NO178729B - Terapeutisk aktive sukkerderivater - Google Patents
Terapeutisk aktive sukkerderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO178729B NO178729B NO931167A NO931167A NO178729B NO 178729 B NO178729 B NO 178729B NO 931167 A NO931167 A NO 931167A NO 931167 A NO931167 A NO 931167A NO 178729 B NO178729 B NO 178729B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- compound
- tetradecanoyl
- chloroform
- tetradecanoylamino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 174
- -1 N-dodecanoylglycyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 68
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 57
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 50
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 32
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N CD3OD Substances [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 7
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N tetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- LPWCRLGKYWVLHQ-UHFFFAOYSA-N tetradecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O LPWCRLGKYWVLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KTDXBSZMCLIHCO-UHFFFAOYSA-N 8-benzamidooctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 KTDXBSZMCLIHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 3
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- MLUOZIHTOKBPMV-QGZVFWFLSA-N (2R)-3-diphenoxyphosphoryloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyloxyamino]propanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)ON[C@H](COP(=O)(OC1=CC=CC=C1)OC1=CC=CC=C1)C(=O)O MLUOZIHTOKBPMV-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- XIXKMSRXBYUXOF-ZGTCLIOFSA-N (4r)-2-benzyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XIXKMSRXBYUXOF-ZGTCLIOFSA-N 0.000 description 2
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 2
- 101100029577 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CDC43 gene Proteins 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical group C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-NJFSPNSNSA-N dodecane Chemical group CCCCCCCCCCC[14CH3] SNRUBQQJIBEYMU-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 2
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LDERFNFRJLQIAC-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[benzyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N([C@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LDERFNFRJLQIAC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BKGXYBWSQMBZEZ-PIJUOVFKSA-N (3r)-2-benzyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BKGXYBWSQMBZEZ-PIJUOVFKSA-N 0.000 description 1
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDOYSOZQLHIRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(octanoylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound CCCCCCCC(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CXDOYSOZQLHIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGJMIDSETCIHMH-UHFFFAOYSA-N 2-[dodecanoyl(dodecyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCN(CC(O)=O)C(=O)CCCCCCCCCCC GGJMIDSETCIHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HCHZQSBSCGUKAA-UHFFFAOYSA-N 4-(octanoylamino)benzoic acid Chemical compound CCCCCCCC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HCHZQSBSCGUKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQLDNJKHLQOJGE-UHFFFAOYSA-N 4-octylbenzoic acid Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZQLDNJKHLQOJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPOVERXQMOZGK-UHFFFAOYSA-N 6-(4-ethylphenyl)hexanoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(CCCCCC(O)=O)C=C1 QAPOVERXQMOZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFCIOBCYMAQQBT-UHFFFAOYSA-N 6-benzamidohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 LFCIOBCYMAQQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000052583 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc8 Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- GKDODIRQBNKURF-XMMPIXPASA-N C(C1=CC=CC=C1)N([C@H](COP(=O)(OC1=CC=CC=C1)OC1=CC=CC=C1)C(=O)O)OC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N([C@H](COP(=O)(OC1=CC=CC=C1)OC1=CC=CC=C1)C(=O)O)OC(=O)OC(C)(C)C GKDODIRQBNKURF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000912124 Homo sapiens Cell division cycle protein 23 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000632319 Homo sapiens Septin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 101100059543 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CDC53 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100027981 Septin-7 Human genes 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical group CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- OZTFFFCPSUOLEJ-KXCAZCGQSA-N dibenzyl 3-[(2s,3r,4r,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(tetradecanoylamino)oxan-2-yl]oxypentanedioate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC(CC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OZTFFFCPSUOLEJ-KXCAZCGQSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000909 electrodialysis Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BGHCVCJVXZWKCC-NJFSPNSNSA-N tetradecane Chemical group CCCCCCCCCCCCC[14CH3] BGHCVCJVXZWKCC-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008501 α-D-glucopyranosides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny forbindelse som kan anvendes som et middel for behandling av flerorganisk insuffisiens. Mer spesielt vedrører oppfinnelsen et nytt amin-sukkerderivat som inhiberer TNF-induksjon av human makrofag ved hjelp av endotoksin, og anvendes derfor i behandlingen av multiorganisk insuffisiens.
Akutte pulmonære lesjoner eller multiorganisk insuffisiens er sykdommer med en ekstremt høy dødelighet, og inngående studier er gjennomført på disse sykdommer med hensyn til patologi, tidlig diagnose og behandling. Inntreden av disse sykdommer følger ofte etter eller opptrer samtidig med infeksjonssykdom-mer. I slike tilfeller betraktes endotoksin til å spille en viktig rolle. Endotoksin er kjent til å aktivere fagocytter, som makrofager, og forskjellige cytokiner som er avledet gjennom aktiveringen betraktes til å ta del i symptomene.
Cytokiner som i stor grad er implisert i pulmonære lesjoner eller multiorganisk insuffisiens inkluderer TNF (tumornekrose-faktor), interleukiner osv. Disse cytokiner er blitt bekref-tet til å indusere en akutt pulmonær lesjon i dyreforsøk.
Undersøkelser er nå blitt rettet mot monoklonale antistoffer overfor endoksin eller TNF som lovende profylaktiske midler eller som midler for behandling av de ovennevnte sykdommer. Mens deres effektivitet i dyremodeller er fastslått, er en suffisient klinisk behandling fremdeles ikke blitt etablert.
Som et resultat av omfattende søken etter en forbindelse som kan anvendes klinisk til å gi utmerket virkningsfullhet i behandlingen av de ovennevnte sykdommer, har man nå funnet at en forbindelse representert ved formelen (I) som vist i det etterfølgende oppfyller formålet med å inhibere TNF-derivasjon av human makrofag ved endotoksin.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse som er representert ved formel (I):
hvor R<1> representerer -CO-Z<1->N(Z<11>)-CO-Z<2>-H eller -CO-Z<3>-H, hvor Z<1>, Z<2> og Z<3> hver representerer en alkylengruppe med fra 1 til 20 karbonatomer, en fenylengruppe eller en kombinasjon derav, og Z<11> representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 20 karbonatomer som kan være substituert med en fenylgruppe, en fenylgruppe som kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 20 karbonatomer eller en alkylengruppe med fra 1 til 20 karbonatomer som kan inneholde en fenylengruppe deri, R2 representerer -CO-Z<4->N(Z<12>) -CO-Z<5>-H, -CO-Z<6>-H eller et hydrogenatom hvor Z<4>, Z<5> og Z<6> hver har de samme betydninger som Z<1>, og hvor Z<12> har den samme betydning som Z<11>, Q<1> og Q<2> representerer hver en karboksylgruppe eller en fosfonoksygruppe, Q<3> representerer et hydrogenatom, en karboksylgruppe eller en fosfonoksygruppe, m representerer 0 eller et helt tall fra 1 til 20, n representerer 0 eller et helt tall fra 1 til 20, Y<1> representerer en alkylengruppe med fra 1 til 10 karbonatomer som kan inneholde en eller flere substituenter valgt fra -OCOR<11> og -NHCOR<12> hvor R<11> representerer -Z<13> eller -Z<7->N(Z<14>) -CO-Z<8>-H hvor Z<7> og Z<8> hver har den samme betydning som Z<1>, og hvor Z<13> og Z<14> hver har den samme betydning som Z<11>, og hvor R<12> representerer -Z<15> eller -Z<9->N(Z<16>)-C0-Z<10->H hvor Z9 og Z<10> hver har den samme betydning som Z<1>, og Z15 og Z<16> hver har den samme betydning som Z<11>,
og et salt derav.
I formelen (I) er spesifikke eksempler på gruppene som er representert ved R<1> tetradekanoyl, dodekanoyl, dekanoyl, N-dodekanoylglycyl, N-dodekanoylsarkosyl, 6-oktanoylaminoheksanoyl, 8-heksanoylaminooktanoyl, 6-benzoylaminoheksanoyl, 8-benzoylaminooktanoyl, p-oktanoylaminobenzoyl, 8-fenyloktano-yl, p-oktylbenzoyl og N-dodekanoyl-N-dodecylglycyl. Videre er det særlig foretrukket at det totale antall karbonatomer i Z<1 >og Z<2> er fra 10 til 16 og at Z<3> er en acylgruppe med fra 10 til 16 karbonatomer.
Spesifikke eksempler på gruppene som er representert ved R<2> er et hydrogenatom og tetradekanoyl, dodekanoyl, dekanoyl, N-dodekanoylglycyl, N-dodekanoylsarkosyl, 6-oktanoylaminoheksanoyl, 8-heksanoylaminooktanoyl, 6-benzoylaminoheksanoyl, 8-benzoylaminooktanoyl, p-oktanoylaminobenzoyl, 8-fenyloktanoy1, p-oktylbenzoyl og N-dodekanoyl-N-dodecylglycyl. Videre er det særlig foretrukket at det totale antall karbonatomer i Z<4> og Z<5> er fra 10 til 16 og at Z<6> er en acylgruppe med fra 10 til
16 karbonatomer.
Spesifikke eksempler på gruppene som er representert ved Z<1>, Z<2>, Z3, Z<4>, Z<5>, Z<6>, Z<7>, <Z8,> Z<9> og Z10 er fenylen (-C6H4-), metylen (-CH2-) , etylen (-CH2CH2-) , tetrametylen (-(CH2)4-), pentamety-len (-(CH2)5-), heksametylen (-(CH2)6-), heptametylen (-(CH2)7-), nonametylen (-(CH2)9-), undekametylen (-(CH2)U-), dodekametylen (-(CH2)12-) og tridekametylen (-(CH2)13-), og grupper med formlene -CH2C6H4-, -(CH2)7C6H4- og -CH2C6H4CH2-.
Spesifikke eksempler på gruppene som er representert ved Z<11>, Z12, Z13, Z14, Z1<5> og Z<16> inkluderer fenyl subst i tuer te eller usubstituerte alkylgrupper, f.eks. metyl, etyl, pentyl, heptyl, nonyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, benzyl, 3-fenyl-propyl, 5-fenylpentyl og 7-fenylheptyl, alkylsubstituerte eller usubstituerte fenylgrupper som f.eks. p-heksylfenyl, p-oktylfenyl og p-decylfenyl, alkylengrupper med eller uten fenylen som f.eks. 7-(p-toluyl)heptyl og 3-(butylfenyl)propyl, og et hydrogenatom.
Spesifikke eksempler på gruppen -OCOR<11> er dekanoyloksy, dodekanoyloksy, tetradekanoyloksy, 8-fenyloktanoyloksy, 6-benzoylaminoheksanoyloksy, N-dodekanoylglycyloksy, N-dode-kanoylsarkosyloksy, 6-oktanoylaminoheksanoyloksy, 8-heksanoyl-aminooktanoyloksy, 6-benzoylaminoheksanoyloksy, 8-benzoyl-aminooktanoyloksy, p-oktanoylaminobenzoyloksy, 8-fenyloktanoyloksy, p-oktylbenzoyloksy og N-dodekanoyl-N-dodecylglycyl-oksy. Det er videre særlig foretrukket at det totale antall karbonatomer i gruppen -OCOR<11> unntatt for Z<14> er fra 10 til 16.
Spesifikke eksempler på gruppen -NHCOR<12> er dodekanoylamino, tetradekanoylamino, N-dodekanoylglycylamino, N-dodekanoyl-sarkosylamino, 6-oktanoylaminoheksanoylamino, 8-heksanoyl-aminooktanoylamino, 6-benzoylaminoheksanoylamino, 8-benzoyl-aminooktanoylamino, p-oktanoylaminobenzoylamino, 8-fenylokta-noylamino, p-oktylbenzoylamino og N-dodekanoyl-N-dodecyl-glycyldodekanoylamino. Videre er det særlig foretrukket at det totale antall karbonatomer i gruppen -NHCOR<12>, unntatt for Z<16>, er fra 10 til 16.
Når Y<1> inneholder to eller flere substituenter valgt fra -OCOR<11> og -NHCOR<12>, kan enhetene representert ved R<11> eller R<12 >være like eller forskjellige og de kan være en vilkårlig valgt kombinasjon, for eksempel en kombinasjon av tetradekan- og dodekangrupper, en kombinasjon av tetradekan- og dodekanoyl-aminometylgrupper, en kombinasjon av tetradekan-, dodekan- og dekangrupper, og en kombinasjon av to tetradekangrupper og en dodekangruppe. Videre er det særlig foretrukket at Y<1> er en etylen- eller propylengruppe som inneholder en eller to substituenter valgt fra -OCOR11 og -NHCOR<12>.
Forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse skal
illustreres mer detaljert ved hjelp av spesifikke eksempler på forskjellige substituentgrupper og deres kombinasjoner. I det etterfølgende er kompliserte grupper representert ved symboler eller forkortelser som vist i det etterfølgende. Grupper
andre enn dem som er spesifikt illustrert i det etterfølgende kan også være uttrykt ved anvendelse av slike symboler eller forkortelser i kombinasjon.
Symboler eller forkortelser:
-C14: Tetradekanoyl (-CO (CH2) 12CH3)
-GlyC12 : N-dodekanoylglycyl ( -COCH2NHCOCH (CH2) 10CH3) -COCH(NHC14)CH2CH2COOH: 4-karboksy-2-(tetradekanoylamino) butanoyl
(-COCH (NHCO (CH2) 12CH3) CH2) CH2COOH)
-COCH (NHC14) CH2OPO (OH) 2: 3-f osf onoksy-2-tetradekanoylamino
(-COCH (NHCO (CH2) 12CH3) CH2) OPO (OH) 2)
-C8NBz: 8-benzoylaminooktanoyl (-CO (CH2) 7NHCOC6H5) -C6NC8 : p-oktanoylaminobenzoyl (-COC6H4NHCO (CH2) 6CH3) -C6NC8: 6-oktanoylaminoheksanoyl (-CO (CH2) 5NHCO(CH2) 6CH3) -C6NBz: 6-benzoylaminoheksanoyl (-CO (CH2) sNHCOC6H5) -SarC12: N-dodekanoylsarkosyl (-COCH2N (CH3) CO (CH2) 10CH3)
Eksempler på grupper:
-CO-Y1 -Q1: -COCH2CH2CH (NHC14 ) COOH, -COCH2CH(OC14 )COOH, -COCH2CH (OC8NBZ) COOH,
-COCH(0C8NBZ)CH(OC8NBz)COOH,
-COCH2CH (NHC8NBz ) CH2COOH,
-COCH (NHSarCl 2) CH2CH2COOH,
-COCH (NHC 14 ) CH2CH2COOH, -COCH(NHC14 ) CH2COOH,
-COCH (NHC6NBz ) CH2CH2COOH,
-COCH (NHC 8C6H5) CH2CH2COOH,
-COCH (NHBzNC8 ) CH2CH2COOH,
-COCH (NHC8NBz ) CH2COOH,
-COCH (NHC8NBz )CH2CH2COOH, -COCH(NHC8NBZ)CH(OGlyCl2)COOH, og
-COCH(NHC14)CH(OC14)COOH
R<1> eller R<2>: -C14, -C12, -GlyC12, BzNC8, -C6NC8,
-SarC12 og -C6NBz
Q2 eller Q<3>: -OPO(OH)2, -COOH og H
Eksempler på kombinasjoner av grupper i formel ( I):
Saltene av forbindelsen formel (I) inkluderer salter med et alkalimetall, f.eks. natrium og kalium, et jordalkalimetall, f.eks. kalsium og magnesium, ammoniakk, et organisk amin f.eks. trietylamin, pyridin, N-metylglukamin og tris(hydroksy-metyl) aminometan, osv.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til det etterfølgende reaksjonsskjema:
hvor Q10 og Q2<0> hver representerer en beskyttet karboksylgruppe eller en beskyttet fosfonoksygruppe, Q<30> representerer en beskyttet karboksylgruppe, en beskyttet fosfonoksygruppe eller et hydrogenatom, R<20> representerer en hydroksylbeskyttende gruppe, -CO-Z<4->N(Z12)-CO-Z<5>-H eller -CO-Z<6>-H, og Y<1>, Z<4>, Z<5>, Z<6 >og Z<12> er som angitt over.
Beskyttelsesgrupper for en karboksylgruppe inkluderer en benzylgruppe osv., som kan være substituert med et halogenatom, en nitrogruppe eller en lavere alkoksygruppe osv. Beskyttelsesgrupper for en fosfonoksygruppe inkluderer en fenylgruppe, en benzylgruppe osv. som hver kan være substituert med et halogenatom, en nitrogruppe, en lavere alkoksygruppe osv.
Beskyttelsesgrupper for en hydroksylgruppe inkluderer en benzylgruppe, en benzyloksykarbonylgruppe osv. som hver kan være beskyttet med et halogenatom, en nitrogruppe, en lavere alkoksygruppe osv., og en trikloretoksykarbonylgruppe.
Forbindelsen med formel (I) kan fremstilles ved frigivelse av beskyttelsesgruppene på karboksyl- og/eller fosfonoksygruppene og ved frigivelse av beskyttelsesgruppen på hydroksylgruppen
dersom den er tilstede. Fjerning av disse beskyttelsesgrupper kan passende gjennomføres ved hjelp av en katalytisk reduksjon av forbindelsen med formel (II) i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran, metanol, etanol, eddiksyre eller vann, eller en
blanding derav, i en hydrogenatmosfære i nærvær av en katalysator som palladium-sort, palladium-på-karbon og platinadioksyd.
Når forbindelsen med formel (II) bærer en trikloretoksykarbonylgruppe som en hydroksylbeskyttende gruppe og andre beskyttelsesgrupper, gjennomføres reaksjonen generelt ved at tri-kloretoksykarbonylgruppen først frigis ved behandling med sinkpulver i eddiksyre og hvoretter de andre beskyttelsesgrupper frigis.
Om ønsket kan den oppnådde forbindelse renses, for eksempel ved kolonnekromatografi på silikagel og deretter underkastes avsalting ved elektrisk dialyse, syrepresipitering, en behandling med en ionebytterharpiks osv.
Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles i form av dets salt ved hjelp av en passende metode, for eksempel ved tilsetning av en nødvendig mengde av en base etterfulgt av presipitering eller frysetørking.
Idet forbindelsen i henhold til oppfinnelsen omfatter en forbindelse med en cc-konfigurasjon og en forbindelse med en P~konfigurasjon i 1-stillingen i sukkerdelen, vil forbindelsen med en a-konfigurasjon utvise overlegen virkning i mange tilfeller.
Utgangsforbindelsen med formel (II) kan fremstilles ved reaksjon A eller B som vist under.
Reaksjon A:
Forbindelsen med formel (II) kan fremstilles ved esterkonden-sering mellom den primære hydroksylgruppen i 6-stillingen i forbindelse 1 og karboksylgruppen i forbindelse 2 ved hjelp av en syrekloridmetode eller en karbodiimidmetode osv. I en karbodiimidmetode med anvendelse av et kondenseringsmiddel som disykloheksylkarbodiimid, kan reaksjonen aksellereres ved at man ytterligere anvender en katalysator som f.eks. 4-dimetylaminopyridin, eller et aktivt esterdannende reagens som f.eks. 1-hydroksybenzotriazol.
Reaksjon B:
Forbindelsen med formel (II) hvor Yl bærer en rest som er representert ved -NHC0R12 kan også fremstilles som følger:
hvor Y<10> representerer en alkylengruppe som inneholder minst én beskyttet aminogruppe og som- ytterligere kan inneholde én eller flere substituenter valgt fra -OCOR<11> og -NHCOR<12>, Y20 representerer den samme gruppen som Y<10> unntatt at beskyttelsesgruppen til den beskyttede aminogruppe tilstede i Y<10> er fjernet, og R<11> og RH<12> er som angitt over.
Forbindelse 2a som har en beskyttet aminogruppe kondenseres med forbindelse 1 på samme måte som i reaksjon A. Den amino-beskyttende gruppe i den oppnådde forbindelse (Ila) frigis for eksempel ved behandling med trifluoreddiksyre eller med sinkpulver i eddiksyre. Den oppnådde forbindelse (Ilb) reageres deretter med en karboksylsyre R<12>COOH i henhold til en syrekloridmetode, en karbodiimidmetode, en Eintopf-metode, en aktiv estermetode osv. for å oppnå forbindelsen med formel (II) som har -NHCOR<12>.
Aminobeskyttelsesgruppene inkluderer dem som vanligvis anvendes innen teknikkens stand, f.eks. en t-butoksykarbonyl-gruppe, en trikloretoksykarbonylgruppe og en metoksybenzyl-oksykarbonylgruppe.
Utgangsforbindelsen 1 kan syntetiseres i overensstemmelse med fremgangsmåter som angitt i litteraturen (f.eks. T. Kusama et al, Chem. Pharm. Bull., vol. 38, s. 3366 (1990) og ibid, vol. 39, s. 3244 (1991)) eller analoge fremgangsmåter.
Utgangsforbindelsen 2 eller 2a kan lett syntetiseres fra karboksyl syrederivater som har en aminogruppe og/eller en hydroksylgruppe og/eller en karboksylgruppe, f.eks. vinsyre, gluta-minsyre og serin. En aminobeskyttelsesgruppe, f.eks. en t-butoksykarbonylgruppe eller en 2,2 , 2-trikloretoksykarbonylgruppe eller en acylgruppe representert ved R12C0- kan for eksempel innføres i en aminholdig forbindelse, eller en acylgruppe representert ved R<n>CO- eller en beskyttet fosfonoksygruppe kan innføres i en hydroksylholdig forbindelse. Når man starter med en forbindelse som har to karboksylgrupper, kan en ønsket forbindelse oppnås ved at en av disse beskyttes med en benzylgruppe eller en lignende beskyttelsesgruppe.
Noen av utgangsforbindelsene som anvendes i den ovennevnte syntese er kommersielt tilgjengelige. Syntesen av utgangsforbindelsene er illustrert i undereksemplene som beskrevet i det etterfølgende.
Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse utviser utmerket aktivitet som inhiberer TNF-derivasjon ved endotoksin. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er derfor anvendbare for behandling og profylakse av multiorganisk insuffisiens.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan tilføres oralt eller parenteralt ved for eksempel injeksjon.
For intravenøs injeksjon kan forbindelsen i henhold til oppfinnelsen anvendes i en dose fra 0,1 til 30 mg i en voksen person pr. døgn, skjønt større eller mindre doser kan variere avhengig av formålet for tilførselen (terapeutisk anvendelse eller forebyggende anvendelse osv.) og symptomene.
Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan utformes til forskjellige farmasøytiske preparater sammen med hjelpestoffer som stabilisatorer og isotoniserende midler. Preparatene kan fremstilles ved hjelp av kjente konvensjonelle teknikker.
Den foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives mer detaljert med henvisning til eksempler. Alle prosentandeler er uttrykt i vekt dersom ikke annet er indikert.
UNDEREKSEMPEL 1
Fremstilling av monobenzyl-2,3-bis-O-tetradekanoyl-L-tartrat
I 20 ml etylacetat ble det oppløst 1,48 g monobenzyl-L-tartrat og 1,35 g fenacylbromid og 0,94 ml trietylamin ble tilsatt til oppløsningen ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring ved denne temperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket påfølgende med vann, IN saltsyre, en 5 % vandig natriumhydro-genkarbonatoppløsning og en mettet, vandig natriumkloridopp-løsning, og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmid-delet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (elueringsmiddel: kloroform:aceton=19:1, som underveis ble endret til 9:1) for å oppnå 2,10 g benzylfenacyl-L-tartrat som en lysegul oljeaktig substans.
[a]2,5: +1,3' (c=l,2, kloroform)
<1>H-NMR (CDC?3/TMS) S: 3.0 (2Hr br), 4.81 (2H, m) , 5.30
(2H, s), 5.49 (2H, s), 7.2-8.0
(10H, m)
I 30 ml tørket metylenklorid ble det oppløst 2,01 g av det oppnådde benzylfenacyl-L-tartrat og 3,33 g tetradekanoylklorid, 1,09 ml pyridin og 0,14 g 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt dertil under avkjøling på is, etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i en time. Reaksjonsblandingen ble vasket påfølgende med vann, IN saltsyre og en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (elueringsmiddel: heksan:etylacetat=9:1, forandret underveis til 4:1) for å oppnå 3,81 g benzylfenacyl-2,3-bis-O-tetradekanoyl-L-tartrat som et hvitt voksaktig faststoff. Smp.: 51-52<*>C
[CC]25: +12,0' (c=2,5, kloroform)
IR (KBr) v,^: 1770, 1750, 1705, 1210, 1150 cm"<1>
'h-NMR (CDC23/TMS) 6: 0.88 (6H, s-t), 1.25 (40H, s), 2.1-2.7 (4H, m), 5.19 (1H, AB type d,
J=16Hz), 5.21 (2H, s-ABq), 5.57
(1H, AB type d, J=16Hz), 5.87 (1H,
d, J=3Hz), 5.93 (1H, d, J=3Hz),
7.3-7.9 (10H, m)
I 40 ml eddiksyre. ble det oppløst 3,404 g av den oppnådde forbindelse og 2,0 g sinkpulvef ble tilsatt dertil etterfulgt av kraftig omrøring ved romtemperatur. To timer senere ble blandingen oppvarmet til 50 "C og omrørt i 3 timer med tilsetning av tre porsjoner sinkpulver på 1 g. Uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering og filtratet ble vasket med kloroform og destillert under redusert trykk for å fjerne løsnings-middelet. Toluen ble tilsatt til resten og deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Toluentilsetning og fjerning ble gjentatt, og resten ble fortynnet med kloroform, vasket med IN saltsyre og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform inneholdende metanol i en konsentrasjon på 2 %, forandret underveis til 10 %) for å
oppnå 2,88 g monobenzyl-2, 3-bis-O-tetradekanoyl-L-tartrat som en fargeløs oljeaktig substans.
[a]<2>,<5>: +9,8<*> (c=l,9, kloroform)
<1>H-NMR (CDC«3/TMS) 5: 0.88 (6H, t, J=7Hz), 1.25 (40H, s),
1.4-1.6 (4H, m), 2.1-2.4 (4H, m) ,
5.07 (1H, AB type d, J=12Hz), 5-18
(1H, AB type d, J=13Hz), 5.59 (1H,
br), 5.92 (1H, br), 7.27 (5H, m)
UNDEREKSEMPEL 2
Fremstilling av N-t-butoksykarbonyl-O-difenylfosfono-D-serin
I 30 ml tørket metylenklorid ble det oppløst 3,75 g benzyl-N-t-butoksykarbonyl-D-serin og 1,23 ml pyridin, 1,86 g 4-dimetylaminopyridin og 4,09 g difenylfosforkloridat ble påføl-gende tilsatt dertil ved romtemperatur etterfulgt av omrøring ved denne temperatur i tre timer. Reaksjonsblandingen ble vasket påfølgende med IN saltsyre og en mettet, vandig natriumkloridoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (elueringsmiddel: 2 % acetonholdig kloroform) for å oppnå 5,38 g benzyl-N-t-butoksykarbonyl-O-difenylfosfono-D-serin som et hvitt faststoff. Smp.: 108-109<*>C.
[a]2,5: -14,8<*> (c=l,2, kloroform)
IR (KBr) v^: 3300, 1750, 1710, 1590, 1530, 1490 cm"<1>
<X>H-NMR (CDC?3/TMS) S: 1.42 (9H, s), 4.5-4.7 (3H, m) , 5.07
(1H, AB type d, J=12Hz), 5.16 (1H,
AB type d, J=12Hz), 5.39 (1H, d,
J=8Hz), 7.1-7.4 (15H, m)
I 40 ml tetrahydrofuran ble det opplost 5,19 g av den oppnådde forbindelse og 200 mg 10 % palladium-på-karbon ble tilsatt dertil etterfulgt av kraftig omrøring ved romtemperatur i en hydrogenstrøm i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet ble fjernet fra filtratet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble oppløst i etylacetat og ekstrahert med en 5 % vandig natriumhydrogenkarbo-natoppløsning. Det vandige lag ble justert til pH 2 til 3 med en vandig sitronsyreoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloridopp-løsning. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk for å oppnå 4,11 g av tittelforbindelsen som en fargeløs oljeaktig substans.
[CC]2,5: -32,3<*> (c=l,2, kloroform)
'H-NMR (CDC?3/TMS) 6: 1.42 (9H, s), 4.56 (2H, m) , 4.67
(1H, m), 5.54 (1H, d, J=7Hz), 7.15-
7.4 (10H, m)
UNDEREKSEMPEL 3
Fremstilling av cc-benzyl-N-tetradekanoyl-L-aspartat
I 20 ml vann ble det suspendert 447 mg OC-benzyl-L-aspartat og 1,34 g natriumhydrogenkarbonat ble oppløst deri. Til suspen-sjonen ble det tilsatt 1,09 ml tetradekanoylklorid under av-kjøling på is og, etter oppvarming til romtemperatur ble blandingen omrørt i fire timer. Til reaksjonsblandingen ble det videre tilsatt 0,81 ml tetrådekanoylklorid etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i ti timer. Reaksjonsblandingen ble gjort sur med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsnings-middelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (løsnings-middel: 2 % metanolholdig kloroform). Rekrystallisering fra et blandet løsningsmiddel av dietyleter og heksan ga 432 g av tittelforbindelsen.
Smp.: 78-80'C.
[a]25: +23 , 6" (c=0,6, kloroform)
VnMR (CDCC3/TMS) 8: 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.24 (20H, s),
1.59 (2H, m), 2.22 (2H, t, J=7Hz),
2.85 (1H7 dd, J=7Hz, 4Hz), 3.07
(1H, dd, J=7Hz, 4Hz), 4.92 (1H, m),
5.17 (1H, d, J=12Hz), 5.20 (1H, d,
J=13Hz), 6.62 (1H, d, J=8Hz), 7.3-7.37 (5H, m)
UNDEREKSEMPEL 4
Fremstilling av a-benzyl-O-tetradekanoyl-L-malat cc-benzyl-L-malat ble omdannet til en benzylfenacylester som deretter ble reagert med tetrådekanoylklorid og fenacylgruppen ble til slutt fjernet på samme måte som i undereksempel 1 for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs oljeaktig substans.
[CX]<25:><->16,5' (c=l,0, kloroform)
<]>H-NMR (CDCfj/TMS) 6: 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.25 (20H, m),
1.60 (2H, m), 2.36 (2H, m), 2.92
(2H, d, J=6Hz), 5.16 and 5.21 (hver 1H, AB type d, J=12Hz), 5.52 (1H,
t, J=6Hz), 7.3-7.4 (5H, m)
UNDEREKSEMPEL 5
Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l- (benzyloksykarbo-nylmetyl) etyl-6-0- [3-benzyloksykarbonyl-2R, 3R-bis (tetradekanoyloksy)propanoyl] -2-deoksy-3-0- (N-dodekanoylglycyl) -2-tetradekanoylamino-cc-D-glukopyranosid
I 5 ml tørket metylenklorid ble det oppløst 308 mg 2-benzyloksykarbonyl-l- (benzyloksykarbonylmetyl)etyl 2-deoksy-3-0-(N-dodekanoylglycyl)-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid, og 238 mg monobenzyl-2,3-bis-O-tetradekanoyl-L-tartrat og 4 mg 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble avkjølt på is og 81 mg dicykloheksylkarbodiimid og 50 mg 1-hydroksybenzotriazol ble tilsatt dertil etterfulgt av om-røring ved romtemperatur i 3 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 ml metanol etterfulgt av omrøring, og blandingen ble fortynnet med kloroform, vasket påfølgende med IN saltsyre, en 5 % vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og resten ble renset ved kolon-nekromatograf i på silikagel (elueringsmiddel: 5 % acetonholdig kloroform, endret underveis til 1 % metanolholdig kloroform) for å oppnå 2 94 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs oljeaktig substans.
[a]<2>,<5>: +26,2" (c=l,4, kloroform)
'H-NMR (CDC«3/TMS) 6: 0.88 (12H, t, J=6Hz), 1.25 (76H,
m), 1.5-1.7 (8H, m), 2.1-2.4 (8H,
m), 2.60 (1H, dd, J=16Hz, 7Hz),
2.68 (2H, m), 2.84 (1H, dd, J =
16Hz, 6Hz), 3.55 (1H, t, J=10Hz),
3.85 (1H, dd, J=18Hz, 5Hz) , 3.88
(1H, m), 4.10 (1H, dd, J=17Hz,
6Hz), 4.20 (1H, td, J=10Hz, 4Hz),
4.4 (3H, m), 4.88 (1H, d, J=4Hz),
5.00 (1H, t, J=10Hz), 5.05-5.25
(6H, m),, 573 og 5-80 (hver 1H, d,
J=3Hz), 6.40 (1H, t, J=5Hz)/ 6.61
(1H, d, J=9Hz), 7.33 (15H, m)
UNDEREKSEMPEL 6
Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksykarbo-nylmetyl) etyl - 6 -O- [ 4 -benzyloksykarbonyl -2R- (tet r adekanoy 1 - amino)butanoyl] -2-deoksy-3-0- (N-dodekanoylglycyl) -2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid
I 6 ml tørket metylenklorid ble det oppløst 380 mg 2-benzyloksykarbonyl-l- (benzyloksykarbonylmetyl)etyl-2-deoksy-3-0-(N-dodekanoylglycyl) -2-tetradekanoylamino-oc-D-glukopyranosid, og 143 mg y-benzyl N-t-butoksykarbonyl-D-glutamat og 5 mg 4-dimetylaminpyridin ble tilsatt til oppløsningen. Etter avkjøling med is ble 100 mg dicykloheksylkarbodiimid tilsatt dertil ettefulgt av omrøring ved den samme temperatur i 45 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 ml metanol etterfulgt av omrøring, og løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (elueringsmiddel: 5 % acetonholdig kloroform, endret underveis til 2 % metanolholdig kloroform) for å oppnå 334 mg av en gul oljeaktig substans.
Den oljeaktige substans (320 mg) ble oppløst i 4 ml tørket metylenklorid og 4 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt dertil under avkjøling med is etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i en time. Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Til resten ble tilsatt toluen etterfulgt av destillasjon under redusert trykk. Toluentilsetning og fjerning av løsningsmiddel ved destillasjon ble gjentatt for å oppnå en oljeaktig substans.
Separat ble 86 mg myristinsyre og 61 mg 1-hydroksybenzotriazol oppløst i 3 ml tørket tetrahydrofuran og 83 mg dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt til oppløsningen under avkjøling på is. Etter oppvarming til romtemperatur ble blandingen omrørt i to timer og de presipiterte krystaller ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble kombinert med en oppløsning av den oljeaktige substans som fremstilt over i 6 ml tørket metylenklorid under avkjøling på is, og 52 \ Ll trietylamin ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 17 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (elueringsmiddel: 5 % acetonholdig kloroform endret underveis til 1 % metanolholdig kloroform og tilslutt endret til 3 % metanolholdig kloroform) for å oppnå 309 mg av tittelforbindelsen som et voksaktig faststoff.
[a]2,<5>: +24., 5* (c=l,0, kloroform)
'H-NMR (CDCf3/TMS) 6: 0.88 (9H, t, J=7Hz), 1.24 (56H, m) ,
1.55-1.7 (6H, m), 2.02 (1H, m) ,
2.1-2.5 (9H, m), 2.59 (1H, dd,
J=17Hz, 7Hz), 2.67 (2H, m) , 2.87
(1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 3.63 (1H, t,
J=10Hz), 3.86 (1H, d~br), 3.93 (1H,
m), 4.12 (1H, d~br), 4.22 (1H, m),
4.30 (1H, dd, J=12Hz, 2Hz), 4.40
(2H, m), 4.56 (1H, m), 4.89 (1H, d,
J=4Hz), 5.04 (1H, t, J=10Hz), 5.12
(6H, m), 6.36 (1H, d, J=7Hz), 6.42
(1H, br), 6.63 (1H, d, J=9Hz), 7.34
(15H, m)
UNDEREKSEMPEL 7
Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-(1-benzyloksykarbo-nylmetyl)etyl-2-deoksy-6-0-[3-difenylfosfonoksy-2R-(tetradekanoylamino)propanoyl]-3-0-(N-dodekanoylglycyl)-2-tetra-dekanoy1amino-a-D-glukopyranosid
I 8 ml tørket metylenklorid ble det oppløst 43 6 mg 2-benzyloksykarbonyl-l- (benzyloksykarbonylmetyl)etyl-2-deoksy-3-0- (N-dodekanoylglycyl)-2-tetradekanoylamino-CX-D-glukopyranosid, og 203 mg N-t-butoksykarbonyl-O-difenylfosfono-D-serin og 6 mg 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt til oppløsningen. Etter avkjøling med is ble 115 mg dicykloheksylkarbodiimid tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 ml metanol etterfulgt av omrøring og løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt acetonitril, uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: 1 % metanolholdig kloroform) for å oppnå en gul viskøs oljeaktig substans.
Den oljeaktige substans (496 mg) ble oppløst i 5 ml tørket metylenklorid og 3 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt dertil. under avkjøling med is, etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i en time. Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt toluen, etterfulgt av destillasjon under redusert trykk. Toluentilsetning og fjerning av løsningsmiddel ved destillasjon ble gjentatt for å oppnå en oljeaktig substans.
Separat ble 124 mg myristinsyre og 88 mg 1-hydroksybenzotriazol oppløst i 3 ml tørket tetrahydrofuran og 119 mg dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt til oppløsningen under avkjøling på is. Etter oppvarming til romtemperatur ble blandingen omrørt i to timer og den utfelte krystall ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble kombinert med en oppløsning av den oljeaktige substans som fremstilt over i 6 ml tørket metylenklorid under avkjøling med is og 75 \ Ll trietylamin ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: 5 % acetonholdig kloroform, endret underveis til 1,5 % metanolholdig kloroform) for å oppnå 288 mg av tittelforbindelsen som en blekgul oljeaktig substans.
[a]2,5: +20,4<*> (c=l,0, kloroform)
<X>H-NMR (CDC«3/TMS) 8: 0-88 (9H, m), 1.24 (56H, m) , 1.5-
1.7 (6H, m), 2.1-2.3 (6H, m), 2.52-2.72 (3H, m), 2.86 (1H, dd, J=16Hz,
6Hz), 3.54 (1H, t, J=10Hz), 3.83
(1H, dd, J=18Hz, 5Hz), 3.93 (1H,
m), 4.10 (1H, dd, J=18Hz, 6Hz) ,
4.19 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J=12Hz,
2Hz), 4.35-4.5 (3H, m) , 4.64 (1H,
m), 4.85 (2H, d, J=4Hz og m) , 5.02
(1H, t, J=10Hz), 5.12 (4H, m), 6.47
(1H, br), 6.58 (1H, d, J=7Hz), 6.65
(1H, d, J=9Hz), 7.1-7.4 (20H, m).
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 2-karboksy-l- (karboksymetyl)etyl-6-0-[3-karboksy-2R, 3R-bis (tetradekanoyloksy)propanoyl] -2-deoksy-3-0- (N-dodekanoylglycyl) -2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid (forbindelse nr. 1)
I 30 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 252 mg 2-benzyloksykarbonyl-l- (benzyloksykarbonylmetyl)etyl-6-0-[3-benzyloksykarbonyl-2R,3R-bis(tetradekanoyloksy)propanoyl]-2-deoksy-3-0-(N-dodekanoylglycyl) -2-tetradekanoylamino-cc-D-glukopyranosid, og 50 mg 10 % palladium-på-karbon ble suspendert i oppløsningen etterfulgt av kraftig omrøring i en hydrogenstrøm ved romtemperatur i 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble renset ved tynnsjiktkromatografi (TLC) (utviklende løsningsmiddel: kloroform:metanol:vann= 6:4:0,15, uttrykt i volum) og deretter behandlet med en sterkt sur ionebytterharpiks (Dowex 50W-X2) (H+ type, produsert av Dow Chemical Co.). Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og resten ble oppløst i dioksan og frysetørket til å gi 108 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver. Smeltepunktet var uklart.
[Ot]2,5: +21,6° (c=0,5, kloroform:metanol=3:1, uttrykt i volum)
IR (KBr) v^: 3400, 1750, 1645, 1545, 1470, 1205 cm"<1>
^-NMR (CDCe3-CD3OD (1:1)/TMS) 6:
0.89 (12H, t, J=7Hz), 1.28 (76H, s), 1.5-1.7
(8H, m), 2.2-2.3 (4H, m), 2.4-2.5 (4H, m), 2.68
(3H, m), 2.80 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 3.90 og 3.96 (hver 1H, AB type d, J=18Hz), 3.97 (1H, m),
4.17 (1H, dd, J=llHz, 3Hz), 4.35-4.5 (3H, m),
4.95 (1H, d, J=3Hz), 5.06 (1H, t, J=10Hz), 5.78
(2H, br).
EKSEMPEL 2
Fremstilling av 2-karboksy-l- (karboksymetyl)etyl-6-O-[ 4-karboksy- 2R- (tetradekanoylamino)butanoyl] -2-deoksy-3-0- (N-dodekanoylglycyl) -2-tetradekanoylamino-cc-D-glukopyranosid (forbindelse nr. 2)
I 30 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 293 mg 2-benzyloksykarbonyl-l- (benzyloksykarbonylmetyl)etyl-6-0-[4-benzyloksykarbonyl-2R-(tetradekanoylamino)butanoyl]-2-deoksy-3-0-(N-dodekanoylglycyl) -2-tetradekanoylamino-cc-D-glukopyranosid, og 80 mg 10 % palladium-på-karbon ble tilsatt dertil etterfulgt av kraftig omrøring i en hydrogenstrøm ved romtemperatur i to timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsnings-middelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble renset ved TLC (utviklende løsningsmiddel: kloroform:metanol:vann=6:4:0,6, uttrykt i volum) og deretter behandlet med en sterkt sur ionebytterharpiks (Dowex 50W-X2)
(H+ type). Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og resten ble oppløst i dioksan og frysetørket til å gi 177 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver. Produktet hadde et uklart smeltepunkt og ble kararneIlignende ved omtrent 125' til 130"C.
[Ct]": +30,3' (c=0,5, kloroform:metanol=3 :1, uttrykt i volum)
IR (KBr) v^: 3350, 1730, 1650,1545, 1210 cm"<1>
<1>H-NMR (CDC?3-CD3OD (1:1)/TMS) S:
0.89 (9H, t, J=7Hz), 1.27 (56H, s), 1.55-1.7
(6H, m), 2.01 (1H, m) , 2.15-2.3 (7H, m), 2.44
(2H, t, J=7Hz), 2.67 (3H, m) , 2.80 (1H, dd,
J=16Hz, 7Hz), 3.65 (1H, t, J=10Hz), 3.90og
3.97 (hver 1H, AB type d, J=l8Hz), 4.00 (1H, m),
4.16 (1H, dd, J=llHz, 3Hz), 4.35 (1H, dd,
J=12Hz, 5Hz), 4.44 (2H, m), 4.52 (1H, dd, J=8Hz,
6Hz), 4.99 (1H, d, J=4Hz), 5.07 (1H, t, J=10Hz)
EKSEMPEL 3
Fremstilling av 2-karboksy-1-(karboksymetyl)etyl-2-deoksy-3-0- (N-dodekanoylglycyl) -6-0- [3-fosfonoksy-2R- (tetradekanoylamino)propyl] -2 -tetradekanoylamino-cc-D-glukopyranosid
(forbindelse nr. 3)
I 30 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 259 mg 2-benzyloksykarbonyl-l- (benzyloksykarbonylmetyl) etyl-2-deoksy-6-0- [3-difenylfosfonoksy-2R- (tetradekanoylamino)propanoyl] -3-0- (N-dodekanoylglycyl) -2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid, og 70 mg 10 % palladium-på-karbon ble tilsatt dertil etterfulgt av kraftig omrøring i en hydrogenstrøm ved romtemperatur i to timer. Til reaksjonsblandingen ble det videre tilsatt 140 mg platinadioksyd etterfulgt av kraftig omrøring i en hydrogen-strøm ved romtemperatur i 24 timer. Katalysatorene ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble renset ved TLC (utviklende løsningsmiddel: kloroform:metanol:vann=6 :4:0,8) og deretter behandlet med en sterkt sur ionebytterharpiks (Dowex 50W-X2) (H+ type). Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og resten ble oppløst i dioksan og frysetørket til å gi 117 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver. Produktet hadde et uklart smeltepunkt og ble brunt ved omtrent 145<*>C.
[a]2,5: +27,1' (c=0,5, klorof orm: metanol = 3 :1, uttrykt i volum)
IR (KBr) v^: 3350, 1745, 1720, 1645, 1550, 1210, 1030 cm"<1>
1H-NMR (CDCe3-CD3OD (1:1)/TMS) S:
0.89 (9H, t, J=7Hz), 1.27 (56H, s~m) , 1.5-1.7
(6H, m), 2.2-2.3 (6H, m) , 2.67 (3H, m), 2.80
(1H, dd, J=16Hz, 7Hz), 3.62 (1H, t, J=10Hz),
3.90 (1H, AB type d, J=18Hz), 3.95 (1H, AB type d, J=18Hz), 4.01 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J=llHz,
4Hz), 4.23 (1H, m), 4.4-4.5 (4H, m), 4.80 (1H,
m), 5-00 (1H, d, J=4Hz), 5-07 (1H, t, J=10Hz)
EKSEMPEL 4
Trinn 1: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyl-oksykarbonylmetyl)etyl-6-0-[2R-(8-benzoylamino-okotanoylamino)-4-benzoyloksykarbonylbutanoyl]-2-deoksy-3-O-(N-dodekanoylglycyl)-2-tetradekanoylamino-oc-D-glukopyranos id
2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksykarbonylmetyl)etyl-6-0-[4-benzoyloksykarbonyl-2R-(t-butoksykarbonylamino)butanoyl]-2-deoksy-3-O- (N-dodekanoylglycyl) -2-tetradekanoylamino-CC-D-glukopyranosid (fremstilt fra 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyl-oksykarbonylmetyl) etyl 2-deoksy-3-0-(N-dodekanoylglycyl)-2-tetradekanoylamino-Oc-D-glukopyranosid og y-benzyl N-t-butoksykarbonyl-D-glutamat på samme måte som i undereksempel 6) som veide 374 mg ble reagert med 117 mg 8-benzoylaminooktansyre på samme måte som i undereksempel 6 for å oppnå 312 mg av tittelforbindelsen som et hvitt voksaktig faststoff.
[a]2,5: +25,8<*> (c=l,l, kloroform)
<X>H-NMR (CDCfi3/TMS) 8: 0.87 (6H, t, J=7Hz), 1.24 (44H, m),
1.60 (8H, m), 2.01 (1H, m) , 2.16
(5H, m), 2.24 (2H, t, J=7Hz), 2.44
(2H, m), 2.59 (1H, dd, J=16Hz,
7Hz), 2.66 (2H, m), 2.84 (1H, dd,
J=16Hz, 6Hz), 3.42 (2H, q, J=7Hz), 3.64 (1H, t, J=10Hz), 3.88 (1H, dd,
J=18Hz, 4Hz), 3.91 (1H, m) , 4.10
(1H, dd, J=18Hz, 5Hz), 4.22 (2H,
m), 4.40 (1H, m), 4.47 (1H, dd,
J=12Hz, 5Hz), 4.52 (1H, m) , 4.89
(1H, d, J=4Hz), 5.05 (1H, t,
J=10Hz), 5.1 (6H, m), 6.36 (1H,
br), 6.42 (1H, br), 6.44 (1H, d,
J=7Hz), 6.57 (1H, d, J=9Hz), 7.3-
7.5 (18H, m), 7.77 (2H, m)
Trinn 2: Fremstilling av 2-karboksyl-1- (karboksymetyl)etyl-6-O- [2R- (8-benzoylaminooktanoylamino) -4-karboksy-butanoyl] -2-deoksy-3-0- (N-dodekanoylglycyl)-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid (forbindelse nr. 4) Forbindelsen oppnådd i ovennevnte Trinn 1 (280 mg) ble redusert i en hydrogenstrøm i nærvær av 10 % palladium-på-karbon på samme måte som i eksempel 1 til å gi 140 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
[CC]": +30,1' (c=0,6, kloroform:metanol=3:1, uttrykt i volum)
IR (KBr): 3320, 1740, 1640, 1550, 1205 cm"<1>
XH-NMR (CDCe3-CD3OD (1:1)/TMS) 6:
0.89 (6H, t, J=7Hz), 1.20 (44H, s), 1.64 (8H,
m), 2.02 (1H, m), 2.2-2.3 (7H, m), 2.44 (2H, t,
J=7Hz), 2.67 (3H, m), 2.80 (1H, dd, J=16Hz,
7Hz), 3.39 (2H, t, J=7Hz), 3.64 (1H, t, J=10Hz),
3.90 og 3.97 (hver 1H, AB type d, J=l8Hz), 3.97
(1H, m), 4.16 (1H, dd, J=llHz, 4Hz), 4.34 (1H,
dd, J=12Hz, 5Hz), 4.43 (2H, m), 4.52 (1H, dd,
J=8Hz, 6Hz), 4.99 (1H, d, J=3Hz), 5.08 (1H, t,
J=10Hz), 7.4-7.5 (3H, m), 7.70 (2H, m)
EKSEMPEL 5
Trinn 1: Fremstilling av 2-(difienylfosfonoksy)etyl-6-0-[4-benzyloksykarbonyl-2R- (t-butoksykarbonylamino) - butanoyl]-2-deoksy-3-O-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid
I 10 ml tørket metylenklorid ble det oppløst 309 mg 2-(dife-ny1fos fonoksy)etyl-2-deoksy-3-0-tetradekanoy1-2-tetradekanoylamino-oc-D-glukopyranosid og 137 mg y-benzyl-N-t-butoksykarbonyl-D-glutamat og 4 mg dimetylaminopyridin og 87 mg dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt dertil under avkjøling på is etterfulgt av omrøring i 45 minutter. Metanol ble tilsatt til reaksjonsblandingen etterfulgt av omrøring. Uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet ble fjernet fra filtratet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel
(utviklende løsningsmiddel: 0,5 % metanolholdig kloroform)
til å gi 297 mg av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
[a]2,5: +27,2° (c=l,5, kloroform)
^-NMR (CDC03/TMS) 5: 0.88 (6H, t, J=7Hz), 1.25 (40H, m),
1.43 (9H, s), 1.45-1.74 (m) , 1.98
(1H, m), 2.04 (2H, m) , 2.18 (1H,
in), 2.30 (2H, m) , 2.48 (2H, m) ,
3.64 (2H, m), 3.83 (1H, m) , 3.90
(1H, m), 4.30 (3H, m) , 4.40 (2H,
m), 4.48 (1H, m), 4.76 (1H, d,
J=3.5Hz), 5.07 (1H, t, J=10Hz),
5.12 (2H, m), 5.18 (1H, d,
J=7.5Hz), 6.41 (1H, d, J=8.5Hz),
7.1-7.4 (15H, m)
Trinn 2: Fremstilling av 2-(difenylfosfonoksy)etyl-6-O-(4-benzyloksykarbonyl-2R-tetradekanoylami nobutanoyl)-2-deoksy- 3 -O- tetradekanoyl - 2 - tetradekanoylamino-a-D-glukopyrano sid
I 4 ml tørket metylenklorid ble det oppløst 280 mg av forbindelsen oppnådd i ovennevnte trinn 1 og 4 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt dertil under avkjøling på is etterfulgt av om-røring ved denne temperatur i en og en halv time. Løsnings-middelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og resten ble oppløst i kloroform. Oppløsningen ble vasket påfølgende med vann og en mettet vandig natriumhydrogenkar-bonatoppløsning og ble tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under reduert trykk for å oppnå en oljeaktig substans.
Separat ble 83 mg tetradekansyre og 49 mg 1-hydroksybenzotriazol oppløst i 2 ml tørket tetrahydrofuran og 7 5 mg dicykloheksylkarbodiimid ble tilsatt dertil under avkjøling med is. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i minst to timer. Til reaksjonsblandingen ble den oljeaktige substans som fremstilt over tilsatt med fjerning ved filtrering av enhver oppløselig substans som var presipitert deri, og den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: 5 % acetonholdig kloroform) til å gi 217 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
[a]25: +27, 1* (c=l,4, kloroform)
<1>H-NMR (CDCC 3/TMS) 8: 0.88 (9H, t, J=7Hz) , 1.28 (60H, m) ,
1.94 (1H, m), 2.14-2.23 (3H, m),
2.33 (4H, m), 2.48 (2H, m) , 3.67
(2H, m), 3.83 (1H, m), 3.89 (1H,
m), 4.28 (2H, m) , 4.39 (2H, m),
4.49 (1H, dd, J=12Hz, 4.5Hz), 4.55
(1H, m), 4.76 (1H, d, J=4Hz), 5.06
(1H, t, J=10Hz), 5.12 (2H, m) , 6.34
(1H, d, J=7.5Hz), 6.38 (1H, d,
J=10Hz), 7.2-7.4 (15H, m)
Trinn 3:
Fremstilling av 2-fosfonoksyetyl-6-0-(4-karboksy-2R-tetradekanoylanri nobutanoyl) -2-deoksy-3-0-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid (forbindelse nr. 5)
I et blandet løsningsmiddel av 30 ml tetrahydrofuran og 1,5 ml destillert vann ble det oppløst 205 mg av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 2 og 60 mg 10 % palladium-på-karbon ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring i en hydrogenatmosfære
ved romtemperatur i 90 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det videre tilsatt 120 mg platinadioksyd etterfulgt av ytterligere omrøring i en hydrogena tmos f ære ved romtemperatur i tre timer. Katalysatorene ble fjernet ved filtrering og løsnings-middelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel TLC (utviklende løsningsmid-del: kloroform:metanol:vann=6:4:0,7). Den oppnådde ønskede forbindelse ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran og vann (9:1).,og oppløsningen ble ført gjennom en kolonne som var pakket med en sterkt sur ionebytterharpiks (Dowex 50W-X2) (H+ type). Løsningsmiddelet ble fjernet fra effluenten ved destillasjon under redusert trykk og resten ble suspendert i dioksan og frysetørket til å gi 112 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
Smp.: 165-170"C (spalting)
[CC]2)5: +31,7" (c=0,7, klorof orm: metanol=3 :1, uttrykt i volum)
IR (KBr): 3420, 1730, 1550, 1205 cm"<1>
^-NMR (CDCC3-CD3OD (1:1)/TMS) 6:
0.89 (9H, t, J=7Hz), 1.28 (60H, bs), 1.59 (6H,
m), 2.01 (1H, m), 2.17 (3H, m) , 2.27 (2H, m) ,
2.35 (2H, m), 2.43 (2H, m), 3.67 (2H, m), 3.92
(2H, m), 4.19 (3H, m) , 4.36 (1H, dd, J=12Hz,
4.5Hz), 4.43 (1H, m), 4.49 (1H, dd, J=8.5Hz,
6Hz), 4.80 (1H, d, J=3.5Hz), 5.16 (1H, dd,
J=l0.5Hz, 9.5Hz)
EKSEMPEL 6
Trinn 1: Fristilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksy-karbonylmetyl)etyl-6-0- [4-benzyloksykarbonyl-2R- (t-butoksykarbonylamino)butanoyl]-2-deoksy-3-O-tet radekanoyl-2-tetradekanoylami no-a-D-glukopyranosid
På samme måte som i eksempel 5, trinn 1, ble 2-benzyloksykarbonyl-l- (benzyloksykarbonylmetyl)etyl-2-deoksy-3-0-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid og y-benzyl-N-t-butoksykarbonyl-D-glutamat reagert til å gi tittelforbindelsen som en fargeløs oljeaktig substans.
[CC]2,5: +24,0" (c=0,4, kloroform)
<X>H-NMR (CDCC3/TMS) 5: 0.88 (6H, J=7.5Hz), 1.25 (br), 1.43
(9H, s), 1.5-1.7 (4H, m), 1.95 (m),
2.13 (3H, m), 2.31 (2H, m), 2.45
(2H, m), 2.65 (3H, m) , 2.81 (1H,
dd, J=16.5Hz, 6Hz), 3.48 (1H, m) ,
3.64 (1H, m), 3.86 (1H, m), 4.35
(4H, m), 4.41 (1H, ra), 4.49 (1H,
m), 4.88 (1H, d, J=3.5Hz), 4.98
(1H, t, J=10Hz), 5.11 (6H, m), 5.25
(1H, d, J=7.5Hz), 6.25 (1H, d,
J=9.5Hz), 7.34 (15H, m)
Trinn 2:
Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksykarbonyl-metyl ) etyl-6-0- [2R- (8-benzoylaminooktanoylaTTii.no) -4-benzyloksy-karbonylbutanoyl]-2-deoksy-3-O-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-cc-D-glukopyranosid
Forbindelsen oppnådd i ovennevnte trinn 1 ble reagert med 8-benzoylaminooktansyre på samme måte som i eksempel 5, trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
[a]2<5>: +22 , 4* (c=0,7, kloroform)
41-NMR (CDC«3/TMS) 8: 0.88 (6H, t, J=7Hz), 1.25 (br),
1.50-1.75 (4H, m), 1.9-2.2 (6H, m),
2.31 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.62
(3H, m), 2.70 (1H, dd, J=16Hz,
6Hz), 3.44 (2H, m) , 3.67 (1H, m) ,
3.87 (1H, m), 4.24 (2H, m) , 4.41
(1H, m), 4.50 (2H, m), 4.87 (1H, d,
J=3.5Hz), 5.00 (1H, t, J=10Hz),
5.10 and 5.13 (totalt 6H,hver s),
6.24 (1H, d, J=10Hz), 6.32 (1H, m) ,
6.46 (1H, d, J=7.5Hz), 7.3-7.5
(18H, m), 7.76 (2H, m)
Trinn 3: Fremstilling av 2-karboksy-l- (karboksymetyl)etyl-6-O- [2R- (8-benzoylaminooktanoylamino) - 4-karboboksy-butanoyl ] -2 -deoksy- 3 -O-tetradekanoyl - 2 - tetradekanoylamino-oc-D-glukopyranosid (forbindelse nr. 6) Forbindelsen oppnådd i ovennevnte trinn 2 ble redusert på samme måte som i eksempel 1 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
[a]2,5: +40,0<*> (c=0,l, metanol)
IR (KBr): 3350, 1730, 1640, 1545 cm"<1>
^-NMR (CDCf3-CD3OD (1:1)/TMS) S:
0.88 (6H, t, J=7.5Hz), 1.25 (br), 1.5-1.7 (m),
2.02 (1H, ra), 2.19 (3H, m), 2.26 (2H, m) , 2.32
(2H, m), 2.45 (2H, t, J=7.5Hz), 2.68 (3H, m),
2.79 (1H, dd, J=16.5Hz, 6Hz), 3.35 (2H, m), 3.63
(1H, t, J=9.5Hz), 3.97 (3H, m) , 4.15 (1H, dd,
J=10.5Hz, 3.5Hz), 4.37 (2H, m), 4.44 (1H, m) , 4.49 (1H, m), 4.97 (1H, d, J=3.5Hz), 5.07 (1H,
t, J=10.5Hz), 7.44 (2H, m), 7.50 (1H, m), 7.80
(2H, m)
EKSEMPEL 7
Trinn 1: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l- (benzyloksy-karbonylmetyl)etyl-6-O- [2R- (6-benzoylaminoheksanoylamino) -4-benzyloksykarbonylbutanoyl] -2-deoksy-3-O-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-oc-D-glukopyranosid
Forbindelsen oppnådd i eksempel 6, trinn 1 ble reagert med 6-benzoylaminoheksansyre på samme måte som i eksempel 5, trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
Smp.: 97-101'C.
[a]2,5: +26,4' (c=0,9, kloroform)
^-NMR (CDCC3/TMS) 8: 0.88 (6H, m) , 1.25 (br), 1.5-1.8 (m), 1.9-2.5 (m), 2.62 (3H, m) ,
2.80 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz) , 3.45
(2H, q, J=6.5Hz), 3.66 (1H, t,
J=9.5Hz), 3.87 (1H, m) , 4.18 (1H,
m), 4.23 (1H, m), 4.40 (1H, m) ,
4.48 (2H, m) , 4.87 (1H, d,
J=3.5Hz), 5.01 (1H, t, J=10Hz),
5.12 (6H, m), 6.26 (1H, d, J=9.5z),
6.53 (1H, d, J=7.5Hz), 6.62 (1H,
m), 7.3-7.5 (18H, m), 7.78 (2H, m)
Trinn 2: Fremstilling av 2-karboksy-1-(karboksymetyl)etyl-6-O- [2R- (6-benzoylaminoheksanoylaiaino) -4-karboksy-butanoyl]-2-deoksy-3-O-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid (forbindelse nr. 7) Forbindelsen oppnådd i ovennevnte trinn 1 ble reagert på samme måte som i eksempel 1. Produktet ble renset ved høytrykks-væskekromatografi ved anvendelse av en ODS revers fase kolonne (utviklende løsningsmiddel: metanol:vann:eddiksyre:trietylamin=40:1:0,1:0,15) og bearbeidet videre på samme måte som i eksempel 1 for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
[cc]2,5: +35,0<*> (c=0,3, metanol)
IR (KBr): 3385, 1730, 1645, 1540 cm"<1>
^-NMR (CDC?3-CD3OD (1:1)/TMS) S:
0,88 (6H, m), 1.25 (br), 1.45 (2H, m), 1.57 (2H,
m), 1.67 (2H, m), 2.02 (1H, m) , 2.18 (3H, m) ,
2.30 (4H, m), 2.45 (2H, t, J=7.5Hz), 2.68 (3H,
m), 2.79 (1H, dd, J=16.5Hz, 6Hz), 3.41 (2H, m),
3.64 (1H, t, J=9.5Hz), 3.97 (1H, m), 4.15 (1H,
dd, J=10.5Hz, 3.5Hz), 4.36 (2H, m) , 4.44 (1H,
m), 4.49 (1H, m), 4.97 (1H, d, J=3.5Hz), 5.06
(1H, t, J=10.5Hz), 7.44 (2H, m), 7.51 (1H, m),
7.81 (2H, m)
EKSEMPEL 8
Trinn 1: Fremstilling av 2-metoksykarbonyl-l-(metoksykarbo-nylmetyl)etyl-3,4/6-tri-0-acetyl-2-(8-benzoyl-aminooktanoylamino) -2-deoksy-a-D-glukopyranosid
I 10 ml eddiksyre ble det oppløst 1,096 g 2-metoksykarbonyl-l-(metoksykarbonylmetyl)etyl-3, 4,6-tri-0-acetyl-2-deoksy-2-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino) -cc-D-glukopyranosid og sinkpulver ble tilsatt dertil i små porsjoner under kraftig om-røring ved romtemperatur inntil utgangsforbindelsen forsvant. Enhver uoppløselig substans ble fjernet ved filtrering og filtratet ble vasket med kloroform, og løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Toluen ble tilsatt til resten etterfulgt av destillasjon under redusert trykk. Toluentilsetning og etterfølgende destillasjon ble gjentatt. Resten ble oppløst i kloroform, vasket påfølgende med en 5 % vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk til å gi en oljeaktig substans.
Den oppnådde oljeaktige substans ble oppløst i 15 ml tørr metylenklorid og 0,50 g 8-benzoylaminooktansyre ble tilsatt dertil. Etter avkjøling på is ble 0,39 g dicykloheksylkarbodiimid og 20 mg dimetylaminopyridin tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 14 timer. Presipitert uopp-løselig substans ble fjernet ved filtrering og filtratet ble vasket påfølgende med IN saltsyre, en 5 % vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og en mettet vandig natriumklorid-oppløsning og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsnings-middelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (utviklende løsningsmiddel: 5 % acetonholdig kloroform, endret underveis til 2 % metanolholdig kloroform) til å gi 1,162 g av tittelforbindelsen som en fargeløs, viskøs og oljeaktig substans.
[CC]25: +41,0' (c=l,5, kloroform)
'H-NMR (CDC43/TMS) 8: 1.36 (6H, m) , 1-60 (2H, m), 1.70
(2H, m), 1.98 (3H, s), 2.02 (3H,
s), 2.09 (3H, s), 2.20 (2H, m) ,
2.59 (1H, dd, J=16Hz, 6.5Hz), 2.66
(2H, ABq) , 2.81 (1H, dd, J=16Hz,
5.5Hz), 3.44 (2H, q, J=7Hz), 3.69
(3H, s), 3.72 (3H, s), 4.04 (1H,
m), 4.10 (1H, dd, J=12Hz, 2Hz) ,
4.20 (1H, dd, J=12Hz, 4.5Hz), 4.35
(1H, td, J=l0Hz, 3.5Hz), 4.41 (1H,
m), 4.96 (1H, d, J=4Hz), 5-09 (1H,
t, J=10Hz), 5.14 (1H, t, J=10Hz),
6.24 (1H, br), 6.34 (1H, d, J=9Hz),
7.4-7.5 (3H, m), 7.76 (2H, m)
Trinn 2: Fremstilling av 2-metoksykarbonyl-l-(metoksykarbo-nylmetyl) etyl - 2 - (8 -benzoylaminookt anoylamino) - 2 -
deoksy-cc-D-glukopyranosid
I 15 ml tørket metanol ble det oppløst 1,152 g av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 1 og en metanoloppløsning av natriummetoksyd fremstilt fra 18 mg metallisk natrium ble tilsatt dertil under avkjøling med is, etterfulgt av omrøring ved den samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert ved tilsetning av en ikke-vandig sterk sur ionebytterharpiks (Amberlist 15-E). Harpiksen ble fjernet ved filtrering og løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Resten ble omgjort til fast form ved behandling med kloroform og heksan og tørket til å gi 827 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. En prøve av produktet ble rekrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av heksan og kloroform.
Smp.: 118-120<*>
[a]2,5: +71,8<*> (c=0,7, metanol)
IR (KBr) : 3350, 1740, 1710, 1645, 1540, 1030 cm"<1>
'H-NMR (CDCC 3/TMS) S: 1-36 (6H, m) , 1-62 (4H, m) , 2.31
(2H, t, J=7Hz), 2.55 (1H, dd,
J=16Hz, 6Hz), 2.66 (2H, m) , 2.78
(1H, dd, J=16Hz, 6.5Hz), 3.43 (2H,
q, J=7Hz), 3.70 (3H, s), 3.73 (3H,
s), 3.99 (1H, m), 4.43 (1H, m) ,
4.95 (1H, d, J=4Hz), 6.34 (1H, br),
7.12 (1H, br), 7.4-7.5 (3H, rn),
7.75 (2H, m)
Trinn 3: Fremstilling av 2-bezyloksykarbonyl-l-(benzyloksy-karbonylmetyl)etyl-2-(8-benzoylaminooktanoylamino)-2-deoksy-a-D-glukopyranosid
I et blandet løsningsmiddel av 10 ml tetrahydrofuran og 2 ml vann ble det oppløst 616 mg av "forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 2 og 3,17 ml av en IN vandig natriumhydrok-sydoppløsning ble tilsatt dertil under avkjøling på is, etterfulgt av omrøring ved denne temperatur i en time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert ved tilsetning av en svakt sur ionebytterharpiks MWC-1. Harpiksen ble fjernet ved filtrering og filtratet ble vasket med etanol, og løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Tilsetning og fjerning av etanol ble gjentatt og resten ble tørket i vakuum i nærvær av fosforpentoksyd til å gi et gult halvfast stoff. Produktet ble oppløst i 8 ml tørket dimetylformamid og 0,88 ml trietanolamin og 0,75 ml benzylbromid ble tilsatt dertil. Blandingen ble oppvarmet til 50 til 60"C og omrørt ved denne temperatur i en og en halv time. Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og resten ble oppløst i etylacetat, vasket påfølgende med IN saltsyre, vann og en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: 2 % metanolholdig kloroform, endret underveis til 5 % metanolholdig kloroform) til å gi 465 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, kararneIlignende halvfast stoff.
[CC]2,5: +16,1° (c=l,0, kloroform)
IR (KBr): 3310, 1735, 1640, 1540, 1025 cm"<1>
<1>H-NMR (CDC?3/TMS) 5: 1.36 (6H, m), 1.61 (4H, m) , 2.26
(2H, m), 2.58 (1H, dd, J=16Hz,
6Hz), 2.66 (1H, dd, J=16.5Hz,
3.5Hz), 2.73 (1H, dd, J=16.5Hz,
8.5Hz), 2.81 (1H, dd, J=16.5Hz,
6.5Hz), 3.42 (2H, m), 3.49 (1H, t,
J=9Hz), 3.59 (1H, t, J=9.5Hz), 3.69
(2H, m), 3.81 (1H, m), 3.95 (1H,
m), 4.45 (1H, m), 4.92 (1H, d,
J=3.5Hz), 5.13 (2H, s), 5.16 (2H,
s), 6.19 (1H, br), 7.09 (1H, d,
J=7.5Hz), 7.3-7.5 (13H, m), 7.74
(2H, m)
Trinn 4: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksy-karbonylmetyl) etyl-2 - ( 8 -benzoylaminooktanoylamino} -
2-deoksy-3-0-tetradekanoyl-a-D-glukopyranosid
I 8 ml tørket metylenklorid ble det oppløst 571 mg av forbindelsen oppnådd i det ovennevnte Trinn 3 og 0,96 ml 2,2-dimetoksypropan og 9 mg kamfersulfonsyre ble tilsatt til opp-løsningen ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring ved denne temperatur i fire timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 0,1 ml trietylamin, etterfulgt av omrøring for nøytra-lisering. Reaksjonsblandingen ble vasket påfølgende med vann og en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den oppnådde oljeaktige substans ble oppløst i 10 ml tørket metylenklorid og 75 \ Ll pyridin, 5 mg dimetylaminopyridin og 230 mg tetrådekanoylklorid ble påfølgende tilsatt dertil under avkjøling på is etterfulgt av omrøring ved denne temperatur i 3 timer. Videre ble 0,31 mg pyridin og 300 mg av det samme syreklorid tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket påfølgende med IN saltsyre, vann og en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den oljeaktige rest ble oppløst i 30 ml av en 90 % vandig eddiksyreoppløsning og omrørt ved 90<*>C i 30 minutter. Etter avkjøling ble løsningsmiddelet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Toluen ble tilsatt til resten og deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Tilsetning og fjerning av toluen ble deretter gjentatt og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: 5 % acetonholdig kloroform, forandret underveis til 2 % metanolholdig kloroform). Heksan ble tilsatt til produktet for å bringe dette i fast form, etterfulgt av filtrering for å oppnå 633 mg av tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
[ot]25: +34, 1* (c=l,3, kloroform)
IR (KBr): 3340, 1735, 1650, 1635, 1540, 1150, 1030 cm"<1>
<X>H-NMR (CDC?3/TMS) S: 0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.24 (26H, s),
1.62 (6H, m), 2.14 (2H, m) , 2.32
(2H, m), 2.64 (3H, m) , 2.77 (1H,
dd, J=17Hz, 7Hz), 3.42 (2H, q,
J=6.5Hz), 3.71 (4H, m), 4.23 (1H,
td, J=10Hz, 3.5Hz), 4.46 (1H, m),
4.90 (1H, d, J=3.5Hz), 4.96 (1H,
dd, J=10.5Hz, 9Hz), 5.10 (1H, AB
type d, J=12Hz), 5.14 (2H, s), 5.15
(1H, AB type d, J=12Hz), 6.18 (1H,
br), 6.33 (1H, d, J=9Hz), 7.3-7.5
(13H, m), 7.75 (2H, m)
Trinn 5: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l- (benzyl-oksykarbonylmetyl) etyl-2 - (8-benzoylami nooktanoyl-amino) -6-0- [4-benzyloksykarbonyl-2R- (t-butoksykarbonylamino) butanoyl ] -2 -deoksy-3 -O-tetradekanoyl -
CC-D-glukopyranosid
Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 4 ble reagert på samme måte som i eksempel 5, trinn 1, til å gi tittelforbindelsen som en fargeløs, viskøs og oljeaktig substans.
[CC]2,5: +19,9" (c=0,9, kloroform)
^-NMR (CDC«3/TMS) 5: 0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.24 (26H, s),
1.42 (9H, s), 1.60 (6H, m) , 1.98
(1H, m), 2.13 (3H, m), 2.30 (2H,
m), 2.46 (2H, m), 2.64 (3H, m) ,
2.81 (1H, dd, J=16.5Hz, 6Hz), 3.42
(2H, q, J=6.5Hz), 3.65 (1H, br),
3.86 (1H, m), 4.41 (1H, m) , 4.88
(1H, d, J=3.5Hz), 4.98 (1H, t,
J=10Hz), 5.11 (6H, m). 5.24 (1H,
d~br), 6.16 (1H, br), 6.30 (1H, d,
J=9.5Hz), 7.3-7.5 (18H, m), 7.74
(2H, m)
Trinn 6: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyl oksykarbonylmetyl) etyl-2- (8-benzoylaminooktanoyl-amino) -6-0- (4-benzyloksykarbonyl-2R-tetradekanoylamino) butanoyl -2 -deoksy- 3 -O-tetradekanoyl -a-D-glukopyranosid
Forbindelsen oppnådd i ovennevnte trinn 5 ble reagert med tetradekansyre på samme måte som i eksempel 5, trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt voksaktig faststoff.
[a]25: +23,2<*> (c=0,9, kloroform)
^-NMR (CDCCj/TMS) 8: 0.87 (6H, m) , 1.24 (46H, m) , 1.59
(8H, m), 2.04 (1H, m) , 2.15 (5H,
m), 2.31 (2H, m), 2.47 (2H, m) ,
2.64 (3H, m), 2.80 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 3.42 (2H, q, J=7Hz) , 3.67
(1H, m), 3.87 (1H, m), 4.21 (2H,
m), 4.41 (1H, m), 4.51 (2H, m),
4.89 (1H, d, J=4Hz), 4.99 (1H, t,
J=10Hz), 5.11 (6H, m), 6.16 (1H,
br), 6.29 (1H, d, J=9.5Hz), 6.36
(1H, d, J=7.5Hz), 7.3-7.5 (18H, m),
7.74 (2H, m)
Trinn 7: Fremstilling av 2-karboksy-l-(karboksymetyl)etyl-2-(8-benzoylaminooktanoylamino) -6-0- (4-karboksy-2R-tetradekanoylaminobutanoyl) -2-deoksy- 3-O-tetradekanoyl -cc-D-glukopyranosid (forbindelse nr. 8) Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 6 ble reagert og bearbeidet på samme måte som I eksempel 1 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
[CC]2,5: +39,5" (c=0,5, metanol)
IR (KBr): 3340, 1730, 1635, 1545 cm"<1>
<1>H-NMR (CDC{3-CD3OD (1:1)/TMS) 6:
0.89 (6H, m), 1.27 (46H, m), 1.60 (8H, m), 2.02
(1H, m), 2.15-2.4 (7H, m), 2.45 (2H, t,
J=7.5Hz), 2.66 (3H, m), 2.79 (1H, dd, J=16Hz,
6.5Hz), 3.39 (2H, t, J=7Hz), 3.66 (1H, t,
J=9.5Hz), 3.97 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J=llHz,
3.5Hz), 4.38 (2H, m) , 4.44 (1H, m) , 4.49 (1H,
dd, J=8.5Hz, 6Hz), 4.97 (1H, d, J=3-5Hz), 5.06
(1H, t, J=10Hz), 7.46 (3H, m), 7.79 (2H, m)
EKSEMPEL 9
Trinn 1: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksy-karbonylmetyl) etyl-6-0- [4-benzyloksykarbonyl-2S- (t-butoksykarbonylamino)butanoyl]-2-deoksy-3-0-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid 2- benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksykarbonyImetyl)etyl-2-deoksy-3- 0-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid og y-benzyl-N-t-butoksykarbonyl-L-glutamat ble reagert på samme måte som i eksempel 5, trinn 1, til å gi tittelforbindelsen som en fargeløs oljeaktig substans.
[a]2,5: +22,7<*> (c=l,0, kloroform)
^-NMR (CDC43/TMS) 5: 0.88 (6H, J=7Hz), 1.25 (40H, br),
1.44 (9H, s), 1.61 (4H, m), 1.93
(1H, rn), 2.10 (3H, m), 2.31 (2H,
m), 2.42 (2H, m), 2.66 (3H, m),
2.80 (1H, dd, J=16.5Hz, 6Hz), 3.63
(1H, m), 3.88 (1H, m), 4.26 (2H,
m), 4.4 (3H, m), 4.89 (1H, d,
J=3.5Hz), 5.00 (1H, t, J=10Hz),
5.11 (6H, m), 5.20 (1H, d,
J=7.5Hz), 6.25 (1H, d, J=9.5Hz),
7.3-7.4 (15H, m)
Trinn 2: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyl -
oksykarbonylmetyl) etyl-6-O- (4-benzyloksykarbonyl-2S-tet radekanoylaminobut anoyl) - 2 -deoksy- 3 -O- tetradekanoyl -2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 1 ble reagert med tetradekansyre på samme måte som i eksempel 5, trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt voksaktig faststoff.
[cc]2<5>: +27, 3 * (c=l,9, kloroform)
'H-NMR (CDC«3/TMS) 8: 0.88 (9H, t, J=6-5Hz), 1.25 (60H,
s), 1.59 (6H, m), 1.92 (1H, rn),
2.13 (3H, m), 2.31 (4H, m) , 2.42
(2H, m), 2.66 (3H,m), 2.79 (1H, dd,
J=16.5Hz, 6Hz), 3.61 (1H, m), 3.88
(1H, m), 4.26 (2H, m) , 4.36 (2H,
m), 4.61 (1H, m), 4.89 (1H, d,
J=3.5Hz), 5.01 (1H, m), 5.1 (6H,
m), 6.27 (1H, d, J=9.5Hz), 6.34
(1H, d, J=7Hz), 7.3-7.4 (15H, m)
Trinn 3: Fremstilling av 2-karboksy-1-(karboksymetyl)etyl-6-O-(4-karboksy-2S-tetradekanoylaminobutanoyl)-2-deoksy- 3 -O-tetradekanoyl - 2-tetradekanoylami no-oc-D-glukopyranosid (forbindelse nr. 9)
Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 2 ble reagert
på samme måte som i eksempel 1. Produktet ble renset ved silikagel TLC (utviklende løsningsmiddel: kloroform:metanol:50 % vandig ammoniumacetatoppløsning= 6:4:0,5) og deretter bearbeidet videre på samme måte som i
eksempel 1 for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
[a]2,5: +24,1<*> (c=0,6, metanol)
IR (KBr): 3300, 1660, 1470, 1170, 1055 cm"<1>
<1>H-NMR (CDC?3-CD3OD (1:1)/TMS) S:
0.89 (9H, t, J=7Hz), 1.28 (60H, m), 1.60 (6H,
m), 2.02 (1H, m), 2.20 (3H, m), 2.23-2.39 (4H,
m), 2.43 (2H, m), 2.65-2.71 (3H, m), 2.77 (1H,
dd, J=16Hz, 7Hz), 3.54 (1H, t, J=l0Hz), 3-99
(1H, m), 4.13 (1H, dd, J=llHz, 4Hz), 4.30 (1H,
dd, J=12Hz, 5Hz), 4.42-4.47 (2H, m), 4.52 (1H,
dd, J=9Hz, 5Hz), 4.97 (1H, d, J=4Hz), 5.07 (1H,
t, J=10Hz)
EKSEMPEL 10
Trinn 1: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l- (benzyl-oksykarbonylmetyl) etyl-3-0-benzyloksykarbonyl-2-deoksy- 2 - tetradekanoyl am i no - a-D- glukopyr anos id
I 15 ml tørket metylenklorid ble det oppløst 2,32 g 2-benzyloksykarbonyl-l- (benzyloksykarbonylmetyl)etyl-2-deoksy-2-tetradekanoylamino-CC-D-glukopyranosid, og 2,04 ml 2,2-dimetoksypropan og 38 mg kamfersulfonsyre ble tilsatt dertil ved romtemperatur etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i femten timer. Videre ble 20 mg kamfersulfonsyre og 2,04 ml 2,2-dimetoksypropan tilsatt dertil og omrøringen ble fortsatt i en ytterligere periode på åtte timer. Reaksjonsblandingen ble-nøytralisert med vannfri kaliumkarbonat under omrøring, vasket påfølgende med vann og en mettet vandig natriumklorid-oppløsning og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmid-delet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den oppnådde gule oljeaktige substans ble oppløst i 20 ml tørket metylenklorid, og 0,40 ml pyridin, 0,61 g N,N-dimetylaminopyridin og 0,71 ml benzyloksykarbonylklorid ble påfølgende tilsatt dertil ved romtemperatur etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i tolv timer. Reaksjonsblandingen ble vasket påfølgende med IN saltsyre, vann og en mettet vandig natrium-kloridoppløsning og tørket over vannfri natriumsulfat. Løs-ningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den oppnådde gule oljeaktige substans ble oppløst i 50 ml av en 90 % vandig eddiksyreoppløsning og oppløsningen ble omrørt ved 90<*>C i 30 minutter. Etter avkjøling ble løs-ningsmiddelet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Toluen ble tilsatt til resten og deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Tilsetning og fjerning av toluen ble gjentatt og den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (utviklende løsningsmiddel: 5 % acetonholdig kloroform, endret underveis til 2 % metanolholdig kloroform) til å gi en lysegul oljeaktig substans. Rekrystallisering fra heksan etterfulgt av filtrering ga 2,42 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. Dette faststoff kunne rekrystalliseres fra heksan.
Smp.: 80-82'C.
[a]25: +46 , 5' (c=0,8, kloroform)
IR (KBr): 3350, 1750, 1730, 1650, 1275, 1260 cm"<1>
'H-NMR (CDC?3/TMS) 5: 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.22 (20H, s),
1.52 (2H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 2.64
(3H, m), 2.77 (1H, dd, J=16Hz,
6Hz), 3.75 (4H, m) , 4.26 (1H, td,
J=10Hz, 3Hz), 4.46 (1H, m), 4.82
(1H, dd, J=llHz, 8Hz), 4.92 (1H, d,
J=4Hz), 5.10 (1H, AB type d,
J=12Hz), 5.13 (4H, s), 5.14 (1H, AB
type d, J=12Hz), 6.31 (1H, d,
J=9Hz), 7.3-7.4 (15H, m)
Trinn 2: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyl-oksykarbonylmetyl) etyl - 3 -O-benzyloksykarbonyl -6-0-[3-benzyloksykarbonyl-2R# 3R-bis (tetradekanoyloksy)propanoyl]-2-deoksy-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranos id
Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte Trinn 1 ble reagert med monobenzyl-2,3-bis-O-tetradekanoyl-L-tartrat på samme måte som i -undereksempel 1 for å oppnå tittelforbindelsen i form av en fargeløs, viskøs og oljeaktig substans.
[CC]<25>: +27 , 8* (c=l,0, kloroform)
tø-NMR (CDCfi3/TMS) 8: 0.88 (9H, t, J=7Hz), 1.25 (60H, m),
1.54 (6H, m), 2.04 (2H, m) , 2.11
(1H, m), 2.26 (1H, m) , 2.39 (2H,
m), 2.65 (3H, m), 2.77 (1H, dd,
J=16Hz, 6Hz), 3.60 (1H, td,
J=9.5Hz, 5Hz), 3.85 (1H, m), 4.20
(1H, dd, J=12Hz, 2Hz), 4.28 (1H,
m), 4.42 (1H, m), 4.49 (1H, dd,
J=12Hz, 4Hz), 4.79 (1H, dd,
J=10.5Hz, 9.5Hz), 4.90 (1H, d,
J=3.5Hz), 5.14 (8H, m), 5.70 (1H,
d, J=3Hz), 5.76 (1H, d, J=3Hz) ,
6.23 (1H, t, J=10Hz), 7.3-7.4 (20H,
m)
Trinn 3: Fremstilling av 2-karboksy-l- (karboksymetyl)etyl-6-O-[3-karboksy-2R, 3R-bis(tetradekanoyloksy)propanoyl] -2-deoksy-2-tetradekanoylamino-oc-D-glukopyranosid (forbindelse nr. 10)
Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 2 ble redusert på samme måte som i eksempel 1 til å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
[a]<2>,<5>: +40,7" (c=0,5, metanol)
IR (KBr): 3450, 1740, 1220, 1150 cm"<1>
^-NMR (CDC?3-CD3OD (1:1)/TMS) 6:
0.89 (12H, t, J=6.5Hz), 1.27 (60H, s), 1.64 (6H,
m), 2.28 (2H, m) , 2.44 (4H, m) , 2.66 (3H, m) ,
2.78 (1H, dd, J=16Hz, 6.5Hz), 3.41 (1H, t,
J=9.5Hz), 3.56 (1H, t, J=10Hz), 3.86 (1H, m),
3.96 (1H, dd, J=10.5Hz, 3.5Hz), 4.39 (2H, m), 4.46 (1H, d, J=llHz), 4.94 (1H, d, J=3.5Hz),
5-78 (2H, s)
EKSEMPEL 11
Trinn 1: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyl-oksykarbonylmetyl) etyl- 3 -O- (8-benzoylaminooktanoyl) -
2-deoksy-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid På samme måte som i eksempel 8, trinn 4, ble 2-benzyloksykarbonyl-l- (benzyloksykarbonylmetyl)etyl-2-deoksy-2-tetradekanoylamino-oc-D-glukopyranosid beskyttet med en isopropyliden-gruppe og deretter reagert med 8-benzoylaminooktansyre, etterfulgt av fjerning av isopropylidengruppen til å gi tittelforbindelsen som en fargeløs oljeaktig substans.
[oe]2<,5:><+>33,6" (c=0,5, kloroform)
^-NMR (CDCfi 3/TMS) 5: 0.87 (3H, t, J=7.5Hz), 1.23 (br),
1.36 (br), 1.62 (br), 2.12 (2H, m),
■ 2-32 (2H, m), 2.58-2.82 (4H, m), .3.43 (2H, q, J=7.5Hz), 3-7-3.8 (4H,
m), 4.23 (1H, td, J=9.5Hz, 4Hz) ,
4.45 (1H, m), 4.90 (1H, d, J=4Hz),
5.01 (1H, m), 5.13 (4H, m) , 6.31
(2H, m), 7.3-7.8 (15H, m)
Trinn 2: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksy-karbonylmetyl ) etyl-3-O- (8-benzoylaminooktanoyl) -6-0-[4-benzyloksykarbonyl-2R- (t-butoksykarbonylamino) - butanoyl ] - 2 -deoksy- 2 - tet radekanoylamino-cc-D-glukopyranosid
Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 1 ble reagert med y-benzyl N-t-butoksykarbonyl-D-glutamat på samme måte som i eksempel 5, trinn 1, for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs oljeaktig substans.
[a]2,5: +22,2<*> (c=0,5, kloroform)
^-NMR (CDC<?3/TMS) 8: 0.88 (3H, J=7.5Hz), 1.25 (br), 1.43
(9H, s), 1.5-1.7 (4H, m), 1.95 (1H,
m), 2.13 (2H, m), 2.32 (2H, m) ,
2.44 (2H, m), 2.65 (3H, m) , 2.81
(1H, dd, J=16.5Hz, 6Hz), 3.44 (2H,
m), 3.65 (1H, m), 3.87 (1H, m) ,
4.24 (3H, m), 4.42 (2H, m) , 4.86
(1H, d, J=3.5Hz), 5.00 (1H, t,
J=10Hz), 5.13 (6H, m), 5.27 (1H,
d~br), 6.28 (2H, m), 7.3-7.5 (18H,
m), 7.75 (2H, m)
Trinn 3: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyl-oksykarbonylmetyl) etyl-3-O- (8-benzoylaminooktanoyl) - 6 -O- (4 -benzyl oksykarbonyl - 2R-1 e t r adekanoy lam i no -
butanoyl) -2-deoksy-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid
Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 2 ble reagert med tetradekansyre på samme måte som i eksempel 5, trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
Smp.: 84-86'C.
[a] 25: +25,3 * (c=0,9, kloroform)
■"•H-NMR (CDC«3/TMS) 8: 0.88 (6H, m) , 1.25 (br), 1.50-1.65
(4H, m), 2.0-2.5 (m), 2.62 (3H, m),
2.82 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz) , 3.43
(2H, q, J=7Hz), 3.68 (1H, m), 3.88
(1H, m), 4.23 (2H, m), 4.40 (1H,
m), 4.46 (1H, m), 4.53 (1H, m),
4.87 (1H, d, J=3.5Hz), 5.02 (1H, t,
J=10Hz), 5.12 (6H, m), 6.27 (1H, d,
J=9.5Hz), 6.37 (1H, m), 6.42 (1H, d, J=7.5Hz), 7.3-7.5 (18H, m), 7.76
(2H, m)
Trinn 4: Fremstilling av 2-karboksy-1- (karboksymetyl)etyl-3-O-(8-benzoylaminooktanoyl)-6-0-(4-karboksy-2R-tetradekanoylami nobutanoyl) -2-deoksy-2-tetradekanoylamino-cc-D-glukopyranosid (forbindelse nr. 11) Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 3 ble reagert og produktet ble renset og bearbeidet på samme måte som i eksempel 7, trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
[a]2,5: +45,2' (c=0,3, metanol)
IR (KBr): 3355, 1730, 1635, 1580 cm"<1>
<1>H-NMR (CDCe3-CD3OD (1:1)/TMS) 6:
0.88 (6H, m), 1.25 (br), 1.5-1.7 (m), 2.02 (1H, m), 2.15-2.40 (m),
2.45 (2H, t, J=7.5Hz), 2.68 (3H,
m), 2.79 (1H, dd, J=16.5Hz, 6Hz),
3.39 (2H, m), 3.64 (1H, t,
J=9.5Hz), 3.97 (1H, m), 4.15 (1H,
dd, J=10.5Hz, 3.5Hz), 4.37 (2H, m) ,
4.44 (1H, m), 4.50 (1H, m) , 4.97
(1H, d, J=2.5Hz), 5.06 (1H, t,
J=10.5Hz), 7.44 (2H, m), 7.50 (1H,
m), 7.80 (2H, m)
EKSEMPEL 12
Trinn 1: Fremstilling av 2-metoksykarbonyl-l-(metoksykar-bonylmetyl)etyl-3,4, 6-tri-0-acetyl-2-deoksy-2-tetradekanoylami no-(3-D-glukopyranosid 2-metoksykarbonyl-l-(metoksykarbonylmetyl)etyl-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoksy-2-(2,2,2-trikloretoksykarbonylamino)-|3-D-glukopyranosid ble reagert med tetradekansyre på samme måte som i eksempel 8, trinn 1, for å oppnå tittelforbindelsen som
et hvitt voksaktig faststoff.
[a]<2>,<5>: -3,1" (c=l,9, kloroform)"
IR (KBr): 3560, 3330, 1745, 1660 cm"<1>
1H-NMR (CDCf3/TMS) 6: 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.25 (br),
1.54 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.02
(3H, s), 2.07 (2H, m) , 2.08 (3H,
s), 2.5-2.65 (3H, m), 2.92 (1H, dd,
J=16.5Hz, 5Hz), 3.67 (3H, s), 3.68
(3H, s), 4.00 (1H, q, J=9Hz), 4.10
(1H, dd, J=llHz, 2.5Hz), 4.24 (1H,
dd, J=llHz, 5Hz), 4.40 (1H, m),
4.47 (1H, m), 4.77 (1H, d, J=9Hz),
5.05 (1H, t, J=9.5Hz), 5.12 (1H, t,
J=9.5Hz), 5.62 (1H, d, J=9Hz)
Trinn 2: Fremstilling av 2-metoksykarbonyl-l-(metoksykar-bonylmetyl)etyl-2-deoksy-2-tetradekanoylamino-p-D-glukopyranosid
Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 1 ble reagert på samme måte som i eksempel 8, trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
^-NMR (CDC{3/TMS) 8: 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.25 (br),
1.63 (2H, m), 2.2-2-35 (2H, m),
2.49-2.77 (5H, m) , 2.81 (1H, dd,
J=15.5Hz, 7Hz), 3.38-3.57 (4H, m),
3.73 (3H, s), 3-74 (3H, s), 3.92
(1H, dd, J=l2Hz, 2.5Hz), 4.45 (1H,
m), 4.58 (1H, d, J=8.5Hz), 6.90
(1H, br)
Trinn 3: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l- (benzyl-oksykarbonylmetyl) etyl-2-deoksy-2-tetradekanoylamino-J3-D-glukopyranosid
Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 2 ble reagert på samme måte som i eksempel 8, trinn 3, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt voksaktig faststoff.
[a]2,5: -23,9<*> (c=l,0, kloroform)
IR (KBr): 3430, 3320, 1740, 1655, 1550 cm"<1>
1H-NMR (CDC{3/TMS) 6: 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.25 (br),
1.61 (2H, m), 2.21 (2H, m) , 2.56
(1H, dd, J=16Hz, 5.5Hz), 2.65 (1H,
dd, J=16Hz, 3.5Hz), 2.74 (1H, m) ,
2.82 (1H, dd, J=16.5Hz, 6.5Hz),
3.25-3.45 (4H, m) , 3.59 (1H, m) ,
3.83 (1H, dd, J=12Hz, 3.5Hz), 4.00
(1H, q, J=9Hz), 4.20 (2H, m), 5.08-5.24 (4H, mj, 6.84 (1H, m) , 7.35
(10H, m)
Trinn 4: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyl-oksykarbonylmetyl)etyl-2-deoksy-3-0-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-P-D-glukopyranosid
Forbindelsen oppnådd i ovennevnte trinn 3 ble reagert på samme måte som i eksempel 8, trinn 4, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
[CC]2,5: -18,9" (c=l,3, kloroform)
IR (KBr): 3340, 1750, 1730, 1670 cm"<1>
JH-NMR (CDCf3/TMS) 6: 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.25 (br),
1.50 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.99
(2H, m), 2.32 (3H, m) , 2.51 (1H,
dd, J=15.5Hz, 6Hz), 2.56 (1H, dd,
J=16.5Hz, 3.5Hz), 2.65 (1H, dd,
J=16.5Hz, 9.5Hz), 2.79 (1H, dd,
J=15.5Hz, 7Hz), 3.34 (1H, m), 3.49
(1H, t, J=9.5Hz), 3.59 (1H, m) ,
3.87 (2H, m), 4.51 (1H, m) , 4.53
(1H, d, J=8.5Hz), 4.80 (1H, dd,
J=10.5Hz, 8.5Hz), 5.02 (1H, AB type d, J=12Hz), 5.13 (1H, AB type d,
J=12.5Hz), 5-14 (1H, AB type d,
J=12.5Hz), 5-22 (1H, AB type d,
J=12.5Hz), 5.38 (1H, d, J=9Hz),
7.3-7.4 (10H, m)
Trinn 5: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksy-karbonylmetyl) etyl - 6 -O- [ 4 -benzyloksykarbonyl - 2R- (t - butoksykarbonylamino) butanoyl ] - 2 -deoksy- 3 -O-tetradekanoyl - 2 -1 et radekanoy lamino- (3-D-glukopyrano sid
Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 4 ble reagert på samme måte som i eksempel 5, trinn 1, for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs voksaktig substans.
[a]2,5: -10,3' (c=0,6, kloroform)
IR (KBr): 3360, 1730, 1670, 1535 cm"<1>
<1>H-NMR (CDC?3/TMS) 6: 0.88 (6H, t, J=7Hz) , 1.25 (br),
1.42 (9H, s), 1.45-1.6 (4H, m) .
1.98 (3H, m), 2.14 (1H, m) , 2.31
(2H, m), 2.4-2.6 (3H, m), 2.87 (1H,
dd, J=16.5Hz, 5Hz), 3.48 (1H, m) ,
3.63 (1H, m) , 3.88 (1H, m) , 4.26
(2H, m), 4.41 (1H, m) , 4.49 (1H,
m), 4.53 (1H, d, J=8.5Hz), 4.83
(1H, t, J=10Hz), 5-01 (1H, AB type
d, J=12Hz), 5.10 (4H, m), 5.20 (1H,
AB type d, J=12Hz), 5.30 (1H, d,
J=9Hz), 7.34 (15H, m)
Trinn 6: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l- (benzyloksy-karbonylmetyl) etyl-6-O- (4-benzyloksykarbonyl-2R-tetradekanoylaminobutanoyl)-2-deoksy-3-O-tetradekanoyl -2-tetradekanoyl amino-p-D-glukopyranosid Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 5 ble reagert med tetradekansyre på samme måte som i eksempel 5, trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
Smp.: 107-109'C.
[a]<2>,<5>: -8,8<*> (c=0,6, kloroform)
IR (KBr): 3340, 1740, 1670, 1625, 1550 cm"<1>
^-NMR (CDC?3/TMS) S: 0.88 (9H, t, J=7Hz) , 1.25 (br),
1.5-1.75 (6H, m), 1.9-2.6 (m), 2.87
(1H, dd, J=16Hz, 5Hz), 3.40 (1H,
m), 3.64 (1H, t, J=9.5Hz), 3.89
(1H, m), 4.29 (1H, m), 4.4-4.5 (3H,
m), 4.52 (1H, d, J=8.5Hz), 4.83
(1H, t, J=10Hz), 5.01 (1H, AB type d, J=12Hz), 5.11 (4H, m), 5.20 (1H,
AB type d, J=12Hz), 5.32 (1H, d,
J=9Hz), 6.47 (1H, d, J=7Hz), 7.34
(15H, m)
Trinn 7: Fremstilling av 2-karboksy-l-(karboksymetyl )etyl-6-O- (4-karboksy-2R-tetradekanoylaminobutanoyl) - 2-deoksy- 3 -O- tetradekanoyl - 2 -1 et radekanoylamino-(3-D-glukopyranosid (forbindelse nr. 12)
Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 6 ble reagert på samme måte som i eksempel 9, trinn 3, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
Smp.: 204-205'C (spalting)
[a]2,5: -7,0<*> (c=0,2, metanol)
IR (KBr): 3380, 1730, 1660, 1620, 1550 cm'<1>
'H-NMR (DMSO-d6/TMS) S:
0.86 (9H, t, J=7Hz), 1.24 (br),
1.35-1.5 (m), 1.62-2.02 (m), 2.08-2.31 (m), 2.42-2.5 (m), 2.59 (1H,
dd, J=16.5Hz, 6,5Hz), 3.55 (1H, m),
3.78 (1H, m), 3.83 (1H, m) , 4.13
(1H, m), 4.26 (1H, m) , 4.31 (2H,
m), 4.60 (1H, d, J=8Hz), 4.87 (1H,
t, J=l0.5Hz), 5.33 (1H, d), 12.09
(3H, s)
EKSEMPEL 13
Trinn 1: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l- (benzyloksy-karbonylmetyl) etyl - 6 -O- [ 4 -benzyloksykarbonyl -2R-{4-oktanoylaminobenzoylamino) butanoyl ] -2-deoksy-3-0-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-cc-D-glukopyranosid
Forbindelsen oppnådd i eksempel 6, trinn 1, ble reagert med p-oktanoylaminobenzosyre på samme måte som i eksempel 5, trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
[a] I5: <+>24,5<*> (c=0,9, kloroform)
IR (KBr): 3320, 1740, 1660, 1620 cm"<1>
tø-NMR (CDCVTMS) S: 0.88 (9H, m) , 1.25 (br), 1.9-2.65 (m), 2.78 (1H, dd, J=16.5Hz,
6.5Hz), 3.68 (1H, m), 3.88 (1H, m),
4.21 (2H, m), 4.40 (1H, m) , 4.53
(1H, m), 4.67 (1H, m), 4.87 (1H, d,
J=3.5Hz), 4.98 (1H, t, J=10Hz), 5.10 (6H, m), 6.27 (1H, d,
J=9.5Hz), 7.3-7.4 (19H, m) , 7.61
(1H, d, J=8.5Hz, 7.77 (1H, d,
J=8.5Hz)
Trinn 2: Fremstilling av 2-karboksy-1-(karboksymetyl)etyl-6-O-[4-karboksy-2R-(4-oktanoylaminobenzoylamino)-butanoyl]-2-deoksy-3-0-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid (forbindelse nr.13) Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 1 ble reagert på samme måte som i eksempel 7, trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver. Produktet hadde et uklart smeltepunkt og ble brunt ved omtrent 195'C.
[a]2,5:+30,1<*> (c=0,3, metanol)
IR (KBr): 3320, 1730, 1660, 1525 cm"<1>
^-NMR (CDC?3-CD3OD (1:1)/TMS) 6:
0.90 (9H, m), 1.28 (br), 1.60 (4H,
m), 1.72 (2H, m), 2.2-2.4 (m) , 2.5-2.65 (m), 2.75 (1H, dd, J=17.5Hz,
6Hz), 3.64 (1H, t, J=9.5Hz), 3.98
(1H, m), 4.14 (1H, dd, J=llHz,
3.5Hz), 4.40 (3H, m), 4.96 (1H, d,
J=3.5Hz), 5.06 (1H, t, J=10.5Hz),
7.69 (2H, d, J=9Hz), 7.84 (2H, d,
J=9Hz)
EKSEMPEL 14
Trinn 1: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksy-karbonylmetyl)etyl-6-O-[4-benzyloksykarbonyl-2R-(4-oktanoylaminofenylacetamido)butanoyl]-2-deoksy-3-O-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid
Forbindelsen oppnådd i eksempel 6, trinn 1, ble reagert med p-oktanoylaminofenyleddiksyre på samme måte som i eksempel 5, trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt voksaktig faststoff.
[a]<25>: +20 , 5* (c=0,8, kloroform)
IR (KBr): 3310, 1740, 1650, 1630, 1610 cm"<1>
'H-NMR (CDCC3/TMS) 6: 0.88 (9H, t, J=7Hz), 1.25 (br),
1.55-1.75 (m), 1.95-2.45 (m) , 2.67
(1H, m), 2.76 (1H, dd, J=16Hz,
6.5Hz), 3.45 (2H, q, J=6.5Hz), 3.50
(3H, m), 3.84 (1H, m), 4.02 (1H,
m), 4.19 (1H, m), 4.43 (1H, m) ,
4.47 (1H, m), 4.54 (1H, m) , 4.92
(1H, d, J=4Hz), 5.01 (1H, t,
J=10Hz), 5.03-5.16 (6H, m) , 6.12
(1H, d, J=9Hz), 6.39 (1H, d,
J=9Hz), 6.62 (1H, m), 7.20 (2H, d,
J=9Hz), 7.34 (15H, m), 7.67 (2H, d,
J=9Hz), 8.51 (1H, s)
Trinn 2: Fremstilling av 2-karboksy-1-(karboksymetyl)etyl-6-O-[4-karboksy-2R-(4-oktanoylaminofenylacetamido)-butanoyl]-2-deoksy-3-0-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid (forbindelse nr. 14) Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 1 ble reagert på samme måte som i eksempel 7, trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
Smp.: 165-173'C (spalting)
[cc]<2,5:><+>39,6" (c=0,3, metanol)
IR (KBr): 3300, 1730, 1660, 1535 cm"<1>
<1>H-NMR (CDCC3-CD3OD (1:1)/TMS) 6:
0.88 (9H, m), 1.27 (br), 1.57 (4H,
m), 1.71 (2H, m), 2.02 (1H, m),
2.20 (3H, m), 2.35 (6H, m) , 2.61
(1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 2.65 (2H, d,
J=6Hz), 2.76 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz),
3.55 (2H, s), 3.60 (1H, t,
J=9.5Hz), 3.95 (1H, m), 4.14 (1H,
dd, J=llHz, 3.5Hz), 4.36 (2H, m) ,
4.41 (1H, m), 4.50 (1H, m) , 4.95
(1H, d, J=3.5Hz), 5.06 (1H, t,
J=10.5Hz), 7.25 (2H, d, J=8.5Hz),
7.54 (2H, d, J=8.5Hz)
EKSEMPEL 15
Trinn 1: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l- (benzyloksy-karbonylmetyl) etyl-6-O- (4-benzyloksykarbonyl-2R-tetradekanoylami nobutanoyl) -2-deoksy-3-0-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid
Forbindelsen oppnådd i eksempel 6, trinn 1, ble reagert med tetradekansyre på samme måte som i eksempel 5, trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt voksaktig faststoff.
[a]25: +18,1<*> (c=0,9, kloroform)
<l>H-NMR (CDCfi3/TMS) 8: 0.88 (9H, t, J=7Hz), 1.25 (60H, m) ,
1.59 (4H, m), 1.67 (2H, m) , 1-93
(1H, m), 1.98-2.21 (5H, m), 2.30
(2H, m), 2.44 (2H, m) , 2.62 (3H,
m), 2.81 (1H, dd, J=l6Hz, 6Hz),
3.67 (1H, t, J=10Hz), 3.88 (1H, m),
4.24 (2H, m), 4.41 (1H, m) . 4.51
(2H, m), 4.89 (1H, d, J=3.5Hz),
4.99 (1H, t, J=10Hz), 5.12 (4H, m),
6.24 (1H, d, J=9Hz), 6.35 (1H, d,
J=7Hz), 7.2-7.4 (15H, m)
Trinn 2: Fremstilling av 2-karboksy-1-(karboksymetyl) et yl-6-O- (4-karboksy-2R-tetradekanoylaminobutanoyl) -2-deoksy- 3 -0- tetradekanoyl -2 - tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid (forbindelse nr. 15)
Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 1 ble reagert på samme måte som i eksempel 9, trinn 3, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
[a]<2>,<5>: +41,3' (c=0,6, metanol)
IR (KBr): 3290, 1730, 1060 cm"<1>
aH-NMR (CDC?3-CD3OD (1:1)/TMS) 6:
0.90 (9H, t, J=7Hz), 1.29 (60H, s), 1.55-1.62
(6H, m), 1.98 (1H, m), 2.20 (3H, m), 2.25 (2H,
m), 2.31 (2H, m), 2.43 (2H, m) , 2.70 (3H, m),
2.76 (1H, dd, J=15Hz, 7Hz), 3.62 (1H, t,
J=10Hz), 3.97 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J=llHz,
4Hz), 4.32 (1H, dd, J=12Hz, 4Hz), 4.42 (1H, m),
4.43 (1H, m), 4.48 (1H, dd, J=9Hz, 6Hz) , 4.99
(1H, d, J=3.5Hz), 5.06 (1H, dd, J=llHz, 9Hz)
EKSEMPEL 16
Trinn 1: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksy-karbonylmetyl )etyl-2-(8-benzoylaminooktanoylamino)-6-0- [4-benzyloksykarbonyl-2R- (N-dodekanoyl-N-dode-cylglycylamino) butanoyl ] - 2 -deoksy- 3 -O-tetradekanoyl -
a-D-glukopyranosid
Forbindelsen oppnådd i eksempel 8, trinn 5, ble reagert med N-dodecyl-N-dodekanoylglycin på samme måte som i eksempel 5, trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs oljeaktig substans.
[a]<25>: +21,6<*> (c=l,3, kloroform)
<X>H-NMR (CDCfi3/TMS) 5: 0.87 (9H, t, J=7Hz) , 1.25 (60H, m),
1.60 (10H, m), 2.03 (1H, m) . 2.15
(3H, m), 2.30 (2H, m) , 2.36 (2H,
m), 2.43 (2H, m), 2.62 (3H, m),
2.81 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 3.31
(2H, m), 3.42 (2H, g, J=6.5Hz),
3.69 (1H, m), 3.88 (1H, m), 3.91
og 3.97 (hver 1H, AB type d,
J=12Hz), 4.25 (2H, m) , 4.41 (2H,
m), 4.48 (1H, m), 4.88 (1H, d,
J=3.5Hz), 5.00 (1H, t, J=10Hz),
5.10 (6H, m), 6.18 (1H, br), 6.28
(1H, d, J=9.5Hz), 7.14 (1H, d,
J=7.5Hz), 7.3-7.5 (18H, m) , 7.75
(2H, m)
Trinn 2: Fremstilling av 2-karboksy-1- (karboksymetyl) etyl-2-(8-benzoylaminooktanoylamino)-6-0- [4-karboksy-2R-(N-dodekanoyl-N-dodecylglycylamino)butanoyl] -2-deoksy-3-O-tetradekanoyl-a-D-glukopyranosid (forbindelse
nr. 16)
Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 1 ble reagert på samme måte som i eksempel 9, trinn 3, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
[cc]<25>: +36 , 0* (c=0,4, metanol)
IR (KBr): 3320, 1740, 1700, 1665, 1645, 1545 cm"<1>
^-NMR (CDCC 3-CD3OD (1:1)/TMS) 6:
0.88 (9H, m), 1.27 (60H, m) , 1.59
(10H, m), 2.03 (1H, m) , 2.19 (3H,
m), 2.31 (2H, m), 2.43 (4H, m) ,
2.66 (3H, m), 2.79 (1H, dd, J=16Hz,
6.5Hz), 3.39 (4H, m), 3.63 (1H, t,
J=9.5Hz), 3.98 (1H, m), 3.99 og 4.06 (hver. 1H, AB type d, J=l6Hz),
4.15 (1H, dd, J=10.5Hz, 4Hz), 4.35
(1H, dd, J=11.5Hz, 4.5Hz), 4.43
(2H, m), 4.53 (1H, dd, J=8.5Hz,
5.5Hz), 4.97 (1H, d, J=4Hz), 5.07
(1H, t, J=10Hz), 7.46 (3H, m), 7.79
(2H, m)
EKSEMPEL 17
Trinn 1: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksy-karbonylmetyl)etyl-6-O-[4-benzyloksykarbonyl-2R- (8-f enyloktanoylamino) butanoyl] -2-deoksy-3-O-tetradekanoyl - 2 -1 et r adeka noyl amino-oc-D-glukopyr anos id Forbindelsen oppnådd i eksempel 6, trinn 1, ble reagert med 8-fenyloktansyre på samme måte som i eksempel 5, trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
Smp.: 68-70<*>C.
[a]25: +25 , 3 * (c=2,2, kloroform)
IR (KBr): 3530, 3320, 1735, 1650 cm"<1>
XH-NMR (CDC53/TMS) S: 0.88 (6H, t, J=7Hz), 1.25 (br),
1.55-1.70 (m), 1.9-2.7 (m), 2.81 (1H, dd, 16.5Hz, 6.5Hz), 3.68 (1H,
m), 3.89 (1H, m), 4.25 (2H, m),
4.42 (1H, m), 4.46 (1H, m), 4.60
(1H, m), 4.63 (1H, m), 4.90 (1J, d,
J=3.5Hz), 5.00 (1H, t, J=10Hz),
5.12 (6H, m), 6.26 (1H, d,
J=9.5Hz), 6.37 (1H, d, J=7Hz),
7.15-7.4 (20H, m)
Trinn 2: Fremstilling av 2-karboksy-l-(karboksymetyl)etyl-6-O-[4-karboksy-2R-(8-fenyloktanoylamino)butanoyl]-2-deoksy-3-0-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid (forbindelse nr. 17)
Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 1 ble reagert på samme måte som i eksempel 7, trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver. Produktet hadde et uklart
smeltepunkt og ble brunt ved omtrent 135"C.
[a]2,5: <+>41,0<*> (c=0,4, metanol)
<1>H-NMR (CDC03-CD3OD (1:1)/TMS) 5:
0-89 (6H, t, J=7Hz), 1.28 (br),
1.60 (m), 2.03 (1H, m), 2.15-2.40
(m), 2.43 (2H, t, J=7.5Hz), 2.60
(2H, t, J=7.5Hz), 2.66 (3H, m),
2.78 (1H, dd, J=17.5Hz, 6Hz), 3.61
(1H, t, J=9.5Hz), 3.99 (1H, m),
4.15 (1H, dd, J=llHz, 3.5Hz), 4.32-4.50 (4H, m), 4.97 (1H, d, J=3.5Hz), 5.07 (1H, t, J=10.5Hz),
7.15-7.28 (5H, m)
EKSEMPEL 18
Trinn 1: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksy-karbonylmetyl) etyl - 6 -O- [ 4 -benzyloksykarbonyl - 2R- (4 - oktylbenzoylamino) butanoyl ] -2 -deoksy-3-O-tetrade-kanoy 1 -2-tetradekanoyl am i no - g- D- glukopyr anos id Forbindelsen oppnådd i eksempel 6, trinn 1, ble reagert med p-oktylbenzosyre på samme måte som i eksempel 5, trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs oljeaktig substans.
[a]2,5: +12,9' (c=0,5, kloroform)
tø-NMR (CDCC 3/TMS) 8: 0.88 (9H, t, J=7Hz), 1-25 (br),
1.55-1.7 (m), 1.95-2.35 (m) , 2.5-2.65 (m), 2.67 (1H, m), 2.79 (1H,
dd, J=16Hz, 6.5Hz), 3.72 (1H, m),
3.89 (1H, m), 4.27 (2H, m) , 4.43
(1H, m), 4.55 (1H, dd, J=12Hz,
4Hz), 4.68 (1H, m), 4.90 (1H, d,
J=4Hz), 5-00 (1H, t, J=l0Hz), 5.11
(6H, m), 6.24 (1H, d, J=9.5Hz),
7.22 (2H, d, J=9Hz), 7.34 (15H, m),
7.70 (2H, d, J=9Hz)
Trinn 2: Fremstilling av 2-karboksy-1-(karboksymetyl)etyl-6-O-[4-karboksy-2R-(4-oktylbenzoylamino)butanoyl]-2-deoksy-3-0-tetradekanoyl-2-tetradekanoy1 amino-a-D-glukopyranosid (forbindelse nr. 18)
Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte Trinn 1 ble reagert på samme måte som i eksempel 7, Trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver. Produktet hadde et uklart smeltepunkt og ble brunt ved omtrent 173°C.
[oe]2,5: +37,9<*> (c=0,4, metanol)
IR (KBr): 1730, 1640, 1540 cm"<1>
<X>H-NMR (CDCC3-CD3OD (1:1)/TMS) 6:
0.88 (9H, t), 1.27 (br), 1.60 (m), 2.15-2.35
(m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.57-2.70 (m), 2.75
(1H, dd, J=l6Hz, 6Hz), 3.65 (1H, t, J=9.5Hz),
3.97 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J=llHz, 3.5Hz), 4.41
(3H, m), 4.96 (1H, d, J=3.5Hz), 5.06 (1H, t,
J=10.5Hz), 7.28 (2H, d, J=8.5Hz), 7.78 (2H, d,
J=8.5Hz)
EKSEMPEL 19
Trinn 1: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksy-karbonylmetyl)etyl-6-O-(3-benzyloksykarbonyl-3S-tetradekanoylaminopropanyl)-2-deoksy-3-O-tetradekanoyl -2-tetradekanoy1amino-a-D-glukopyranosid 2- benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksykarbonylmetyl)etyl-2-deoksy-3- 0-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid og a-benzyl-N-tetradekanoyl-L-aspartat ble reagert på samme måte som i eksempel 5, trinn 1, til å gi tittelforbindelsen som en fargeløs oljeaktig substans.
[a]25: +31,1' (c=0,8, kloroform)
<1>H-NMR (CDCC3/TMS) 5: 0.88 (9H, t, J=7.5Hz), 1.25 (60H,
s), 1.58 (6H, m), 2.12 (2H, m) ,
2.20 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.63
(3H, m), 2.74 (1H, dd, J=16Hz,
8Hz), 2.79 (1H, dd, J=l6Hz, 6Hz),
2.90 (1H, dd, J=15Hz, 4Hz), 3.74
(1H, m), 3.84 (1H, m), 4.18 (1H,
dd, J=12Hz, 2Hz), 4.27 (2H, m) ,
4.40 (1H, m), 4.91 (1H, d, J=3Hz),
5.01 (2H, m), 5.12 (4H, ra), 5.17
og 5.23 (hver 1H, AB type d,
J=12Hz), 6.24 (1H, d, J=9Hz), 6.38
(1H, d, J=9Hz), 7.36 (15H, ra)
Trinn 2: Fremstilling av 2-karboksy-l-(karboksymetyl)etyl-6-O-(3-karboksy-3S-tetradekanoylaminopropanyl)-2-deoksy- 3 -O-tetradekanoyl - 2 - tetradekanoylamino-cc-D-glukopyranosid (forbindelse nr. 19)
Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 1 ble reagert på samme måte som i eksempel 9, trinn 3, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
[a]2,5: <+>35,6' (c=0,6, metanol)
IR (KBr): 3430, 1730, 1180 cm"<1>
<1>H-NMR (CDC{3-CD3OD (1:1)/TMS) S:
0.89 (9H, t, J=6Hz), 1.28 (60H, s), 1.50-1.68
(6H, m), 2.23 (4H, m), 2.32 (2H, m), 2.66 (3H,
m), 2.77 (1H, dd, J=14Hz, 6Hz) , 2.95 (2H, m),
3.62 (1H, t, J=10Hz), 3.96 (1H, m) , 4.15 (1H,
m), 4.32 (1H, dd, J=12Hz, 4Hz), 4.42 (2H, m) ,
4.83 (1H, m), 4.99 (1H, d, J=3Hz), 5.07 (1H, t,
J=10Hz)
EKSEMPEL 20
Trinn 1: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksy-karbonylmetyl )etyl-6-O-(3-benzyloksykarbonyl-3S-tetradekanoyloksypropanoyl)-2-deoksy-3-0-tetrade-kanoy1-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid 2- benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksykarbonylmetyl)etyl-2-deoksy-3- 0-tetradekanoy1-2-tetradekanoy1amino-a-D-glukopyranosid og oc-benzyl-0-tetradekanoyl-L-malat ble reagert på samme måte som i eksempel 5, trinn 1, for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs oljeaktig substans.
[CC]2,5: +15,9" (c=l,2, kloroform)
4I-NMR (CDC«3/TMS) 5: °-88 (9H, t, J=7Hz), 1.25 (60H, s),
2.12 (2H, m), 2.30 (2H, m) , 2.36
(2H, m), 2.66 (3H, m), 2.79 (1H,
dd, J=16Hz, 6Hz), 2.81 (2H, m),
3.58 (1H, m), 3.83 (1H, m), 4.24
(2H, m), 4.36 (1H, dd, J=12Hz,
4Hz), 4.42 (1H, m), 4.89 (1H, d,
J=4Hz), 4,98 (1H, t, J=10Hz), 5.00
(4H, m), 5.15 og 5.21 (hver 1H, AB
type d, J=12Hz), 5.54 (1H, dd,
J=8Hz, 5Hz), 6.24 (1H, d, J=9Hz),
7.34 (15H, m)
Trinn 2: Fremstilling av 2-karboksy-l-(karboksymetyl)etyl-6-O- (3-karboksy-3S-tetradekanoyloksypropanoyl)-2-deoksy-3-0-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid (forbindelse nr. 20)
Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 1 ble reagert på samme måte som i eksempel 9, trinn 3, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
[a]25: +27,8<*> (c=0,6, metanol)
IR (KBr): 3390, 1740, 1170 cm"<1>
<X>H-NMR (CDC«3-CD3OD (1:1)/TMS) 5:
0.90 (9H, t, J=6Hz), 1-29 (60H, s), 1.50-1.68
(6H, m), 2.20 (2H, t, J=7Hz), 2.31 (2H, m) , 2.40
(2H, t, J=7Hz), 2.67 (3H, m) , 2.77 (2H, dd,
J=16Hz, 6Hz), 2.93 (1H, dd, J=17Hz, 8Hz), 3.00
(1H, dd, J=17Hz, 4Hz), 3.55 (1H, t, J=10Hz),
3.96 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J=10Hz, 3Hz), 4.33
(1H, m), 4.41 (2H, m), 4.99 (1H, d, J=3Hz), 5.06
(1H, t, J=10Hz), 5.42 (1H, m)
EKSEMPEL 21
Trinn 1: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksy-karbonylmetyl) etyl-6-O- [3-benzyloksykarbonyl-2S-(t-butoksykarbonylamino)propanoyl] -2-deoksy-3-O-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid 2- benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksykarbonylmetyl)etyl-2-deoksy-3- 0-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid og P-benzyl-N-t-butoksykarbonyl-L-aspartat ble reagert på samme måte som i eksempel 5, trinn 1, for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs oljeaktig substans.
[a]25: +27 , 5" (c=0,8, kloroform)
<1>H-NMR (CDCfi3/TMS) <6:> 0.86 (6H, t, J=6Hz), 1.24 (40H,
br), 1.44 (9H, s), 1.56 (4H, m) ,
2.12 (2H, m), 2.29 (2H, m) , 2.63
(3H, m), 2.79 (1H, m) , 2.88 (1H,
m), 3.05 (1H, dd, J=17Hz, 4Hz),
3.55 (1H, m), 3.85 (1H, m), 4.22
(2H, m), 4.40 (1H, m), 4.47 (1H,
dd, J=12Hz, 4Hz), 4.58 (1H, m) ,
4.83 (1H, d, J=4Hz), 4.98 (1H, t,
J=10Hz), 5.13 (6H, m), 5.51 (1H, d,
J=7.5Hz), 6.22 (1H, d, J=9.5Hz) ,
7.3-7.4 (15H, m)
Trinn 2: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksy-karbonylmet<y>l )etyl-6-O-(3-benzyloksykarbonyl-2S-t et radekanoyl ami, nopropanoyl) -2-deoksy-3-0-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-a-D-glukopyranosid Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 1 ble reagert med tetradekansyre på samme måte som i eksempel 5, trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt voksaktig faststoff.
[a]2,<5>: +28,8<*> (c=0,7, kloroform)
^-NMR (CDCC 3/TMS) 8: 0-88 (9H, t, J=7Hz), 1.25 (60H,
br), 1.56 (6H, m), 2.04-2.22 (4H,
m), 2.27 (2H, m) , 2.62 (3H, m) ,
2.77 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz) , 2.90
(1H, dd, J=17Hz, 4Hz), 3.06 (1H,
dd, J=17Hz, 4Hz), 3.55 (1H, t,
J=10Hz), 3.85 (1H, m), 4.21 (1H,
td, J=10Hz, 4Hz), 4.27 (1H, dd,
J=12Hz, 2Hz), 4.40 (1H, m) , 4.44
(1H, dd, J=12Hz, 4Hz), 4.82 (1H, d, J=4Hz), 4.86 (1H, m), 5.00 (1H, t,
J=10Hz), 5.14 (6H, m), 6.28 (1H, d,
J=9Hz), 6.52 (1H, d, J=8Hz), 7.3-7.4 (15H, m)
Trinn 3: Fremstilling av 2-karboksy-1-(karboksymetyl)etyl-6-O-(3-karboksy-2S-tetradekanoylaminopropanoyl)-2-deoksy- 3 - O-1 e t radekanoyl - 2 - te t r adekanoy 1 amino-cc-D-glukopyranosid (forbindelse nr. 21)
Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 2 ble reagert på samme måte som i eksempel 9, trinn 3, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
[a]2,5: +29,4" (c=0,5, metanol)
IR (KBr): 1730, 1220 cm"<1>
<X>H-NMR (CDC?3-CD3OD (1:1 )/TMS ) 6:
0.90 (9H, m), 1.29 (60H, br), 1.60 (6H, m), 2.18-2.38 (6H, m), 2.61-2.77 (4H, m), 2.83 (1H,
dd, J=17Hz, 7Hz), 2.88 (1H, dd, J=17Hz, 5Hz) ,
3.56 (1H, t, J=10Hz), 3.95 (1H, m), 4.10 (1H,
dd, J=10Hz, 3Hz), 4.32 (1H, dd, J=12Hz, 4Hz),
4.42 (2H, m), 4.83 (1H, m), 4.98 (1H, d, J=3Hz),
5.06 (1H, t, J=10Hz)
EKSEMPEL 22
Trinn 1: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksy-karbonylmetyl) etyl - 6 -O- [3-benzyloksykarbonyl-2R- (t-butoksykarbonylamino) propanoyl] -2-deoksy-3-O-tetradekanoyl - 2 - te t radekanoyl amino - a-D- glukopyr anos i d
2- benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksykarbonylmetyl)etyl-2-deoksy-3- 0-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-oc-D-glukopyranosid og P-benzyl-N-t-butoksykarbonyl-D-aspartat ble reagert på samme måte som i eksempel 5, Trinn 1, for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs oljeaktig substans.
[a]2,5: +22,3<*> (c=l,2, kloroform)
. ^-NMR (CDC«3/TMS) 8: 0.88 (6H, t, J=6.5Hz), 1.24 (40H,
br), 1.44 (9H, s), 2.30 (2H, m),
2.63 (3H, m), 2.79 (1H, m) , 2.85
(1H, m), 3.00 (1H, dd, J=17Hz,
4Hz), 3.58 (1H, m), 3.84 (1H, m) ,
4.21 (1H, m), 4.24 (2H, m) , 4.51
(1H, m), 4.58 (1H, m), 4.88 (1H, d,
J=4Hz), 4.98 (1H, J=9.5Hz), 5.11
(6H, m), 5.52 (1H, d, J=7.5Hz),
6.24 (1H, d, J=9.5Hz), 7.3-7.4
(15H, m)
Trinn 2: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksy-karbonylmetyl )etyl-6-O-(3-benzyloksykarbonyl- 2R-tetradekanoylaminopropanoyl) -2-deoksy-3-0-tetrade-kanoy 1 - 2 - te t radekanoyl aml no - a- D- glukopyr ano sid Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte Trinn 1 ble reagert med tetradekansyre på samme måte som i eksempel 5, Trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt voksaktig faststoff.
[a]25: +19,3<*> (c=0,6, kloroform)
""•H-NMR (CDCfi 3/TMS) 5: °-88 (9H/ t#J=7Hz), 1.25 (60H,
br), 1.58 (6H, m), 2.09-2.19 (4H,
m), 2.32 (2H, m) , 2.60 (3H, m) ,
2.79 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J=16Hz,
4Hz), 3.04 (1H, dd, J=16Hz, 5Hz) ,
3.55 (1H, m), 3.84 (1H, m) , 4.20
(1H, m), 4.25 (1H, m) , 4.42 (1H,
m), 4.53 (1H, dd, J=12Hz, 4Hz),
4.83 (1H, m), 4.87 (1H, d,
J=3.5Hz), 4.98 (1H, t, J=10Hz),
5.11 (6H, m), 6.23 (1H, d, J=9Hz),
6.44 (1H, d, J=8Hz), 7.3-7.4 (15H,
m)
Trinn 3: Fremstilling av 2-karboksy-1-(karboksymetyl)etyl-6-O-( 3-karboksy-2R-tetradekanoylami nopropanoyl)-2-deoksy-3-0-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-cc-D-glukopyranosid (forbindelse nr. 22)
Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 2 ble reagert på samme måte som i eksempel 9, trinn 3, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
[a]<25>: +46,1<*> (c=0,6, metanol)
IR (KBr): 3360, 1740, 1180 cm"<1>
<1>H-NMR (CDCC 3-CD3OD (1:1)/TMS) 6:
0.90 (9H, t, J=7Hz), 1.29 (60H, br), 1.59 (6H,
ro), 2.20 (2H, m) , 2.25 (2H, m) , 2.31 (2H, m),
2.66 (3H, m), 2.74 (1H, dd, J=16Hz, 7Hz), 2.84
(1H, dd, J=17Hz, 7Hz), 2.88 (1H, dd, J=17Hz,
5Hz), 3.59 (1H, t, J=10Hz), 3.96 (1H, dt,
J=10Hz, 3Hz), 4.11 (1H, dd, J=llHz, 3Hz), 4.34-4.46 (3H, m), 4.79 (1H, t, J=6Hz), 4.97 (1H, d,
J=3Hz), 5.06 (1H, dd, J=llHz, 9Hz)
EKSEMPEL 23
Trinn 1: Fremstilling av 2-benzyloksykarbonyl-l-(benzyloksy-karbonylmetyl )etyl-6-O-{4-benzyloksykarbonyl-2R-[6-(4-etylfenyl)heksanoylamino]butanoyl}-2-deoksy-3-O-t et radekanoyl - 2 - tet radekanoyl amino - a-D-glukopyranosid
Forbindelsen oppnådd i eksempel 6, trinn 1 ble reagert med 6-(4-etylfenyl)heksansyre på samme måte som i eksempel 5, trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som en fargeløs oljeaktig substans.
[a]2,5: +23,1' (c=0,5, kloroform)
<1>H-NMR (CDCfi 3/TMS) 8: 0.88 (6H, t, J=7Hz), 1.25 (br),
1.60 (m), 2.0-2.7 (m) , 2.80 (1H,
dd, J=16Hz, 6.5Hz), 3.74 (1H, m) ,
3.88 (1H, m), 4.23 (2H, m), 4.41
(1H, m), 4.48 (1H, m) , 4.52 (1H,
m), 4.88 (1H, d, J=4Hz), 4.99 (1H,
t, J=10Hz), 5.10 (6H, m), 6.25 (1H,
d, J=9.5Hz), 6.37 (1H, d, J=7Hz) ,
7.1-7.4 (19H, m)
Trinn 2: Fremstilling av 2-karboksy-1-(karboksymetyl)etyl-6-0-{4-karboksy-2R-[6-(4-etylfenyl)heksanoylamino]-butanoyl}-2-deoksy-3-0-tetradekanoyl-2-tetradekanoylamino-oc-D-glukopyranosid (forbindelse nr. 23) Forbindelsen oppnådd i det ovennevnte trinn 1 ble reagert på samme måte som i eksempel 7, trinn 2, for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt pulver. Produktet hadde et uklart smeltepunkt og ble brunt ved omtrent 147"C.
[a]25: +44,3 ' (c=0,5, metanol)
IR (KBr): 3380, 1735, 1650, 1545 cm"<1>
^-NMR (CDC{3-CD3OD (1:1)/TMS) 6:
0.88 (6H, t), 1.27 (br), 1.60 (m), 2.0-2.35 (m),
2.43 (2H, t, J=7.5Hz), 2.55-2.67 (m), 2.77 (1H,
dd, J=16Hz, 6Hz), 3.63 (1H, t, J=9.5Hz), 3.97
(1H, m), 4.15 (1H, dd, J=llHz, 3.5Hz), 4.37 (m),
4.43 (1H, m), 4.47 (1H, m), 4.96 (1H, d,
J=3.5Hz), 5.07 (1H, t, J=10.5Hz), 7.09 (4H, s)
FORSØKSEKSEHPEL
Monocytter (5, 0X104/brønn) isolert fra en blodprøve med heparintilsetning (tatt fra en frisk person) ved hjelp av en separerende væske for spesifikk vekt ble anvendt. Monocytter ble dyrket i 4 timer i et RPMI-1640-medium tilsatt føtalt bovint serum (0,5 ml/brønn) hvortil 0, 1, 10 eller 100 ng/ml LPS (E. coli 0127:B8, DIFCO) og 0,5, 5 eller 50 ng/ml av en testforbindelse var blitt tilsatt. TNF-aktiviteten til supernatantvæsken i kulturen ble bestemt ved hjelp av en cytotoksisk test overfor L929-celler. Resultatene som oppnås er vist i den etterfølgende tabell 3.
Resultatene i tabell 3 viser at forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse signifikant inhiberer TNF-derivasjon ved endotoksin (LPS) ved et svært lavt nivå.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har lav giftighet. Når hver av forbindelsene nr. 1 til 3 for eksempel ble injisert intravenøst i halen til en mus, ble det ikke observert noen abnormitet ved et nivå på 200 ug/mus.
Claims (8)
1. Forbindelse,
karakterisert ved at den har formelen (I):
hvor R<1> representerer -CO-Z^N(Z11)-CO-Z2-H eller -CO-Z<3>-H, hvor Z<1>, Z<2> og Z<3> hver representerer en alkylengruppe med fra 1 til 20 karbonatomer, en fenylengruppe eller en kombinasjon derav,
og Z<11> representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 20 karbonatomer som kan være substituert med en fenylgruppe, en fenylgruppe som kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 20 karbonatomer eller en alkylengruppe med fra 1 til 20 karbonatomer som kan inneholde en fenylengruppe deri,
R<2> representerer -CO-Z4-N (Z12) -CO-Z<5>-H, -CO-Z<6>-H eller et hydrogenatom hvor Z<4>, Zs og Z<6> hver har den samme betydning som Z<1>,
og Z<12> har den samme betydning som Z<11>, Q<1> og Q<2> representerer hver en karboksylgruppe eller en f osf onoksygruppe, Q<3> representerer et hydrogenatom, en karboksylgruppe eller en fosfonoksygruppe, m representerer 0 eller et helt tall fra 1 til 20, n representerer 0 eller et helt tall fra 1 til 20, Y<1 >representerer en alkylengruppe med fra 1 til 10 karbonatomer som kan inneholde en eller flere substituenter valgt fra -OCOR<11> og -NHCOR<12> hvor R<11> representerer -Z<13> eller -Z<7->N(Z<14>)-C0-Z<8>-H hvor Z<7> og Z<8> hver har den samme betydning som Z<1>, og hvor Z<13> og Z<14> hver har den samme betydning som Z11,
og R<12> representerer -Z<15> eller -Z<9->N(Z<16>)-CO-Z10-H hvor Z<9> og Z<10 >hver har den samme betydning som Z<1>, og hvor Z<15> og Z<16> hver har den samme betydning som Z<11>, og et salt derav.
2. Forbindelse som angitt i krav 1,
karakterisert ved at Q<1>, Q<2> og Q<3> hver representerer en karboksylgruppe, R<1> representerer en tetra dekanoylgruppe, R<2> representerer en N-dodekanoylglycylgruppe og m og n representerer hver 1.
3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at Q<1>, Q<2> og Q<3> hver representerer en karboksylgruppe, R<1> representerer en tetradekanoylgruppe, R<2> representerer en N-dodekanoylglycylgruppe, Y<1> representerer en karboksyalkylgruppe med en tetradekanoyloksygruppe og/eller en tetradekanoylaminogruppe i sidekjeden derav, og m og n representerer hver 1.
4. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at Q<1>, Q<2> og Q<3> hver representerer en karboksylgruppe, R<1> representerer en tetradekanoylgruppe, R<2> representerer en N-dodekanoylglycylgruppe, Y<1> representerer en fosfonoksyalkylgruppe med en tetradekanoyloksygruppe og/eller en tetradekanoylaminogruppe i sidekjeden derav, og m og n representerer hver 1.
5. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at Q<1>, Q<2> og Q<3> hver representerer en karboksylgruppe, R<1> representerer en benzoyl-aminoalkylgruppe, R<2> representerer en N-dodekanoylglycylgruppe, og m og n representerer hver 1.
6. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved atQ<1>,Q<2>ogQ<3> hver representerer en karboksylgruppe, R<1> representerer en N-dodekanoylsarkosylgruppe, R<2> representerer en N-dodekanoylglycylgruppe, og m og n representerer hver 1.
7. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at Q<1> representerer -COOH, Q<2> representerer -OPO(OH)2, Q<3> representerer et hydrogenatom, R<1> og R<2> representerer hver en tetradekanoylgruppe, Y<1> representerer en etylengruppe med en tetradekanoyloksygruppe og/eller en tetradekanoylaminogruppe, m representerer 1, og n representerer 0.
8. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at Q<1> representerer -COOH,
Q<2> representerer -OPO(OH)2, Q<3> representerer et hydrogenatom, R<1> og R2 representerer hver en tetradekanoylgruppe, Y<1> representerer en propylengruppe med en tetradekanoyloksygruppe og/eller en tetradekanoylaminogruppe, m representerer 1 og n representerer 0.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7488192 | 1992-03-31 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO931167D0 NO931167D0 (no) | 1993-03-29 |
| NO931167L NO931167L (no) | 1993-10-01 |
| NO178729B true NO178729B (no) | 1996-02-12 |
| NO178729C NO178729C (no) | 1996-05-22 |
Family
ID=13560146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO931167A NO178729C (no) | 1992-03-31 | 1993-03-29 | Terapeutisk aktive sukkerderivater |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5432267A (no) |
| EP (1) | EP0563908A1 (no) |
| KR (1) | KR930019687A (no) |
| CN (1) | CN1081681A (no) |
| AU (1) | AU658277B2 (no) |
| CA (1) | CA2092971A1 (no) |
| FI (1) | FI931425A (no) |
| NO (1) | NO178729C (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4006058B2 (ja) * | 1997-03-11 | 2007-11-14 | 第一三共株式会社 | 多臓器不全予防及び／又は治療剤 |
| WO1998041230A1 (fr) | 1997-03-14 | 1998-09-24 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Agent preventif et/ou curatif de la cachexie |
| US8809012B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-08-19 | Postach Academy-Industry Foundation | Labeling agent and methods for simultaneous sequencing and quantification of multiple peptides and proteins using the same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60501259A (ja) * | 1983-05-06 | 1985-08-08 | ウイスコンシン・アルムニ・リサ−チ・フアンデ−シヨン | 免疫刺激活性をもつ単糖類化合物 |
| ZA881430B (no) * | 1988-03-02 | 1988-10-28 | ||
| US5109116A (en) * | 1989-07-24 | 1992-04-28 | Monsanto Company | Immunosuppressive glycoprotein |
| CA2059272A1 (en) * | 1990-04-12 | 1991-10-13 | Akira Hasegawa | 4,6-0-hydroxyphosphoryl-glucosamine derivatives |
-
1993
- 1993-03-29 NO NO931167A patent/NO178729C/no unknown
- 1993-03-30 FI FI931425A patent/FI931425A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-03-30 AU AU35608/93A patent/AU658277B2/en not_active Ceased
- 1993-03-30 CA CA002092971A patent/CA2092971A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-30 EP EP93105296A patent/EP0563908A1/en not_active Withdrawn
- 1993-03-31 US US08/040,987 patent/US5432267A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-31 CN CN93105211A patent/CN1081681A/zh active Pending
- 1993-03-31 KR KR1019930005241A patent/KR930019687A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0563908A1 (en) | 1993-10-06 |
| NO931167L (no) | 1993-10-01 |
| KR930019687A (ko) | 1993-10-18 |
| FI931425A0 (fi) | 1993-03-30 |
| NO931167D0 (no) | 1993-03-29 |
| US5432267A (en) | 1995-07-11 |
| NO178729C (no) | 1996-05-22 |
| CA2092971A1 (en) | 1993-10-01 |
| FI931425A (fi) | 1993-10-01 |
| AU658277B2 (en) | 1995-04-06 |
| AU3560893A (en) | 1993-10-07 |
| CN1081681A (zh) | 1994-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3088461B2 (ja) | 新規医薬組成物 | |
| KR100296543B1 (ko) | 시토킨생산을유도하는우레탄및우레아,이의제조방법 | |
| CA3078267C (en) | Compositions and methods of modulating the immune response by activating alpha protein kinase 1 | |
| KR890003439B1 (ko) | 뉴클레오시드 및 이의 제조방법 | |
| EP0014984B1 (en) | Glucosamine-peptide derivatives, their production and use | |
| JPS6354719B2 (no) | ||
| EA028743B1 (ru) | Производные бензоксаборолов в качестве антибактериальных средств | |
| EP2419430A2 (en) | Novel compounds of reverse-turn mimetics, method for manufacturing the same and use thereof | |
| CS205027B2 (en) | Method of producing glucosamine derivatives | |
| EP0015468B1 (en) | 6-deoxyglucosamine-peptide derivatives, their production and use | |
| EP0401800A2 (en) | Acylated derivatives of etoposide | |
| KR920002141B1 (ko) | 이합체 에피포도필로톡신 글루코사이드 유도체 | |
| AU595987B2 (en) | Disaccharide derivatives | |
| DK170170B1 (da) | Alfa-D-Glucopyranosederivater, fremgangsmåde til fremstilling og farmaceutisk komposition med indhold deraf | |
| NO178729B (no) | Terapeutisk aktive sukkerderivater | |
| NO319321B1 (no) | Neuraminsyreforbindelser, preparat inneholdende disse forbindelser samt anvendelse derav. | |
| JPH0892090A (ja) | 医薬組成物 | |
| HU202548B (en) | Process for producing epipodophyllotoxin-glycoside-4'-acyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPH01221387A (ja) | 新規ジサッカライド誘導体及びその塩 | |
| KR100429117B1 (ko) | 선택된용해성히드록실함유인돌로카르바졸의에스테르 | |
| US5034380A (en) | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides | |
| EP3470403A1 (en) | Novel taxoid compound and preparation method and use thereof | |
| CN111100086B (zh) | 1,3,4-噁二唑-2-环丁基类化合物及其制备方法 | |
| JPS59141544A (ja) | ラクタムペプチド及びその製造方法、並びに該ペプチドを含有する医薬 | |
| JP2578044B2 (ja) | フェニルアラニン−グリシン誘導体、その製造方法、及びその誘導体を含有する抗腫瘍剤 |