JPS59141544A - ラクタムペプチド及びその製造方法、並びに該ペプチドを含有する医薬 - Google Patents

ラクタムペプチド及びその製造方法、並びに該ペプチドを含有する医薬

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JPS59141544A
JPS59141544A JP59011111A JP1111184A JPS59141544A JP S59141544 A JPS59141544 A JP S59141544A JP 59011111 A JP59011111 A JP 59011111A JP 1111184 A JP1111184 A JP 1111184A JP S59141544 A JPS59141544 A JP S59141544A
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hydrogen
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ビリアム・ベンツエ
ブルノ・カムバー
アンジエロ・ストルニ
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Ciba Geigy AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の構成） この発明は、次の式（１）、 （式中、Ｚはアルキレン基であシ、この基は置換されて
おらず、又は遊離のもしくは官能的に変形されたヒドロ
キシによ〃及び／もしくはアリールにより置換されてお
シ、そしてアミド基と一緒になって５負環を構成し；Ｒ
は水素、又は低級アルキル（この基は置換されておらず
、又はアリールによシ、もしくは遊離のもしくは官能的
に変形されたヒドロキシにょジ置換されている）、又は
アリールであシ；Ｘは酸素又は基ＮＲ２（ここで、Ｒは
水素又は低級アルキルである）であり　＊　ｎ３は水素
）低級アルキル〔この基は置換されておらず、又は遊離
のもしくは官能的に変形されたヒドロキシ、アリール、
アミノカルボニル、メルカプト、メチルチオ、（遊離の
、アルキル化されたもしくはアシル化された）アミン、
グアニジノ、（遊離の、エステル化されたもしくはアミ
ド化された）カルボキシ、もしくはイミダゾルー４−イ
ルによジ置換されている〕、又はアリールであシ、ある
いはＲＩ　Ｒ７５Ｅ−緒になってトリメチレン（この基
は置換されておらず、又は遊離のもしくは官能的に変形
されたヒドロキシにょジ置換されている）を構成し；Ｒ
４は水素又は低級アルキルであシ；Ｗは次の式（至）、
■、（ｖｌ又は（■、（［１１）　　　　　　　　　Ｑ
ｖｌ ＯＯ〇 一〇ｆ（−Ｃ−Ｎ−ＣＨ−Ｃ−Ｎ−ＣＦ（−Ｃ−−Ｃｆ
ｌ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ−Ｃ−
（■ 〔式中、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１０は、相互に独立に、水素
又は低級アルキルであ’）　：　Ｒ”　、Ｒ７、Ｒ９及
びＲ１１は、相互に独立に、水素、低級アルキル（この
基は置換されておらず、又は遊離のもしくは官能的に変
形されたヒドロキシ、アリール、アミノカルボニル、メ
ルカプト、メチルチオ、（遊離の、アルキル化されたも
しくはアシル化された）アミン、グアニジノ、（遊離の
、エステル化されたもしくはアミド化された）カルボキ
シもしくはイミダゾルー４−イルによジ置換されている
）、又はアリールであシ；あるいはＲ４とＲ５が一緒に
なって　Ｒ６とＲ７が一緒になって　Ｒ８とＲ９が一緒
になって、そして／又はＲ＋　０とＲ１１が一緒になっ
て、相互に独立に、トリメチレン（この基は置換されて
おらず又は遊離のもしくは官能的に変形されたヒドロキ
シによジ置換されている）を構成する〕 で表わされる基のいずれかであって、そのカルボニル炭
素原子によシ次の式（ＩＩ）、 で示される基に結合しておシ；そして、Ｒ１２及びＲは
、相互に独立に、水素又は低級アルキルであシ、あるい
はＲ１２とＨ１５は一緒になってテトラ−もしくはペン
タ−メチレン、３−オキサ−１゜５−−２ンテレン、又
は３−アザ−３−メチル−１゜５−ペンテレン（この基
は置換されておらず、又はオキソもしくはメチルによジ
置換されている）を表わす、） で表わされるラクタムペプチド、及び少なくとも１個の
塩形成基を有するこの化合物の塩、〔但し、Ｚが炭素原
子数３個の非置換アルキレンであシ；そして同時にＲ１
が水素、炭素原子数１〜４個の非置換アルキル、アリー
ル又はアリール低級アルキルであシ；Ｘが基ＮＨであシ
；Ｒ３がアリール、非置換アルキル又は水素であｇ　；
　Ｒ４が水素であシ；Ｗが式（２）の基（ここで　Ｒ５
は基Ｒ３と同じ意味を有する）でアシ；そしてＲｌ　２
及びＲ１５が水素である式（１）の化合物、及び少なく
とも１個の塩形成基を有するこの化合物の塩を除く〕、
並びにこの化合物の製造方法及び製造のための新規な中
間体、この化合物を含有する医薬、及びこの化合物の医
薬を製造するための又は薬理学的活性化合物としての使
用に関する。
以下余白 （構成の具体的な説明） 置換されていないアルキレン基２は３個以上そして好ま
しくは１７個以下の炭素原子を有し、そしてトリメチレ
ン、又は好ましくは１位、１，１−位もしくは３位にお
いて１〜４個、好ましくは又は２個のアルキル基により
置換されたトリメチレンであり、そしてトリメチレン基
の１位において窒素原子に結合している。
官能的に変性されたヒドロキシはエステル化されたヒド
ロキシ又はエーテル化されたヒドロキシである。
エステル化されたヒドロキシは、好ましくは有機酸又は
無機酸によりエステル化されたヒドロキシ、特にアシル
オキシであり、さらにスルホニルオキシ又はハロダンで
ある。アシルオキシは好ましくは、場合によっては置換
されているヒドロカルビルカルボニルオキシ又はヒドロ
カルビルオキシカルビニルオキシである。場合によって
は置換されているヒドロカルビルは、好ましくは、炭素
原子数１〜２１個、特に１〜１１個、好ましくは１〜７
個の脂肪族基、３〜８個好ましくは５又は６個の環員を
有し、そして２１個以下、好ましくは１１個以下の炭素
原子を有する炭素環式基、すなわち脂環族基、６個又は
１０個の環員を有し、そして２１個以下、好ましくは１
５個以下の炭素原子を有する一環式又は二環式芳香族基
、あるいは対応する炭素環−脂肪族基である。上記の脂
環族基、及び芳香族基はそれぞれ、好ましくは、非置換
の又は置換されたシクロアルキル基、特に・　゛非置換
の又は低級アルキルにより置換されたシクロアルキル基
、及びフェニル基、例えばフェニルである。
スルホニルオキシは好ましくは、芳香族の、好ましくは
一環式芳香族の、炭素原子数１２個以下のスルホニルオ
キシＩＩＦＩＪ、ｔバドルエンスルホニルオキシ、又は
低級脂肪族スルホニルオキシ、好まシくハ低級アルキル
スルホニルオキシである。
この明細書において「低級」なる語は炭素原子数１〜７
個、特に１〜４個の基について用いる。
エーテル化ヒドロキシは好ましくは、場合によっては置
換されているヒドロカルビルオキシであるが、好寸しく
けアリールオキシの場合を除き非置換ヒドロカルビルオ
キシである。
アリールは、置換されていない又は置換されている炭素
環芳香族基である。特に、基Ｆ１．　Ｒ３及びＷ中のア
リールは非置換又は置換フェニルであり、基Ｚ中のアリ
ールはさらに非置換又は置換ナフチルである。
アリール置換基として、低級アルキル、及び遊離のもし
くは官能的に変形されたヒドロキシ、さらには遊離のも
しくはエステル化されたカルボキシ、オキソ、又は非置
換もしくは置換フェニルを挙げることができる。アルキ
レン基２の置換基としてのアリールは、置換基として特
にノ這）ダン、特に弗素、又はハロフェノキシ、特に４
−クロロフェノキシを担持する。
アルキル化されたアミノは、特にノー低級アルキルアミ
ノ、さらにモノー低級アルキルアミノである。
アシル化されたアミノは、非置換もしくは置換ヒトロカ
ルビルカルデニルアミノ、特に低Ｒアルカノイルアミノ
である。
エステル化されたカルぎキシは、特に非置換又は置換ヒ
ドロカルビルオキシカルボニル、特に低級アルコキシカ
ルボニルでアル。
アミド化されたカルボキシは、特にカルバモイル、そし
てさらにアミノ酸、例えばα−アミノ−低級アルカンカ
ルボン酸、又はモノ−もしくはジー低級アルキルアミノ
によりアミド化されたカルボキシである。
非置換低級アルキルＲ，Ｒ，Ｒ，Ｒ又はＲは、好ましく
はメチル、イソプロピル、１−メチルグロビル又はイソ
ブチルである。置換低級アルキルＲ５，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ
９又はＲ１１は、好ましくはフェニルメチル、ヒドロキ
シメチル、１−ヒドロキシエチル、カルボキシエチル、
カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、２−カ
ルボキシエチル又は４−アミノブチル、そしてさらに３
−グアニジノグロビル、４−イミダゾリルメチル、４−
ヒドロキシフェニルメチル、メルカグトメチル又は２−
メチルチオエチルである。遊離のヒドロキシにより又は
官能的に変形されたヒドロキシにより置換されたトリメ
チレンは特に、２位において置換されたものである。３
−アザ−３−メチル−１，５−ペンチレンは、オキソに
よシ好ましくは１−位、１−及び２−位、又は１−及び
４−位において、又はメチルにより好ましくは１−及び
５−位において置換されている。
式（１）の化合物中に場合によっては存在する不斉中心
における配置は、相互に独立に、（Ｄ）、■又は（Ｄ、
Ｌ）であってよく、シかしアミノ酸基中においては好ま
しくは（Ｌ）である。
この明細書において使用する一般的定義は好ましくは次
の意味を有する。
低級アルキルは、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イングロビル、ｎ−ブチル及びイソブチル、そしてさら
に例えば臓−ブチル又はｔｅｒｔ　−ブチル、さらには
ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル又１−へグ
チルである。
ハロゲンは、特に弗素又は塩素であり、さらに臭素又は
ヨウ素でもよい。
シクロアルキルは、例えばシクロヘキシル又はシクロペ
ンチルである。
ジー低級アルキルアミノは、例えばジメチルアミノ又は
ジエチルアミンである。モノー低級アルキルアミノは、
例えばメチルアミノ又はエチルアミノである。低級アル
カノイルアミノは、例えばアセチルアミノ又はプロピオ
ニルアミノである。
低級アルコキシカルぎニルは、例えばメトキシカルビニ
ル又はエトキシカルボニルである。
この発明はさらに、保護された官能基、特に保護された
ヒドロキシ、カル？キシ又はアミノを有する、特に中間
体として使用され得る式（Ｉ）の化合物に関する。
保護基、その導入及び除去については、例えばｒＭｅｔ
ｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｇｃｈｅｎ　Ｃｈｅ
ｍｉｅ　Ｊ　。
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　、　４．Ａｕｆｌａｇｅ、　
Ｂｄ、　１５／１　。
Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ　−Ｖｅｒｌａｇ　、　　ス
ｆｉ　、ｙトがルト。
１９７４；及びｒ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ
ａ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ　、
　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　、　ＣＩｌンドン、ニュ
ーヨーク、、１９７３に記載されている。保護基は、容
易に、すなわち不所望の副反応を伴わないで、例えば加
溶媒分解により、還元により、光分解により、又は生理
的条件下で除去され得ることを特徴とする。
ヒドロキシ保護基は、例えばアシル基、例えば場合によ
ってはハロゲンにより置換された低級アルカノイル、例
えば２，２−ジクロロアセチル、又は炭酸半エステルの
アシル基、特にｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、場
合によっては置換されている々フリルオキシカルボニル
、例えば４−ニトロ々ンジルオキシカル？ニル、又ハシ
フェニルメトキシカルボニル、又は２−ハロー低級アル
コキシ力ルデニル、例、ｔｌｄ’２，２．２−）リクロ
ロエトキシカルボニル、さらにトリチル又はホルミル、
あるいは有機シリル基又はスタンニル基、さらには容易
に除去されるエーテル化基、例えばｔｅｒｔ−低級アル
キル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、２−オキサ−もしくは
２−チア−脂肪族もしくは一脂環族炭化水素基、特に１
−低級アルコキシー低級アルキル、又は１−低級アルキ
ルチオー低級アルキル、例えばメトキシメチル、１−メ
トキシエチル、１−エトキシエチル、１−メチルチオメ
チル、１−メチルチオエチル又は１−エチルチオエチル
、又は５〜６個の環員を有する２−オキサ−もしくは２
−チアシクロアルキル、例えばテトラヒドロフリルもし
くは２−テトラヒドロピラニル、もしくは対応するチア
類似体、さらには場合によっては置換されている１−フ
ェニル低級アルキル、例えば場合によっては置換されて
いるＲフリルもしくはノフェニルメチル（ここで、フェ
ニル基の置換基として例えば）・ログン、例えば塩素、
低級アルコキシ、例えばメトキシ及び／′又はニトロが
挙げられる）である。
カルゲキシ基は、一般にはエステル化形で保護され、こ
のエステル基は穏和な条件下で容易に除去されるもので
ある。この方法において保護されたカルボキシル基はエ
ステル化基として特に、１位において分枝した低級アル
キル基又は１位もしくは２位において適当に置換された
低級アルキル基を含有する。好ましくは、エステル化形
で存在するカルボキシル基は、特に、ｔｅｒｔ−低級ア
ルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル、１個もしくは２個のアリール基を有するアリール
メトキシカルづビニル（このアリール基は、例えば場合
によっては低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−低級アルキ
ル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、例えば
メトキシ、ヒドロキシ、ハロダン、例えば塩素、及び／
又はニトロによりモノ−もしくはポリ−置換されたフェ
ニル基である）、例えば、場合によっては例えば前記の
ように置換されているベンジルオキシカルビニル、例工
ば４−メトキシペンジルオキシカルボニル、モｔ、＜ハ
４−ニトローペンジルオキシカルゲニル、又は場合ニよ
っては前記のように置換されているジフェニルメトキシ
カルボニル、例えばジフェニルメトキシカルボニルもし
くはジー（４−メトキシフェニル）−メトキシカルぎニ
ル、１−低級アルコキシー低級アルコキシカル？ニル、
例えばメトキシメトキシカルボニル、１−メトキシエト
キシカルボニルもしくは１−エトキシメトキシカルビニ
ル、１−低級アルキルチオー低級アルコキシカル？ニル
、例えば１−メチルチオメトキシカルビニルもしくは１
−エチルチオエトキシカルボニル、アロイルメトキシカ
ルぎニル（ここで、アロイル基は場合によっては例えば
ハロゲン、例えば臭素により置換されたインジイルであ
る）、例えばフェナシルオキシカルボニル、２−ハロー
低級アルコキシカルゴニル、例えｉｉ’２，２．２−）
リクロロエトキシカルビニル、２−ブロモエトキシカル
ビニルモジくは２−ヨウドエトキシカルぎニル、又は２
−（）ｌＪｔ換シリル）−エトキシカルボニル（ここで
、置換基は相互に独立に、場合によっては置換されてい
る、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、
ハロダン、及び／又はニトロによシ置換されている脂肪
族、芳香族脂肪族、脂環族もしくは芳香族炭化水素基、
例えば対応する、場合によっては置換されている低級ア
ルキル、フェニル低級アルキル、シクロアルキル又はフ
ェニルである）、例えば２−トリ低級アルキルシリルエ
トキシカルブニル、例えば２−トリメチルシリルエトキ
シカルボニルもしくは２−（ジ−ｎ−ブチル−メチル−
シリル）−エトキシカルボニル、又は２−１リアリール
シリルエトキシカルぎニル、例えば２−トリフェニルシ
リルエトキシカルボニルである。
この明細書において記載する有機シリル基又はスタンニ
ル基は、珪素原子又は錫原子の置換基として、好ましく
は低級アルキル、特にメチルを含有する。対応するシリ
ル基又はスタンニル基は特に、トリ低級アルキルシリル
、特にトリメチルシリル、そしてさらにジメチル−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−シリル、又は対応して置換されたスタン
ニル、例えば）ＩＪ−ｎ−ブチルスタンニルである。
好ましい保護されたカルボキシル基はｔｅｒｔ　−低級
アルコキシカルビニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル、そして特に、場合によっては例えば前記のよう
に置換されたベンジルオキシカルビニル、ｆｌＪ、ｔｉ
ｄ’４−ニトロベンジルオキシカルボニル、又はジフェ
ニルメトキシカルビニル、％に２−（トリメチルシリル
）−エトキシカルぎニルである。
好ましい保護されたアミン基は、容易に除去され得るア
シルアミノ基、アリールメチルアミノ基、エーテル化さ
れたメルカグトアミノ基、２−アシル低級アルカ−１−
エン−１−イルアミノ基、シリルアミノ基もしくはスタ
ンニルアミノ基の形で、又はアジド基として存在するこ
とができる。
対応するアシルアミノ基中のアシル基は、例えば、例え
ば炭素原子数が１８個以下の有機カルビン酸、特に例え
ば場合によってはノ・ログンもしくはアリールにより置
換されたアルカンカルビン酸、場合によっては例えばハ
ロゲン、低級アルコキシもしくはニトロにより置換され
た安息香酸、又は炭酸半エステルのアシル基である。こ
れらのアシル基は、例えば低級アルカノイル、例えばホ
ルミル、アセチルもしくはグロビオニル；ノ・ロー低級
アルカノイル、例えば２−７１０アセチル、特に２−ク
ロロ−，２−プロモー、２−ヨウドー、２，２．２−ト
リフルオロ−もしくは２，２．２−）リクロロアセチル
；場合によっては例えばハロダン、低級アルコキシもし
くはニトロにより置換された４ンゾイル、例えばベンゾ
イル、４−クロロインジイル、４−メトキシベンゾイル
もしくは４−ニトロベンゾイル；低級アルキル基の１位
において分枝している、もしくは１位もしくは２位にお
いて適当に置換されている低級アルコキシカルボニル、
特にｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル：１個又は２個のアリール基
を有するアリールメトキシカルビニル（ここで、アリー
ル基は好ましくは、場合によっては例えば低級アルキル
、特にｔｅｒｔ−低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチ
ル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、ハ
ロダン、例えば塩素、及び／又はニトロによりモノ−又
はポリ−置換されたフェニルである）、例えば場合によ
っては置換されているベンジルオキシカルボニル、例え
ば４−ニトロペンノルオキシカルボニル、又は置換され
たジフェニルメトキシカルボニル、例工ばベンズヒドロ
キシカルボニルもしくはジー（４−メトキシフェニル）
−メトキシカルがニル；アロイルメトキシカルぎニル（
ここで、アロイル基は好ましくは、場合によっては例え
ばハロダン、例えば臭素により置換されたベンゾイルで
ある）、例えばフェナシルオキシカルビニル；２−ハロ
ー低級アルコキシカルぎニル、例えば２，２．２−）！
ｊジクロロトキシカルボニル、２−プロモエトキシカル
ゲニル又１ｄ２−ヨウドエトキシヵル？ニル；又は２−
（）！ｊ置換シリル）−エトキシカルがニル（ここで、
置換基は相互に独立に、場合によっては置換されている
、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ハ
ロダン又はニトロにより置換されている炭素原子数１５
個以下の脂肪族、芳香−脂肪族、脂環族又は芳香族炭化
水素基、例えば対応する、場合によっては置換されてい
る低級アルキル、フェニル低級アルキル、シクロアルキ
ル又はフェニルである）、例えば２−トリ低級アルキル
シリルエトキシカルボニル、例えば２−トリメチルシリ
ルエトキシカルボニル４Ｌ＜は２−（ジ−ｎ−ブチル−
メチル−シリル）−エトキシカルボニル、又は２−トリ
アリールシリルエトキ”　カル”　＝　／’　、ｉｌｔ
’ｌＪエバ２−　）リフェニルシリルエトキシカルボニ
ルである。
さらに、アミン保護基として好ましいアシル基は、有機
燐酸、ホスホン酸又はホスフィン酸の対応する基、例え
ばジ低級アルキルホスホリル、例えばジメチルホスホリ
ル、ジエチルホスホリル、ジ−ｎ−プロビルホスホリル
もしくはノイソグロビルホスホリル；ジシクロアルキル
ホスホリル、例えばジシクロへキシルホスホリル；場合
によっては置換されているジエチルホスホリル、例えば
ジフェニルホスホリル；場合によっては例えばニトロに
より置換されているジー（フェニル低級アルキル）−ホ
スホリル、例えばジインジルホスホリル又はジー（４−
ニトロベンジル）−ホスホリル；場合によっては置換さ
れているフェノキシ−フェニル−ホスホリル、例えばフ
ェノキシ−フェニル−ホスホリルニジ低級アルキルホス
フィニル、例えばジエチルホスフィニル；又は場合によ
っては置換されているジフェニルホスフィニル、例えは
ジフェニルホスフィニルである。
アリールメチルアミノ基（モノ−、ジー、又は特にトリ
ーアリールメチルアミノである）中のアリール基は特に
、場合によっては置換されているフェニル基である。こ
れらの基は、例えばベンジ、ルアミノ、ジフェニルメチ
ルアミノ、そして特にトリチル７ミノである。
エーテル化されたメルカプト基により保護されたアミノ
基中のエーテル化されたメルカプト基は特に、アリール
チオ又はアリール低級アルキルチオであシ、ここでアリ
ールは特に、場合によっては例えば低級アルキル、例え
ばメチルもしくはｔｅｒｔ−’ｆアシル低級アルコキシ
、例えばメトキシ、ハロダン、例えば塩素、及び／又は
ニトロにより置換されたフェニルである。対応するアミ
ン保護基は例えば４−ニトロンエニルテオである。
アミン保護基として使用される２−アシル−低Ｍフルカ
ー　１−エン−１−イル基中のアシルハ、例えば、低級
アルカンカルボン酸、場合によっては例えば低級アルキ
ル、例えばメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、低級アル
コキシ、例えばメトキシ、ハロケ゛ン、例えば塩素、及
び／又はニトロによシ置換されている安息香酸、又は特
に炭酸半エステル、例えば炭酸−低級アルキル半エステ
ルの対応する基である。
対応する保護基は特に、１−低級アルカノイルグロプー
１−エン−２−イル、例えば１−アセチルグロ７°−１
−エンー２−イル、又は１−低級アルコキシカルぎニル
グロ！−１−エンー２−イル、例えば１−エトキシカル
がニルプロア’−１−エンー２−イルである。
アミン基は又陽子化形で保護することもでき、対応する
陰イオンとして特に、強無機酸、例えばハロダン化水素
酸の陰イオン、例えば塩素イオンもし７〈は臭素イオン
、又は有機スルホン酸の陰イオ７、Ｗ’ｌえばｐ−トル
エンスルホン酸イオンを挙げることができる。
好ましいアミン保護基は、炭酸半エステルのアシル基、
特にｔｅｒｔ−ブトキシカルビニル、場合によっては例
えば前記のように保護されているＲンジルオキシカル？
ニル、例えば４−ニトロインジルオキシカルブニル、又
はジフェニルメトキシカルビニル、又は２−ノ１０−低
級アルコキシカルボニル、例えば２，２．２−）リクロ
ロエトキシカルビニル、さらにはトリチル又はホルミル
である。
塩形成基を有するこの発明の化合物の塩は特に、医薬と
して使用し得る無毒性塩、例えば、酸性基、例えば遊離
カルボキシル基を有する式（Ｉ）の化合物の塩である。
これらの塩は特に、金属塩又はアンモニウム塩、例えば
アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩
、さらにはアンモニア又は適当な有機アミンとのアンモ
ニウム塩、特に脂肪族、脂環族、脂環−脂肪族又は芳香
脂肪族の第一、第二又は第三モノ−、ジー又はポリアミ
ン、さらには複素環塩基のアミンとの塩、例えば低級ア
ルキルアミン、例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ低
級アルキルアミン、例えば２−ヒドロキシエチルアミン
、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、２−ヒド
ロキシエチルジエチルアミンもしくはトリー（２−ヒド
ロキシエチル）−アミン、カルピン酸の塩基性脂肪族エ
ステル、例えば４−アミノ安息香酸２−ジエチルアミノ
エチルエステル、低級アルキレンアミン、例えば１−エ
チルビペリジン、シクロアルキルアミン、例えばジシク
ロペキンルアミン１又はベンジルアミン１例えばＮ　、
　Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、さらにはピリジ
ンタイプの塩基、例えばピリジン、コリジンもしくはキ
ノリンの塩である。少なくとも１個の塩基性基を有する
式（Ｉ）の化合物は、例えば、無機酸、例えば塩酸、硫
酸もしくは燐酸、又は適当な有機カルビン酸もしくはス
ルホン酸、例えばトリフルオロ酢酸、さらにはアミノ酸
、例えばアルギニンもしくはリジンと共に酸付加塩を形
成する。複数の塩基性基又は酸性基が存在する場合モノ
塩又は２り塩を形成することができる。酸性基、例えば
遊離カルボキシル基と、遊離塩基性基、例えばアミン基
を有する式（Ｉ）の化合物は、内部塩の形、すなわち両
性イオンの形で存在することもでき、あるいは分子の一
部が、、内部塩として存在し、そして他の部分が正常塩
として存在することができる。
分離又はｎ製のためには医薬として不適当な塩を用いる
こともできる。医薬として使用できる無毒性塩のみが医
療において使用できるからこのような塩が好ましい。
官能基が遊離形、すなわち保護されていない形で存在し
、但しカルボキシル基及びヒドロキシル基は場合によっ
ては生理的に脱離されるエステル化形で存在する式（１
）の化合物、及びその医薬として使用し得る無毒性塩は
測置ある薬理学的に活性な物質である。特にこれらの物
質は、脳の電気ショックによる健忘化作用に対する保護
、及び記憶力の改善を生じさせる。このような性質の判
定は次の学習試験において確認することができる。
このような学習試験の１つがＪａｒｖｉｋ及びＫｏｏｐ
。
Ｐｓｙｃｈｏｌ、　Ｒｅｐ、　　２１　、２２１〜２２
４　（１９６７）Ｋより変更が加えられたいわゆる２区
画受動回避試験（ｔｗｏ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ　ｐ
ａｓｓｌｖｅ　ａｖｏｉｄａｎｃｅ　ｔｅｓｔ）である
。
試験装置は引戸を介して小箱（ＩＯＸ、１０Ｘ１８Ｃｒ
ｎ）に連絡されている大箱（３５Ｘ２０Ｘ　１０Ｃｒｎ
）により構成されている。小箱は１００ワツトの電灯に
より上から明るく照らされており、大箱は暗くしである
。両区口の底は導電性の格子から成り、この格子棒（直
径６　ｖａｎ　）は１３唾ずつの間隔で配列されている
。訓練のために、体重２０〜２２ｐの雄性マウス１０匹
ずつから成る群を、それぞれ別々に明るく照された小箱
に入れる。マウスは本来的に暗がりを好むため、はとん
ど３０秒以内に暗い区画に移動する。マウスが暗い区画
に完全に入り込むやいなや引き戸が閉まり、そして足へ
の電気ショック（１ｍＡ、　５０Ｈｚ、　５秒間）が与
えられる。この後ただちに、動物を実験装置から取υ出
す。
学習効果の試験（再試験）のだめ、２４時間後に再びマ
ウスを別すに明るい区画に入れ、そしてマウスが完全に
暗い区画に移動するまでの時間を測定する。通常は、は
とんどの動物がこんどは１５０秒の全試験期間にわたっ
て明区画にとどまる。
健忘化処置として学習過程での足に対するショックの直
後に一時的な電気ショック処置〔電気ショックの／ｆラ
メータ：　５０ｍＡ、　０．４秒間、５０Ｈｚ。
０．６ミリ秒（パルス持続時間）〕を行った場合、学習
効果は有意に低下する。すなわち、足に対するショック
についての記憶が少なくとも部分的に消失する。
電気ショックの健忘化作俄に対する試験化合物の保護作
用を試験し、そして比較するため、各試験物質を、学習
過程の３０分前に、投与量０．１ｍｙｙ＃、１ｍ９／に
！９．１０７１１＆／）ｇ及び１００Ｔｎ９／ｌ＃　に
おいて（各投与量について１０匹ずつのマウスを使用）
、生理的食塩水の溶液として、又は生理的食塩水のみ（
偽薬）を、腹腔内投与し、そして学習直後の動物に電気
ショック処置を施す。２４時間後、照らされている箱に
留まっている時間に基いてまだ残留している学習効果の
程度を測定し、そして他の試験物質の効果、使用した溶
剤のみを投与しそして訓練を行ない、次に電気ショック
処置をした対照動物における効果、及び引き続く電気シ
ョック処置をしなかったそのような動物における効果を
比較する。偽薬を投与し電気ショック処置を行わない群
を回避試験における学習についての対照として使用し、
偽薬を投与し引き続く電気ショック処置を行った第２の
対照群を電気ショックの健忘化作用の程度の監視に使用
する。
例えば、上記の作用は、Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）−アセチルコーグリシル−（Ｌ）−アラニン
アミドを０．１〜１００ダ／ｋＩ９の投与量で腹腔内投
与した場合に生ずる。
記憶力の改善を直接測定するために、他の受動回避試験
〔ステップダウン受動回避試験、Ｐａｙｃｈｏｐｈｏｒ
ｍａｃｏｌ　、１６３　、２９７〜３００（１９７９）
）を用いることができる。
試験装置は、導電性の格子を有する、日光により普通に
照らした箱（５０Ｘ５０Ｘ５０ｃｒｎ）からなる。この
格子は格子棒（直径６　ｗｎ　）を１３ｍの間隔で配列
したものである。格子の中間に高さ１０ｍ１直径６７■
の木製のプラットホームを設ける。このプラットホーム
をグラスチック製チューブ（高さ２０　ｃｍ　、内径６
８叫）で取り囲む。ν（１練を行うため、体重２０〜２
２ｇの雄性マウス３０匹からなる群を用いる。各動物を
プラスチックチューブで囲まれたプラットホームに乗せ
、１０秒間後グラスチックチューブを取り除く。そして
動物が下におりて４肢すべてが格子に接触するのに要す
る時間を測定する。４肢すべてが格子に接触した時に足
への電気ショック（１ｍＡ、　５０’Ｈｚ。
１秒間）が与えられる。足への電気ショックを与えた後
１０秒以内に、試験化合物を、投与量３ｍｇ／ｋｇ、１
０ｍ９／ユ及ヒ３０　ｍｙ／ｋｇ　（各投与ｆｋＫつき
３０匹のマウスを使用）で、生理的食塩水中溶液として
腹腔内投与し、又は溶剤（生理的食塩水、偽薬）を同様
に投与する。２４時間後、各動物がフラットホーム上に
留まっている時間に基いて、学習効果の改善又は悪化を
、対照として溶剤のみを投与した動物と比較することに
よって評価する０例えば、Ｎ−ＣＣ２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）−アセチル〕−ダリシルー［有］）−アラ
ニンアミドを１０Ｔｎ９／ｋｇの投与量で腹腔内投与し
た場合、記憶力の改善が生ずる。
このような性質に基き、この発明の新規化合物は、大脳
機能不全、特に種すの原因による記憶障害、例えば老年
性痴呆、多梗塞性痴呆、又はアミノ・・イマ−（Ａｌｚ
ｈｅｉｍｅｒ　）型痴呆、さらには脳外傷又は卒中の後
遺症の治療のために使用することができる。
さらに、この発明の新規化合物は顕著な腫瘍抑制作用を
有する。この物質は腫瘍の増殖を抑制しそして腫瘍数を
減少せしめるのみならず生存期間延長する。そして従来
の静細胞性又は細胞毒性薬剤と比較した場合のこの発明
の化合物は２つの利点を有し、その１つは良好なトレラ
ビリティーであり、他の１つはツートロピック（ｎｏｏ
ｔｒｏｐｉｃ　）剤として腫瘍患者の生活の質を低下せ
しめないのみならず、むしろ患者の心理的問題の克服を
助けることである。従って、この発明の化合物は又、ヒ
トを含む温血動物における腫瘍、例えば呼吸器官の腫瘍
の治療に使用される。
この新規化合物の腫瘍抑制作用は、例えば次の試験によ
り証明するととができる。
シリアハムスターにおいて、ジエチルニトロサミンを胃
に投与することにより、喉頭、気管及び肺の類表皮腫瘍
及び腺腫瘍を発生せしめる（Ｇ。
Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏ及びに、Ｔ（、Ｓｃｈｍｉｄｔ
−Ｒｕｐｐｉｎ　。
Ｏｎｃｏｌｏｇ７３３．４０〜４３（１９７６）　〕。
腫瘍を有するハムスターの１群を式（Ｉ）の化合物（例
えば、１投与２０Ｔｎ９／′Ｋｇで１日２回、１週間に
５日間、４週間にわたって）で治療し、ハムスターの残
りの群を偽薬で処理する。治療が終った後３日又は４日
月にすべてのハムスターを殺す。呼吸器を摘出し、そし
て適切に処理した後、含まれてしる腫瘍の大きさ、数及
び種類を顕微鏡的に調べる。これにより、式（Ｉ）の化
合物によね治療したハムスターにおいては、治療しなか
ったハムスターの場合に比べて、腫瘍の大きさ及び数が
有意に少ないことが見出される。
この発明は特に、２が炭素原子数３〜１７個のアルキレ
ン基〔この基は置換されておらず、又はヒドロキシ、低
級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ及び／もしくは
フェニル基もしくはナフチル基（これらの基は置換され
ておらず、又はハロダン、低級アルキル、ハロフェノキ
シ、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換され
ている）１〜仝作アミド基七−緒になって５員猿を形成
している〕であり、Ｒが水素、又は低級アルキル（この
基は置換されておらず、又はフェニル基、ヒドロキシ、
低級アルコキシもしくは低級アルカノイルオキシにより
置換されている）、又はフェニルであり；Ｘが酸素又は
基ＮＲ（式中、Ｒ２は水素又は低級アルキルである）で
あり；Ｒ５が水素、低級アルキル（この基は置換されて
おらず、又はヒドロキシ、低級アルカノイル・フェニル
基・アミノカルボニル、メルカプト、メチルチオ、アミ
ノ、ノーもしくはモノー低級アルキルアミノ、低級アル
カノイルアミノ、グアニジノ、カルボキシ、低級アルコ
キシカルボニルもしくはイミダゾルー４−イルにより置
換されている）、又はフェニル基であり、あるいはＲと
Ｒが一緒になってトリメチレン（この基は置換されてお
らず、又はヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級ア
ルカノイルオキシにより置換されている）であり；Ｒ４
が水素又は低級アルキルであり；ｗが式（ト）、（財）
。
（Ｖ）又ｉｉ：（Ｗ［：式中、Ｒ６，Ｒ８及ヒＲ１０ハ
、相１１ｔｌ立に、水素又は低級アルキルであり；　Ｒ
５，Ｒ７、Ｒ？及びＲは、相互に独立に、水素、低級ア
ルキル（この基は置換されておらず、又はヒドロキシ、
低級アルキル、低級アルカノイルオキシ、フェニル基、
アミノカルボニル、メルカプト、メチルチオ、アミン、
ジーもしくはモノー低級アルキルアミノ、低級アルカノ
イルアミノ、グアニジノ、力／ｌ／　ｇ　キシ、低級ア
ルコキシカルボニルもＬ＜はイミダゾルー４−イルによ
り置換されている）、又はフェニル基であり；あるいは
Ｒ４とＲ５が一緒になって、Ｒ６とＲ７が一緒になって
、Ｒ８とＲ９が一緒になって、及び／又はＲ１０とＲ１
ｊが一緒になって、相互に独立に、トリメチレン（この
基は置換されておらず、又はヒドロキシ、低級アルコキ
シもしくは低級アルカノイルオキシにょ多置換されてい
る）を表わす〕で表わされる基のいずれかであって、そ
のカルビニル炭素原子により式（ＩＩ）の基に結合して
おり；そしてＲ１２及びＲ１３が、相互に独立に水素又
は低級アルキルであり、あるいはＲ１２とＲ１３が一緒
になってテトラ−もしくはペンタ−メチレン、３−オキ
サ−１，５−ペンチレン、又ハ３−アザー３−メチル−
１，５−ペンチレン（この基は置換されておらず、又は
オルソもしくはメチルにより置換されている）である式
（Ｉ）の化合物、及び少なくとも１個の塩形成基を有す
るこの化合物の塩に関する。
この発明特に、２が炭素原子数３〜１４個のアルキレン
基〔この基は置換されておらず、又はヒドロキシ、低級
アルカノイルオキシ及び／もしくはナフチルもしくはフ
ェニル基（この基は置換されておらず、又はハロダンも
しくはハロフェノキシにより置換されている）により置
換されている〕であり、そしてアミド基と一緒になって
５員猿を形成しており；Ｒ１が水素又は低級アルキル（
この基は置換されておらず、又はヒドロキシもしくは低
級アルカノイルオキシにより置換されている）であり；
Ｘが酸素又は基ＮＲ２（とこで、Ｒ２は水素又は炭素原
子数１〜４個のアルキルであり；Ｒ３が水素、低級アル
キル（この基は置換されておらス、又はヒドロキシ、低
級アルカノイルオキシ、フェニル、４−ヒドロキシフェ
ニル、アミノカルビニル、アミノ、低級アルカノイルア
ミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルゲニルもしくハ
イミグゾル−４−イルにより置換されている）、又はフ
ェニルであり、あるいはＲ２とＲ３が一緒になってトリ
メチレン（この基は置換されておらず、又はヒドロキシ
により置換されている）であり　：Ｒ’が水素又は炭素
原子数１〜４個のアルキルであり；ｗカ式（１１０、（
Ｖ）　ｙ　（Ｖ）又ハ（Ｖ［コと−ｃ　Ｒ’、　ｎ８及
ヒＲ１０は、相互に独立に、水素又は炭素原子数１〜４
個のアルキルであり：　Ｒ５，Ｒ７，Ｒ９及びＨ１１は
、相互に独立に、水素、又は低級アルキル（この基は置
換されておらず、又はヒドロキシ、低級アルカノイルオ
キシ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、アミノカル
ボニル、アミン、低級アルカノイルアミノ、カルボキシ
〈低級アルコキシカル？ニルもしくはイミダゾルー４−
イルにより置換されている）、又はフェニルであり、あ
るいはＲとＲが一緒になって、ＲとＲが一緒になってＲ
とＲ９が一緒になって、そして／又はＲ１０とＲ１１が
一緒になって、相互に独立に、トリメチレン（この基は
置換されておらず、又はヒドロキシもしくは低級アルカ
ノイルオキシにより置換されている）を茨わす〕で表わ
される基のいずれかであって、そのカルビニル炭素原子
により式（Ｉｆ）の基に結合しており；そしてＲ１２及
びＲ１３が、相互に独立に、水素又は低級アルキルであ
り、あるいはＲとＲが一緒になってテトラ−もしくはペ
ンクーメチレン、３−　オキサ’−１１！５−ベンチレ
ン、又は３−アザ−３−メチル−１，５−ペンチレン（
この基は置換されておらず、又はオキソもしくはメチル
により置換されている）である式（Ｉ）の化合物、及び
少なくとも１個の塩形成基を有するこの化合物の塩に関
する。
この発明は特に、２が次の式（ロ）、 以下余白 ＲＲ 〔式中、Ｈ１４及びＲ１５は相互に独立に水素又は炭素
原子数１〜４個のアルキルであり、Ｒ１６は水素、ナフ
チル、フェニル（この基は置換されておらず、又は弗素
、塩素、フルオロフェノキシもしくはクロロフェノキシ
により置換されている）、とドロキシ、又は低級アルカ
ノイルオキシであり、そしてＲは水素、ヒドロキシ又は
低級アルカノイルオキシである〕 で表わされる基であって　Ｃ（Ｒ１４）−炭素により窒
素原子に結合しており；Ｒ１が水素、又は非置換の・も
しくはヒドロキシにより置換された炭素原子数１〜４個
のアルキルであり；Ｘが酸素又は基ＮＨ３ビここでＲ２
は水素、又は炭素原子数１〜３個の直鎖アルキルでおる
）であり：Ｒ３が水素、又は低級アルキル（この基は置
換されておらず、又はヒト０キシ箋フエニル１　ｐ−ヒ
ドロキシフェニル、アミノカルビニルもしくはイミダゾ
ルー４−イルにより置換されている）でらり；Ｒ４が水
素又は炭素原子数１〜３個の直鎖アルキルであり；Ｗが
式（２）。
（Ｖ）　、　（ｖ）又１）Ｃ式中、Ｒ６＋　Ｒ８及Ｄ　
Ｒ１０ｉＪ：、相互ニ独立に、水素又は炭素原子数１〜
３個の直鎖アルキルであり：　Ｒ５，Ｒ７，Ｒ９及びＲ
１１は、相互に独立に、水素又は低級アルキル（この基
は置換されておらず、又はヒドロキシ、フェニル、４−
ヒドロキシフェニル、アミノカルボニルもしくはイミダ
ゾルー４−イルにより置換されている）である〕で表わ
される基のいずれかであって、カルボニル炭素原子によ
り式（ＩＩ）の基に結合しており、あるいはＷが式（ト
）の基である場合にはＲ４とＲ５が一緒になり、Ｗが式
（財）の基である場合にはＲとＲが一緒になり、Ｗが式
関の基である場合にはＲとＲが一緒になり、又はＷが式
（ロ）の基である場合にはＲ１０とａ　１１が一緒にな
ってトリメチレン基（この基は置換されておらず、又は
ヒドロキシもしくは低級アルカノイルオキシにより置換
されている）でありそしてこれらのカル、＋４ニル炭素
原子により式（ｎ）の基に結合しており；そしてＲ１２
及びＲ１３が、相互に独立に、水素又は炭素原子数１〜
４個のアルキルであり、あるいはＲと・Ｒが一緒になっ
て３−オキサ−１，５−ペンチレン又は３−アザ−３−
メチル−１，５−ペンチレンである特許請求の範囲第１
項記載の式（Ｉ）の化合物、及び少なくとも１個の塩形
成基を有するこの化合物の塩に関する。
この発明は特に、２が式（ロ）（ここでＲ及びＲは、相
互に独立に、水素又は炭素原子数１〜４個のアルキルで
あり、Ｒは水素、ナフチル、４−フルオロフェニル、４
−クロロフェノキシフェニル又はとドロキシであり、そ
してＲは水素である）で表わされる基であってｃ　（Ｒ
１４）−炭素により窒素原子に結合しており、Ｒ１が水
素であり、Ｘが酸素又は基ＮＩ（であり、Ｒ３が水素又
は炭素原子数１〜４個のアルキルであり、Ｒ４が水素で
あり、Ｗが式（２）。
（Ｅｌ）　、　（Ｖ）又＆−ｊ：（ＶＤ　（コ；ｃ−ｃ
、Ｒ５，Ｒ７，Ｒ９及びＲ１１は相互に独立に水素又は
炭素原子数１〜４個のアルキルであり、Ｒ、Ｒ及びＲは
水素であり、あるいはＲ１０とＲ１１が一緒になってト
リメチレンを構成しており、凡１２は水素であり、そし
てＲ１５は炭素原子数１〜４個のアルキルである）で衣
わされる基のいずれかでおる式（Ｉ）の化合物に関する
。
この発明は特に、Ｘが基Ｎ）Ｉであり、そして／又はＷ
が式（ト）又は動の基であυ、そして／又はＲ１Ｒ９及
びＲ１１、そしてさらにＲ５が、相互に独立に水素又は
炭素原子数１〜４個のアルキルであり、そして／又はＲ
２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１０が水素である式（１）
の前記の化合物に関する。
この発明は特に、２がトリメチレン又は２−とドロキシ
トリメチレンでｈ’）、Ｒ＋ＲｔＲ及びＲ１２が水素で
あり、Ｘが基ＮＨであり、Ｗが式（ト）又は（財）の基
（式中、Ｒ５水素又はメチルであり、そしてＲ６及びＲ
７は水素である）であり、そしてＲが水素又は炭素原子
数１〜３個のアルキルであり、そしてＣ−Ｒ５における
配置が　Ｒ５がメチルの場合は（Ｄ）又は（Ｌ）であっ
てよい式（Ｉ）の化合物、特に２がトリメチレンである
前記のすべての化合物及び少なくとも１個の塩形成基を
有するこの化合物の塩、そして特に、Ｚがトリメチレン
であり、Ｒ１が水素であり、Ｘが基ＮＲ２であり、Ｒ２
及びＲ３が水素であり、あるいはＲ２とＲ５が一緒にな
ってトリメチレンを構成し、Ｒ４が水素であり、Ｗが式
（イ）、　（Ｖ）　、（ト）又は（ロ）の基（ここで　
Ｒ５は水素又は炭素原子数１〜３個のアルキルであり、
あるいはＲとＲが一緒になってトリメチレンを構・成し
、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲが水素であシ、あるいはＲ
６とＲ７が一緒になってトリメチレンを構成し、Ｒが水
素又は炭素原子数１〜３個のアルキルであシ、そしてＲ
が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。
以下余白 この発明は特に例に記載した化合物、特にＮ−〔（２−
オキソ−１−ピロリジニル）−アセチル〕−Ｌ−ゾロリ
ルーグリシルーグリシンアミド、さらにはＮ−ＣＣ２−
オキソ−１−ピロリジニル）−アセチルシーグリシル−
（Ｌ）−アラ千ンアミド、及びＮ−（（２−オキソ−１
−ピロリジニル）−アセチルシーグリシル−（Ｌ）−７
ラニンーＮ−モノエチルアミドに関する。
式（Ｉ）のこの発明の化合物、及び少なくとも１個の塩
形成基を有するこの化合物の塩は、それ自体公知の方法
により得られる。
言うまでもなく、前記のすべての化合物群において、２
が炭素原子数３個の非置換アルキレンであシ、そして同
時にＲが水素、炭素原子数１〜４個の非置換アルキル、
アリール又はアリール低級アルキルであムＸが基ＮＨで
あシ、Ｒ３がアリール、非置換アルキル又は水素であり
　、Ｒ４カ水素であシ、Ｗが式（至）の基（ここで　Ｒ
５は基Ｒ３と同じ意味を有する）であり、そしてＲｉ　
２とＲＦ　３が水素である式（Ｉ）のすでに記載した化
合物、及び少なくとも１個の塩形成基を有するこの化合
物の塩は例外であ夛、この発明に含まれない。
式（１）のこの発明の化合物、及び少なくとも１個の塩
形成基を有するこの化合物の塩は、それ自体公知の方法
にょシ製造される。例えば、次の方法によシ製造するこ
とができる。
（、）　　次の式（■）、 （式中、Ｙは求核性脱離基であシ、そして他の置換基は
前記の意味を有し、但し基Ｚ、Ｒ’、Ｒ３又はＷ中に場
合によっては存在する官能基は容易に除去される保護基
にょシ保護されている場合がある、） で表わされる化合物を分子内環化することにょｐピロリ
ドン環を形成し；あるいは、 以下余白 （ｂ）　　次の式（ＩＸ）、 （式中、Ｒはカルビキシル基又はその活性化誘導体であ
シ、そしてさらに反応に関与するアミン基は活性化形で
存在することができ、そして他の置換基は前記の意味を
有し、但し基Ｚ、Ｒ’、Ｒ５又はＷ中に場合によっては
存在する官能基は容易に除去される保護基によ勺保護さ
れている場合がある、） で表わされる化合物を分子内環化することによシビロリ
ドン環を形成し；あるいは、 （ｃ）　　次の式■、 以下余白 在する官能基は容易に除去される保護基によシ保護され
ている場合がある、） で表わされる化合物又はこの化合物の反応性形を、次の
式（ＸＩ）、 （式中、Ｙは求核性脱離基であシ、そして他の置換基は
前記の意味を有し、但し基Ｚ、Ｒ’、Ｒ５又はＷ中に存
在する官能基は容易に除去される保護基によシ保護され
ている場合がある、）で弐わされる化合物と反応せしめ
；あるいは、（ｄ）　　次の式（Ｍ）、・ （式中、ｎ及びｐは相互に独立に０又は１の数であシ、
そしてＡは基Ｗ又はＷａ〔Ｗａは式（ト）、（ＩＶ）又
は（２）である〕であシ、そして他の置換基は前記の意
味を有し、但し基Ｚ、Ｒ’、Ｒ３及びＡ中に場合によっ
ては存在する官能基は容易に除去される保護基によυ保
護されている場合がある、）で示される化合物又はこの
弐聰り化合物の反応性カルボン酸誘導体を、次の式（Ｘ
［Ｉ［）、てｑ及びｒは相互に独立にＯ又は１の数であ
シ；但し式（６）の反応体中のｐが０である場合にはｒ
及でありｉｐが１であυ、そしてｎがＯの場合にはｒが
１であＬｑが０であシ、そしてＥが基がＯであり、そし
てＥがＷｂでｈ−’）　；　ｐ及びｎがそれぞれ１であ
シ、そしてＡがＷである場合にはｒがＯであシ；そして
他の基は前記の意味を有し、但し基Ｒ３及びＥ中に場合
によっては存在する官能基は容易に除去される保護基に
よシ保護されている場合がある、〕 で表わされる化合物、又は式（Ｘ［［［）の化合物の誘
導応性形で存在する）と反応せしめ；あるいは、（、）
　　式（Ｉ）〔式中、基Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１
０、Ｒ１２及びＲの内の少なくとも１個は水素であシ、
そして他の置換基は前記の意味を有し、但し式（Ｉ）の
化合物中に存在する官能基は反応に関与するアミド基を
除き容易に除去される保護基によシ保護されている場合
がある、〕の化合物又はこの化合物の反応性誘導体を、
上記の基Ｒ，Ｒ，Ｒ。
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２及び／又はＲ１３を導入するアル
キル化剤と反応せしめ；あるいは、 （ｆ）　　Ｚが１−又は２−ヒドロキシ−１、３−フル
キレンである式（Ｉ）の化合物を製造するために、式（
Ｉ）　Ｃ式中、２は次の式（ＸＶ）又は（ＸＶＩ）、（
ＸＶ）　　　　　　　’　　　　（ＸＶＩ）（式中、す
べての置換基は前記の意味を有し、但し基Ｒ１、Ｒ５、
Ｗ、　Ｒ１６及びＲ１７中に場合によっては存在する官
能基は容易に除去される保護基によシ保護されている場
合がある、）で我わされる基であり、この基はＣ（Ｒ）
一原子によシ窒累原子に結合している、〕 で表わされる化合物において、式（ＸＶ）又は（罰）中
のケト基を、部位選択性試薬によりヒドロキシ基に転換
し；あるいは、 （ロ））次の式（至）） 〔式中、Ｕは次の式（瀾、慎）、瀉）又は（ＸＸＩ）、
（ＸＶＩＩＩ）　　　　　　　　　　　　（］ＸＸ（Ｘ
Ｘ）　　　　　　　　　　　　（ＸＸＩ）（式中、すべ
ての置換基は前記の意味を有する、）で表わされる基で
ある、〕 で表わされる化合物中のシアノ基をアミド基に転換し：
あるいは、 （ｈ）Ｒ１２が水素である式（Ｉ）の化合物を製造する
ために、次の式（ＸｘＩＩ）・ （式中、置換基は前記の意味を有する、）で表わされる
化合物中のオキシム基を、ペックマン転位によりアミド
基に転換し；あるいは、（ｉ）　　少なくとも１個の遊
離ヒドロキシ基、遊離カルボキシ基又は遊離アミノ基を
有する式（Ｉ）の化合物中の遊離ヒドロキシをエステル
化もしくはエーテル化し、遊離カルボキシをエステル化
もしくはアミド化し、又は遊離アミン基をアルキル化も
しくはアシル化し、そして（、）〜（ｈ）に記載した方
法を実施した後、場合によっては存在する保護基を除去
し、そして所望により、得られた立体異性体混合物を分
離し、そして所望により、少なくとも１個の塩形成基を
有する得られた化合物を塩に、又は得られた塩を遊離化
合物に転換する。
方法（ａ）〔式（■）の化合物の分子内環化〕求核性脱
離基Ｙは特に、適当な酸によりエステル化されたヒドロ
キシ基、例えばスルホネート、例えばメシレート又はト
シレート、特にノ・ロダン、例えば臭素又はヨウ素、好
ましくは塩素である。
反応は塩基と共に行い、好ましくは等モル量の塩基を用
いる。塩基として特に、例えば金属の水酸化物、炭酸塩
もしくはアルコラード、例えばアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属の水酸化物もしくはアルコラード、例え
ば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、もしくは
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はアルカリ金属の
炭酸塩、又は第ニアミドの塩、特にアルカリ金属塩、例
えば２−オキソ−ぜロリジンナトリウム、又は強塩基性
イオン交換体、例えばダウエックス１（商標）、さらに
はヒドリド又はアミド、例えばアルカリ金属ヒドリドも
しくは−アミド、例えばナトリウムヒドリドもしくは−
アミド、又はリチウムジイソプロピルアミドが使用され
る。
閉環反応は、好ましくは不活性有機溶剤中で、所望によ
り又は必要的に冷却して又は加熱して、例えば約−８０
℃〜約＋１５０℃。好ましくは０℃〜１００℃の範囲の
温度において行う。
一般に、分子内で進行する閉環反応が、二量体又はこれ
に類するものを生成せしめる同じ反応型の分子間反応に
優先する反応条件を選択する。この目的で、必要であれ
ば比較的大きく稀釈して反応を行う。
塩基による活性化は、実際の閉環反応と同じ温度におい
て又は異なる温度において行う。
特に、非常に強い塩基、例えばリチウムジイソプロピル
アミドを使用する場合には、塩基による活性化（金属化
）は閉環の場合よシ低い温度（例えば−８０℃）におい
て行う。この場合、例えば、金属化を行った後、反応容
器をゆっくシ加温することができる。
溶剤の選択においては、使用する塩基の種類も考慮しな
ければならない。アルカリ金属の水酸化物を用いる反応
は、ジメチルスルホキシド又はアルコール、例えば低級
アルコール、例えば水性エタノール中で、沸点において
行うのが好ましく、アルコラードを用いる反応はエーテ
ル、特に環状エーテル中で行うのが好ましく、例えばナ
トリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用する場合には例え
ばジオキサン中で室温において行うのが好ましい。例え
ば２−オキノービロリジンナトリウムを用いる閉環反応
は特に、環状エーテルと芳香族炭化水素との混合物、例
えばジオキサン／トルエン混合物中で、室温〜６０℃の
温度範囲において行う。
イオン交換体を用いるこの発明の環化は特に、アルコー
ル、例えば低級アルコール、例えばエタノール中で、室
温において行う。
式（■）の出発物質は、それ自体公知の方法によシ、例
えば次の式（ＸＸｎＩ）、 （式中、置換基は前記の意味を有し、但しこの化合物中
に存在する遊離官能基は所望により保護。
された形で存在する、） で表わされる被ブチドアミドの遊離アミノ基を、次の式
（ｘｘｉｖ）、 （式中、Ｙ及び２は前記の意味を有し、例えばＹは塩素
でちゃ、但し基ｚ中に存在する遊離官能基は容易に除去
される保護基によシ保護されている場合がある。） で表わされる酸クロリドによジアシル化し、そして次に
保護基を除去することにょシ製造することができる。
方法（ｂ）〔式（ＩＸ）の化合物の分子内環化〕式（Ｉ
Ｘ）の化合物の活性化カルボン酸誘導体は、特に、反応
性活性化エステル又は反応性無水物、さらには反応性環
状アミドである。式（ＩＸ）の酸の反応性誘導体はその
場で生成せしめることもできる。
酸の活性化エステルは特に、エステル化基の結合炭素原
子において不飽和のエステル、例えばビニルエステル型
、例エハヒニルエステル自体（例えば、対応するエステ
ルを酢酸ビニルでエステル交換することによシ得られる
；活性化ビニルエステル法）、カルバモイルビニルエス
テルＣ側光＆−１、対応する酸をインキサゾリウム試薬
で処理することによシ得られる；１，２−オキサシリウ
ム法又はラードワード法）、もしくは１−低級アルコキ
シビニルエステル（例えば、対応する酸を低級アルコキ
シアセチレンで処理することにょシ得られる；エトキシ
アセチレン法）；アミジノ型エステル、例えばＮ　、　
Ｎ’−ジ置換アミジノエステル（例えば、対応する酸を
適当なＮ　、　Ｎ’−ジ置換カルがジイミド、側光ばＮ
　、　Ｎ’−ジシクロヘキシルカルデジイミドで処理す
ることによシ得られる；カルボジイミド法）、もしくは
Ｎ、Ｎ−ジ置換アミジノエステル（例えば、対応する酸
をＮ、Ｎ−ジ置換シアンアミドで処理することによシ得
られる；シアンアミド法）；適箔なアリールエステル、
特に、電子吸引性置換基によシ適当に置換されたフェニ
ルエステル（例えば、対応する酸を、適当に置換された
フェノール、例えば４−ニトロフェノール、４−メチル
スルホニルフェノール、２，４．５−トリクロロフェノ
ール、２，３，４，５．６−ペンタクロロフェノール又
は４−フェニルノアシフエノールによジ、縮合剤、例え
ばＮ　、　Ｎ’−ノシクロヘキシルカルがジイミドの存
在下で処理することによシ得られる；活性化アリールエ
ステル法）；シアノメチルエステル（例えば、対応する
酸を、クロロアセトニトリルによシ、塩基の存在下で処
理することによシ得られる；シアノメチルエステル法）
；チオエステル、特に場合によっては例えばニトロによ
り置換されているフ≧ニルチオエステル（例えば、対応
する酸を、場合によっては例えばニトロによジ置換され
ているチオフェルシンで処理することによシ、特に無水
物法又はカルデジイミド法の助けによシ得られる；活性
化チオールエステル法）ニアミノ−もしくはアミド−エ
ステル（例えば、対応する酸をＮ−ヒドロキシアミノ化
合物又はＮ−ヒドロキシアミド化合物、例えばＮ−ヒド
ロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、Ｎ
−ヒドロキシフタリミド又は１−ヒドロキシベンズトリ
アゾールで処理することによシ、例えば無水物法又はカ
ルデジイミド法に従って得られる；活性化Ｎ−ヒドロキ
シ−エステル法）；又はシリルエステル（例えば、対応
する酸をシリル化剤、例えばヘキサメチルジシラザンで
処理することによシ得られる）である。
式（１）Ｏの酸の無水物は対称無水物でもよく、あるい
は好ましくは混合無水物であって、例えば、無機酸との
無水物、例えば酸ハライド、特に酸クロリド（例えば、
対応する酸を塩化チオニル、五塩化燐又は塩化オキサリ
ルで処理することにより得られる；酸ハライド法）；ア
ジド（例えば、対応する酸を対応するヒドラジドに転換
し、そしてこれを亜硝酸で処理することによシ得られる
；アジド法）；炭酸半誘導体との無水物、例えば対応す
るエステル、例えば炭酸低級アルキル半エステルとの無
水物（例えば、対応する酸を、ハロ蟻酸低級アルキルエ
ステル、例えばクロロ蟻酸低級アルキルエステルにより
、又は１−低級アルコキシカルポニル−２−低級アルコ
キシ−１，２−７ヒドロキノリン、例えば１−低級アル
コキシカルボニルー２−エトキシ−１，２−ジヒドロキ
ノリンによシ処理することによって得られる；混合〇−
アルキルー炭酸無水物法）；ジハロダン化燐酸、特にジ
塩化燐酸との無水物（例えば、対応する酸をオキシ塩化
燐で処理することにより得られる；オキシ塩化燐法）；
又は有機酸との無水物、例えば有機カルボン酸との混合
無水物（例えば、対応する酸を、場合によっては置換さ
れている低級アルカン−もしくはフェニルアルカンカル
ボン酸ハライド、例えばフェニルアセチルクロリド、ピ
パロイルクロリドもしくはトリフルオロアセチルクロリ
ドで処理することによシ得られる；混合カルボン酸無水
物法）、もしくは有機スルホン酸との無水物（例えば、
対応する酸の塩、例えばアルカリ金属塩を、適当な有機
スルホン酸ハライド、例えば低級アルカンスルホン酸ハ
ライドもしくはアリールスルホン酸クロリド、例えばメ
タンスルホン酸クロリドもしくはｐ−トルエンスルホン
酸クロリドで処理することによシ得られる；混合スルホ
ン酸無水物法）；並びに対称無水物（例えば、対応する
酸を、カルボッイミド又は１−ノエチルアミノゾロパン
の存在下で縮合せしめることによシ得られる；対称無水
物法）である。
適当な環状アミドは好ましくは、芳香族性の５員ジアゾ
環を有するアミド、例えばイミダゾール類、例えばイミ
ダゾールとのアミド（例えば、対応する酸をＮ　、　Ｎ
’−カルボニルジイミダゾールで処理することによシ得
られる；イミダゾリド法）、又はピラゾール類、例えば
３．５−−、’メチルピラゾールとのアミド（例えば、
酸ヒドラジドを介してアセチルアセトンで処理すること
によシ得られる；ビラゾリド法）である。
式（ＩＸ）の出発物質中の反応に関与するアミン基は、
特にこれと反応するカルブキシ基が反応性の形で存在す
る場合、遊離形で存在するのが好ましいが、誘導体であ
ってもよく、例えばホスフィト、例エバジエチルクロロ
ホスフィ）、１．２−フェニレンクロロホスフィト、エ
チルジクロロホスフィト、エチレンクロロホスフィト又
はテトラエテルピロホスフィトとの反応によシ活性化さ
れていてもよい。
場合によっては存在する官能基の保護基は、例えば前記
の保護基である。
閉環反応はそれ自体公知の方法によシ行うことができ、
この場合反応条件は特に、反応に関与するカルボキシル
基が活性化されているか否か又はいかに活性化されてい
るかに依存し、通常は溶剤もしくは稀釈剤又はこれらの
混合物の存在下で、必要があれば結合剤（これは、例え
ば反応に関与するカルボキシル基が無水物として存在す
る場合には酸結合剤であってもよい）の存在下で、冷却
又は加熱して、例えば約−３０℃〜約＋２００℃の範囲
の温度において、密閉容器中でそして／又は不活性気体
、例えば窒素雰囲気中で行う。
一般に、分子内閉環反応が、二量体又はこれに類するも
のを生成せしめる同じ反応型の分子間反応に対して優先
する反応条件を選択する必要がある。この目的のために
、例えば、必要があれば比較的大きく稀釈して反応を行
う。
この反応は、例えば、Ｒが活性化されていないカルボキ
シル基でアシそしてその他の場合によっては保護された
形で存在する基が前記の意味を有する式（ＩＸ）の化合
物を、場合によっては除水剤、例えばＮ　、　Ｎ’−ジ
置換カルがジイミド、例えばジシクロヘキシルカルデジ
イミドの存在下で、場合によってはさらにＮ−ヒドロキ
シアミン又はＮ−ヒドロキシアミド、例えばＮ−ヒドロ
キシサクシンイミドの存在下で、水不含不活性溶剤中で
、例えば５０℃〜１８０℃に加熱することによシ実施す
ることができる。
Ｒ１９が活性化カルボキシル基である式（ＩＸ）の化合
物は、水不含溶剤中、よシ低い温度、例えば−２０℃〜
＋５０℃において反応することによシ２−オキソーピロ
リジン環を形成する。基２に隣接するアミン基が保護さ
れた形で存在する式（ｉｘ）の活性化カルボン酸化合物
から出発し、アミン基をその場で遊離せしめ、そして次
に環化を行うのが好ましい。
方法（ｂ）の好ましい実施方法は、式（ＩＸ）のカルボ
ン酸をヘキサメチルジシラザン中で加熱することでちる
。
Ｒ１９が保護された形で、すなわちＲ＆の形で、例えば
２−トリメチルシリルエチルカルボニルとして存在する
式（ＩＸ）の化合物は、例えば、式α■）の化合物又は
その適当な誘導体、例えばアゾメチン又はベンゼンスル
ホンアミドのアルカリ金属塩を、次の式αＷ）、 Ｒ−Ｚ−Ｙ　　　　　　　　（ＸＸＶ）（式中、ＲｌＬ
　は保護されたカルボキシル基であシ、そしてＹ及び２
は前記の意味を有する、）で表わされる化合物によｐＮ
−アルキル化することによシ製造される。
方法（Ｃ）〔式（３）の２−オキノービロリジンのＮ−
アルキル化〕 式（３）の化合物の反応性形は、特にその金属化合物、
特にアルカリ金属化合物、例えばす）　ＩＪウム化合物
、カリウム化合物又はリチウム化合物であり、これらは
、例えば対応する適当な塩基、例えばアルカリ金属の水
酸化物、例えば水酸化ナトリウム、アルカリ金属アルコ
ラード、例えばアルカリ金属低級アルコキシド、例えば
メトキシド、エトキシドもしくはｔｑｒｔ−ブトキシド
、アルカリ金属ヒドリドもしくはアルカリ金属アミド、
例えばナトリウムヒドリド、ナトリウムアミドもしくは
りチウムジイングロピルアミド、又はアルカリ金属炭化
水素化合物、例えばブチルリチウムを作用せしめること
によシ製造することができる。
求核性脱離基Ｙは方法（、）において記載した基Ｙと同
じであシ、特に塩素又は臭素である。
この反応は、好ましくは、水不含溶剤又は使用する塩に
依存して非プロトン性溶剤中で、約−８０℃〜＋１５０
℃の範囲の温度において、そして方法（ａ）又は（、）
と同様にして実施する。
式（至）の出発物質は、ｑ及びｒが１である式（Ｘ［［
）の化合物を、次の式（ＸＸＶ［）、 （式中、Ｙ及びＲ１は前記の意味を有し、但しＲ中に存
在する遊離官能基は所望にょシ保護された形で存在する
、） で表わされるアシル化剤にょジアシル化し、そして次に
保護基を除未フることにょフ得られる。
式（１）の出発物質は公知であり、そして例えば方法（
ｂ）と同様にして次の式（ハリ、 ＨＯＯＣ−Ｚ　−ＮＨ２（ＸＥＤ （式中、４ｚは前記の意味を有し、但しこれに依存する
遊離官能基は所望により保護されている、）で表わされ
る化合物、又はその活性化カル？ン酸誘導体を環化し、
そして保護基を除去することにより得られる。
式（ＸＸＶＩＤの遊離酸の環化け、多くの場合溶剤を用
いないで２００℃〜２５０℃に加熱し、そしてボール管
によシ蒸留することによシ得られる。
方法（ｄ）　Ｃ−２プン７雪≠老形成〕式（ロ）の化合
物の反応性カルデン酸誘導体は、方法（ｂ）において記
載したのと同様の反応性エステル、無水物又はアミドで
ある。
方法（ｂ）において記載したように、式（ロ）の酸の誘
導体もその場で生成せしめることができる。すなわち、
例えば、式（Ｘ［［［）の出発物質と式（イ）の酸との
混合物を適当なＮ　、　Ｎ’−ジ置換カルボッイミド、
例、ｔばＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ドの存在下で反応せしめることにょ９、Ｎ、Ｎ’−ジ置
換アミジノエステルをその場で生成せしめることができ
る。さらに、式（至）の酸のアミンエステル又はアミド
エステルを式（Ｘ［ｌＩ）のアシル化すべき出発物質の
存在下で生成せしめることができ、この場合対応する酸
出発物質とアミノ出発物質との混合物を、Ｎ、Ｎ’−ジ
置換カルボジイミド、例えばＮ　、　Ｎ’−ジシクロへ
キシルカルボジイミド、及びＮ−ヒドロキシアミン又は
Ｎ−ヒドロキシアミド、例えばＮ−ヒドロキシサクシン
イミドの存在下で、そして場合によっては適当な塩基、
例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下で反応せし
め、乙。
反応に関与するアミン基が反応性形で存在する式（■）
の化合物の誘導体は、例えばボスフィトと反応せしめる
ことにより、例えば方法（ｂ）において記載したホスフ
ィトと反応せしめることにより製造される。式（Ｘ［Ｉ
Ｉ）の化合物の反応性形は例えばさらに、カルバミン酸
ハライド又はインシアナートであシ、この場合式（ＸＩ
）の化合物中の反応に関与するアミノ基はハロカルブニ
ル、例えばクロロカルビニルに結合し、あるいはインシ
アナート基として存在する。後者の場合、反応によって
形成されたアミド基の窒素原子に水素を担持する式（Ｉ
）の化合物のみが得られる。ｒがＯである式（Ｘ［Ｉ［
）の化合物の他の反応性形は、例えば次の式（豆■）、
（式中、Ｒ１２及びＲ１３は前記の意味を有する、）で
表わされる尿素、又はＲ及びＲがメチルの場合ジメチル
ホルムアミドである。
例えば、尿素と式（至）の遊離酸との等モル量を加熱す
ることによシ式（Ｉ）の化合物を好収率で製造すること
ができる。
式（Ｘ［ｌ）の化合物又はその反応性誘導体の式（至）
の化合物又はその反応性酸誘導体によるアシル化はそれ
自体公知の方法に゛より行うことができ、この場合反応
条件は特に使用するアシル化剤の種類に依存し、一般に
適当な溶剤もしくは稀釈剤又はこれらの混合物の存在下
で、そして所望により縮合剤（とれは例えばアシル化剤
として無水物を使用する場合には、場合によっては酸結
合剤であってもよい）の存在下で、冷却して又は加熱し
て、例えば約−３０℃〜約＋１５０℃の範囲の温度にお
いて、密閉反応器中で、そして／又は不活性気体、例え
ば窒素雰囲気中で実施する。
式（至）及び（Ｘ［［）の出発物質は公知であシ、又は
それ自体公知の方法によシ、例えばこの明細書に記載す
る方法によυ製造される。
方法（ｄ）はさらに、まずｎ及びｐが１である式（至）
のカルボン酸とｒが０である式（Ｘ［［［）の化合物を
反応せしめることによシ式（Ｘｌ［）のカルボン酸のア
ンモニウム塩を生成せしめ、そして次にこうして得られ
た又は他の方法で得られたアンモニウム塩を加熱脱水す
ることにより、例えば英国特許第１３０９６９２号に記
載されている方法と同様にして実施することもできる。
方法（ｅ）〔式（Ｉ）の化合物のＮ−アルキル化〕基Ｒ
２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒｌｏ、Ｒ１２又はＲ１５を導
入するアルキル化剤は、特に、これらの基の１つが前記
の求核性脱離基Ｙに結合している化合物である。
一般に、式（１）の化合物をまず塩基に↓シ反応性形に
変える。好ましくは、等そル量の塩基、例えば方法（ａ
）において記載した塩基を使用する。活性化を、原則と
して、強塩基、例えば金属ヒドロカルビル化合物、例え
ばアルカリ金属低級アルキル化合物、例えばブチルリチ
ウムを用いることができるが、これは一般的に必要では
なく、相転移条件下で、又は塩基性陽イオンのための適
当な錯形成剤、例えばクラウンエーテル、例えば１８−
クラウン−６の存在下で弱塩基によシ行うことができる
。
反応は、好ましくは不活性有機溶剤中で、所望により又
は必要的に、冷却又は加熱して、例えば約−８０℃〜約
＋１５０℃、好ましくはＯ℃〜１００℃の範囲の温度に
おいて行う。
溶剤の選択に際しては使用する塩基の種類を特に考慮し
なければならない。アルカリ金属水酸化物を用いる反応
は好ましくはジメチルスルホキシド中又はアルコール、
例えば低級アルコール、例えば水性エタノール中、沸点
において行い、アルコラードを用いる反応は好ましくは
エーテル、特に環状エーテル中で行い、ナトリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシドを用いる場合は例えばジオキサン中で
室温において行う。例えば２−オキソ−ピロリジンナト
リウムを用いるアルキル化反応は又、環状エーテルと芳
香族炭化水素との混合物、例えばジオキサン−トルエン
混合物中で、室温〜６０℃の範囲の温度において行う。
本来のアシル化反応は、塩基による活性化の温度と同じ
温度又は異なる温度において行うことができる。特に非
常に強い塩基、例えばリチウムジインプロピルアミド又
ハブチルリチウムを使用する場合、式（Ｉ）の出発物質
の活性化（金属化）は本来のアルキル化より低温におい
て（例えば−８０℃）行う。この場合、金属化が終了し
た後にアルキル化剤を反応容器に入れ、そしてこれをゆ
っくシと加温する。強塩基を用いるこの種の金属化反応
は、不活性非プロトン性溶剤中で、そして保護気体のも
とで、例えば炭化水素、例ｔ　ばヘキサン、ベンゼン、
トルエンモＩ、＜ハキシレン、弱極性エーテル、例えば
°ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオ
キサン、又は酸アミド、例えばヘキサメチル燐酸トリア
ミド、又はこれらの混合物中で行う。反応温度は約−８
０℃〜およそ室温の間でアシ、溶剤又は溶剤混合物の融
点及び選択した溶剤中での金属化剤の反応性、さらには
基質の溶解性及び反応性に依存する。
式（１）の化合物中のアルキル化すべきでないアミド基
−Ｃｏ−ＮＨ−は、それ自体公知の方法により、例えば
Ｎ−ジフェニルメチル誘導体又はＮ−メトキシ−ベンノ
ル誘導体、例えば２，４−ジメトキシ−もしくは２，４
．６４リメトキシ一ペンゼル誘導体の形で保護すること
ができる。
前記と同様の金属化及びアルキル化反応の詳細は、例え
ばホウペン−ウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、Ｍ
ｅｔｈｏｄａｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃ
ｈｅｍｉｅ　ｒ　Ｂａｎｄ■［／１．＋　Ｔｈｉｅｍｅ
　Ｖｅｒｌａｇ　＋スタットガルト、　１９７０に記載
されている。
方法（ｆ）（基Ｚ中のケト基の還元） 反応条件下で、分離されたケト基をアミド基よりも十分
に速い速度で還元する部位選択的還元剤を使用すること
ができる。
特に、種々のゾロヒドリド、例えばアルカリ金属ポロヒ
ドリド、特にナトリウムがロヒドリド、リチウムポロヒ
ドリドもしくはナトリウムシアノポロヒドリド、又は若
干のアルミニウムヒドリド、例えば立体障害されたアル
カリ金属低級アルコキシアルミニウムヒドリド、例えば
りチウム−トリス−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒ
ドリドを挙げることができる。
還元は又、特定の重金属触媒、例えばラネーニッケル、
白金触媒もしくは・ぐラジウム触媒の存在下で水素によ
り、又はアルミニウムアルコキシド、特にアルミニウム
２−プロポキシドもしくは一エトキシドヲ用いるメール
パイン−ホンドルツーパーレイ法によシ行うこともでき
る。
還元は、理論量の還元剤を用いて、又は例えば溶剤との
不所望の副反応が生ずる場合には所望によシ便利な過剰
量の還元剤を用いて、−８０℃〜＋１８０℃の範囲の温
度で、好ましくは一２０℃〜＋１．００℃の範囲の温度
で、不活性溶剤中、所望によシ保護気体、例えばアルゴ
ンのもとで行う。
出発物質はそれ自体公知の方法によフ、例えばこの明細
書に記載した方法によシ製造することができる。この場
合、それぞれ２，３−又は２，４−ジオキソピロリジン
環を、例えばディークマン（Ｄｉｅｋｍａｎｎ　）縮合
によシ、それぞれ次の式（ＸＸＸＩ）又は（短 〔式中、Ｒ２０ハ次）式（ＸＸＸ［［）、で表わされる
基又はこの適切に補完された部分を表わし、そして他の
すべての置換基は前記の意味を有する、〕 で表わされる化合物から製造される。
Ｒ１４及びＲ１５が水素である場合、式（ＸＸＸＩＩＩ
）の基の適切に補完された部分は、好ましくはエトキシ
カルボニルメチルである。
方法（Ｘ）（シアン基からのアミドの形成）シアン基か
らアミドへの転換はガルツーリッター反応に従う部分加
水分解、又はカルぎン酸エステルイミド塩を経由する経
路によシ行うことができる。式（洛）の化合物の加水分
解の条件は、反応がアミドの段階で停止し、遊離カルボ
ン酸が生成しないように選択しなければならない。この
目的のために一般に酸を用いる加水分解が適当で６Ｄ、
この場合、式０６［）の化合物中に存在する置換基に依
存して、８０％硫酸（加温して）、ポリ燐酸（１１０℃
〜１５０℃にて）、臭化水素酸／酢酸（室温にて）、蟻
酸（溶剤を用いないで）、エーテル性溶液中塩化水素ガ
ス（次に水又は塩酸水溶液を添加）、又はハロダン化硼
素／１当量の水、から選択する。
イオン交換樹脂、例えばレワタイ）　（Ｌｅｗａｔｉｔ
ｓ）（商標）Ｍ２Ｏ３（独国出願公開第２５０７５７６
号）又はアンバーライト（商標）　ＩＲＡ−４００を使
用するのが好ましい。
ある場合にはアルカリ性加水分解を行うことができるが
、多くの場合ラドチスチウスキ（Ｒａｄｚ　ｉ　ｓｚｅ
ｗＳｋｉ　）法を過酸化水素を用いてアルカリの存在下
穏和な温度において行うの力（はとんどの場合好ましい
。
ガルツーリッター（Ｇａｒｆ−Ｒｉｔｔｅｒ　）反応に
よパ式（ｘｖｌＤのニトリルからＮ−置換アミドを製造
することができる。
この目的のために、ニトリルを、強酸、好１しくは８５
〜９０チの硫酸、又はさらにポリ燐酸、蟻酸、ボア０）
リフルオリド又は他のルイス酸（但しアルミニウムクロ
リドを除く）の存在下で、酸性媒体中でカルベニラムイ
オン形成することができる化合物、すなわち例えばオレ
フィン又はアルコールと反応せしめることができる。
強酸の代シに、硝酸水銀（ｎ）触媒を用い、次にナトリ
ウムポロヒドリドを用いて還元することもできる。
式（ＸＶＩＤのニトリルは、例えば、コルベ合成によυ
、対応する第一ハロダン化物からシアニドイオンを用い
て求核置換により製造される。好ましくは、例えば第一
ハロダン化物をシアン化銅とジオキサン中で反応せしめ
る（独国出願公開第２．５０７，５７６号を参照）。第
一ハロダン化物は例えば塩化チオニルを用いて第一アル
コールから得る（独国出願公開第２，５０７，５７６号
参照）。
末端シアノメチレン基を有する式（ＸＶＩ）のニトリル
は、好ましくはｐが１であシ、そして、ｎも１である場
合にはＡが基Ｗａである式（９）の化合物を、商業的に
入手し得るアミノアセトニトリルと、方法（ｄ）に記載
した方法に従って反応せしめることによシ得られる。
方法（ｈ）（ベックマン転位） Ｒ１３が低級アルキルである式（ＸＸＩＤの化合物の転
位は、ペックマン転位の公知条件下で行うことができ、
例えば濃硫酸、／・ログン化水素斡、ポリ燐酸、塩化チ
オニル、蟻酸、ピリジン中トシルクロリド、銅、アルカ
リ金属塩化物、塩化鉄（ト）もしくは塩化アルミニウム
、トリフルオロ酢酸、又は酸性白土を用いて行うことが
できる。しかし好ましくは、Ｒ１３がオキシム基のヒド
ロキシ基に対してトランス位にあるオキシムから出発し
、そしてこの場合異性化することができるだけ少ない触
媒、例えばエーテル又はベンゼン中塩化燐（ｖ）を用い
、低温において行う。
Ｒ１３が水素である式（ｘＸＩｌ）の化合物の転位は、
ポリ燐酸又はデロトリフルオリドを用いて行うのが最も
好ましい。この、場合、オキシムの配置は重要でない。
式（ｘＸｌｌ）のオキシムはそれ自体公知の方法により
、例えば対応するアルデヒド又はケトンをヒドロキシル
アミンと反応せしめることによシ得られる。
方法（ｉ）（最終生成物の定義内での転換）この発明に
従って得られた式（１）の化合物は、それ自体公知の方
法によシ式（Ｉ）の他の化合物に転換することができる
。
少なくと′４１１１個の遊離ヒドロキシル基を有する式
（Ｉ）の化合物中の該ヒドロキシル基はそれ自体公知の
方法によジエーテル化又はエステル化（アシル基）する
ことができる。遊離カルブキシル基はエステル化するこ
とができる。
遊離アミン基はアルキル化又はアシル化することができ
、このアルキル化はヒドロキシ基のエーテル化と同様に
して行う、そしてアシル化はヒドロキシ基のエステル化
と同様にして行う。
以下余白 ヒドロキシル基をエーテル化するため又はカルボキシル
基をエステル化するための適当な薬剤は、例えば対応す
るジアゾ化合物、例えば場合によっては置換されている
ジアゾ低級アルカン、例えばジアゾメタン、ジアゾエタ
ン、ジアゾ−ｎ−ブタン又はジフェニルノアジメタンで
ある。これらの試薬は適当な不活性溶剤、例えば脂肪族
、脂環族、もしくは芳香族炭化水素、例えばヘキサン、
シクロヘキサン、ベンゼンもしくはトルエン、ハロダン
化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン、又はエーテル
、例えばジ低級アルキルエーテル、例えばジエチルエー
テル、もしくは環状エーテル、例えばテトラヒドロフラ
ンもしくはジオキサン、あるいは溶剤混合物中で、そし
てジアゾ試薬に依存して冷却して、室温において又はわ
ずかに加熱して、そして所望により密閉容器中で、そし
て／又は不活性気体、例えば窒素雰囲気下で使用する。
さらに、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシル基のエーテ
ル化又はカルボキシル基のエステル化のための適当な薬
剤は、対応するアルコールのエステル、特に強無機酸又
は強有機酸とのエステル、例えば鉱酸、例えばハロヶ゛
ン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸もしくはヨウ化水
素酸、さらには硫酸、もしくはハロー硫酸、例えばフル
オロ硫酸、又は強有機スルホン酸、例えば、場合によっ
て例えばハロダン、例えば弗素により置換されている低
級アルカンスルホン酸、もしくは芳香族スルボン酸、例
えば場合によっては低級アルキル、例えばメチル、ハロ
ダン、例えば臭素及び／もしくはニトロにより置換され
たベンゼンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルポン酸もしくはｐ−トルエンスルホ
ン酸とのエステルである。このようなエステルは例えば
、低級アルキルハライド、ジ低級アルキルホスフェート
、例えば硫酸ツメチル、さらにはフルオロスルホン酸エ
ステル、例えば−低級アルキルエステル、例えばフルオ
ロスルホン酸メチルエステル、又は場合ニよってはハロ
ダン置換されているメタンスルホン酸−低級アルキルエ
ステル、例えばトリフルオロメタンスルホン酸メチルエ
ステルである。これらは常法に従って、不活性溶剤、例
えば場合にょっｒ　ハハｌ：＋　＆”ン化、例えば塩素
化されている脂肪族、脂環族もしくは芳香族炭化水素、
例えば塩化メチレン、エーテル、例えばジオキサンもし
くはテトラヒドロフラン、又はこれらの混合物の存在下
で使用する。この場合、好ましくは、適当な縮合剤、例
えばアルカリ金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例えば
ナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩もしくは炭酸水素
塩（通常は硫酸塩と共に）、又は有機塩基、例えば一般
に立体障害されたトリ低級アルキルアミン、例えばＮ、
Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（好ましくは、
ハロスルホン酸低級アルキルエステル、又は場合によっ
てはハロダン置換されているメタンスルホン酸低級アル
キルエステルと一緒に）を使用し、そして冷却して、室
温にて又は加熱して、例えば約−２０℃〜約５０℃の温
度において、そして所望により密閉容器中でそして／又
は不活性気体雰囲気、゛例えば窒素雰囲気下で実施する
。
相転移（ｐｈａｓｅ　ｔｒａｎｓｆｅｒ）触媒〔例えば
、Ｄｅｈｍｌｏｗ、Ａｎｇｅｗｅｎｄｔｅ　　Ｃｈｅｍ
ｉ＋、＋８６　　＋　　１　８７（１９７４）］を用い
て、上記のエーテル化反応を実質上促進することができ
る。相転移触媒として、第四ホスホニウム塩、そして特
に第四アンモニウム塩、例えば場合によっては置換され
ているテ・トラアルキルアンモニウムハライド、例えば
テトラブチルアンモニウムクロリド、−プロミドもしく
は−イオノド、又はベンジル・トリエチルアンモニウム
クロリドを、触媒量〜等モル量において使用する。有機
相として、水と混和しない溶剤のいずれか、例えば、場
合によってはハロゲン化、例えば塩素化されている低級
脂肪族、脂環族又は芳香族炭化水素、例えばトリーもし
くはテトラ−クロロエチレン、テトラクロロエタン、四
塩化炭素、クロロベンゼン、トルエン又はキシレンを使
用することができる。縮合剤として、適当なアルカリ金
属の炭酸塩又は炭酸水素塩、例えばカリウム又はナトリ
ウムの炭酸塩又は炭酸水素塩、アリ　　　　“カリ金属
の燐酸塩、例えば燐酸カリウム、及びアルカリ金属の水
酸化物、例えば水酸化す）　ＩＪウムを、反応混合物中
の化合物が塩基感受性の場合には、反応中のＰＨ値を約
７〜約８．５に保持しながら、例えば自動滴定装置を用
いながら滴加する。
さらに、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシル基のエーテ
ル化又はカルボキシル基のエステル化のための薬剤は、
対応するトリ置換オキソニウム塩〔いわゆるメールパイ
ン（Ｍｅ−ｅｒｗｅｉｎ　）塩〕、又はジ置換力ルペニ
ウム塩もしくはハロニウム塩（ここで、置換基はエーテ
ル化基である）、例えばトリ低級アルキルオキソニウム
塩、例えばジ低級アルコキシ力ルペニウム塩もしくはジ
低級アルキルハロニウみ塩、特に錯性の弗素含有酸との
塩、例えば対応するテトラフルオロボレート、ヘキサフ
ルオロホスフェート、ヘキサフルオロホスフェ−ト、又
はヘキサクロロアンチモネートである。これらの試薬は
例えばトリメチルオキソニウム−もしくはトリエチルオ
キソニウムーヘキサフルオロアンチモネート、−へキサ
クロロアンチモネート、−へキサフルオロホスフェート
もしくは一テトラフルオロピレート、ジメトキシカルペ
ニウムヘキサフルオロホスフェート、又はジメチルブロ
モニウムヘキサフルオロアンチモネートである。これら
のエーテル化剤は、好ましくは、不活性溶剤、例えばエ
ーテルもしくはハロダン化炭化水素、例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランもしくは塩化メチレン、又
はこれらの混合物中で、必要により塩基、例えば有機塩
基、例えば好ましくは立体障害されたトリ低級アルキル
アミン、例えばＮ、Ｎ−ジイソノロピル−Ｎ−エチルア
ミンの存在下で、冷却して、室温にて又はわずかに加熱
して、例えば約−２０℃〜約５０℃において、所望によ
り密閉容器中で、そして／又は不活性雰囲気、例えば窒
素雰囲気中で使用する。
前記以外の適当なエーテル化剤は、最終的に対応する１
−置換された３−アリールトリアゼン化合物（ここで、
置換基はエーテル化基であり、そしてアリールは好まし
くは場合によっては置換されたフェニルである）、例え
ば低級アルキルフェニル、例えば４−メチルフェニルで
ある。このようなトリアゼン化合物は３−アリール−１
−低級アルキルトリアゼン、例えば３−（４−メチルフ
ェニル）−１−メチルトリアゼン、３−（４−メチルフ
ェニル）−１−エチルトリアゼン、又は３−（４−メチ
ルフェニル）−１−イソプロヒルトリアゼンである。こ
れらの試薬は、常法に従って、不活性溶剤、例えば場合
によってはハロダン化された炭化水素もしくはエーテル
、例えばベンゼン、又は溶剤混合物の存在下で、そして
冷却して、室温にて、そして好ましくは高温において、
例えば約り０℃〜約１００℃において、所望により密閉
容器中で、そして／又は不活性雰囲気、例えば窒素雰囲
気中で使用する。
さらに、式（Ｉ）の化合物中の遊離カルボキシルのエス
テル化カル？キシルへの転換は、例えば、場合によって
は存在する他の官能基が場合によっては保護された形で
存在する式（Ｉ）の化合物又はその反応性官能性カルボ
キシ誘導体（塩を含む）を対応するアルコール又はその
反応性官能誘導体と反応せしめることにより行うことが
できる。
所望のアルコールによる遊離カルボキシルのエステル化
は適当な縮合剤の存在下において行う。
常用の縮合剤は例えば、カルボッイミドゝ、例えばＮ　
、　Ｎ’−ジエチルカルデジイミド、Ｎ　、　Ｎ’−ノ
プロビルカル？ジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシル
オルゴジイミドもしくはＮ−エチル−Ｎ／　−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド、適当すｊｙ　
ル、ｙニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、
又は１，２−オキサシリウム化合物、例えば２−エチル
−５−７エニルー１，２−４キサゾリウム−３′−スル
ホネ１ト及び２−　ｔｅｒｔ　−。
ブチル−５−メチルーインキサゾリウムノぐ−クロレー
ト、又は適当なアシルアミ／化合物、例えば２−エトキ
シ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリ
ンである。縮合反応は好ましくは、水不含反応媒体中で
、好ましくは溶剤又は稀釈剤、例えば塩化メチレン、ジ
メチルポルムアミド、アセトニトリル又はテトラヒドロ
フランの存在下で、そして所望により冷却又は加熱して
、そして／又は不活性雰囲気中で行う。
式（Ｉ）のエステル化すべきカルボキシ化合物の適当な
反応性官能誘導体は、例えば無水物、特に混合無水物、
及び活性化されたエステルである。
混合無水物は例えば、無機酸、例えばハロダン化水素酸
との混合無水物、すなわち対応する酸ノ１ライド、例え
ば酸クロリドもしくは酸プロミド、さらには窒化水素酸
との無水物、すなわち対応する酸アジド、さらに燐含有
酸、例えば燐酸、ノエチル燐酸もしくは亜燐酸、硫黄含
有酸、例えば硫酸、又はシアン化水素酸との無水物であ
る。混合無水物はさらに、例えば有機カルボン酸、例え
ば場合によっては例えばハロダン、例えば弗素もしくは
塩素によって置換された低級アルカンカルボン酸、例え
ばビ／ぐリン酸もしくはトリクロロ酢酸、炭酸半エステ
ル、特に炭酸の低級アルキル半エステル、例えば炭酸の
エチル−もしくはイソブチル半エステル、又は有機の特
に脂肪族もしくは芳香族スルホン酸、例、ｕｆ、’ｐ　
−）ルエンスルホン酸トの混合無水物である。
アルコールとの反応のための、少なくとも１個のカルボ
キシル基を有する式（Ｉ）の化合物の適当な反応性エス
テルは例えば、ビニル性アルコール（すなわちエノール
）、例えばビニル性低級アルケノール、もしくはイミノ
メチルエステルハライド、例えばジメチルイミノメチル
エステルクロリドとのエステル（カルボン酸と式 ％式％ リデンイミニウムクロリドとから製造される）、了り−
ルエステル、例えばペンタクロロフェニルエステル、４
−ニトロフェニルエステルもしくは２．３−ジニトロフ
ェニルエステル、複素環芳香族エステル、例えばベンゾ
トリアゾールエステル、例えば１−ベンゾトリアゾール
エステル、又はジアシルイミノエステル、例えばサクシ
ニルイミノエステルもしくはフタリルイミノエステルで
ある。
式（Ｉ）のこれらの酸誘導体、例えば無水物、特に酸ハ
レイドとアルコールとの間の反応は、酸結合剤、例えば
有機塩基、例えば有機アミン、例えば第三アミン、例え
ばトリ低級アルキルアミン、例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミン
、もしくはＮ、Ｎ−ジー低級アルキルアニリン、例えば
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンもしくは環状第三アミン、例
えばＮ−低級アルキル化モルホリン、例えばＮ−メチル
ホルモリン、もしくはピリジン型の墳墓、例えばビリノ
ン、又は無機塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例
えばナトリウム、カリウムもしくはカルシウムの水酸化
物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、もしくはオキシラン、
例えば低級１．２−アルキレンオキシド、例えばエチレ
ンオキシドもしくはプロピレンオキシドの存在下におい
て行うのが好ましい。
エステル化するアルコールの反応性官能誘導体は特に、
対応するエステル、好ましくは強無機酸もしくは強有機
酸とのエステルであり、特に対応するハライド、例えば
クロリド、プロミドもしくはイオジド、又は対応する低
級アルキル−もしくハフ　１Ｊ−ルースルホニルオキシ
化合物、例えハフチルーもしくは４−メチルフェニルス
ルホニルオキシ化合物である。
アルコールのこのような反応性エステルは、式（Ｉ）の
遊離カルボキシル化合物又はその塩、例えばアリカリ金
属塩又はアンモニウム塩と反応せしめることができ、遊
離酸を使用する場合には酸結合剤の存在下で反応せしめ
るのが好ましい。
上記のエステル化反応は、不活性の常用の水不含溶剤又
は溶剤混合物、例えばカルボン酸アミド、例えばホルム
アミド、例えばジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化
水素、例えば塩化メチレン、四塩化炭素もしくはクロロ
ベンゼン、ケトン、例えばアセトン、エステル、例えば
酢酸エチル、もしくはニトリル、例えばアセトニトリル
、又はこれらの混合物中で、所望により冷却して又は加
熱して、例えば約−４０℃〜約１００℃、好ましくは約
−１０℃〜約＋４０℃の範囲の温度において、そして／
又は不活性雰囲気、例えば窒素雰囲気中で行う。
さらに、所望により、酸誘導体をその場で生成せしめる
ことができる。すなわち、例えば、対応して保護された
官能基を有するカルボン酸化合物、又はその適当な塩、
例えばアンモニウム塩、例えば有機アミン、例えばピペ
リノンもしくＧま４−メチルモルホリンとの塩、又は金
属塩、例えＧｆアルカル金属塩を適当な酸誘導体、例え
ば場合によっては置換されている低級アルカンカルボン
酸の対応する酸ハライド、例えばトリクロロアセチｌレ
フロリドにより、炭酸半ノ１ライドの半エステル、例え
ばクロロ蟻酸半エステルもしくは−イソブチフレエステ
ルにより、又はジ低級アルキル燐酸のノスライド、例え
ばジエチル燐プロミデートにより処理することにより混
合無水物得、そしてこうして得られた混合無水物を分離
することなく使用する。
式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシル基をエステル化試薬
（アシル化）するためには、式（Ｉ）の出発物質を、有
機カルボン酸の所望のアシ／し基を導入するアシル化剤
で処理する。この場合、対応するカルボン酸、又はその
反応性誘導体、特番こ無水物、例えＧｆ対応する酸の混
合無水物又は内部無水物を使用する。混合無水物は例え
ば、７１０ダン化水素酸との混合無水物、すなわち対応
する酸ノ１ライトゝ、特番こ酸クロリド、さらにはシア
ン化水素酸との無水物、又は適当な炭酸半誘導体との混
合無水物、例えば対応する炭酸半エステル（例−えば、
）・口蟻酸低級アルキルエステル、例えばクロロ蟻酸−
エチルエステル又は−イソブチルエステルと共に形成さ
れた混合無水物）、又は場合によっては置換されている
低級アルカンカルボン酸、例えば２１０ダン、例えば塩
素を含有する低級アルカンカルボン酸との混合無水物（
例えば、ピバロイルクロリド又はトリクロロアセチルク
ロリドと共に形成された混合無水物）である。内部無水
物は例えば、有機カルボン酸の内部無水物、すなわちケ
テン類、例えばケテンもしくはジケテン、又はカルｉ４
ミン酸もしくはチオカルバミン酸の内部無水物、すなわ
ちインシアナートもしくはインチオシアナートである。
さらに、アシル化剤として使用し得る有機カルボン酸の
反応性誘導体は、活性化エステル、例えば適当に置換さ
れた低級アルキルエステル、例えばシアノメチルエステ
ル、又は適当に置換されたフェニルエステル、例えばペ
ンタクロロフェニルエステルもしくは４−ニトロフェニ
ルエステルである。このエステル化は、所望により適当
な縮合剤の存在下で、遊離カルボン酸を使用する場合に
は例えばカルボジイミド化合物、例えばジシクロへキシ
ルカルボジイミド、又はカルボニル化合物、例えばノイ
ミグゾリルカルボニルの存在下で、そして反応性酸誘導
体を使用する場合には例えば塩基性剤、例えばトリー低
級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又は複素
環塩基、例えばビリノンの存在下において行う。アシル
化反応は、溶剤又は溶剤混合物の非存在下又は存在下に
おいて、冷却して室温にて又は加熱して、そして所望に
より密閉容器中で、そして／又は不活性気体雰囲気、例
えば窒素雰囲気中で行う。適当な溶剤は例えば、場合に
よっては置換されている、特に場合によっては塩素化さ
れている脂肪族、脂環族又は芳香族炭化水素、例えばベ
ンゼン又はトルエンであり、適当なエステル化試薬、例
えば無水酢酸を稀釈剤としても使用することができる。
有機スルホン酸、例えハ低級アルカンスルホン酸、例え
ばメタンスルホン酸、又は芳香族スルホンｉＬ側光ばｐ
−トルエンスルホン酸によりエステル化されたヒドロキ
シル基は、好ましくは、式（Ｉ）の出発物質を、反応性
スルホン酸誘導体、例えば対応するハライド、例えばク
ロリドにより、所望により酸中和用塩基性剤、例えば無
機塩基又は有機塩基の存在下で、例えば有機カルボン酸
との対応するエステルの場合と同様にして、形成するこ
とができる。
少なくとも１個のカルボキシ基又はその反応性誘導体を
有する式（Ｉ）の化合物中のこのカルボキシ基は、アミ
ンを用いて、式幡の酸又はその酸誘導体について方法（
ｄ）において記載した方法と同様にしてアミド化するこ
とができる。
前記の方法（、）〜（ｉ）の実施のために使用する出発
物質は公知であり、又はそれ自体公知の方法により、例
えばこの明細書に記載方法又はそれに類似する方法によ
り製造することができる。
出発物質中の官能基は、式（Ｉ）の最終物質中の対応す
る官能基のためにこの明細書に記載したのと同じ保護基
により保護することができる。これらの保護基の導入及
び除去は、引用文献に記載されでいるのと同様の方法に
より実施することができる。
１個又は複数個の官能基が保護されている式（Ｉ）の得
られた化合物中のこれらの基、例えば保護されたカルボ
キシル基及び／又はヒドロキシル基は、それ自体公知の
方法により、加溶媒分解特に加水分解、アルコール分解
もしくは酸分解により、又はある場合には慎重な還元に
より、場合によっては段階的に又は同時的に遊離せしめ
ることができる。シリル保護基は、弗化物、例えばテト
ラエチルアンモニウムフルオリドにより除去するのが好
ましい。
塩形成基を有する式（Ｉ）の化合物の塩は、それ自体公
知の方法により製造することができる。すなわち、酸性
基を有する式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば金属化合物
、例えば適当な有機カルざン酸のアルカリ金属塩、例え
ばα−エチルカプロン酸のナトリウム塩により、無機ア
ルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、例えば炭酸
水素す）　ＩＪウムにより、又はアンモニアもしくは適
当な有機アミンにより形成され、この場合、等モル量又
はわずかに過剰量の塩形成剤を使用するのが好ましい。
少なくとも１個の塩基性基、例えば遊離アミ７基を有す
る式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、常法に従って、例え
ば酸又は適当な陰イオン交換体で処理することによって
得られる。式（１）の化合物の内部塩、例えば遊離カル
ボキシル基と遊離アミ７基を含有する内部塩は、例えば
、塩、例えば酸付加塩を、例えば弱塩基で等電点まで中
和することにより、又は液体イオン交換体で処理するこ
とにより得られる。
塩は常法に従って遊離化合物に転換することができ、例
えば、金属塩及びアンモニウム塩は、例えば適当な酸で
処理することにより、そして酸付加塩は、例えば適当な
塩基性物質で処理することにより遊離化合物に転換され
る。
異性体の混合物はそれ自体公知の方法により、例えば分
別結晶化、クロマトグラフィー等により、個々の異性体
に分離することができる。
ラセミ体はそれ自体公知の方法により、例えば、光学的
活性酸又は塩基と反応せしめることにより光学対掌体を
ノアステレオマ−に転換した後、分割することができる
。
この発明はさらに、任意の段階において中間体として得
られる化合物から出発して残りの段階を実施し、又は任
意の段階で方法を中止し、又はこの発明の方法に従って
得られる化合物を反応条件下で製造しそしてその場でさ
らに処理する実施の態様をも含む。
新規な出発物質及び／又は中間体、並びにこれらの製造
方法も又この発明の対象である・この明細書において特
に好ましいとして記載した化合物を導く出発物質を使用
し、反応条件を選択するのが好ましい。
この発明の薬理学的に有用な化合物は、例えば医薬の製
造のために使用することができ、この医薬は有効量の活
性成分を無機又は有機の固体又は液体の医薬として許容
される担体と共に、又はこれと混合して含んで成る。
この発明の医薬は、薬理学的に活性の物質を単独で、又
は医薬として許容される担体と共に含んで成り、瀉血動
物に経腸投与、例えば経口投与又は直腸内投与され、さ
らに非経口投与、例えば腹腔内投与、筋内内投与又は静
脈内投与される。
活性成分の投与量は、温血動物種、体重、年令、個々の
症状、治療すべき疾患、及び投与方法に依存する。
投与量は約０．１ｍ９〜約１００　ｍｙ／ｋｇ　、　日
、好マしくは約０，１〜約４ｏＴｎ９／ｋｙ−日、例え
ば約１０■／に９０日である。
体重約すＯｋｇの温血動物、例えばヒトに対する投与量
は、１温血動物１日当たり約：ｌ　Ｏ′ｍ９〜約１゜ｇ
、好ましくは約１ｏｏｍ９〜２ｇの間、例えば６００／
７１９であり、そして約１２回以下、好ましくは２〜４
回、例えば３回に分けて単位投与し、単位投与量は例え
ば同一とする。経腸投与及び非経口投与の投与量は本質
上同一である。投与量の体重への依存性は直線的ではな
く、やや特徴的である。すなわち、前記の投与量を７０
ｋｇより小さい又は大きい、例えば３５に９〜１００ｋ
ｌｉ＋の体重を有する混血動物に適用することができる
。しかし小児には通常半分量を投与する。
この発明の新規な医薬は、有意量、特に約１％〜約９９
９６、さらに好ましくは約２０％〜約９０チの活性成分
を含有する。この発明の医薬は、例えば単位投与形、例
えば糖衣錠、錠剤、力！セル、生薬又はアンプルとする
ことができる。
この発明の医薬は、それ自体公知の方法により、例えば
常用の混合法、造粒法、被覆法、溶解法又は凍結乾燥法
により製造することができる。経口投与用の医薬は、活
性成分を固体担体と一緒にし、得られた混合物を場合に
よっては造粒し、そして混合物又は顆粒を、所望により
又は必要的に適当な助剤を添加した後に、錠剤又は糖衣
錠の心に成形する。この場合、これらを、活性成分を制
限された状態で放出し、又はそれらを拡散せしめるプラ
スチック担体中に抱合せしめることができる。
適当な担体は特に、充填剤、例えば糖、例えばラクトー
ス、シュークロース、マンニトールもしくはソルビトー
ル、セルロース製品及び／又は燐酸カルシウム、例えば
燐酸三カルシウムもしくは燐酸水素カルシウム、さらに
は結合剤、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉
もしくはバレイショ澱粉から調製した澱粉糊、ゼラチン
、トラガカント、メチルセルロール、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロール、ナトリウムカルボキシメチＡｙ　
セフｉ／　ｏ−ス及ヒ／又はポリビニルピロリドン、そ
して／又は所望により、崩壊剤、例えば上記の澱粉、さ
らにはカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリド
ン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン
酸ナトリウムである。助剤は特に、流動調節剤又は滑剤
、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、
例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸
カルシウム、及び／又はポリエチレングリコールである
。
糖衣剤の心は適当な、場合によっては胃液耐性を有する
被膜により被覆し、この場合、場合によってはアラビア
ゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレング
リコール及び／又は酸化チタンを含有する濃厚糖液、適
当な有機溶剤もしくは溶剤混合物中ラッカー溶液、又は
胃液耐性被膜を形成するためには、適当なセルロース製
品、例えばアセチルセルロースフタレートもしくはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使
用する。錠剤、又は糖衣剤の被膜は、例えば種々の活性
成分量を認識し又は区別するために、着色剤又は染料を
含有することができる。
注射剤は常法に従って、無菌条件下でアンプル又はバイ
アルに充填し、そして容器を密閉することにより製造す
る。
注射剤の製造のために好ましくは活性成分の溶液又は懸
濁液、そして特に等張溶液又は懸濁液を用い、これらを
活性成分のみ又は担体、例えばマンニトールと共に含有
する凍結乾燥物から使用前に調製することができる。医
薬は除菌することができ、そして／又は助剤、例えば防
腐剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、溶解剤、浸透
圧調整塩及び／又は緩衝剤を含有することができ、そし
てそれ自体公知の方法により例えば常用の溶解法又は凍
結乾燥法により製造することができる。前記の溶液又は
懸濁液は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン
、ポリビニルピロリドン又はゼラチンを含有することが
できる。
次に、この発明をさらに具体的に説明するために例を記
載する。温度は℃で表わす。Ｒ８値は特にことわらない
限りシリカゲル薄層板（メルク、ダルムスタット、独国
）により得たものである。
以下余白 例１゜ ３６１０．０８８モル）の２−（４−ヒドロキシ−２−
オキソ−１−ピロリジニル）４２−”ンタクロロフェニ
ルエステル及び１４．７．！ｉ’（０，０８８モル）の
グリシル−グリシンアミドヒドロクロリド’ｚ２５０ｍ
ｌのツメチルホルムアミド中で攪拌し、そして１３ｒｎ
Ｊ（ｏ、ｏ　８８モル）のトリエチルアミンを加える。
懸濁液全２０時間室温にて攪拌し、そして吸引濾過する
。透明なろ液’ｔ１．５１のエチルエーテルと共に攪拌
し、油状物全沈澱せしめ、これを１時間攪拌した後結晶
化する。この結晶を吸引濾過し、１００ｍ１の水に溶解
し、そして次に４００ｙのアンバーライトＩＲ１２０（
Ｈ＋型強酸性陽イオン交換体）を充填したカラムに負荷
する。
水性溶出液をロータリーエバポレーターで蒸発せしめる
（６０℃／１２分）。半固形残渣を３００ｍ１のエタノ
ールに加熱溶解し、濾過し、そして水浴中で結晶化する
。
融点１３３℃〜１３９℃の粗生成物をさらにエタノール
から結晶化し、吸引濾過し、そして１２０℃／　１２　
Ｔｏ　ｒｒにおいて乾燥器中で乾燥することによりＮ−
ＣＣ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）
−アセチルコーグリシル−グリシンアミドを得ふ。融点
１３８℃〜１４１℃。
Ｃ１ｏＨ４６Ｎ４０５（２７２２６） 計算値　Ｃ：４４．１５　　Ｈ：５．９３　　Ｎ：２０
．５８測定値　Ｃ：４４．２　　Ｈ：６．Ｉ　　Ｎ：２
０．５出発物質として使用するエステルは次のようにし
て製造する。
４．０５’（０，０３４モル）の４−アミノ−３−ヒド
ロキシ酪酸を２００〜２５０℃にて溶融する。
この溶融物を１８０℃１０．０２Ｔｏｒｒ　にて球管中
で蒸留する。
留出物をエタノールに加熱溶解し、冷却し、そしてエチ
ルエーテルを添加する。得られた４−ヒドロキシ−２−
オキソピロリジンを吸引濾過し、そしてエチルエーテル
で洗浄する。融点１１８〜１２０℃。
１．０　＆　（０，０１モル）の４−ヒドロキシ−２−
オキソビロリノ、ン及び１．１ｉ０．０１５モル）のエ
チルビニルエーテル’１６Ｒ１のクロロホルム中テ室温
にて攪拌する。この懸濁液にトリクロロ酢酸の小片（約
３０Ｔｎ９）’に添加する。この懸濁液を５０℃にて１
０分間加熱し、透明な溶液とし、これを室温にて１８時
間攪拌する。
反応混合物？：ｌＯｄの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
によυ抽出する。クロロホルム相を塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発せ
しめ、そして球管中で蒸留し、４−（１−エトキシエト
キシ）−２−オキソピロリジンを透明な無色の油状物と
して得る。Ｒ，＝０．４０（）ルエン：エタノールー８
：２；シリカダル）。
１０ｍ１のトルエン中１、Ｉ　Ｆ／　（０，００６４モ
＃　）の４−（１−エトキシエトキシ）−２−オキソピ
ロリジン、及び鉱油中ナトリ゛ウムヒドリドの５０％、
懸濁液０．３９ｅ室温にて１時間攪拌する。
次に、５ｍｌのトルエン中２．５１／　（０，００６４
モル）のブロモ酢酸ペンタクロロフェニルエステルの溶
液を、水浴中で冷却しそして憶拌しながら、１０分間に
わたって滴加する。この反応混合物を室温にて１８時間
攪拌する。褐色の懸濁液を酢酸エチルで稀釈し、塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥
し、濾過し、そして６５℃／１２　Ｔ６ｒｒ　　にて蒸
発せしめることにより半流動性油状物金得、これに２０
ｍ１！のメタノールを加えそして濾過する。
２−［４−（１−エトキシエトキシ）−２−オキソ−１
−ピロリジニル）−酢酸ペンタクロロフェニルエステル
を含有するｐ液に０．２．９のｐ−トルエンスルホン酸
−水和物を加え、そして室温にて３０分間放置する。次
に蒸発乾燥し、そして得られた固体をヘキサンと共に沸
騰せしめることにより鉱油を除去する。ヘキサンに不溶
性の部分を酢酸エチルから結晶化し、２−（４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）−酢酸ペンタク
ロロフェニルエステルヲ得ル。融点１８２℃〜１８６℃
。
使用したブロモ酢酸エステルは次のようにして得る９ １４、（１（０，１モル）のブロモ酢酸及び３２ｇ（Ｑ
、１２モル）のインタクロロフェノールｔ　２５０ゴの
純テトラヒドロフランに溶解する。黄色の溶液を水浴中
で攪拌し、そして７５ｍ１の純テトラヒドロフラン中２
２．７　Ｆ　（０，１，１モル）のジシクロへキシルカ
ルボジイミドの溶液全滴加し、この間温度を１０℃以下
に保持する。次に、さらに１時間水浴中で、そして２時
間室温で攪拌する。
沈：増したジシクロヘキシル尿素を吸引涙去し、そして
Ｐｉを６０℃／　１２　Ｔｏｒｒにて濃縮する。残ｉｋ
５０ｏｍＪのエチルエーテルに溶解し、そして濾過する
。透明な涙液ｆ５０ｍｌの冷ＩＮ水酸化ナトリウム溶液
で抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過しそして蒸発せしめる。固体残渣をヘ
キサンから結晶化するとトに：、１：　りブロモ酢酸ペ
ンタクロロフェニルエステルを得る。融点１１３℃〜１
１５℃。
Ｃ３Ｈ２Ｃ６５ＢｒＯ２（３８７，２７９計算値　Ｃ：
２４．８１　　Ｈ：０．５２測定値　Ｃ：２５．Ｉ　　
　Ｈ：Ｑ、７例２゜ ９、ＯＦ　（０，０４モル）のグリシル−グリシル−グ
リシンアミドヒドロクロリド及び９．６ｇ（０，０４モ
ル）の２−（２−オキノー１−ピロリジニル）−酢酸Ｎ
−ヒドロキシサクシンイミドエステルを４００ゴの純Ｄ
ＭＦ中で攪拌し、そしてｌ　ｒｎｌのトリエチルアミン
を加える。反応混合物を室温にて２４時間攪拌する。Ｄ
ＭＦの大部分をロータリーエバポレーター中で１２Ｔｏ
ｒｒ　、　　７０℃にて蒸留除去する。残渣を純エタノ
ールで洗浄し、そして吸引濾過する。トリエチルアンモ
ニウムクロリドを除去するため、得られた生成物ｋｌ　
ＯＱｍの水に溶解し、そして６０ｍ１のアンバーライト
ＩＲ−１２０（強酸性陽イオン交換体、Ｈ＋型）を充填
したカラムを通して洗浄する。水性溶出液をロータリー
エバポレーターで蒸発せしめ、２０〜２２ｒ／Ｌｌの水
に溶解し、１００ｍ１のエタノールを添加し、そして冷
蔵庫（５℃）中に置く。Ｎ−（（２−オキソ−１−ピロ
リゾニル）−アセチルコーグリシル−グリシル−グリシ
ンアミドの無色結晶は、濾過及び８０℃／１３Ｔｏｒｒ
にて溶剤除去の後融点２３０℃〜２３２℃を有する。
Ｃｌ２Ｈ１，Ｎ５０５（３１３，３１）計算値　Ｃ：４
５．９８　Ｈ：６．１１　　Ｎ：２２．３６測定値　Ｃ
：４５．６　　Ｈ：５．９　　Ｎ：２２．２使用した出
発物質は次のようにして得られる。
２４（１＃）ＤＭＦ中１”（０，０８モル）のＮ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン〔フル力（Ｆｌｕｋ
ａ　）−１）ｈら入手〕の溶液に、まず２２ｍ（０，１
６モル）のトリエチルアミンを加え、次に１０．４　ｍ
ｌ　（０，０８モル）のクロロ蟻酸イソブチルエステル
全滴加する。室温で３０分間攪拌した後、１３．４．９
（０，０８モル）の固体のグリシル−グリシンアミドヒ
ドロクロリド及び１０．４ｍ　（０，０８モル）のトリ
エチルアミン全添加し、そして室温にて１８時間攪拌す
る。溶液を６Ｎのアルコール性塩酸により指示薬コンゴ
ーレッドの変色点まで酸性化し、そしてロータリーエバ
ポレーターを用いて、６０℃／１２Ｔｏｒｒにて濃縮す
る。残渣を３００７ｎｌのエタノール中で沸騰し、そし
てこれに含まれる固形物’ｋＦ遇する。この固体’ｅ４
００ＴＬｌの水に溶解し、溶液ｗ濾過し、１０１００Ｏ
’のエタノールで稀釈し、そして冷蔵庫中に置く。グリ
シル−グリシル−グリシンアミドヒドロクロリドの沈澱
した結晶を吸引濾過し、そして１００℃／１２Ｔｏｒｒ
にて溶剤を除去する。融点２４０℃〜２４３℃。
Ｃ６Ｈ１２Ｎ４０３−ＨＣｌ　（２２４，６５）計算値
　Ｃ：３２．０８　　Ｈ：５．８３　Ｎ：２４．９４測
定値　Ｃ：３２．ＯＨ：６．ＯＮ：２４．８４５０罰の
ジオキサン中２５．６．９（０，１８モル）の２−（２
−オキソ−１−ピロリジニル）−酢酸及び２０．６ｇ（
０，１８モル）のＮ−ヒドロキシサクシンイミドの懸濁
液に、３７．６９（０，１８モル）のジシクロへキシル
カルボジイミドを、氷水で冷却しながら、少しずつ加え
る。次に、室温にて１８時間攪拌し、そして沈澱したジ
シクロヘキシル尿素を吸引戸去する。涙液を、ロータリ
ーエバポレーターにて６０℃／１２Ｔｏｒｒにおいて濃
縮する。残渣を酢酸／ジエチルエーテルから結晶化し、
２−（２−オキソ−１−ピロリノニル）−酢酸Ｎ−ヒド
ロキシサクシンイミドエステルヲ得る。融点１２８℃〜
１３０℃。
Ｃｌ０Ｈ１２Ｎ２０５　（２４０，２２）計算値　Ｃ：
５０．０ＯＨ：５．０４　Ｎ：１１．６６測定値　Ｃ：
４９．９　　Ｈ：５．２　　Ｎ：１１．８例３゜ ６．６　、ｌｉ’　（０，０２モル）の２−（４−〔４
−フルオロフェニルツー２−オキソ−１−ピロリジニル
）−酢酸Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル及び３
．３５＆（０，０２モル）のグリシル−グリシンアミド
ヒドロクロリドに４００ｍ１の純ＤＭＦ中で攪拌し、次
に、攪拌しながら５．１１ｍ１のトリエチルアミンｉｌ
Ｏ分間にわたって加える。懸濁液全室温にて２０時間攪
拌し、そして次に真空（流水ポンプ）濃縮する。黄色固
形残渣′ｌ！１ｌ−２００ｒｒＬｌの水中で攪拌し、水
浴中で冷却し、そして吸引濾過する。
湿潤な無色の瀘過残渣を９０℃にて１４０ｍ１の水に溶
解する。溶液ｋ濾過し、そして水浴中で冷却することに
よりＮ−（（４−（４−フルオロフェニルツー２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）−アセチル）−グリンルーグリ
シンアミドを結晶せしめる。融点２００℃〜２０２℃。
Ｃ１６Ｈ４，Ｎ４０４（３５０，３５）計算値　ｅ：５
４，９　　Ｈ：５．５’ＯＮ：１６．０測定値　Ｃ：５
５．３　　Ｈ：５．６　　　Ｎ：１６．０使用した出発
物質は次のようにして得る。
５７０＋＃）ジオキサン中３５−６　ｇ（０，１５−Ｅ
−ル）のｚ−（４−〔４−フルオロフェニルツー２−オ
キソ−１−ピロリジニル）−酢酸及び１７．２５Ｆ（０
，１５モル）のＮ−ヒドロキシサクシンイミドの溶液に
、３１．５ｇのジシクロへキシルカルボジイミドを少し
ずつ１０分間にわたって加え、この際氷水で冷却するこ
とによシ反応温度を３０℃以下に保持する。室温にて１
８時間攪拌した後、沈澱したジシクロヘキシル尿素全吸
引戸去し、そして透明な溶液を蒸発戦慄する。油状残渣
上２００ｍ１の酢酸エチル溶解し、そしてヘキサン音燭
υが生ずるまで加え無色の４−（４−フルオロフェニル
）−２−オキソピロリジニル酢酸Ｎ−ヒドロキシサクシ
ンイミドエステルを結晶化する０融点１２０℃〜１２３
℃。
例４ ７５ｍＡのＤＭＦ　（純粋）中４．９．１０．０３１モ
ル）の５−メチル−２−オキソピロリノニル酢酸の溶液
に、１０℃にて攪拌しながら、４．４ｍｌのトリエチル
アミンを加える。これを−１５℃に冷却し、そして攪拌
しながら、４．２３ｇ（０，０３１モル）のクロロ蟻酸
イソブチルエステルを滴加する。
２０分間攪拌した後、まず−１０℃にて５．２ｇ（０，
０３４モル）のグリシル−グリシンアミドヒドロクロリ
ドを加え、次に４．４ｍ１（０，０３５モル）のトリエ
チルアミン全加える。これ全０〜５℃にて１時間、そし
て２０℃にて２２時間攪拌し、これにより懸濁液が生ず
る。この反応溶液を２５０Ｍのエーテルにより稀釈し、
そして結晶性粗生成物を吸引濾過し、これ（ｚ１２０ｄ
の純エタノール中で攪拌してトリエチルアンモニウムク
ロリド全洗浄除去する。これを吸引濾過し、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、濾過残渣１２００ｍ１のメタノールに
加熱溶解し、あらかじめ濾過した溶液を５０ゴに濃縮し
、濾過し、エタノール及びエーテルで洗浄し、そして濾
過残渣として得られたＮ−Ｃ（５−メチル−２−オキソ
−１−ピロリジニル）−アセチルコーグリシル−グリシ
ンアミドを乾燥する。
融点１９７℃〜１９８℃。
Ｃ１１Ｈ１８Ｎ４０４（２７０２９） 計算値　Ｃ：４８．８８　Ｈ：６．７１　　Ｎ：２０．
７３測定値　Ｃ：４９．１８　Ｈ：６．４４　Ｎ：２０
．９６例５゜ ６．０．９（０，０４２モル）の２−オキソピロリジニ
ル酢酸及び５．３ＩｒＬｌ（０，０４２モル）のＮ−エ
チルモルホリンｋ１００ｒＩＬｌのジメチルホルムアミ
ドに溶解し、そして−１５℃において５．５　”（０，
０４２モル）のクロロ蟻酸イソブチルエステルを加える
。
１０分間後、−１５℃において２００７ｄのジメチルホ
ルムアミド中７．８ｇ（０，０５１モル）のグリシル−
アラニンアミドヒドロクロリド及び５．３　ｍｌのＮ−
エチルモルホリンの溶液を、温度が一１０℃ｅ超えない
ようにして滴加する。−１０℃にてさらに１時間置き、
２０℃にて１０時間置いた後、反応混合物を蒸発濃縮し
、残渣を水に加え、そして強塩基性イオン交換体（遊離
型、すなわち遊離ジアルキルアミノ基を有する；メルク
■）のカラムに通す。溶出液を蒸発せしめ、セして残渣
をメタノール／エーテルから結晶化することによりＮ−
［：（２−オキソ−１−ピロリジニル）−アセチルコー
グリシル−（Ｔ、　）−アラニンアミドを得る。融点１
９６℃〜１９８℃。
〔α〕二〇＝−２２°（ｃ”１．２０４．水）。
Ｒ，＝０．４０（溶剤系Ａ、ｎ−ブタノール／ピリシン
／酢酸／水＝４２：２４：４：３０）。
同様にして次の化合物を得る。
Ｎ−（（２−オキソ−１−ピロリジニル）−アセチルコ
ーグリシル−（Ｄ）−アラニンアミド：融点１９５℃〜
１９６℃；〔α〕５°＝＋２４°（ｃ＝０．８７３．水
）；Ｒ，＝０．４０（系Ａ）。
Ｎ−（（２−オキノー１−ピロリジニル）−アセチルコ
ーグリシル−（Ｌ）−アラニン−Ｎ−エチルアミド：融
点１９５℃〜１９６℃；〔α）２０−−３５°（ｃ　＝
　０．８５８　、水）；Ｒｆ＝０．４８（系Ａ）。
Ｎ　−’（（２−オキソ−１−ピロリ・ゾニル）−アセ
チルコーグリシル−（Ｄ）−７ラニンーＮ−エチル−ア
ミド：融点２０２℃〜２０３℃；０ 〔α）、　＝＋３８°（ｃ＝Ｑ、９１６　、水）　；　
Ｒ，＝０．４８（系Ａ）。
Ｎ−（（２−オキソ−１−ピロリジニル）−アセチルコ
ーグリシル−（Ｌ）−アラニン−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミ
ド；及び Ｎ−（（２−オキソ−１−ピロリゾニル）−アセチルコ
ーグリシル−（Ｄ）−アラニン−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミ
ド；いずれも油状物であり、Ｒ（＝０．５２（系Ａ）で
ある。
出発物質として使用したペプチド、グリシル−（Ｌ）−
アラニンアミドヒドロクロリドは次のようにして得る。
２００ｍ１のツメチルホルムアミド中１３．５１．！ｉ
’（０，０６５モル）のＮ−ペン・ゾルオキシカルボニ
ルグリシン、８．Ｏ，Ｐ’（０，０６４５モル）のアラ
ニンアミドヒドロクロリド及び＆、１５ｍＡ’（ｏ、ｏ
　６８モル）のＮ−エチルモルホリンに、０℃にて、１
、４．６５ｇ（０，０７１モル）のノシクロへキシルカ
ルボッイミド及び１０．８８．９（０，０８モル）の１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加える。
２０℃にて１５時間置いた後濾過し、Ｆ液を蒸発せしめ
、残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液を０．５Ｎクエ
ン酸水溶液、０５Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で
洗浄し、有機相を硫酸す）　ＩＪつで乾燥し、そして蒸
発せしめる。残渣をメタノール／エーテルから結晶化し
た後Ｎ−ベンジルオキシカル？ニルーグリシル−（Ｌ）
−アラニンアミドを得る。融点１８１℃〜１８２℃。
〔α〕二〇＝−１０°Ｌ＝０．７８１．メタノール）。
同様にして次の化合物を得る。
Ｎ−ペンゾルオキシカルブニル−グリシル−（Ｄ）−ア
ラニ／アミド：融点１８２℃〜１８３℃；〔α〕９°−
＋１２°（ｃ＝１．２８３　、メタノール）。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシル−（Ｌ）−ア
ラニン−Ｎ−エチルアミド：融点１３４℃〜１３６℃；
〔α〕２０−−２７°（ｃ−１，１２６，メタノール）
。
Ｎ−ペン・ゾルオキシカルボニル−グリシル−（Ｄ）−
アラニン−Ｎ−エチルアミド：融点１３８℃〜１４０℃
；〔α］、　＝＋２９°（Ｃ二０．８９６゜メタノール
）。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシル−（Ｌ）−ア
ラニン−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミド：融点９２℃〜９３℃
；〔α〕二〇＝−９°（Ｃ’＝１．６２７　。
クロロホルム）。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシル−（Ｄ）−ア
ラニン−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミド：融点９０℃〜９２℃
；〔α冗０−＋９°（ｃ＝１．７２４　、、クロロホル
ム）。
４００Ｔｎｌのメタノール及び４１．９ｄの１．ＯＮ塩
酸中１１゜７．Ｐ（０，０４２モル）のＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−グリシル−アラニンアミドの溶液を、
１．２Ｆのパラジウム炭（１０係Ｐｄ　）の存在下で、
２２℃／８４０Ｔｏｒｒにて水素化し、この際発生する
Ｃ０２ｆ第２の水素化容器中でＩＮ水酸化カリウム水溶
液によｐ吸収する。水素の吸収が完了した後（約４０分
）、触媒ｅＦ去し、そして涙液を蒸発濃縮する。
同様にして、上記の他のベグチド中のペンジルオキシカ
ルブニル保護基金除去する。
得られたグリシル−アラニンアミドヒドロクロリドを、
この発明の前記の反応のために直接使用する。
例６゜ ｉｏｏｍＪＯＤＭＦ中４．４１　（０，０１１モル）の
４−（４−クロロフェノキシ）−フェニル−２−オキソ
ピロリゾニル酢酸Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステ
ル及び１．７１１（０，０１モル）のグリシル−グリシ
ンアミドヒドロクロリドに２．８　ｙｄのトリエチルア
ミンを加え、そして室温にて２０時間攪拌する。ロータ
リーエバポレーターで蒸発濃縮した後に残留した固体残
渣ｉ５０１ｎｌの水と共に５０℃にて攪拌し、吸引濾過
し、そして１０１ｎｌ！の水で洗浄する。固体濾過残渣
（乾燥後２０４℃〜２０８℃で溶融）ｋ２００ｄの水中
で沸騰せしめ、室温にて３時間放置し、吸引濾過し、そ
して乾燥する。
Ｃ２２Ｈ２３ＣｔＮ４０４（４５８，９０）計算値　Ｃ
：５７．５８　Ｈ：５．０５　Ｎ：１２．２１測定値　
Ｃ：５７．６．、Ｉ（：５．３　　Ｎ：１１．７得られ
たＮ−（（４−（４−クロロフェノキシクーフェニル−
２−オキソ−１−ピロリノニル）−アセチル）−グリシ
ル−グリシンアミドの融点は２１１℃〜２１３℃である
。
出発物質として使用したサクシンイミドエステルは次の
ようにして得る。
１５００ｍｌのジオキサン中３８．５．９（０，１１１
モル）の４−（４−クロロフェノキシ）−フェニル−２
−オキソピロリジニル酢酸、１２．７．！ｉ’（Ｑ、１
１１モル〕のＮ−ヒドロキシサクシンイミド及び２５．
１．９（０，１２２モル）のジシクロへキシルカルボ・
シイミドを、室温にて２０時間攪拌する。生成したジシ
クロヘキシル尿素全吸引濾過し、そして涙液を蒸発乾燥
する。不定形固形残渣全酢酸／ジエチルエーテルから結
晶化する。これを吸引濾過しそして乾燥した後４−（４
−クロロフェノキシ）−フェニル−２−オキンビロリソ
ニル酢［ｆｉＮ−ヒドロキシサクシンイミドエステルを
得る。
融点１３２℃〜１３４℃。
Ｃ２２Ｈ１，ＣｔＮ２０６（４４２，８６）計算値　Ｃ
：５９．７　　Ｆ（：４．３　　Ｎ：６．３測定値　Ｃ
：６０．１　　Ｆ（：４．４　　Ｎ：６．３例７ ７．２ｇ（０，０２７モル）の２−（５，５−・ジメチ
ル−２−オキソ−１−ピロリジニル）−酢酸（２，５−
ジオキソ−１−ピロリジニル）−エステル、４．、．５
１ｉ（０，０２７モル）のグリシル−グリシンアミドヒ
ドロクロリド、及び７Ｍのトリエチルアミンｆ　９　Ｑ
　ｍｌの純ジメチルホルムアミド中で室温にて４８時間
攪拌する。
沈Ｈしたトリエチルアミンヒドロクロリド全吸引濾過し
、そしてＦ液全り０℃／１４Ｔｏｒｒにて乾燥する。粘
稠油状物として生じた残渣−１２００Ｊ？のシリカダル
６０（メルク社〕によシクロマドグラフ処理する。目的
物質をメタノールで溶出し、溶出液を蒸発乾燥し、そし
てエタノール／エーテルから結晶化しＮ−〔（５，５−
ジメチル−２−オキソ−１−ビロリジニ元）−アセチル
コーグリシル−グリシンアミドを得る。融点１３８℃〜
１４０℃。
Ｃｌ２Ｈ２ｏＮ４０４（２８４，３２）計算値　Ｃ：５
０．７０　　Ｈニア、０９　　Ｎ：１９．７１測定値　
Ｃ：５０．５　　Ｈニア、ＯＮ：１９．３出発物質とし
て使用するサクシンイミドエステルは次のようにして得
る。
２７．８１！（０，１６２モル）の２−（５，５−ジメ
チル−２−オキソ−１−ピロリノニル）−酢酸及び１８
．６．！ｉ’　（０，１６２モル）のＮ−ヒドロキシサ
クシンイミド全４０　ＱｍＪ？のジオキサンに溶解し、
そして３４．１０．１６２モル）のＮ　、　Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドを少しずつ加える。温度を
２７〜３０℃に保持する。室温にて２０時間攪拌した後
、生成したジシクロヘキシル尿素を吸引濾過する。涙液
を６０℃／１４Ｔｏｒｒで蒸発濃縮する。残渣として得
られた黄色粘稠な油状物を１０　Ｑｍｊ！の酢酸エチル
に溶解し、そして１００ｍ１のエーテルを加える。水浴
中で２−（５，５−ツメチル−２−オキノー１−ピロリ
ジニル）−酢酸（２，５−ジオキソ−１−ピロリノニル
）−エステルを結晶化せしめる。融点１００℃〜１０５
℃。
Ｃｌ２Ｈ１６Ｎ２０５（２６８，２７）計算値　Ｃ：！
５：３．’７３　Ｈ：６．０１測定値　Ｃ：５３．４　
　　Ｈ：６．１出発物質は次のようにして得る。
５３．２ｇ（０，２８７モル）の２−（５，５−ツメチ
ル−２−オキノー１−ピロリジニル）−酢酸エチルエス
テルｉ、８５％水酸化カリウム水溶液１’！？（０，２
８７モル）と共に、３００ｍのメタノール中で２時間還
流加熱する。反応混合物音６０℃／　１４　Ｔｏｒ　ｒ
にて蒸発乾燥する。残渣−ｉ　５００ｄの水に溶解し、
濃塩酸によりｐＨ４に調整し、そして蒸発濃縮する。残
渣に２００ｍ１！のエタノール中ですりつぶす。これを
吸引濾過し、Ｐ液を蒸発乾燥し、１００ＴｒＬ／！のエ
タノールに溶解し、そして４００ｄのエーテル中に稀釈
する。水浴中に置くことによ、Ｃ２−（５，５−ジメチ
ル−２−オキソ−１−ピロリジニル）−酢酸を結晶化す
る。融点１２８℃〜１３０℃。
Ｃ３Ｈ１３ＮＯ３（１７１，３０） 計算値　Ｃ：５６．１３　Ｈニア、６６　Ｎ：８．１８
測定値　Ｃ：５５．９　　Ｈニア、７　　Ｎ：８．１出
発物質は次のようにして得る。
１１．５　ＩＩ（０，５グラム原子）のナトリウムと３
５０ｍ１のメタノールとからナトリウムメトキシド溶液
を調製する。この溶液中で５６．５．ｌｉ’（０，５モ
ル）の５，５−ジエチル−２−ピロリドンＣＯｒｇ、　
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ＩＶ、　３５７（１９６３））を
攪拌する。３時間後、反応混合物を蒸発乾燥する。
乾燥したピロリドンのナトリウム塩”ｅ２５０ｍｌのト
ルエンに懸濁し、そして５０ｍ１のトルエン中５３１Ｌ
ｌのブロモ酢酸メチルエステルを滴加する。
懸濁液を室温にて２０時間攪拌する。
反応混合物に２００ｍ１の水で抽出する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発せしめる。残
渣を高真空下で分別蒸留する。沸点１０４℃／　０．０
０５　Ｔｏｒｒ　ｌ有する２−（５，５−ジメチル−２
−オキノー１−ピロリジニル）−酢酸エチルエステルか
ら成る分画を得る。
Ｃ，Ｈｌ、Ｎｏ３（１８５，２２） 計算値　Ｃ：５８．３６　Ｈ：８．１６　Ｎニア、５６
測定値　ｅ：５８．ＯＨ：８．５　　Ｎニア、４例８ １５０１１Ｌｌのツメチルホルムアミド中１４．６．ｒ
（０，０４モル）の２−（４−（１−ナフチル）−２−
オキソ−１−ピロリジニルヨー酢酸（２，５−ジオキソ
−１−ピロリジニル）−エステル、６．７／（０，０４
モル）のグリシル−グリシンアミドヒドロクロリド、及
び８．１ｇ（’１１ｍ１）のトリエチルアミンの混合物
を、５０℃にて２０時間攪拌する。生成したトリエチル
アミンヒドロクロリドの大部分全吸引濾過する。透明な
溶液全７０℃／１４Ｔｏｒｒで蒸発せしめる。油状残渣
’に５０ｄの水中で攪拌し、そして２０時間５℃に放置
する。結晶性沈澱を吸引濾過し、そしてジメチルホルム
アミド／エーテルから３回再結晶化し、Ｎ−（（４−（
１−ナフチル）−２−オキソ−１−ピロリジニルクーア
セチル）−グリシル−グリシンアミドを得る。融点２０
６〜１０８℃。
Ｃ２ｏＨ２□Ｎ４０４（３８２，４２）計算値　Ｃ：６
２．８２　Ｈ：５．８０　　Ｎ：１４．６５測定値　Ｃ
：６２．３　　Ｈ：５．９　　Ｎ：１４．４出発物質と
して使用するサクシンイミドエステルは次のようにして
得る。
１１．５Ｎ（０，０４３モル）の２−（４−（１−ナフ
チル）−２−オキソ−１−ピロリノニルクー酢酸、４．
９ｉ０．０４３モル）のＮ−ヒドロキシサクシンイミド
、及び８．９＆（０，０４３モル）のジシクロへキシル
カルボッイミドの混合物ｉ　２００反の純ノオキサン中
で、室温にて２０時間攪拌する。分離したノシクロヘキ
シル尿累を吸引濾過する。透明な溶液ｆｔ６０℃／１４
Ｔｏｒｒにおいて蒸発乾燥し、２−（４−（１−ナフチ
ル）−２−オキソ−１−ピロリジニルヨー酢酸（２，５
−ジオキン−１−ピロリジニル）−エステルを油の形で
得、これを直接使用する。
出発物質は次のようにして得る。
１９．２．＆　（０，０６５モル）の２−［４−（１−
ナフチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル〕−酢酸エ
チルエステル’ｋｌＯＯＴＬｌのメタノールに溶解し、
そして６５＋ｎ／！のＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加
える。混合物を室温にて２０時間攪拌し、そして次に６
０℃／　１４　Ｔｏｒｒにて蒸発乾燥する。
残渣ｋ　１００　ｒｎｌの水に溶解し、そして６ＨＣ２
によりｐＨ１に調整する。沈澱した２’４４−（１−ナ
フチル）−２−オキソ−１−ピロリジニルクー酢酸を水
浴中で結晶化し、そして吸引涙過する。
３５０ＴＬｌのメタノールから再結晶化する。融点２】
２℃〜２１４℃。
Ｃ１６Ｈ１５Ｎ０３（２６９，３０） 計算値　Ｃニア１．３６　Ｈ：５．６２　Ｎ：５．２０
測定値　Ｃニア１．２　　Ｈ：５．６　　Ｎ：５．１出
発物質は次のようにして得る。
４２．２１１　（０，２モル）の４−（１−ナフチル）
−２−オキソ−ピロリジンｅ３００ｒｎｌのジメチルホ
ルーアミドに溶解し、そして室温にて、鉱油中ナトリウ
ムヒドリドの５５係懸濁液８．．８　ｇ（０，２モル）
を少量ずつ加える。添加が完了した後室温にて２時間攪
拌する。
この混合物に、１　ｇｅｍのトルエン中２２．４ｗＬｌ
（０，２モル）のブロモ酢酸エチルエステルノ溶液を、
１５℃にて２０分間にわたって滴加する。反応混合物を
室温にて１８時間、及び８０℃にて８時間攪拌する。反
応混合物から、７０℃／１４Ｔｏｒｒにてトルエン及び
ジメチルホルムアミドを除去する。油状残渣を酢酸エチ
ルで稀釈し、５０ｍ１！のヘキサンと共に２回攪拌し、
鉱油を除去する。残渣を高真空中で蒸留する。１９０℃
／　０．００５　Ｔｏｒｒの分画が２−４４−（１−ナ
フチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル）−酢酸エチ
ルエステルから成る黄色透明油状物である。
Ｃ，８Ｈ７，Ｎｏ、　（２９７，３５）計算値　Ｃニア
２．７１　　Ｈ：６．４４　Ｎ：４．７１測定値　Ｃニ
ア２．４　　Ｈ：６．７　　Ｎ：４．８例９゜ ３００ｍ１の乾燥ジメチルホルムアミド中テ１１．７、
Ｕ３Ｏミリモル）の２−（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）−ｆｆＢｉペンタクロロフェニルエステル及び１０
．２Ｆ（３０ミＩＪモル）のグリシル−グリシル−グリ
シル−グリシル−グリシンアミドクロリドを攪拌し、そ
して次に４．．５ｍ１（３３ミリモル）のトリエチルア
ミンを加える。この懸濁液を、３０分間にわたって７０
℃に加熱し、そしてこの温度において１時間攪拌する。
白色懸濁液！１０℃に冷却し、そして１３Ｔｏｒｒで吸
引濾過する。涙液をエタノール及びエーテルで洗浄し、
そして３００ｍ１ずつの沸騰水から２回再結晶化し、Ｎ
−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）−アセチルコー
グリシル−グリシル−グリシル−グリシル−グリシンア
ミドを得る。分解領域〉３００℃。
Ｃ１６Ｈ２５Ｎ、Ｏ，（４２７，４２）計算値　Ｃ：４
４．９６　　Ｉ（：５．９０　　Ｎ：２２．９４測定値
　Ｃ：４４．６　　Ｈ：５．８　　Ｎ：２２．６出発物
質は次のようにして得る。
７００ｍ１のジメチルホルムアミド中２３．２ｇ（０１
モル）のＮ−ｔｅｒ’ｔ−ブトキシカルボニル−グリシ
ル−グリシン及び１４ＴＬ／！のトリエチルアミンの混
合液に、−１０℃において、１３．７　ｇ（０，１モル
）のクロロ蟻酸インブチルエステルを滴加する。添加終
了後さらＪＩＯ分間攪拌し、そして同じ温度（−１０℃
）において２２．５．９（Ｑ、１モル）のグリシル−グ
リシル−グリシンアミドヒドロクロリドを攪拌しながら
加える。１４ゴのトリエチルアミンを添加した後、室温
にゆっくり加熱し、そして４０℃にて１８時間攪拌する
。保護基を除去するため、２０１ｎｌの２１係エタノー
ル性塩酸溶液及び１ｍＡ’の水を加え、そして４０℃に
て１時間攪拌する。反応混合物を７０℃／１４Ｔｏｒｒ
にて蒸発乾燥する。残渣’に６００７ｄのエタノール中
で沸騰せしめ、そして熱吸引濾過する。濾過残渣を２５
０ｍ１の水中で・９０℃に加熱する。２Ｎ塩酸を指示薬
コンゴーレッドの変色点（ｐＨ＜４）まで加え、活性炭
で処理し、そして炉液に７００ｍ１のエタノールを加え
る。水浴中でグリシル−グリシル−グリシル−グリシル
−グリシンアミドヒドロクロリドを結晶化せしめる。分
解領域〉３００℃。
Ｃ１ｏＨ４８Ｎ６０５・ＨＣｔ（３３８，７５）計算値
　Ｃ：３５．４６　）Ｉニー５．６５　Ｎ：２４．８１
測定値　Ｃ：　３５．６　　Ｈ：　５．８　　Ｎ　：　
２４．４例１０゜ ４００ｍ１！のジメチルホルムアミド中５．６ｇ（０，
０２モル）のグリシル−グリシル−グリシル−グリシン
アミドヒドロクロリド、３．１Ｍ（０，０２２モル）の
トリエチルアミン及び１１．７　Ｆ　Ｃ−０，０２モル
）の２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−酢酸ペン
タクロロフェニルエステルの混合物を、窒素雰囲気下で
６０℃にて１５時間攪拌する。この反応混合物を１５℃
に冷却し、そして吸引濾過する。フィルター上の結晶性
塊を９０チのエタノールと共に攪拌し、吸引濾過し、そ
してエーテルで洗浄する。濾過残渣全９０℃にて１００
ｍ１の水に溶解する。わずかに濁った溶液’ｘ濾過し、
そして徐々に室温まで冷却する。沈澱した生成物を吸引
濾過し、そしてエタノール及びエーテルで洗浄しＮ−（
（２−オキソ−１−ピロリジニル）−アセチル−〕−〕
グリシルーグリシルーグリシルーグリシンアミを得る。
分解領域２６８℃〜２７２Ｆ・ Ｃ１４Ｈ２２Ｎ６０６（３７０，３７）計算値　Ｃ：４
５≧４　　Ｈ：６．ＯＮ：２２．７測定値　Ｃ：４４．
８　　Ｈ：６．２　　Ｎ：２２．７測定値　Ｃ：４５、
Ｉ　　Ｈ：５．７　　Ｎ：２２．４出発物質は次のよう
にして得る。
７００ｄのジメチルホルムアミド中で２３．−：１（０
，１モル）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−グリ
シル−グリシンを攪拌する。この溶液ヲ−１０℃に冷却
し、そして１４７ｄ（０，１モル）のトリエチルアミン
を加える。−１０℃において１３．’＃（０，１モル）
のクロロ蟻酸イソブチルエステルを。
滴加する。１０分間攪拌した後、さらに１４ｍ１（０，
１モル）のトリエチルアミンを加え、そして次に１６．
８ｇ（０，１モルつのグリシル−グリシンアミドヒドロ
クロリドを固体として加える。反応混合物を室温にて４
０時間攪拌する。保護基を除去するため、濁った黄色懸
濁液に１ゴの水を加え、そしてエタノール性塩酸（２１
％）によ！ＤＰＩ−１１に調整する。反応混合物を、６
０℃／１４Ｔｏｒｒにて蒸発乾燥する。得られた固体を
８０℃にて２００ｍ１の水に溶解し、活性炭で処理し、
そして吸引濾過する。透明のテ液ｆ７００ｍｌのエタノ
ールで稀釈し、そして水浴中で攪拌する。沈澱した生成
物を８０℃にて１００１１Ｌｌの水に溶解し、そして５
００ｄのエタノールを加える。吸引濾過しそして乾燥し
た後グリシルーグリシルーグリシルー若リシンアミドヒ
ドロクロリドを結晶として得る。融点２８０℃以上。
Ｃ３Ｈ１４Ｎ５０４・Ｉ（ＣＡ（２８１，７０）計算値
　Ｃ：３４．Ｉ　　Ｈ：５．７　　Ｎ：２４．９測定値
　Ｃ：３４．ＯＨ：５．５　　Ｎ：２４．３例１１゜ ３．３ｇ（０，０１モル）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−７’ロリルーグリシルーグリシンアミド
を、１０ｍ１のＩ　Ｎ　ＨＣｔ中で８０℃にて２時間攪
拌する。透明な溶液を７０℃／１３Ｔｏｒｒにて蒸発せ
しめ、そして５０ｒＩＬｌのトルエンと共にさらに２回
蒸発せしめる。残渣に６ＱｍＪのジメチルホルムアミド
に入れ、３．９１１　（１０ｍＭ）の２−（２−オキソ
ピロリジン−１−イル）−酢酸ペンタクロロフェニルエ
ステル及び１．４ｍｌ！（１０ミＩＪモル）のトリエチ
ルアミン黴加える。この反応混合物を５０℃にて２０時
間攪拌し、そして次に７０℃／１３Ｔｏｒｒにて蒸発乾
燥する。粘稠な残渣’ｅ５０ｍｌの酢酸エチル中で、加
温しながら攪拌する。酢酸エチル相がペンタクロロフェ
ノールを含有する。
ガラス状残渣を１００ｍ９のシリカゲル（シリカダル６
０．７０〜２３０メツシユ、メルク　ＡＧ）に、［ｌク
ロマトグラフ処理する。クロロホルム／メタ／−ル（２
０：　１　）にょｐ溶出した分画を一緒にする。溶剤を
蒸発せしめた後に得られた粗生成物に２５ｍ１の水に入
れ、そしてＩＯＦのダウエックス５０（陽イオン交換体
、Ｈ＋型〕を充填した短いカラムを通して洗浄する。水
性溶出液を蒸発乾燥することによりＮ−（（２−オキソ
−１−ピロリジニル）−アセチル〕−Ｌ−グロビルーグ
リシルーグリシンアミドを不定形固体として得る。
Ｃ１，Ｈ２３Ｎ５０５（３５３，３８）計算イ＊、　　
　Ｃ：５０．９９　　Ｈ：６．５６　　Ｎ：１９．８２
測定値　Ｃ：５０．８　　Ｈ：６．６　　Ｎ：１９．８
１００　ＭＨｚ−’Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド
−ｄ６）：δ＝１．７−２．４（８Ｈ）、３．３−３．
６（４Ｉ（）、３．８（４Ｈ）。
４．１　（２）（）、４．３５（ｉｆ（）、６．７（Ｉ
Ｈ）、６．９５（ＬＨ）。
７．９（ＬＨ）及び８．６（ＬＨ）。
中間体は次のようにして製造する。
２５０廐のジメチルホルムアミド中２３．２　Ｆ（０，
０５モル）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
ゾロリン−ペンタクロロフェニルエステル（融点１１３
℃〜１１５℃）、５．８　ｇ（０，０５モル）のグリシ
ルーグリシンアミドヒドロクロリト９及び７ｍ１（０，
０５モル）のトリエチルアミンの混合物を、６０℃にて
窒素雰囲気下で攪拌する。
１５時間攪拌した後、反応混合物上７０℃／１３Ｔｏｒ
ｒにてＦ３Ｑｍｌに濃縮し、そして８０℃にて２０時間
攪拌する。室温に冷却した後、沈澱したトリエチルアミ
ンヒドロクロリドを吸引濾過する。炉液を、７０℃／　
１５　Ｔｏ　ｒｒにて蒸発乾燥する。生成した粘稠油状
物を１００−のトルエン及び１００ｍ１のエーテルと共
に攪拌する。′９０分間攪拌した後ジオキサンに可溶性
の不定形固体を得、これをジオキサン／酢酸エチル／エ
ーテル（７：１０：１０〕から結晶化し代Ｎ　−ｔｅ　
ｒ　ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ゾロリルーグリシル
ーグリシンアミド全得る。融点１７１℃〜１７２℃。
Ｃ１４Ｈ２４Ｎ４０５（３２８，３７）計算値　Ｃ：５
１，２１　Ｈニア、３７　Ｎ：１７．０６測定値　Ｃ：
５１．３　　Ｈニア、２　　Ｎ：１６．８例１２゜ この明細書に記載した方法と同様にしてＮ−〔４−ヒド
ロキシ−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−ブチ
リルクーグリシル−グリシンアミ　ドを得る。
例１３．　　　錠剤の組成 Ｎ−（：（２−オキソ−１−ピロリジニル）−アセチル
コーグリシル−（Ｌ）−アラニンアミド　　　　１００
ｍｇ澱粉　　　　　　　　１５ｍｇ ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　２ｍ９タル
ク　　　　　　　　　　　　　　　　　６Ｉｎ９ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　１１ｎ９例１４．
Ｎ−［：（２−オキソ−１−ピロリジニル）−アセチル
〕−グリシルーグリシル−グリシンアミドｉｌｏ０１ｎ
ｇ含有する錠剤１０００個の製造。
組成 Ｎ−（（２−オキソ−１−ピロリノニル）−アセチル〕
−グリシルーグリシルーグリシンアミド　　　　　　　
　　　　　　　　　　１００Ｉｉラクトース　　　　　
　　　　　　　　１００ｇバレイショ澱粉　　　　　　
　　　　７０ｇゼラチン　　　　　　　　　　　　　　
１．６ｇタルク　　　　　　　　　　　　　　　１２ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　２．！９
シリカ（高分散）４ｇ エタノール　　　　　　　　　　　　　十分量活性成分
をラクトース及び６０ｇのバレイショ澱粉と混合し、こ
の混合物をゼラチンのアルコール性溶液により湿潤し、
そして篩を通して造粒する。乾燥した後、残りのバレイ
ショ澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び高分
散シリカを混合し、そして重量２８９．６■で上記の量
の活性成分を含有する錠剤に圧縮し、所望によシ、投与
量を細かく調整するだめの破砕溝を設ける０例１５゜ ２０．７　、Ｆ　（０，１モル）の２−（５，５−ジメ
チル−２−オキソ−１−ピロリジニル）−グロピオン酸
（独国出願公開Ａ　２７４７３６９に記載されている）
のナトリウム塩、及び１６．８１１（０，１モル）のグ
リシル−グリシンアミドヒドロクロリドｉ１５０ｍｌの
ジメチルホルムアミド中で１０分間攪拌し、そして次に
３２．１．９　（０，１０５モル）のトリフェニルホス
フィ）ｋ加える。次にこの混合物を、窒素雰囲気下、９
０℃〜９５℃にて２．５時間攪拌しながら加熱し、そし
て黄色懸濁液を形成する。さ、らに処理するため、この
懸濁液を５℃に冷却し、これに３０　（１／のジエチル
エーテルを加える。生成した粗生成物を吸引渥過し、イ
ンノロパノール中で加熱し、不溶性無機塩基’ｋ濾過に
より除去し、そして次に結晶化が始まるまで濃縮する。
結晶化したＮ−（２−（５，５−ジメチル−２−オキソ
−１−ピロリジニル）−ゾロピオニル〕−グリシル−グ
リシンアミド全吸引濾過し、そして８０℃にて真空乾燥
する。融点２１８℃〜２２０℃。
例１６ ３．１．７　ｇ（０，０１モル）のＮ−（３−カルブキ
シゾロビル）−グリンルーＬ−７’ロリルーグリシルー
グリシンアミドｆ’２５ｍ１のヘキサメチルジシラザン
中に懸濁し、そして攪拌しなから沸清せしめる。短時間
後透明な溶液が生成する。この溶液を２４時間還流加熱
し、そして次に粗反応混合物を高真空下で蒸発濃縮する
。残渣ｋ　３０　ｍｌのメタノールに溶解し、そして室
温にて攪拌する。これにより例１１に記載したＮ−（（
２−オキソ−１−ピロリジニル）−アセチル］−Ｌ−グ
ロピルーグリシルーグリシンアミドが生成し、これを吸
引濾過し、そして少量の冷メタノールによシ洗浄する。
出発物質は次のようにして製造する。
１０、３　、！９　（０，１０モル）の４−アミノ酪酸
、２８ｐ（０，２０モル）の炭酸カリウム及び１７．２
．９（０，０５モル）のＮ−ブロモアセチル−し−グロ
リルーグリシルーグリシンアミドに３００ｍ１のエタノ
ール中で５０℃にて８時間攪拌する。次に、混合物を２
Ｎ塩酸によシ注意深く中和し、そして次に水流真空下で
蒸発濃縮する。残渣に２５０１ｎｌのイソグロパノール
を加え、そして全体を沸騰加熱する。不溶性塩を吸引濾
過し、そしてν液を、結晶化が始まるまでロータリーエ
バポレーターによシ濃縮する。こうして粗Ｎ−（３−カ
ルボキシグロビル）−グリシル−Ｌ−７’ロリルーグリ
シルーグリシンアミドを得、直接次の段階に使用する。
例１７゜ １２０ＴＬｌのエタノール中３．９　ｇ（０，０１モル
）のＮ　−（４−クロロブチリル）−グリシル−Ｌ−ゾ
ロリルーグリシルーグリシンアミド及び１．５ｇ（０，
０１１モル）の炭酸カリウムを攪拌しながら５分間沸騰
加熱する。次に、この混合物全ロータリーエバポレータ
ー中で蒸発濃縮し、そして残渣ｉ２００ｍの沸騰イソプ
ロパノール中で消化し、不溶性無機塩全戸去し、Ｆ液を
、結晶化が始まるまで水流真空中で濃縮する。これによ
って例１１−に記載したＮ−（（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）−アセチル）−Ｌ−７’ロリルーグリシルー
グリシンアミドが生成し、これ全吸引濾過し、そして次
に少量のイングロ・七ノールによシ洗浄する。
出発物質は次のようにして製造する。
５℃の反応温度において攪拌しながら１．５ｇ（０，０
１１モル）の４−クロロ酪酸クロリドを、５０ｍ１！の
ジメチルホルムアミド中３．ＩＮ（−００１モル）のグ
リシル−Ｌ−７’ロリルークリシルーグリシンアミドヒ
ドロクロリド及び２．０．９　（０，０２モル）のトリ
エチルアミンの混合物に滴加する。
添加が完了した後、反応混合物を５℃〜２０℃にてさら
に１時間反応せしめる。次にジメチルホルムアミドを高
真空下で蒸留除去する。残１ｋ２００威のエタノールと
の懸濁液にし、そして不溶性のＮ−（４−クロロブチリ
ル）−グリシル−Ｌ−プロリル−グリシル−グリシンア
ミドを吸引濾過する。
例１８゜ 窒素雰囲気下で攪拌しながら、鉱油中ナトリウムヒドリ
ドの５７チ分散体０．８６ｉ０．０２モル）’ｅ、５０
ｍ１のジメチルホルムアミド中１．７０　ｇ（０，Ｑ２
モル）の２−オキソピロリジンの溶液に加える。この際
水素力へ激しく発生する。全体全室温にて３０分間反応
せしめ、そして次に６９４ｇ（０，０２モル）のＮ−（
ブロモアセチル）−り一ゾロリルーグリシルーグリシ／
アミドを加える。
反応混合物を室温にて１５時間攪拌する。さらに処理す
るため、ジメチルホルムアミドを高真空下で蒸発濃縮し
、そして残渣Ｔｈ２５０ｍＪの熱エタノール中で消化す
る。不溶性無機塩を吸引濾過し、そしてろ液を、結晶化
が始まるまで水流真空下で濃縮する。こうして生成した
例１１に記載したＮ−（（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）−アセチル〕−Ｌ−プロピル−グリシル−グリシン
アミドを吸引濾過し、そして少量のエタノールで洗浄す
る。
例１９゜ 窒累算囲気下で攪拌しながら、１．１．９　（０，０１
１モル）のトリエチルアミン及び３．２６　、？　（０
，０１０５モル）のトリフェニルホスフィトラ、次々ニ
、５０ｄのジメチルホルムアミド中２．９７ｇ（０，０
１モル）のＮ−〔（２−オキソ−１−ピロリジニル〕−
アセチル、１−Ｌ−７’ロリルーグリシン及び１．１！
９（０，０１モル）のグリシンアミドヒドロクロリドに
加える。次に、反応混合物を８５℃〜９０℃にて３時間
加熱し、これにより透明な溶液が生成する。次に溶液を
５℃に冷却し、そして３０７のジエチルエーテルを加え
る。沈澱全吸引濾過し、トリエチルアミンヒドロクロリ
ド全分離するために２０ｍ１のエタノールに懸濁し、そ
して吸引濾過することによシ例１１に記載したＮ−（（
２−オキソ−１−ピロリノニル）−アセチル〕−Ｌ−ゾ
ロリルーグリシルーグリシンアミド全得る０例２０ ３．６７ｇ（０，０１モル〕のＮ−（（２−オキソ−１
−ピロリジニル）−アセチル）−Ｌ−７’ロリルーグリ
シルーグリシンーメチルエステルに１５０ｍ／のメタノ
ールに溶解し、そして攪拌しながらアンモニアガスを導
入する。混合物を室温にて合計１５時間反応せしめ、そ
して例１１に記載の、生成したＮ−（（２−オキソ−１
−ピロリジニル）−アセチル〕−Ｌ−プロリル−グリシ
ル−グリシンアミドを吸引濾過しゝそしてメタノール力
＼ら再結＼ 晶化する。
例２１゜ ５０縦の湿潤懸濁アンバーライト（商標）　ＩＲＡ−４
００（ポリスチレンを基材とする強塩基性陰イオン交換
樹脂、クロリド型）を直径２，５ｃｒｎのクロマトグラ
フィー容器に導入し、そして２ｏ１ｒＬｌのトリエチル
アミン、２ｏ１ｎｌのエタノール及び６Ｑｍの水の混合
物の層により覆う。この混合物を滴下通過せしめ、そし
て溶出液が中性になるまで蒸留９水で洗浄する。
このようにして洗浄され活性化されたアンバーライトＩ
ＲＡ−４００ｆ丸底フラスコに移し、そして水をデカン
ト除去する。３；３５．！ｉ’（０，０１モル）のＮ−
［：（２−オキソ−１−ピロリノニル）−アセチル）−
Ｌ−７’ロリ四−グリシン−Ｎ−シアノメチルアミドの
水溶液（１５０ｍＪ）６、磁石攪拌しながら活性化され
た陰イオン交換体と共に５時間還流加熱する。イオン交
換体を、室温においてブフナー漏斗金通して吸引炉去し
、そして透明な水性ろ液を６０℃／１４Ｔｏｒｒにて蒸
発せしめることにより濃縮乾燥する。残渣中に存在する
、例１１に記載したＮ−（（２−オキソ−１−ピロリノ
ニル）−アセチル）−Ｌ−７’ロリルーグリシルーグリ
シンアミドをメタノールから再結晶化することにより精
製する。
例２２゜ ８．６Ｆ（２０，２ミリモル）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルブニル−し一プロリルーＬ−７’ロリルーグリシ
ルーグリシンアミドｋ、２０．２ｙｄのＩＮ水性塩酸中
で６０℃にて２時間攪拌する。この溶液を８０℃／１４
Ｔｏｒｒにて蒸発せしめることによシ濃縮乾燥し、２０
１Ｌｌの純エタノールと共に２回蒸発濃縮し、そして９
０℃／１４Ｔｏｒｒにて塩化カルシウム上で一夜乾燥す
る。このガラス状残渣に１００−の・クメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ　）及び２．８２ｄのトリエチルアミンを
加え、そして全体を、透明な溶液が生成するまで４０℃
にて攪拌する。この溶液に、６０ｍ１のＤＭＦ中９．０
ｇ（２３ミリモル゛）の２−（２−オキソ−１−ピロリ
ジニル）−酢酸ペンタクロロフェニノζエステルの溶液
ｋｍ加する。
５０℃の開始温度において添加を３時間継続する。
６０℃／ＩＴｏｒｒにて溶剤を蒸留する。残渣全５０ゴ
の水と５０ゴのジエチルエーテルとの間で分配し、そし
て水相をジエチルエーテルによυさらに２回洗浄し、す
べてのペンタクロロフェノールを除去する。
水相を活性炭によシ清浄にし、そして濾過する。
無色透明の水溶液を、中性に洗浄されたダウエックス（
商標）５０（陽イオン交換体、■＋型）２０ｄのカラム
に通し、そして５０ゴの水で洗浄する。
水性溶出液を６０℃／　１４　Ｔｏｒｒにて蒸発せしめ
ることによυ濃縮乾燥する。
室温（２０℃）にて長時間放置した後、自然に結晶化す
る。結晶をジエチルエーテルの層で覆い、すうつぶし、
そして吸引濾過することによりＮ−（（２−オキソ−１
−ピロリジニル）−アセチル〕−Ｌ−７’ロリルーし一
ゾロリルーグリシルーグリシンアミドを得る。融点１３
５℃〜１３８℃（９８℃〜１２０℃にて水を喪失する）
。
Ｃ２ｏＴ（５ｏＮ６０６−２Ｈ２０（４８６，５３）計
算値　Ｃ：４９．３７　Ｈニア、０４　Ｎ：１７．２７
ｆ（２０：　７．４ 測定値　Ｃ：４９．７　　ＦＩ：６．９　　Ｎ：１７．
４ｔ（２０：　６．６ 出発物質Ｎ−ｔａｒｔ−ブトキシカル？ニル−し−ゾロ
リルーＩ、−７’ロリルーグリシルーグリシンアミドは
、４．７ゴ（３４ミリモル）のトリエチルアミンの存在
下、１５０ｍＪｃＤＭＦ中１９．３ｇ（３４ミリモル）
のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル？ニルーＬ−プロリル−
Ｌ−７’ロリルーペンタクロロフエニルエステル（融点
１５３℃〜１５４℃）及び３．９ｇ（３４ミリモル）の
グリシル−グリ７ンアミドヒドロクロリドから得られる
。
例２３゜ この明細書に記載した受動回避試験（ｐａｓｓｉｖｅａ
ｖｏｉｄａｎｃｅ　ｔｅｓｔ　）　（２区画受動回避試
験）１こて、Ｎ−４（２−オキソ−１−ピロリゾニル）
−アセチル〕−グリｌルーＬ−アラニンアミド、Ｎ−〔
（２−オキソ−１−ピロリノニル）−アセチル〕−グリ
シルーＬ−アラとノーＮ−エチルアミド、Ｎ−［（２−
オキソ−１−ピロリジニル）−アセチル〕−Ｌ−ゾロリ
ルーグリシルーグリシンアミド、及びＮ−４：（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）−アセチル〕−Ｌ−−ｆ’ロ
リルーＬ−７’ロリルークリシルーグリシンアミドは、
０．１ｍｇ／に９〜１００１ｎ９／に９、例えばｘｏｍ
９／ｘｐの投与量において有効である。
例２４゜ この明細書に記載した受動回避試験（ステップダウン受
動回避試験において、Ｎ−〔（２−オキソ−１−ピロリ
ジニル）−アセチル〕−グリシルーＬ−アラニンアミド
、及びＮ−（（２−オキソ−１−ビｏｌＪジニル）−ア
セチルコーグリシル−グリシル−グリクルーグリシル−
グリシンアミドは１０　ｍ９／に９の投与量において有
効である。
以下余白

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、　次の式（１）、 （式中、２はアルキレン基であシ、この基は置換されて
    おらず、又は遊離のもしくは官能的に変形されたヒドロ
    キシによシ及び／もしくはアリールによ多置換されてお
    シ、そしてアミド基と一緒になって５員壌を構成し；Ｒ
    １は水素、又は低級アルキル（この基は置換されておら
    ず、又はアリールによシ、もしくは遊離のもしくは官能
    的に変形されたヒドロキシによ多置換されている）、又
    はアリールであシ；Ｘは酸素又は基ＮＲ２（ここで、Ｒ
    ２は水素又は低級アルキルである）で１９；Ｒ３は水素
    、低級アルキル〔この基は置換されておらず、又は遊離
    のもしくは官能的に変形されたヒドロキシ、アリール、
    アミノカルがニル、メルカプト、メチルチオ、（遊離の
    、アルキル化されたもしくはアシル化された）アミノ、
    グアニジノ、（遊離の、エステル化されたもしくはアミ
    ド化された）カルボキシ、もしくはイミダゾルー４−イ
    ルによＲ１換されている〕、又はアリールでｈｂ。 あるいはＲとＲが一緒になってトリメチレン（この基は
    置換されておらず、又は遊離のもしくは官能的に変形さ
    れたヒドロキシによ多置換されている）を構成し：Ｒ４
    は水素又は低級アルキルであシ；Ｗは次の式（２）、儀
    、（Ｖ）又はＭ、−Ｃ）Ｉ−Ｃ−−ＣＨ−Ｃ−Ｎ−ＣＩ
    （−Ｃ−−ＣＨ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ−Ｃ−＋
    　　　　　　１１　　　　　１＋ ＲＲＲＲＲ （至） 〔式中、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１（ｌは、相互に独立に、水
    素又は低級アルキルであ、り；ＲＮ　２％　”　　及び
    Ｒ１１は、相互に独立に、水素、低級アルキル（この基
    は置換されておらず、又は遊離のもしくは官能的に変形
    されたヒドロキシ、アリール、アミノカルボニル、メル
    カプト、メチルチオ、（遊離の、アルキル化されたもし
    くはアシル化された）アミノ、グアニジノ、（遊離の、
    エステル化されたもしくはアミド化された）カルボキシ
    もしくはイミダゾルー４−イルにより置換されている）
    、又はアリールであシ；あるいはＲ４とＲ５が一緒にな
    って、Ｒ６とＲ７が一緒になって、Ｒ８とＲ９が一緒に
    なって、そして／又はＲとＲが−緒になって、相互に独
    立に、トリメチレン（この基は置換されておらず又は遊
    離あもしくは官能的に変形されたヒドロキシによジ置換
    されている）を構成する〕 で表わされる基のいずれかであって、そのカルボニル炭
    素原子によシ次の式（ＩＩ）、 で示される基に結合しており；そして、Ｒ及びＲ１５は
    、相互に独立に、水素又は低級アルキルであシ、あるい
    はＲとＲは−緒になってテトラ−もしくはペンタ−メチ
    レン、３−オキサ−１゜５−ペンテレン、又は３−アザ
    −３−メチル−１゜５−ペンテレン（この基は置換され
    ておらス、又はオキシもしくはメチルによジ置換されて
    いる）を表わす、） で表わされるラクタムペプチド、及び少なくとも１個の
    塩形成基を有するこの化合物の塩、〔但し、２が炭素原
    子数３個の非置換アルキレンでアシ；そして同時にＲが
    水素、炭素原子数１〜４個の非置換アルキル、アリール
    又はアリール低級アルキルであシ：Ｘが基ＮＨであシ；
    Ｒ３がアリール、非置換アルキル又は水素であシ；Ｒ４
    が水素であシ；Ｗが式（２）の基（ここで、Ｒは基Ｒと
    同じ意味を有する）であシ；そしてＲ及びＲが水素であ
    る式（Ｉ）の化合物、及び少なくとも１個の塩形成基を
    有するこの化合物の塩を除く〕。 ２．２が炭素原子数３〜１７個のアルキレン基〔この基
    は置換されておらず、又はヒドロキシ、低級アルコキシ
    、低級アルカノイルオキシ及び／もしくはフェニル基も
    しくはナフチル基（これらの基は置換されておらず、又
    は−・ログン、低級アルキル、〕・ロフェノキシ、ヒド
    ロキシもシくハ低級アルコキシによジ置換されていｍ母
    子やしてアミド基と一緒になって５員環を形成している
    〕であｐ　：　Ｂ　Ｉが水素、又は低級アルキル（この
    基は置換されておらず、又はフェニル基、ヒドロキシ、
    低級アルコキシもしくは低級アルカノイルオキシによジ
    置換されている）、又はフエ；、ルでありｏｘが酸素又
    は基ＮＲ２（式中　Ｒ２は水素又は低級アルキルである
    ）であシ；Ｒが水素、低級アルキル（この基は置換され
    ておらず、又はヒドロキシ、低級アルカノイル、フェニ
    ル基、アミノカルボニル、メルカプト、メチルチオ、ア
    ミノ、ジーもしくはモノー低級アルキルアミノ、低級ア
    ルカノイルアミノ、グアニジノ、カルボキシ、低級アル
    コキシカルがニルもしくはイミダゾルー４−イルによジ
    置換されている）、又はフェニル基であ地あるいはＲと
    Ｒが一緒になってトリメチレン（この基は置換されてお
    らず、又はヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級ア
    ルカノイルオキシによジ置換されている）でｉ：Ｒが水
    素又は低級アルキルでｉ；ｗが式（２）、頭、（Ｖ）又
    はＭ〔式中、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１０は、相互に独立に、
    水素又は低級アルキルであｐ；Ｒ，Ｒ，Ｒ及びＲ１１は
    、相互に独立に、水素、低級アルキル（この基は置換さ
    れておらず、又はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ア
    ルカノイルオキシ、フェニル基、アミノカルがニル、メ
    ルカプト、メチルチオ、アミン、ジーもしくはモノー低
    級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、グアニジ
    ノ、カルがキシ、低級アルコキシカルボニルもしくハイ
    ミダゾルー４−イルによジ置換されている）、又はフェ
    ニル基であシ；あるいはＲ４とＲ５が一緒になって、Ｒ
    とＲが−緒になって、ＲとＲが御粘になって、及び／又
    はＲとＲが−緒になって、相互に独立に、トリメチレン
    （この基は置換されておらず、又はヒドロキシ、低級ア
    ルコキシもしくは低級アルカノイルオキシによジ置換さ
    れている）を表わす〕 で表わされる基のいずれかであって、そのカルボニル炭
    素原子によシ式（ＩＩ）の基に結合しておシ；そしてＲ
    １２及びＲ１３が、相互に独立に水素又は低級アルキル
    であシ、あるいはＲとＲが−緒になってテトラ−もしく
    はペンタ−メチレン、３−オキサ−１，５−ペンテレン
    、父は３−アゾ−３−メチル−１，５−ペンチレン（こ
    の基は置換されておらず、又はオルソもしくはメチルに
    よジ置換されている）である特許請求の範囲第１項記載
    の式（１）の化合物、及び少なくとも１個の塩形成基を
    有するこの化合物の塩。 ３、　２が炭素原子数３〜１４個のアルキレン基〔この
    基は置換されておらず、又はヒドロキシ、低級アルカノ
    イルオキシ及び／もしくはナフチルもしくはフェニル基
    （この基は置換されておらず、又はハロダンもしくはハ
    ロフェノキシにょジ置換されている）によジ置換されて
    いる〕でアシ、そしてアミド基と一緒になって５員猿を
    形成しており；Ｒ１が水素、又は低級アルキル（この基
    は置換されておらず、又はヒドロキシもしくは低級アル
    カノイルオキシによジ置換されている）であシ；Ｘが酸
    素又は基ＮＲ２（ここで、Ｒ２は水素又は炭素原子数１
    〜４個のアルキルでおる）でおシ；Ｒ３が水素、低級ア
    ルキル（この基は置換されておらず、又はヒドロキシ、
    低級アルカノイルオキシ、フェニル、４−ヒドロキシフ
    ェニル、アミノカルボニル、アミノ、低級アルカノイル
    アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルもしく
    はイミダゾルー４−イルによジ置換されている）、又は
    フェニルであシ、あるいはＲ２とＲ３が一緒になっチド
    リメチレン（この基は置換されておらず、又はヒドロキ
    シによシ置逃されている）でｓＤ；Ｒ’が水素又は炭素
    原子数１〜４個のアルキルでア）；Ｗが式（２）、勤、
    （Ｖ）又は（■〔ここでＲ６、Ｒ８及びＲ＋　Ｏは、相
    互に独立に、水素又は炭素原子数１〜４個のアルキル”
    ：ｈ　’）　；　ＲＸＲ、Ｒ及びＲ１１は、相互に独立
    に、水素、又は低級アルキル（この基は置換されておら
    ず、又はヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、フェニ
    ル、４−ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、アミ
    ノ、低級アルカノイルアミノ、カルボキシ、低級アルコ
    キシカルブニルもしくはイミダゾルー４−イルによジ置
    換されている）、又はフェニルであシ、あるいはＲ４と
    Ｒ５が一緒になって、ＲとＲが−緒になって　Ｒ８とＲ
    ９が一緒になって、そして／又はＲ１０とＲ１１が一緒
    になって、相互に独立に、トリメチレン（この基は置換
    されておらず、又はヒドロキシもしくは低級アルカノイ
    ルオキシによジ置換されている）を表わす〕 で表わされる基のいずれかであって、そのカルボニル炭
    素原子によシ式（ｎ）の基に結合しておシ；そしてＲ及
    びＲが、相互に独立に、水素又は低級アルキルでアシ、
    あるいはＲとＲが−緒になってテトラ−もしくはペンタ
    −メチレン、３−オキサ−１，５−ペンテレン、又は３
    −アザ−３−メチル−１，５−ペンテレン（この基は置
    換されておらず、又はオキソもしくはメチルにょジ置換
    されている）である特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ
    ）の化合物、及び少なくとも１個の塩形成基を有するこ
    の化合物の塩。 ４、　２が次の式（［有］、 ＲＲ 〔式中、Ｒ１４及びＲ１５は相互に独立に水飲は炭素原
    子数１〜４個のアルキルであシ、Ｒ１６は水素、ナフチ
    ル、フェニル（この基は置換されておらず、又は弗素、
    塩素、フルオロフェノキシもしくはクロロフェノキシに
    ょジ置換されている）、ヒドロキシ、又は低級アルカノ
    イルオキシであシ、そしてＲは水素、ヒドロキシ又は低
    級アルカノイルオキシである〕 で表わされる基であってＮ　Ｃ（Ｒ”）−炭素によシ窒
    素原子に結合しておＨ；　Ｒ＋が水素、又は非置侯のも
    しくはヒドロキシによジ置換された炭素原子数１〜４個
    のアルキルであシ；Ｘが酸素又は基ＮＲ２（ここでＲ２
    は水素、又は炭素原子数１〜３個の直鎖アルキルである
    ）であシ；Ｒ３が水素、又は低級アルギル（この基は置
    換されておらず、又はヒドロキシ、フェニル、ｐ−ヒド
    ロキシフェニル、アミノカルボニルもしくはイミダゾル
    ー４−イルによジ置換されている）であシ；Ｒが水素又
    は炭素原子数１〜３個の直鎖アルキルであシ；Ｗが式（
    ２）、（財）、（Ｖ）又は（Ｖｌｌ　Ｃ式中、Ｒ，Ｒ及
    びＲ１０は、相互に独立に、水素又は炭素原子数１〜３
    個の直鎖アルキルであｐ；Ｒ，Ｒ，Ｒ及びＲ＋＋は、相
    互に独立に、水素又は低級アルキル（この基は直換され
    ておらず、又はヒドロキシ、フェニル、４−ヒドロキシ
    フェニル、アミノカルボニルもしくはイミダゾルー４−
    イルによジ置換されている）である〕で表わされる基の
    いずれかであって、カルボニル炭素原子によシ式（ｎ）
    の基に結合しておシ、あるいはＷが式（２）の基である
    場合にはＲ４とＲ５が一緒になシ、Ｗが弐■の基である
    場合にはＲ６とＲ７が一緒になシ、Ｗが式（Ｖ）の基で
    ある場合にはＲとＲが−緒になシ、又はＷが式［相］の
    基である場合にはＲ１０とＲｊ　＋が一緒になってトリ
    メチレン基（この基は置換されておらず、又はヒドロキ
    シもしくは低級アルカノイルオキシによジ置換されてい
    る）で６Ｄそしてこれらのカルボニル炭素原子によシ式
    （Ｉｔ）の基に結合しておシ；そしてＲ及びＲが、相互
    に独立に、水素又は炭素原子数１〜４個のアルキルであ
    シ、あるいはＲとＲが−緒になって３−オキサ−１，５
    −ベンテレン又は３−アゾ−３−メチル−１，５−ペン
    テレンである特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化
    合物、及び少なくとも１個の塩形成基を有するこの化合
    物の塩。 ５、　２が次の式（Ｖｌ）、 ＲＲ （ここでＲ１４及びＲ１５は、相互に独立に、水素又は
    炭素原子数１〜４個のアルキルであシ、Ｒ１６ｉｆ：　
    水素、ナフチル、４−フルオロフェニル、４−クロロフ
    ェノキシフェニル又はヒドロキシであシ、そしてＲ１７
    は水素である）で表わされる基であってＣ（Ｒ１４）−
    炭素によシ窒素原子に結合してお広Ｒ１が水素であシ、
    Ｘが酸素又は基Ｎｆ（であシ、Ｒ５が水素又は炭素原子
    数１〜４個のアルキルであシ、Ｒ４か水素であシ、Ｗが
    式（２）、■、（Ｖ）又は（ＶＤ　（ここで、Ｒ、Ｒ、
    Ｒ及びＲは相互に独立に水素又は炭素原子数１〜４個の
    アルキルであり、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１０は水素であシ、
    あるいはＲ１０とＲ１１が一緒になってトリメチレンを
    構成しておシ、Ｒ１２は水素であシ、そしてＲ１３は災
    来原子数１〜４個のアルキルである）で表わされる基の
    いずれかである特許請求の範囲第１項記載の式（１）の
    化合物、及び少なくとも１個の塩形成基を有するこの化
    合物の塩。 ６、　　Ｘが基ＮＨである特許請求の範囲第１項〜第５
    項のいずれか１項に記載の化合物、及び少なくとも１個
    の塩形成基を有するこの化合物の塩。 ７、Ｒ５が水素又は炭素原子数１〜４個のアルキルであ
    る特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載
    の化合物、及び少なくとも１個の塩形成基を有するこの
    化合物の塩。 ８、　　Ｗが式（財）の基である場合にはＲ７が、Ｗが
    式（Ｖ）の基である場合にはＲ７及びＲ９が、そしてＷ
    が式（Ｖｌの基である場合にはＲ，Ｒ及びＲが、それぞ
    れ独立に、水素又は炭素原子数１〜４個のアルキルであ
    る特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載
    の式（１）の化合物、及び少なくとも１個の塩形成基を
    有するこの化合物の塩。 ｇ、　　Ｒ２！、Ｒ４、及びＷが式■の基である場合に
    はＲ６、Ｗが式（Ｖ）の基である場合にはさらにＲ８、
    そしてＷが弐Ｍの基である場合にはさらにＲが水素であ
    る特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項の記載
    の式（１）の化合物、及び少なくとも１個の塩形成基を
    有するこの化合物の塩。 ｉｏ、　ｗが式（至）の基である特許請求の範囲第１項
    〜第７項のいずれか１項、又は第９項記載の式（Ｉ）の
    化合物、及び少なくとも１個の塩形成基を有するこの化
    合物の塩。 １１、Ｗが式■の基である特許請求の範囲第１項〜第９
    項のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、及び少な
    くとも１個の塩形成基を有するこの化合物の塩。 １２、Ｗが式（Ｖ）又は（■の基である特許請求の範囲
    第１項〜第９項のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合
    物、及び少なくとも１個の塩形成基を有するこの化合物
    の塩。 １３、不斉置換されたＣ−Ｒ’原子及び基Ｗ中のすべて
    の不斉中心が（Ｌ）−配置を有し、父はＣ−Ｒ原子がさ
    らに■）−配置を有する特許請求の範囲第１項〜第１２
    項のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、及び少な
    くとも１個の塩形成基を有するこの化合物の塩。 １４．２がトリメチレン又は２−ヒドロキシトリメチレ
    ンであシ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１２が水素であり、
    Ｘが基ＮＦＩであり、Ｗが式（２）又は■の基（式中、
    Ｒ５は水素又はメチルであシ、そしてＲ６及びＲ７は水
    素である）であシ、そしてＲ＋　５が水素又は炭素原子
    数１〜３個のアルキルでオシ、そしてＣ−Ｒ５における
    配置が　Ｒ５がメチルの場合は（Ｄ）又は（Ｌ）であっ
    てよい特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物、
    及び少なくとも１個の塩形成基を有するこの化合物の塩
    。 １５．２がトリメチレンである特許請求の範囲第１項〜
    第１４項のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、及
    び少なくとも１個の塩形成基を有するこの化合物の塩。 １６、ｚがトリメチレンであシ　Ｒ＋が水素であり、Ｘ
    が基■２であシ　Ｒ２及びＲ３が水素であり、あるいは
    ＲとＲが−緒になってトリメチレンを構成し、Ｒ４が水
    素であシ、Ｗが式（２）、（財）、（ｖ）又は（■の基
    （ここで　Ｒ５は水素又は炭素原子数１〜３個のアルキ
    ルであシ、あるいはＲとＲが−緒になってトリメチレン
    を構成し、Ｒ、Ｒ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＨｊｌが水
    素であシ、あるいはＲとＲが一緒になってトリメチレン
    を構成し、Ｒ＋　２が水素又は炭素原子数１〜３個のア
    ルキルで必見そしてＲ１３が水素である特許請求の範囲
    第１項記載の式（１）の化合物。 １７、Ｎ４（２−オキソ−１−ピロリジニル）−アセチ
    ルコーグリシル−（匂−アラニンアミドである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ＩＢ、Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）−アセ
    チル〕−Ｌ−ゾロリルーグリシルーグリシンアミドであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １ｇ、Ｎ−＋：（２−オキソ−１−ピロリジニル）−ア
    セチルコーグリシル−（Ｌ）−アラニンＮ−モノエチル
    アミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０、次の式（１）、 （式中、Ｚはアルキレン基であシ、この基は置換されて
    おらず、又は遊離のもしくは官能的に変形されたヒドロ
    キシによ多及び／もしくは了り−ルによジ置換されてお
    シ、そしてアミド基と一緒になって５員環を構成し；Ｒ
    １は水素、又は低級アルキル（この基は置換されておら
    ず、又はアリールによシ、もしくは遊離のもしくは官能
    的に変形されたヒドロキシによジ置換されている）、又
    はアリールであシ；Ｘは酸素又は基ＮＲ２（ここで、Ｒ
    ２は水素又は低級アルキルである）であｐ　；　Ｒ３は
    水素、低級アルキル〔この基は置換されておらず、又は
    遊離のもしくは官能的に変形されたヒドロキシ、アリー
    ル、アミノカルボニル、メルカプト、メチルチオ、（遊
    離の、アルキル化されたもしくはアシル化された）アミ
    ノ、グアニジノ、（遊離の、エステル化されたもしくは
    アミド化された）カルボキシ、もしくはイミダゾルー４
    −イルによジ置換されている〕、又はアリールであシ、
    あるいはＲとＲが−緒になってトリメチレン（この基は
    置換されておらず、又は遊離のもしくは官能的に変形さ
    れたヒドロキシによジ置換されている）を構成し；Ｒ４
    は水素又は低級アルキルであシ；Ｗは次の式（２）、頭
    、（Ｖ）父はＭｌ−ＣＩ（−Ｃ−−ＣＨ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ
    −Ｃ−（ＩＩＩ）　　　　　　　　　■ −Ｃｆ（−Ｃ−Ｎ−ＣＨ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ−Ｃ−−ＣＨ−
    Ｃ−Ｎ−ＣＨ−Ｃ−Ｎ−ＣＩ（−Ｃ−Ｎ−ＣＩ−Ｃ−（
    ■ 〔式中、Ｒ６、Ｒ８及びＲ＋　０は、相互に独立に、水
    素又は低級アルキルであｆｉ；ＲＸＲＸＲ及びＲ＋　＋
    は、相互に独立に、水素、低級アルキル（この基は置換
    されておらず、又は遊離のもしくは官能的に変形された
    ヒドロキシ、アリール、アミノカルボニル、メルカプト
    、メチルチオ、（遊離］、アルキル化されたもしくはア
    シル化すレタ）アミノ、グアニジノ、（遊離の、エステ
    ル化されたもしくはアミド化された）カルボキシもしく
    はイミダゾルー４−イルにょジ置換されている）、又は
    アリールであシ；あるいはＲ４とＲ５が一緒になってＸ
    ＲとＲが−緒になって、Ｒ８とＲ９が一緒になって、そ
    して／又はＲ１０とＲ＋　＋が一緒になって、相互に独
    立に、トリメチレン（この基は置換されておらず又は遊
    離のもしくは官能的に変形されたヒドロキシにより置換
    されている）を構成する〕 で我わされる基のいずれがであって、そのカルボニル炭
    素原子により次の式（Ｉｆ）、 で示される基に結合しておシ；そして、Ｒ１２及びＲは
    、相互に独立に、水素又は低級アルキルであシ、あるい
    はＲとＲは−緒になってテトラ−モジくはペンタ−メチ
    レン、３−オキサ−１゜５−ペンテレン、又は３−アザ
    −３−メチル−１゜５−ペンテレン（この基は置換され
    ておらず、又はオキソもしくはメチルにより置換されて
    いる）を表わす、） で表わされるラクタムベノテド、又は少なくとも１個の
    塩形成基を有するこの化合物の塩、〔但し、Ｚが炭素原
    子数３個の非置換アルキレンであシ；そして同時にＲ１
    が水素、炭素原子数１〜４個の非置換アルキル、アリー
    ル又はアリール低級アルキルであシ；Ｘが基ＮＨであシ
    、Ｒがアリール、非置換アルキル又は水素であシ；Ｒ４
    が水素であシ；Ｗが式（Ｉｌｌ）の基（ここで、Ｒは基
    Ｒと同じ意味を有する）であｐ；そしてＲ及びＲが水素
    である式（１）の化合物、及び少なくとも１個の塩形成
    基を有するこの化合物の塩を除く〕を医薬として許容さ
    れる担体と共に含んでなる医薬。 以下余白 ２１、次の式（１）、 （式中、Ｚはアルキレン基であシ、この基は置換されて
    おらず、又は遊離のもしくは官能的に変形されたヒドロ
    キシによシ及び／もしくはアリールによジ置換されてお
    シ、そしてアミド基と一緒になって５員環を構成し；Ｒ
    １は水素、又は低級アルキル（この基は置換されておら
    ず、又はアリールによシ、もしくは遊離のもしくは官能
    的に変形されたヒドロキシによジ置換されている）、又
    はアリールであシ：Ｘは酸素又は基ＮＲ２（ここで、Ｒ
    ２は水素又は低級アルキルである）で、１ａＲ３は水素
    、低級アルキル〔この基は置換されておらず、又は遊離
    のもしくは官能的に変形されたヒドロキシ、アリール、
    アミノカルボニル、メルカプト、メチルチオ、（遊離の
    、アルキル化されたもしくはアシル化された）アミン、
    グアニジノ、（遊離の、エステル化されたもしくはアミ
    ド化された）カルボキシ、もしくはイミダゾルー４−イ
    ルによジ置換されている〕又はアリールでア拡あるいは
    Ｒ２とＲ６が一緒になってトリメチレン（この基は置換
    されておらず、又は遊離のもしくは官能的に変形された
    ヒドロキシによジ置換されている）を構成し；Ｒ４は水
    素又は低級アルキルであシ；Ｗは・次の式（２）、（２
    ）、（Ｖ）−又は（Ｖｌ、（ＩＩＩ）　　　　　　　　
    　槽 −ＣＨ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ−Ｃ−Ｎ−ＣＨ−Ｃ−（Ｖｆｌ 〔式中、Ｒ６、Ｒ８及びＲ１０は、相互に独立に、水素
    又は低級アルキルであ’）　；　Ｒｚ　Ｒ％　”　　及
    びＲ１１は、相互に独立に、水素、低級アルキル（この
    基は置換されておらず、又は遊離のもしくは官能的に変
    形されたヒドロキシ、アリール、アミノカルボニル、メ
    ルカプト、メチルチオ、（遊離の、アルキル化されたも
    しくはアシル化された）アミン、グアニジノ、（遊離の
    、エステル化されたもしくはアミド化された）カルボキ
    シもしくはイミダゾルー４−イルによジ置換されている
    ）、又はアリールであシ；あるいはＲとＲが一緒になっ
    て、Ｒ６とＲ７が一緒になって、Ｒ８とＲ９が一緒にな
    って、そして／又はＲとＲが−緒になって、相互に独立
    に、トリメチレン（この基は置換されておらず又は遊離
    のもしくは官能的に変形されだヒドロキシによジ置換さ
    れている）を構成する〕 で表わされる基のいずれかであって、そのカルボニル炭
    素原子によシ次の式（ＩＩ）、 ＼１３ で示される基に結合しておシ；そして、Ｒ及びＲ１３は
    、相互に独立に、水素又は低級アルキルであシ、あるい
    はＲ１２とＲ１３は一緒になってテトラ−もしくはベン
    ターメチレン、３−オキサ−１゜５−ペンテレン、又は
    ３−アザ−３−メチル−１゜５−ペンテレン（この基は
    置換されておらず、又はオキソもしくはメチルによジ置
    換されている）を表わす、） で表わされるラクタムペプチド、及び少なくとも１個の
    塩形成基を有するこの化合物の塩、〔但し、２が炭素原
    子数３個の非置換アルキレンであシ；そして同時にＲ１
    が水素、炭素原子数１〜４個の非置換アルキル、アリー
    ル又はアリール低級アルキルであシ；Ｘが基ＮＨであシ
    ；Ｒがアリール、非置換アルキル又は水素であシ；Ｒが
    水素であシ；Ｗが式（至）の基（ここで　Ｒ５は基Ｒ５
    と同じ意味を有する）であシ；そしてＲ１２及びｎ　＋
    　５が水素である式（１）の化合物、及び少なくとも１
    個の塩形成基を有するこの化合物の塩を除く〕の製造方
    法において、 （、）　　次の式（４）、 （式中、Ｙは求核性脱離基であシ、そして他の置換基は
    前記の意味を有し、但し基Ｚ、　Ｒ、Ｒ又はＷ中に場合
    によっては存在する官能基は容易に除去される保護基に
    よシ保護されている場合がある、） で表わされる化合物を分子内環化することによシ２°！
    Ｊ　）’　ｙ　’□　ｅ　ｆｆｔ　′（：　６　ｈ　″
    “・　　以下余白（ｂ）　　次の式■、 （式中、Ｒ１９はカルボキシル基又はその活性化誘導体
    であシ、そしてさらに反応に関与するアミノ基は活性化
    形で存在することができ、そして他の置換基は前記の意
    味を有し、但し基Ｚ、Ｒ、Ｒ３又はＷ中に場合によって
    は存在する官能基は容易に除去される保護基によシ保穫
    されている場合がある、） で表わされる化合物を分子内環化することによシビロリ
    ドン環を形成し；あるいは、 （Ｃ）次の式（１）、 ＼ （式中、Ｚは前記の意味を有し、但し式中に存在する官
    能基は容易に除去される保護基によシ保護されている場
    合がある、） で表わされる化合物又はこの化合物の反応性形を、次の
    式■、 （式中、Ｙは求核性脱離基であシ、そして他の置換基は
    前記の意味を有し、但し基Ｚ、　Ｒ’、Ｒ３又はＷ中に
    存在する官能基は容易に除去される保護基によシ保護さ
    れている場合がある、）で表わされる化合物と反応せし
    め；あるいは、（ｄ）　　次の式（４）、 （式中、ｎ及びｐは相互に独立に０又は１の数であシ、
    そしてＡは基Ｗ又はＷａ〔Ｗａは成体σの又は（ｖ）で
    ある〕であシ、そして他の置換基は前記の麓味七有し、
    但し基Ｚ、Ｒ１、Ｒ３及びＡ中に場合によっては存在す
    る官能基は容易に除去される保護基によシ保護されてい
    る場合がある、）で示される化合物又はとの式（双メ化
    合物の反応性カルデン酸誘導体を、次の式α■）、 〔式中、Ｅは式−Ｎ−Ｗ−（７）基又は基ｗ、（ｗａと
    ４ Ｗ、とが結合すれば基Ｗとなる）であわ、そしてｑ及び
    ｒは相互に独立に０又は１の数であシ；但し式（至）の
    反応体中のｐが０である場合にはｒ及びｑはそれぞれ１
    であシ、そしてＥは基−Ｎ−Ｗ−で４ あシ；ｐが１であり、そしてｎが０の場合にはｒが１で
    あり、ｑが０であシ、そしてＥが基−Ｎ−Ｗ−４ でらシ；ｐが１であシ、ｎが１であシ、そしてＡがＷａ
    である場合にはｒ、が１であシ、ｑが０であり、そして
    ＥがＷ、であシ；ｐ及びｎがそれぞれ１であシ、そして
    ＡがＷである場合にはｒが０であシ；そして他の基は前
    記の意味を有し、但し基Ｒ３及びＥ中に場合によっては
    存在する官能基は容易に除去される保護基にょシ保護さ
    れている場合がある、〕 で表わされる化合物、又は式（Ｘ［ｌ）の化合物の誘導
    応性形で存在する）と反応せしめ；あるいは、（リ　式
    （Ｉ）〔式中、基Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ＋　０、
    Ｒ＋　２及びＲ１３の内の少なくとも１個は水素であシ
    、そして他の置換基は前記の意味を有し、但し式（１）
    の化合物中に存在する官能基は反応に関与するアミド基
    を除き容易に除去される保護基によシ保護されている場
    合がある、〕の化合物又はこの化合物の反応性誘導体を
    、上記の基Ｒ２、Ｒ４、Ｒ，Ｒ，Ｒ、Ｒ及び／又はＲ１
    ３を導入するアルキル化剤と反応せしめ；あるいは、（
    ｆ）　　Ｚが１−又は２−ヒドロキシ−１，３−アルキ
    レンである武（１）の化合物を製造するために、式（■
    ）〔式中、ｚは次の式（ＸＶ）　又は（ＸＶＩ）、（Ｘ
    Ｖ）　　　　　　　　　　（ＸＶＩ　）（式中、すべて
    の置換基は前記の意味を有し、但し基Ｒ）　ＲＭ　ｗ、
    　Ｒ及びＲ中に場合によっては存在する官能基は容易に
    除去される保護基によυ保護されている場合がある、） で表わされる基でアわ、この基はＣ（Ｒ＋　４　）一原
    子によシ窒素原子に結合している、〕 で表わされる化合物において、式（ＸＶ）又は（履）中
    のケト基を、部位選択性試薬によジヒドロキシ基に転換
    し；あるいは、 （ｇ）　　次の弐〇Ｍ＋）、 〔式中、Ｕは次の弐へ動、α唖、（ＸＸ）又は（ＸＸ［
    ）、 １ −ＣＨ−−ＣＨ−Ｃ−Ｎ　　−ＣＨ〜 １　　　　　　　　　　　　　　　１　　　１Ｒ５ＲＲ
    Ｒ α■）　　　　　　　αわ Ｏ０ １１ｊニ −ＣＨ−Ｃ−Ｎ　−Ｃｆ（−Ｃ−Ｎ　−ＣＨ−Ｒ５Ｒ６
    Ｒ７Ｈ８Ｒ９ （ＸＸ） （ＸＸ［） （式中、すべての置換基は前記の意味を有する、）で表
    わされる基である、〕 で表わされる化合物中のシアノ基をアミド基に転換し；
    あ７′５は・　　　　　　　　　　　　以下余白（ｈ）
    　　Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物を製造するために
    、次の式（ＸＸＩＩ）、 （式中、置換基は前記の意味を有する、）で表わされる
    化合物中のオキシム基を、ベックマン転位によジアミド
    基に転換し；あるいは、（ｉ）　　少なくとも１個の遊
    離ヒドロキシ基、遊離カルボキシ基又は遊離アミン基を
    有する式（Ｉ）の化合物中の遊離ヒドロキシをエステル
    化もしくはエーテル化シ、遊離カルボキシをエステル化
    もしくはアミド化し、又は遊離アミン基をアルキル化も
    しくはアシル化し、そして（、）〜（ｈ）に記載した方
    法を実施した後、場合によっては存在する保護基を除去
    し、そして所望によシ、得られた立体異性体混合物を分
    離し、そして所望によシ、少なくとも１個の塩形成基を
    有する得られた化合物を塩に、又は得られた塩を遊離化
    合物に転換することを特徴とする方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991009612A1 (fr) * 1989-12-25 1991-07-11 Koken Co., Ltd. Inhibiteur de croissance de cellules tumorales

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1190378B (it) * 1985-06-21 1988-02-16 Isf Spa Derivati pirrolidonici
WO1989010359A1 (en) * 1988-04-22 1989-11-02 2 Moskovsky Gosudarstvenny Meditsinsky Institut Im Carbalkoxymethyl ethers of lactam-1-acetic acid and method of obtaining them
CA3231236A1 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 Protinhi B.V. Protease inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT360980B (de) * 1976-01-14 1981-02-10 Pliva Pharm & Chem Works Verfahren zur herstellung von n-alkylamiden des 2-oxo-1-pyrrolidins
GB1539817A (en) * 1976-10-22 1979-02-07 Ucb Sa N-substituted lactams
US4254107A (en) * 1979-11-27 1981-03-03 Merck & Co., Inc. Long-lasting agonists of enkephalin

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991009612A1 (fr) * 1989-12-25 1991-07-11 Koken Co., Ltd. Inhibiteur de croissance de cellules tumorales

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