі (2л) і давали нагрітися до кімнатної температури, здійснюючи перемішування в цілому протягом 14 год. Утворені суспензію перемішували протягом ЗОхв при 02С, 70 після чого осад збирали шляхом вакуумної фільтрації і промивали холодним метил-трет-бутиловом ефіром (1л). Об'єднані фільтрати концентрували при зниженому тиску (вакуум ЗОмм рт. стовпа, кінцева температура бані 5022) на роторному випарнику до об'єму 500мл і перемішували протягом ЗОхв при 02С. Утворений осад збирали за допомогою вакуумної фільтрації і промивали холодним метил-птрет-бутиловом ефіром (200 мл).
Потім об'єднували дві партії твердого продукту і сушили протягом ночі (ЗОмм рт. стовпа, 402С), одержуючи 15. 2-гідроксіетил-М,М,М',М'-тетракіс(2-хлоретил) фосфородіамідат, що представляє собою сполуку 3, у вигляді порошку рудувато-коричневого кольору (526бг, вихід 5095). ТШХ-аналіз виявив одну пляму (К ; 0,62; метанол:хлороформ 1:9). Температура плавлення: 76-78 2; 14 (КВг) 3372, 2957, 1459, 1344, 1206, 1098, 1053, 929см; МС (СІ, метан) т/2 3З91(МН"), 353, 339, 248, 106. Термічний аналіз (ДСК) виявив два екзотермічних діапазони розкладання при 164-179960 і 222-23196.
У представленій нижче таблиці 1 наведені сполуки, отримані аналогічним методом х г ся о--в--б (о) ка) м
Г ї їй то х х м
ІС) стопу пох мм. ч з5 к в нас в весну, в осв ч но) с й Приклад З "» Одержання сполуки 11 (Схема 3) с -І ся Ш') і -к в щі аль: тес тоб шнек е н І сі
М птн нки. М -І сі с СІ с з 14
Ф) До розчину, що містить сполуку З (0,780г, 2ммоля) у ТГФ/Н 20 (1:1) і Ін. Маон (2мл), додавали розчин ка НАРА-толуолсульфоніхлориду (Т8СІ, 0,40г, 2,1ммоля) у ТГФ. Реакційну суміш перемішували протягом 24год при
КТ. Суміш розбавляли метиленхлоридом і промивали їн. НС1. Органічний шар промивали соляним розчином, бо сушили над КСО» і концентрували до одержання в'язкого масла, що представляє собою сполуку 11 (1,04г, 96905)
У представленій нижче таблиці 2 наведені сполуки, отримані аналогічним методом б5 х
В! Й ва х
М ї лу х х ів стлю| я (ах 21 о 31 со ов з тво оо (18 | перавтиво» о сі, 2 в ерахожтво; о с ж ва 8 вн ос 9 вв ов 0 парамериво; о ве см 2 о
Приклад 4 т 30 й й
Життєздатність клітин -
Клітини людської меланоми лінії КРМІ 8322 (АТСС) вирощували при 372С у середовищі МЕМ, доповненим ою 1096 фетальної бичачої сироватки, 195 І -глутамату і 0,195 гентаміцину. Клітини висівали в 96-лункові титраційні мікрошіаншети з щільністю 2Х1059 клітин/лунку. Через 24год середовище замінювали таким же середовищем, у « з5 яке додавали тестовані сполуки в кінцевих концентраціях від їмкМ до 10мМ і 195 ОМ5О. Клітини вирощували в ча присутності сполук протягом ще 4 днів. Кожну концентрацію сполуки тестували в трьох повторах. Життєздатність клітин оцінювали за допомогою стандартного аналізу, заснованого на спостереженні за метаболічним перетворенням барвника (СеїТісег 9бтм, фірма Рготеда). « ю З - нини ши ї» аю - т. Приклад 5. сл Оцінка протипухлинної ефективності в дослідах на мишах Самок безтимусних мишей лінії Мет-пи 7-тижневого віку одержували від фірми Спагпез Кімег І абогайгієз (Рейліг, Північна Кароліна) і акліматизували - в лабораторних умовах протягом одного тижня перед початком експерименту. Тварин поміщали в невеликі
Т» ізольовані клітки по п'ять особин у клітку і утримували при світловому режимі 12год світла/12год темряви.
Тваринам давали профільтровану стерилізовану воду і стерильний корм для гризунів ай ІПрйшт. Тварин щодня оглядали і реєстрували клінічні ознаки, такі як зменшення пухлини.
Модель пухлини. 30-40мг фрагментів пухлини молочної залози людини лінії МХ-1 імплантували підшкірно мишам поблизу правої пахвової ділянки за допомогою троакара з голкою 12-го розміру і давали рости. Пухлинам (Ф) давали рости до початку обробки доти, поки їх маса не досягала 75-196мг (розмір 75-196мм 7). ка Обробка лікувальним засобом. Сполуку З вводили внутрішньоочеревинно протягом п'яти послідовних днів у дозах 55, 75 і 10Омг/кг/день. Сполуку З готували кожного разу заново в концентрації ТОмг/мл у суміші 590 во ЕЮН/4595 пропіленгликолю/5095 ЗФР. Дози розчинів вводили мишам не більше ніж за 4год після приготування.
Сполуки вводили з урахуванням точної величини ваги тіла, при цьому ін'єкований об'єм становив 0,1мл/10г ваги тіла.
Вимірювання пухлини. Вимірювання пухлин і ваги тіла мишей проводили двічі в тиждень, починаючи з першого дня обробки. Об'єм пухлини визначали на основі вимірювань за допомогою циркуля (у мм) і з 65 використанням формули для об'єму еліпсоїда: І ХУ 2/2-мМм, де І і М/ означають максимальний і мінімальний розміри, що визначаються при кожному вимірюванні. Вказану формулу можна використовувати також для обчислення маси пухлини, знаючи її густину (об'єм їмм? відповідає масі 1мг).
Дослідження проводили протягом 28 днів після імплантації пухлини. Усіх тварин, у яких маса пухлини досягала 4г, умертвляли до закінчення експерименту.
Доза (мг/кг). |Кількість неспецифічних смертельних випадків Відсутність пухлини |Час подвоєння (у днях)
Бий пн 5 ІНШ НН
ПОЕТИ ПОН ПОН ННЯ ПОН ПОН ПО х ХНН 5 в1111111011011611 06 в 1 в 111111196111111119191 65
ДФраюнтрольі 111111111111111171111111С11ов1вв
Claims (18)
1. Біс-(М,М'-біс (2-галоетил)аміно)фосфородіамідати формули І: х , а - І 0-2 -лМ дало | тат тя М см Ул ; х х Ф) « де: Х означає атом галогену; - О означає О, 5 або МН; і ю К означає водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил, або означає КСО-, К'"МНСОСО-, КЗО»- або КМНОЗО»-, де МК означає водень, нижчий алкіл, - заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил; або МК-О разом їм означають хлор, або їх фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, в якій Х означає атом галогену; « О означає О, 5 або МН; і з с К означає водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил, або означає КСО-, К'"МНСОСО-, КЗО»- або КМНОЗО»-, де МК означає водень, нижчий алкіл, з заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил; або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за п. 1 або 2, де Х означає хлор або бром. -І
4. Сполука за п. 3, де Х означає хлор.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де О означає 0. ве
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де К означає К'СО-, К"МНСО-, КО 5- або К"МНЗО»-, де К' означає с водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил.
7. Сполука за п. б, де Х означає хлор, О означає О і К означає К'5О»-.
- 8. Сполука за п. 7, де К означає бензолсульфоніл, пара-бромбензолсульфоніл, пара-нітробензолсульфоніл, Т» пара-толуолсульфоніл або метансульфоніл.
9. Сполука за п. 8, яка являє собою 2-(пара-бромбензолсульфоніл)етиліМ,М,М',М'-тетракіс(2-хлоретил)фосфородіамідат.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де К означає водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил. Ф)
11. Сполука за п. 10, де К означає водень, метил або бензил. ко
12. Сполука за п. 11, яка являє собою 2-гідроксіетил-М,М,М',М'-тетракіс(2-хлоретил)фосфородіамідат.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де ОО означає МН. во
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 для застосування для лікування пухлин, насамперед раку.
15. Фармацевтична композиція, призначена для лікування пухлин, насамперед раку, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пунктів 1-13 і принаймні один фармацевтично прийнятний носій.
16. Спосіб лікування пухлин, насамперед раку, який передбачає введення терапевтично ефективної кількості б5 сполуки за будь-яким з пунктів 1-13 або композиції за пунктом 15.
17. Спосіб одержання сполуки формули х , ; о - (в) ї М вало | зичу М х х () де: Х означає атом галогену; О означає О, 5 або МН; і К означає водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил, або означає КСО-, К'"МНСОСО-, КЗО»- або КМНОЗО»-, де МК означає водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил; або МК-О разом 2о означають хлор, або її фармацевтично прийнятних солей, при якому проводять взаємодію сполуки формули (2) х г й (в) їх М ин (о) сі-В7 х г х х З (2) м зі сполукою формули (3) ва ли ОН ів) 2 З і необов'язково - (а) перетворення сполуки формули І, де К означає водень і 0) означає кисень, у сполуку формули І, де К-О разом означають складноефірну групу; і/або (б) взаємодію сполуки формули І! у формі вільної основи з кислотою з утворенням фармацевтично прийнятної « кислотно-адитивної солі; або (в) взаємодію кислотно-адитивної солі сполуки формули | з основою з утворенням відповідної вільної т с основи; або ч» (д) перетворення солі сполуки формули І в іншу фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І; і/або " (е) розділення рацемічної суміші, яка містить будь-які пропорції сполуки формули І, для одержання необхідного стереоізомера вказаної сполуки.
18. Спосіб одержання сполуки формули Г -і х , щ» о (8) Ї т мак и зи я І» р-а х М ГТ ї х х о (І) о де: Х означає атом галогену; 60 О означає О; і К означає КСО-, Е"МНОСО-, К'505- або К"МНЗО»-, де К' означає водень, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил або заміщений гетероарил; або її фармацевтично прийнятних солей, при якому проводять естерифікацію сполуки формули І, де К означає водень, з одержанням сполуки бо формули Г, де В-О разом означають складноефірну групу;
і необов'язково (а) взаємодію сполуки формули ГГ у формі вільної основи з кислотою з утворенням фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі; або (б) взаємодію кислотно-адитивної солі сполуки формули І з основою з утворенням відповідної вільної основи; або (в) перетворення солі сполуки формули ! в іншу фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І"; і/або (г) розділення рацемічної суміші, яка містить будь-які пропорції сполуки формули ГІ, для одержання необхідного стереоізомера вказаної сполуки. с щі 6) « ча ІС) « і - -
с . и? -І щ» 1 - 50 с» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56318100A | 2000-05-02 | 2000-05-02 | |
| PCT/US2001/014290 WO2001083496A1 (en) | 2000-05-02 | 2001-05-02 | Bis-(n,n'-bis-(2-haloethyl)amino) phosphoramidates as antitumor agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74574C2 true UA74574C2 (en) | 2006-01-16 |
Family
ID=24249433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002119554A UA74574C2 (en) | 2000-05-02 | 2001-02-05 | Bis (n,n'-bis(2-halogenethyl)amino)phosphodiamates, a method for producing thereof (variants), a pharmaceutical composition containing them, and a method for the treatment of tumors |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1278759B1 (uk) |
| JP (1) | JP4249928B2 (uk) |
| KR (1) | KR100729980B1 (uk) |
| CN (1) | CN1182143C (uk) |
| AR (1) | AR029072A1 (uk) |
| AT (2) | ATE455779T1 (uk) |
| AU (2) | AU6115301A (uk) |
| BR (1) | BR0110553A (uk) |
| CA (1) | CA2407606C (uk) |
| CZ (1) | CZ20023615A3 (uk) |
| DE (2) | DE60141181D1 (uk) |
| DK (2) | DK1607399T3 (uk) |
| EA (1) | EA006852B1 (uk) |
| ES (2) | ES2337154T3 (uk) |
| HK (2) | HK1050368A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0300688A3 (uk) |
| IL (2) | IL152325A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA02010813A (uk) |
| NO (2) | NO328854B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ522189A (uk) |
| PL (1) | PL207005B1 (uk) |
| PT (1) | PT1607399E (uk) |
| TW (1) | TWI308569B (uk) |
| UA (1) | UA74574C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001083496A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200208591B (uk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200600091A (en) * | 2004-05-21 | 2006-01-01 | Telik Inc | Sulfonylethyl phosphorodiamidates |
| US8198247B2 (en) | 2004-12-21 | 2012-06-12 | Telik, Inc. | Process for and intermediates in the preparation of canfosfamide and its salts |
| US7655799B2 (en) | 2006-11-29 | 2010-02-02 | Telik, Inc. | 2{[2-(substituted amino)ethyl]sulfonyl}ethyl N,N,N',N'-tetrakis(2-chloroethyl)phosphorodiamidates |
| US7872134B2 (en) | 2007-12-12 | 2011-01-18 | Telik, Inc. | 2-{[2-(substituted amino)ethyl]sulfonyl}ethyl N,N-bis(2-chloroethyl)phosphorodiamidates |
| EP2260111B2 (en) * | 2008-03-14 | 2022-03-23 | Genentech, Inc. | Genetic variations associated with drug resistance |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5556942A (en) * | 1991-04-29 | 1996-09-17 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione S-transferase-activated compounds |
-
2001
- 2001-02-05 UA UA2002119554A patent/UA74574C2/uk unknown
- 2001-05-01 TW TW090110381A patent/TWI308569B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 CZ CZ20023615A patent/CZ20023615A3/cs unknown
- 2001-05-02 ES ES05020467T patent/ES2337154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 BR BR0110553-1A patent/BR0110553A/pt active Search and Examination
- 2001-05-02 DE DE60141181T patent/DE60141181D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 PT PT05020467T patent/PT1607399E/pt unknown
- 2001-05-02 AT AT05020467T patent/ATE455779T1/de active
- 2001-05-02 HU HU0300688A patent/HUP0300688A3/hu unknown
- 2001-05-02 ES ES01935025T patent/ES2253380T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 CN CNB018089623A patent/CN1182143C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-02 AU AU6115301A patent/AU6115301A/xx active Pending
- 2001-05-02 EA EA200201154A patent/EA006852B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 DK DK05020467.6T patent/DK1607399T3/da active
- 2001-05-02 IL IL15232501A patent/IL152325A0/xx unknown
- 2001-05-02 JP JP2001580921A patent/JP4249928B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-02 AR ARP010102067A patent/AR029072A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-02 AU AU2001261153A patent/AU2001261153B2/en not_active Ceased
- 2001-05-02 EP EP01935025A patent/EP1278759B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 NZ NZ522189A patent/NZ522189A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 DK DK01935025T patent/DK1278759T3/da active
- 2001-05-02 PL PL358155A patent/PL207005B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 DE DE60116081T patent/DE60116081T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 KR KR1020027014577A patent/KR100729980B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 WO PCT/US2001/014290 patent/WO2001083496A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-02 AT AT01935025T patent/ATE313549T1/de active
- 2001-05-02 MX MXPA02010813A patent/MXPA02010813A/es active IP Right Grant
- 2001-05-02 CA CA002407606A patent/CA2407606C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-02 EP EP05020467A patent/EP1607399B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-10-16 IL IL152325A patent/IL152325A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-23 ZA ZA200208591A patent/ZA200208591B/en unknown
- 2002-11-01 NO NO20025240A patent/NO328854B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-31 HK HK03102283A patent/HK1050368A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-04 HK HK06104167.3A patent/HK1084119A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-18 NO NO20093371A patent/NO331833B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2010237633B2 (en) | Novel compounds of reverse-turn mimetics, method for manufacturing the same and use thereof | |
| SK279325B6 (sk) | 4'-fosfáty epipodofylotoxínglukozidov, spôsob ich | |
| EA027788B1 (ru) | N-ацилсульфонамидные промоторы апоптоза | |
| EP1916251A1 (en) | Erianin salts, their preparation methods and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US6506739B1 (en) | Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino)phosphoramidates as antitumor agents | |
| NO331833B1 (no) | Bis-(N'N'-bis-(2-halogenetyl)amino)-fosforamidat-forbindelser, farmasoytisk preparat omfattende slike forbindelser, anvendelse av forbindelsene som antitumormiddel, og fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene | |
| WO1998009668A2 (en) | Use of amphiphiles as phosphatidyl choline synthesis inhibitors | |
| US4544501A (en) | Bis(2,2-dimethyl-1-aziridinyl)phosphinic amides for use in the treatment of tumors | |
| US4897503A (en) | 1,1,2-triaryl-1-alkene derivatives | |
| AU2001261153A1 (en) | Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino) phosphoramidates as antitumor agents | |
| Sosnovsky et al. | In the Search for New Anticancer Drugs. 27. Synthesis and Comparison of Anticancer Activity in Vivo of Amino Acids, Carbohydrates, and Carbohydrate-Amino Acid Conjugates Containing the [N′‐(2‐chloroethyl)‐N′‐nitrosoamino] carbonyl group | |
| NO178729B (no) | Terapeutisk aktive sukkerderivater | |
| CN102766165A (zh) | 合成钼蝶呤前体z衍生物的方法 | |
| EP2097139A1 (en) | 2-{[2-(substituted amino)ethyl]sulfonyl}ethyl n,n,n',n'-tetrakis(2 -chloroethyl)phosphorodiamidates |