DE69005286T2 - Peptide mit tachykininantagonistischer Aktivität, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate. - Google Patents

Peptide mit tachykininantagonistischer Aktivität, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.

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DE69005286T2 DE90123875T DE69005286T DE69005286T2 DE 69005286 T2 DE69005286 T2 DE 69005286T2 DE 90123875 T DE90123875 T DE 90123875T DE 69005286 T DE69005286 T DE 69005286T DE 69005286 T2 DE69005286 T2 DE 69005286T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Peptid-Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze. Sie bezieht sich insbesondere auf neue Peptid-Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, die pharmakologische Aktivitäten, wie z.B. einen Tachykinin- Antagonismus, insbesondere einen Substanz P-Antagonismus, einen Neurokinin-A-Antagonismus, einen Neurokinin-B- Antagonismus und dgl. aufweisen, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben, eine sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und die Verwendung derselben als Arzneimittel.
  • In "Regulatory Peptides" 1989, 24, 283-291, sind Antagonisten der Substanz P beschrieben, die eine Polypeptid- Struktur aufweisen. Diese Polypeptide bestehen aus mindestens 10 Aminosäuren und sie haben daher eine komplizierte Struktur und erfordern die Durchführung einer Mehrstufen-Synthese.
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue und wertvolle Peptid-Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze bereitzustellen, die pharmakologische Aktivitäten aufweisen, beispielsweise einen Tachykinin- Antagonismus, insbesondere einen Substanz P-Antagonismus, einen Neurokinin-A-Antagonismus und einen Neurokinin-B- Antagonismus.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung dieser Peptid-Verbindungen und ihrer Salze anzugeben.
  • Noch ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) die genannten Peptid- Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze enthält.
  • Ein noch weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, die Verwendung der genannten Peptid-Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben als Tachykinin-Antagonist, insbesondere als Substanz p-Antagonist, Neurokinin A-Antagonist oder Neurokinin B-Antogonist, vorzuschlagen, der geeignet ist für die Behandlung oder Prävention von durch Tachykinin-vermittelten Erkrankungen, beispielsweise von respiratorischen Erkrankungen, wie Asthma, Bronchitis, Rhinitis, Husten und Expektoration; Augenerkrankungen, wie Konjunktivitis und vernale Konjunktivitis; Hauterkrankungen, wie Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Urticaria und andere infektiöse Dermatitis; inflammatorische Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis; Schmerzen oder Beschwerden (z.B. Migräne, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Krebsschmerzen und Rückenschmerzen) und dgl. bei Menschen oder Tieren.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung kann durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
  • worin bedeuten:
  • R¹ Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl und Naphthyl, oder eine Gruppe der Formel
  • worin X für CH oder N, und Z für O oder N-R&sup5; stehen, worin R&sup5; Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt,
  • R² Hydroxy oder niederes Alkoxy,
  • R³ Wasserstoff, niederes Alkyl, Carboxy(niedrig)alkyl, geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl, Carbamoyl(niedrig)alkyl, niederes Alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl, niederes Alkylamino(niedrig)alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl, niederes Alkylamino(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl oder geschütztes Hydroxy(niedrig)alkyl,
  • R&sup4; Phenyl(niedrig)alkyl oder Mono- oder Di- oder Trihalogenphenyl(niedrig)alkyl,
  • A Carbonyl oder Sulfonyl und
  • Y eine Bindung oder niederes Alkenylen.
  • Die neuen Peptid-Verbindungen (I) können erfindungsgemäß nach Verfahren hergestellt werden, die durch die folgenden Reaktionsschemata erläutert werden: Verfahren 1 oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Iminogruppe oder ein Salz derselben oder ihr reakti-onsfähiges Derivat an der Carboxy- oder Sulfogruppe oder ein Salz derselben oder ein Salz davon Verfahren 2 oder ein Salz davon Entfernung der Hydroxyschutzgruppe in R³a
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, A und Y jeweils wie oben definiert sind, R³a für geschütztes Hydroxy(niedrig)alkyl und R³b für Hydroxy(niedrig)alkyl stehen.
  • Die Ausgangsverbindung (II) ist neu und kann nach Verfahren hergestellt werden, wie sie durch die folgenden Reaktionsschemata erläutert werden: Verfahren A oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon oder ein Salz davon oder ein Salz davon Eliminierung der Aminoschutzgruppe oder ihr reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon
  • worin R², R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind und R&sup6; und R&sup7; jeweils für eine Aminoschutzgruppe stehen.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung genannten Aminosäuren, Peptide, Schutzgruppen, Kondensationsmittel und dgl. werden durch die Abkürzungen gemäß IUPAC-IUB (Commission on Biological Nomenclature) bezeichnet, die auf diesem Gebiet allgemein angewendet werden.
  • Darüber hinaus sind, wenn nichts anderes angegeben ist, die Aminosäuren und ihre Reste, wenn sie durch diese Abkürzungen dargestellt werden, so zu verstehen, daß sie für die Verbindungen und Reste mit L-Konfiguration stehen.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der Ausgangsverbindung und der erfindungsgemäßen Verbindung sind konventionelle nicht-toxische Salze und sie umfassen beispielsweise ein Säureadditionssalz, wie ein organisches Säuresalz (z.B. ein Acetat, Trifluoroacetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Formiat und Toluolsulfonat) , ein anorganisches Säuresalz (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Nitrat und Phosphat) oder ein Salz mit einer Aminosäure (z.B. Arginin, Asparaginsäure und Glutaminsäure) oder ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. Natriumsalz und Kaliumsalz) und ein Erdalkalimetallsalz (z.B. Calciumsalz und Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz, ein organisches Basensalz (z.B. ein Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz und N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz).
  • Geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen erfindungsgemäßen Definitionen in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung, die innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen, werden nachstehend im Detail erläutert.
  • Der Ausdruck "nieder" bzw. "niedrig" steht für Reste mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wenn nichts anderes angegeben ist. Ein geeignetes "niederes Alkyl" ist ein geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl, wobei Methyl am meisten bevorzugt ist.
  • Ein geeignetes "Aryl" ist Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl und Naphthyl, wobei C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Aryl bevorzugt ist und Phenyl am meisten bevorzugt ist.
  • Ein geeignetes "niederes Alkenylen" ist ein solches mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und es umfaßt beispielsweise Vinylen und Propenylen, wobei Vinylen bevorzugt ist. Ein geeignetes "niederes Alkyl" bzw. "Niedrigalkyl" umfaßt Carboxy(niedrig)alkyl (z.B. Carboxymethyl und Carboxyethyl), geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl, wie verestertes Carboxy(niedrig)alkyl, z.B. niederes Alkoxycarbonyl(niedrig)alkyl (wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl und Methoxycarbonylethyl), Carbamoyl(niedrig)alkyl (z.B. Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl und Carbamoylpropyl), niederes Alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl (z.B. Methylcarbamoylmethyl und Ethylcarbamoylmethyl), Amino(niedrig)alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl (z.B. Aminomethylcarbamoylmethyl und Aminoethylcarbamoylmethyl), niederes Alkylamino(niedrig)alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl (z.B. Dimethylaminomethylcarbamoylmethyl und Dimethylaminoethylcarbamoylmethyl), niederes Alkylamino(niedrig)alkyl (z.B. Dimethylaminomethyl und Dimethylaminoethyl), Hydroxy (niedrig)alkyl (z . B. Hydroxymethyl und Hydroxyethyl), geschütztes Hydroxy(niedrig)alkyl, z.B. Acyloxy(niedrig)alkyl, wie niederes Alkanoyloxy(niedrig)alkyl (z.B. Acetyloxyethyl, Acetyloxypropyl, Acetyloxybutyl, Acetyloxypentyl, Propenyloxymethyl, Butyryloxymethyl und Hexanoyloxymethyl.
  • Ein geeignetes "Phenyl(niedrig)alkyl" umfaßt beispielsweise Trityl, Benzhydryl, Benzyl und Phenethyl, und ein geeignetes Mono- oder Di- oder Trihalogenphenyl(niedrig)alkyl umfaßt beispielsweise o-Fluorobenzyl, m- Fluorobenzyl, p-Fluorobenzyl und o-Trifluoromethylbenzyl.
  • Eine geeignete "Aminoschutzgruppe" kann sein eine konventionelle Schutzgruppe, wie sie auf dem Gebiet der Aminosäuren und in der Peptidchemie verwendet wird, d.h. sie umfaßt beispielsweise Acyl, wie niederes Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl), niederes Alkoxycarbonyl (z .B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl).
  • Ein geeignetes "niederes Alkoxy" ist ein geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isospropoxy, Butoxy und Hexyloxy.
  • Ein geeignetes "Hydroxy(niedrig)alkyl" und ein geeignetes "geschütztes Hydroxy(niedrig)alkyl" können die gleichen sein, wie sie oben beispielhaft angegeben worden sind.
  • Bevorzugte Ausführungsformen von R¹, R², R³, R&sup4;, A und Y sind insbesondere die folgenden:
  • R¹ steht für Phenyl; Benzofuryl; Indazolyl; oder Indolyl (z.B. 1H-Indol-3-yl); 1-Niedrig-alkyl-indolyl (z.B. 1-Methyl-1H-indol-2-yl, 1-Methyl-1H-indol-3-yl und 1-Isopropyl-1H-indol-3-yl);
  • R² steht für Hydroxy; oder niederes Alkoxy (z.B. Methoxy),
  • R³ steht für Wasserstoff; niederes Alkyl (z.B. Methyl);
  • oder Hydroxy(niedrig)alkyl (z.B. Hydroxymethyl und Hydroxyethyl),
  • R&sup4; steht für Phenyl(niedrig)alkyl (z.B. Benzyl, Phenethyl); oder Halogenphenyl(niedrig)alkyl (z.B. o-Fluorobenzyl) m-Fluorobenzyl und p-Fluorobenzyl),
  • A steht für Carbonyl; oder Sulfonyl und
  • Y steht für eine Bindung oder niederes Alkenylen (z.B. Vinylen).
  • Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) werden nachstehend im Detail erläutert.
    • Verfahren 1
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Iminogruppe oder eines Salzes derselben mit der Verbindung (III) oder ihrem reatkionsäfhigen Derivat an der Carboxy- oder Sulfogruppe oder einem Salz derselben.
  • Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Iminogruppe der Verbindung (II) kann umfassen eine Schiff'sche Base vom Imino-Typ oder ihr Isomer vom tautomeren Enamin- Typ, das gebildet wird durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Carbonylverbindung, wie einem Aldehyd oder einem Keton; ein Silylderivat, das gebildet wird durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung, wie Bis(trimethylsilyl)acetamid, Mono(trimethylsilyl)acetamid oder Bis(trimethylsilyl)harnstoff; ein Derivat, das gebildet wird durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (II) und ihres reaktionsfähigen Derivats kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (T) angegeben worden sind.
  • Ein geeignetes reaktionsfähiges Derivat an der Carboxy- oder Sulfogruppe der Verbindung (III) umfaßt beispielsweise ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid und einen aktivierten Ester. Geeignete Beispiele für die reaktionsfähigen Derivate können sein ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid von Säuren, wie substituierter Phosphorsäure [beispielsweise Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure und halogenierter Phosphorsäure]; Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefeläure, Schwefelsäure, Sulfonsäure [z.B. Methansulfonsäure], einer aliphatischen Carbonsäure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure und Trichloressigsäure] oder einer aromatischen Carbonsäure [z.B. Benzoesäure]; ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4- substituiertem Tmidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester [z.B. ein Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl [(CH&sub3;)&sub2; N+=CH-]-Ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorophenylester, Pentachlorophenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Kresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester und 8-Chinolylthioester] oder ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung (z.B. N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol]. Diese reaktionsfähigen Derivate können gegebenenfalls aus diesen ausgewählt werden, je nach Art der zu verwendenden Verbindung (III).
  • Geeignete Salze für die Verbindung (III) und ihr reatkionsfähiges Derivat können sein ein Basensalz, wie z.B. ein Alkalimetallsalz [wie ein Natriumsalz und ein Kaliumsalz], ein Erdalkalimetallsalz [wie ein Calciumsalz und ein Magnesiumsalz], ein Ammoniumsalz, ein organisches Basensalz [z.B. ein Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz und ein N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz] und ein Säureadditionssalz, wie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben.
  • Die Reaktion (Umsetzung) wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Wasser, einem Alkohol [z.B. in Methanol und Ethanol], in Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N, N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Diese konventionellen Lösungsmittel können auch im Gemisch mit Wasser verwendet werden.
  • Bei dieser Reaktion wird dann, wenn die Verbindung (III) in Form einer freien Säure oder in ihrer Salzform verwendet wird, die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels durchgeführt, wie z .B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'- morpholinoehtylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid; N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl) carbodiiinid; N,N'-Carbonylbis-(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-chloroethylen, Trialkylphosphit; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Diphenylphosphorylazid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; niederes Alkylhalogenformiat [z.B. Ethylchloroformiat und Isopropylchloroformiat]; Triphenylphosphin; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; 2-Ethyl-5- (m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid-Intramolekularsalz; Benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat; 1-(p-Chlorobenzolsulfonyloxy)-6-chloro-1H-benzotriazol; des sogenannten Vilsmeier-Reagens, das hergestellt wird durch Umsetzung von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Trichloromethylchloroformiat und Phosphoroxychlorid.
  • Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, beispielsweise eines Alkalimetallbicarbonats von Tri(niedrig)alkylamin, Pyridin, N- (Niedrig)alkylmorpholin oder N,N-Di(niedrig)alkylbenzylamin durchgeführt werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • Verfahren 2
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I-b) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (I-a) oder ein Salz derselben einer Reaktion zur Entfernung der Hydroxyschutzgruppe in R³a unterwirft.
  • Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Entfernungsreaktion können alle konventionellen Verfahren angewendet werden, wie sie bei der Entfernung einer Hydroxyschutzgruppe angewendet werden, beispielsweise eine Hydrolyse, eine Reduktion und eine Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure.
  • Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung (II) werden nachstehend im Detail erläutert.
    • Verfahren A Verfahren (1)
  • Die Verbindung (VI) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IV) oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes derselben mit der Verbindung (V) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz derselben.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (V) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (III) angegeben worden sind.
  • Bezüglich geeigneter Salze für die Verbindung (VI) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion kann auf praktisch die gleiche Weise wie das Verfahren 1 durchgeführt werden und deshalb kann bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen [z.B. der reaktionsfähigen Derivate, der Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur] dieser Reaktion Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie im Zusammenhang mit dem Verfahren 1 erläutert worden sind.
    • Verfahren (2)
  • Die Verbindung (VIII) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (VI) oder eines Salzes derselben mit der Verbindung (VII) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz derselben.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (VII) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (II) angegeben worden sind.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (VIII) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion kann auf praktisch die gleiche Weise wie das Verfahren 1 durchgeführt werden und deshalb wird bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen [beispielsweise der reaktionsfähigen Derivate, der Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur] dieser Reaktion Bezug genommen auf diejenigen, wie sie im Zusammenhang mit dem Verfahren 1 erläutert worden sind.
    • Verfahren (3)
  • Die Verbindung (IX) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (VIII) oder ein Salz derselben einer Reaktion zur Eliminierung der Aminoschutzgruppe unterwirft.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindungen (VIII) und (IX) kann auf diejenigen Bezug genommen werden, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegben worden sind.
  • Diese Reaktion wird nach einem konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse oder Reduktion, durchgeführt.
  • Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure einschließlich einer Lewis-Säure durchgeführt.
  • Eine geeignete Base umfaßt beispielsweise eine anorganische Base und eine organische Base, wie ein Alkalimetall [z.B. Natrium und Kalium], ein Erdalkalimetall [z.B. Magnesium und Calcium], das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, Hydrazin, ein Trialkylamin [z.B. Trimethylamin und Triethylamin], Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
  • Eine geeignete Säure umfaßt beispielsweise eine organische Säure [z.B. Ameisensäure, Essigsäure, propionsäure, Trichloroessigsäure und Trifluoroessigsäure], eine anorganische Säure [z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Hydrogenchlorid, Hydrogenbromid und Hydrogenfluorid] und eine Säureadditionssalzverbindung [z.B. ein Pyridinhydrochlorid].
  • Die Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure, wie einer Trihalogenessigsäure [z.B. Trichloroessigsäure und Trifluoroessigsäure] wird vorzugsweise in Gegenwart von Kationen-Einfangmitteln [z.B. Anisol und Phenol] durchgeführt.
  • Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Wasser, in einem Alkohol [z.B. Methanol und Ethanol], in Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Es kann auch eine flüssige Base oder Säure als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.
  • Das zur Durchführung der Eliminierungsreaktion anwendbare Reduktionsverfahren kann umfassen eine chemische Reduktion und eine katalytische Reduktion.
  • Geeignete Reduktionsmittel, die bei der chemischen Reaktion verwendet werden können, sind eine Kombination aus einem Metall [wie Zinn, Zink und Eisen] oder einer Metallverbindung [wie Chromchlorid und Chromacetat] und einer organischen oder anorganischen Säure [wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoroessigsäure, p- Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure].
  • Geeignete Katalysatoren, die bei der katalytischen Reduktion verwendet werden können, sind konventionelle Katalysatoren, wie Platin-Katalysatoren [z.B. eine Platin- Platte, Platin-Schwamm, Platin-Mohr, kolloidales Platin, Platinoxid und Platin-Draht], Palladium-Katalysatoren [z .B. Palladium-Schwamm, Palladium-Mohr, Palladiumoxid, Palladium auf Kohle, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat und Palladium auf Bariumcarbonat], Nickel-Katalysatoren [z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxid und Raney-Nickel], Kobalt-Katalysatoren [z.B. reduziertes Kobalt und Raney-Kobalt], Eisen-Katalysatoren [z.B. reduziertes Eisen und Raney-Eisen], Kupfer-Katalysatoren [z.B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer und Ulman-Kupfer].
  • Die Reduktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. in Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung davon.
  • Außerdem kann für den Fall, daß die in der chemischen Reaktion verwendete obengenannte Säure flüssig ist, diese auch als Lösungsmittel verwendet werden. Ferner kann ein geeignetes Lösungsmittel, das bei der katalytischen Reduktion verwendet werden soll, das obengenannte Lösungsmittel und irgendein konventionelles Lösungsmittel, wie Diethyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, oder eine Mischung davon sein.
  • Die Reaktionstemperatur bei dieser Reduktion ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.
    • Verfahren (4)
  • Die Verbindung (XI) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (IX) oder eines Salzes derselben mit der Verbindung (X) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz derselben.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (X) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (III) angegeben worden sind.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Verbindung (XI) kann Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion kann auf praktisch die gleiche Weise wie das Verfahren 1 durchgeführt werden und deshalb kann bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen [z.B. der reaktionsfähigen Derivate, der Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur] dieser Reaktion Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie im Zusammenhang mit dem Verfahren 1 erläutert worden sind.
    • Verfahren (5)
  • Die Verbindung (II) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (XI) oder ein Salz derselben einer Reaktion zur Eliminierung der Aminoschutzgruppe unterwirft.
  • Diese Reaktion kann auf praktisch die gleiche Weise wie das Verfahren (III) durchgeführt werden und deshalb kann bezüglich der Reaktionsart und der Reaktionsbedingungen (z.B. der Basen, Säuren, Reduktionsmittel, Katalysatoren, Lösungsmittel und Reaktionstemperatur] dieser Reaktion Bezug genommen werden auf diejenigen, wie sie beispielhaft im Zusammenhang mit dem Verfahren (3) erläutert worden sind.
  • Die nach den obengenannten Verfahren erhaltenen Verbindungen können isoliert und gereinigt werden unter Anwendung einer konventionellen Methode, beispielsweise durch Pulverisierung, Umkristallisation, Säulenchromatographie oder Umfällung.
  • Es sei darauf hingewiesen, daß die Verbindung (I) und die anderen Verbindungen ein oder mehr Stereoisomere umfassen können als Folge der asymmetrischen Kohlenstoffatome und daß alle diese Isomeren und Mischungen davon ebenfalls innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze weisen pharmakologische Aktivitäten auf, beispielsweise einen Tachykinin-Antagonismus, insbesondere einen Substanz P-Antagonismus, einen Neurokinin A-Antagonismus oder einen Neurokinin B-Antagonismus, und sie sind deshalb geeignet für die Behandlung oder Prävention von durch Tachykinin vermittelten Erkrankungen, insbesondere von durch die Substanz P vermittelten Erkrankungen, wie z.B. respiratorischen Erkrankungen, wie Asthma, Bronchitis, Rhinitis, Husten, Auswurf und dgl.; Augenerkrankungen, wie Konjunktivitis und vernale Konjunktivitis; Hauterkrankungen, wie Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Urticaria und andere infektiöse Dermatitis; inflammatorische Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis; Schmerzen oder Beschwerden (wie z.B. Migräne, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Krebsschmerzen und Rückenschmerzen).
  • Außerdem ist zu erwarten, daß die erfindungsgemäße Verbindung (I) verwendbar ist für die Behandlung oder Prävention von Augenerkrankungen, wie Glaucom und Uveitis; Gastrointestinal-Erkrankungen, wie Ulkus, Cholitis ulcerosa, das nervöse Darm-Syndrom und einer Lebensmittelallergie; inflammatorischen Erkrankungen, wie Nephritis; Kreislauferkrankungen, wie Hypertension, Angina pectoris, Herzversagen und Thrombose; Epilepsie; spastischer Paralyse; Pollakisurie; Demenz; der Alzheimer-Krankheit; Schizophrenie; Chorea Huntington; und des Carcinoid-Syndroms und geeignet ist als Immununterdrückungsagens.
  • Für therapeutische Zwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze in Form eines pharmazeutischen Präparats verwendet werden, das eine der genannten Verbindungen als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, beispielsweise einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Exzipienten enthält, der für die orale, parenterale, externale oder Inhalierungs-Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutischen Präparate können sein Kapseln, Tabletten, Dragees, Granulate, eine Lösung, Suspension, Emulsion oder dgl. Gewünschtenfalls können in diesen Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten sein.
  • Obgleich die Dosierung der Verbindungen (I) variiert in Abhängigkeit vom Alter und Zustand des Patienten, kann eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der Verbindung (I) für die Behandlung von Asthma und dgl. wirksam sein. Im allgemeinen können Mengen zwischen 0,1 mg/Körper und etwa 1000 mg/Körper pro Tag verabreicht werden.
  • Zur Erläuterung der Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindung (I) dienen die nachstehend angegebenen pharmakologischen Testdaten einiger repräsentativer Verbindungen der Formel (I). Testverbindungen
    • (1) ³H-Substanz P-Rezeptor-Bindung Testverfahren (a) Rohes Lungenmembran-Präparat
  • Männliche Meerschweinchen vom Stamm Hartley wurden durch Decapitation getötet. Die Trachea und die Lunge wurden entnommen und in einem Puffer homogenisiert (0,25 M Saccharose, 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 0,1 mM EDTA) unter Verwendung von Polytoron (Kinematica). Das Homogenat wurde zentrifugiert (10 min lang bei 1000 x g), um Gewebe-Klumpen zu entfernen, und die überstehende Flüssigkeit wurde zentrifügiert (20 min lang mit 14 000 x g) zur Bildung von Pellets. Die Pellets wurden in einem Puffer (5 mM Tris-HCl pH 7,5) erneut suspendiert, mit einem Teflon-Homogenisator homogenisiert und zentrifugiert (20 min lang bei 14 000 x g) unter Bildung von Pellets, die als rohe Membran-Fraktionen bezeichnet wurden. Die erhaltenen Pellets wurden bis zu ihrer Verwendung bei -70ºC gelagert.
    • (b) ³H-Substanz P-Bindung an das Membran-Präparat
  • Eingefrorene rohe Membran-Fraktionen wurden aufgetaut und wieder suspendiert in einem Medium 1 (50 mM Tris-HCl pH 7,5, 5 mM MnCl&sub2;, 0,02 % BSA, 2 ug/ml Chymostatin, 4 ug/ml Leupeptin, 40 ug/ml Bacitracin). Die ³H-Substanz P (1 nM) wurde mit 100 ul des Membran-Präparats in dem Medium 1 30 min lang bei 4ºC in einem Endvolumen von 50 ul inkubiert. Am Ende der Inkubationsperiode wurde die Reaktionsmischung unter Absaugen schnell mit einem Whatman GF/B-Glasfilter filtriert (das 3 h vor der Verwendung mit 0,1 % Polyethylenimin vorbehandelt worden war). Dann wurden die Filter 4 mal mit 5 ml des Puffers (50 mM Tris-HCl, pH 7,5) gewaschen. Die Radioaktivität wurde in 5 ml Aguazol-2 in einem Packerd-Szintillations-Zähler (Packerd TRT- CARB 4530) ausgezählt. Testergebnisse Testverbindungen(0,1 ul/ml) Inhibierung (%)
    • 2) Effekt der oralen Verabreichung auf die durch die Substanz P induzierte Bronchialödeme bei Meerschweinchen Testverfahren
  • Männlichen Hartley-Meerschweinchen (300-400 g) wurden eine Eväns-Blue-Lösung (20 mg/kg), enthaltend Heparin (200 IU/kg), und die Substanz P (10 nmol/kg), injiziert. Jede Testverbindung (100 mg/kg), gelöst in Dimethylsulfoxid, wurde 30 min vor der Injektion oral verabreicht. Nach 10 min wurden die Tiere durch Ausblutenlassen getötet und die Lungen wurden mit 50 ml Kochsalzlösung perfundiert. Die Trachea und die Bronchienäste wurden seziert und in 0,5 ml einer 1 N KOH-Lösung 6 h lang bei 37ºC gelöst. Nach der Extraktion mit 4,5 ml einer Aceton-Phosphat-Lösung (0,6 N H&sub3;PO&sub4;:Aceton = 5:13) wurde der Gewebe-Evans Blue-Gehalt colorimetrisch bei 620 nm quantitativ bestimmt. Testergebnisse Testverbindungen(100 mg/kg) Inhibierung (%)
  • Die folgenden Beispiele sind angegeben zum Zwecke der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
  • In diesen Beispielen werden die folgenden Abkürzungen zusätzlich zu den Abkürzungen der IUPAC-IUB verwendet:
  • Ac : Acetyl
  • Boc : t-Butoxycarbonyl
  • BSA : Bistrimethylsilylacetamid
  • Bzl : Benzyl
  • Bzl(o-F) : o-Fluorobenzyl
  • Bzl(m-F) : m-Fluorobenzyl
  • Bzl(p-F) : p-Fluorobenzyl
  • HOBT : N-Hydroxybenzotriazol
  • IPE : Isopropyläther
  • Me : Methyl
  • 1 Nal : 3-(1-Naphthyl)alanin
  • 2 Nal : 3-(2-Naphthyl)alanin
  • NMM : N-Methylmorpholin
  • 4N-HCl/DOX : 4N-Chlorwasserstoffsäure in 1,4-Dioxan
  • Ph : Phenyl
  • Pri : Isopropyl
  • Pro(4OH) : 4-Hydroxyprolin
  • Pro(4Ome) : 4-Methoxyprolin
  • TEA : Triethylamin
  • TFA : Trifluoroessigsäure
  • THF : Tetrahydrofuran
  • WSC : 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)- carbodiimid
  • Die verwendeten Ausgangsverbindungen und die Zielverbindungen, die in den folgenden Herstellungsbeispielen und Beispielen erhalten wurden, sind in der nachstehenden Tabelle angegeben, in der die Formeln für die Ausgangsverbindungen jeweils oben und die Formeln für die Zielverbindungen jeweils unten angegeben sind. Tabelle Herstellungs-beisp. Nr. Formel Herstellungs-beisp. Nr. Formel Herstellungs-beisp. Nr. Formel Herstellungs- beisp. Nr. Formel Herstellungs-beisp. Nr. Formel Herstellungs-beisp. Nr. Formel Beispiel Nr. Formel Beispiel Nr. Formel Beispiel Nr. Formel Beispiel Nr. Formel
    • Herstellungsbeispiel 1
  • Zu einer suspendierten Mischung der Ausgangsverbindung (2,0 g) in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser (30 ml) und Aceton (30 ml) wurde Triethylamin (1,94 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Zu der Lösung wurde eine Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (2,43 g) in Aceton (10 ml) zugegeben und die Lösung wurde 2 h lang bei der gleichen Temperatur und weitere 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei während dieses Zeitraums Di-tert-butyldicarbonat (0,4 g) zugegeben wurde. Nach der Entfernung des Acetons wurde Wasser (50 ml) zugegeben und die wäßrige Lösung wurde einmal mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde dann unter Zugabe von 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Nariumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in einem Lösungsmittelgemisch aus Diisopropyläther und n-Hexan kristallisiert und durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man die Zielverbindung (die gewünschte Verbindung) (2,46 g) erhielt.
  • F: 91-93ºC
  • IR (Nujol) : 3390, 1720, 1690, 1520, 1274, 1250, 1170 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.28 (9H, s), 3.00 (1H, d von ABq, J=13.7Hz. und 10.1Hz), 3.20 (1H, d,von ABq, J=13.7Hz und 4.7Hz), 4.20 (1H, m), 7.16 (1H, d, J=8.5Hz), 7.4-7.6 (3H, m), 7.7-7.9 (1H, m)
    • Herstellungsbeispiel 2
  • Zu einer eisgekühlten Lösung der Ausgangsverbindung (1,34 g), von N-Methylbenzylamin (0,49 ml) und HOBT (0,51 g) in Methylenchlorid (30 ml) wurde WSC.HCl (0,95 g) zugegeben. Die Lösung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur unter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, 0,5 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhielt man die gewünschte Verbindung (1,74 g) in Form eines Öls.
  • IR (CHCl&sub3;) : 3300, 1710, 1640, 1490, 1170 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.22 und 1.32 (9H, s), 2.76 und 2.87 (3H, s), 2.9-3.2 (2H, m), 4.6-4.8 (3H, m), 6.9-8.0 (13H, m)
    • Herstellungsbeispiel 3
  • Zu einer eisgekühlten Lösung der Ausgangsverbindung (1,74 g) in Methylenchlorid (17 ml) wurde 4 N HCl/DOX (17 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 5 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurde das Kühlbad weggenommen und die Lösung wurde 1/2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei während dieses Zeitraums 4 N HCl/DOX (8,4 ml) zu der Lösung zugegeben wurde. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand mit Diisopropyläther verrieben, durch Filtrieren gesammelt und über Natriumhydroxid im Vakuum getrocknet, wobei man die gewünchte Verbindung (1,54 g) erhielt.
  • F: 141-145ºC
  • IR (Nujol) : 3320, 2700, 1660, 1605, 1580, 1495, 1280 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.65 und 2.71 (3H, s), 3.1-3.4 (2H, m), 4.09, 4.59 und 4.35, 4.56 (2H,zwei Gruppen von ABq, J=16.2Hz bzw.14.9Hz ), 4.7-4.8 (1H, m), 7.0-7.25 (5H, m), 7.35-7.6 (3H, m), 7.8-8.0 (4H, m), 8.51 (3H, s)
    • Herstellungsbeispiel 4
  • Zu einer eisgekühlten Lösung der Ausgangsverbindung (1,5 g), von Boc-(25,4R)-Pro(4OH)-OH (0,98 g) und HOBT (0,57 g) in einem Lösungsmittelgemisch aus Methylenchlorid (40 ml) und Dimethylformamid (5 ml) wurde WSC (0,77 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, 0,5 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand an einer Silicagel-Säule (75 g) gereinigt unter Eluieren mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methanol (50:1), wobei man die gewünschte Verbindung (1,74 g) in Form eines amorphen Feststoffes erhielt.
  • IR (CHCl&sub3;) : 3320, 3250, 1690 (sh), 1680, 1640, 1500, 1160 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.19 und 1.39 (9H, s), 1.75-2.05 (2H, m), 2.5-2.9 (3H, m), 3.0-3.5 (4H, m), 4.1-5.2 (6H, m), 6.95-7.3 (5H, m), 7.4-7.6 (3H, m), 7.75-7.95 (4H, m), 8.6-8.7 (1H, m)
    • Herstellungsbeispiel 5
  • Zu einer eisgekühlten Lösung der Ausgangsverbindung (1,07 g) in Methylenchlorid (11 ml) wurde 4 N HCl/DOX (8,2 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 5 min lang bei der gleichen Temperatur und 55 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand mit Diisopropyläther verrieben, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung (0,90 g) erhielt.
  • IR (Nujol) : 3330, 2700, 1670 (sh), 1640, 1550 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (1H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.78 und 2.85 (3H, s), 3.0-3.4 (4H, m), 4.2-4.6 (4H, m), 5.0-5.2 (1H, m), 5.55-5.6 (1H, m), 6.9-8.0 (13H, m), 9.24 (1H, d, J=7.6Hz)
    • Herstellungsbeispiel 6
  • Die gewünschte Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 beschrieben erhalten.
  • F: 90-91ºC
  • IR (Nujol) : 3370, 1730, 1660, 1400, 1250, 1165 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.28 (9H, s), 3.20 (1H, dd, J=24.4Hz und 10.4Hz), 3.59 (1H, dd, j=17.8Hz und 3.9HZ), 4.16-4.27 (1H, m), 7.26 (1H, d, J=8.4Hz), 7.38-8.13 (7H, m), 12.75 (1H, br s)
    • Herstellungsbeispiel 7
  • Die gewünschten (erfindungsgemäßen) Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in dem Herstellungsbeispiel 2 beschrieben erhalten:
  • (1) IR (CHCl&sub3;) : 3310, 2995, 1705, 1640, 1490, 1365, 1250 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.21 und 1.34 (9H, s), 2.53 und 2.71 (3H, s), 3.3-3.45 (2H, m), 4.2-4.55 (2H, m), 4.75-4.95 (1H, m), 6.95-8.2 (13H, m)
  • (2) F: 161-163ºC
  • IR (Nujol) : 3360, 1650, 1660, 1530, 1305, 1245, 1185 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.28 (9H, s), 2.99 (1H, dd, J=13.1Hz und 9.2Hz), 3.14 (1H, dd, J=13.1Hz und 5.5Hz), 4.2-4.4 (3H, m), 7.05-7.25 (6H, m), 7.4-7.55 (3H, m), 7.7-7.9 (4H, m), 8.45 (1H, t, J=5.8Hz)
  • MASSE;: M&spplus;¹ 404
  • (3) IR (CHCl&sub3;) : 3450, 3310, 1705, 1635, 1605, 1365 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.1-1.35 (9H, m), 2.55-3.0 (4H, m), 2.77 und 2.84 (3H, s), 3.2-3.7 (2H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 7.05-7.95 (13H, m)
  • (4) IR (CHCl&sub3;) : 3320, 1705, 1640, 1595 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.15-1.4 (9H, m), 2.75-3.2 (5H, m), 4.3-4.85 (3H, m), 6.8-7.65 (8H, m), 7.7-7.9 (4H, m)
  • (5) IR (CHCl&sub3;) : 3450, 3320, 1710, 1640, 1590, 1365 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.1-1.4 (9H, m), 2.79 und 2.94 (3H, s), 2.8-3.15 (2H, m), 4.45-4.85 (3H, m), 6.8-7.6 (8H, m), 7.65-7.95 (4H, m)
  • (6) F. : 122-123ºC
  • IR (Nujol) : 3350, 1690, 1650, 1525, 1320, 1270 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.26 (9H, s), 2.66 (2H, t, J=7.0Hz), 2.8-3.1 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 4.15-4.3 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=8.48Hz); 7.15-7.35 (5H, m), 7.4-7.5 (3H, m), 7.7-7.9 (4H, m), 7.95-8.1 (1H, m)
  • (7) IR (CHCl&sub3;) : 3470, 3330, 1710, 1645, 1610, 1370 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.15-1.4 (9H, m), 2.7-3.2 (5H, m), 4.35-4.85 (3H, m), 6.85-8.0 (12H, m)
    • Herstellungsbeispiel 8
  • Die Ausgangsverbindung wurde in Methylenchlorid (35 ml) gelöst und es wurde NMM (0,90 ml) zu der Lösung zugegeben. Die Lösung wurde auf -22 bis -20ºC gekühlt und Isobutylchloroformiat (1,04 ml), gelöst in Methylenchlorid (2 ml), wurde bei der gleichen Temperatur zugetropft. Die Lösung wurde 15 min lang gerührt, wobei während dieses Zeitraums die Temperatur bei -25 bis -20ºC gehalten wurde. Dann wurde die Lösung auf -30ºC abgekühlt und N-Benzylethanolamin (1,21 g), gelöst in Methylenchlorid (3 ml), wurde auf einmal zugegeben. Die Lösung wurde 2 h lang gerührt, wobei während dieses Zeitraums die Temperatur auf 20ºC erhöht wurde. Nach dem Einengen wurde der Rückstand mit Ethylacetat extahiert und die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, einer Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, 0,5 N Chlorwasserstoffsäure und einer Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen wurde das Rohprodukt an einer Silicagel-Säule (50 g) gereinigt, wobei zuerst mit Chloroform und dann mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methanol (15 %) eluiert wurde, wobei man die gewünschte Verbindung (2,69 g) erhielt.
  • IR (CHCl&sub3;) : 3430, 3300, 1700, 1630 cm&supmin;¹
  • MASSE: (m/e) 448
    • Herstellungsbeispiel 9
  • Zu einer Lösung der Ausgangsverbindung (2,65 g) und von Pyridin (4,67 g) in THF (50 ml) wurde Acetylchlorid (0,928 g) unter Eiskühlung zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Einengen wurde der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, 0,5 N Chlorwasserstoffsäure, einer Natriumhydrogencarbonatlösung und einer Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen erhielt man die gewünschte Verbindung (2,82 g) in Form eines Öls.
  • IR (CHCl&sub3;) : 1742, 1710, 1640 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 10
  • Die gewünschten Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 3 beschrieben erhalten.
  • (1) IR (Nujol) : 3495, 1645, 1625, 1510, 1495, 1265 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.2-3.45 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.87 (1H, dd, J=8.6Hz und 4.3Hz), 4.28 (2H, s), 4.64 (1H, dd, J=7.4Hz und 4.4Hz), 6.75-8.15 30 (12H, m), 8.73 (2H, br s)
  • (2) F. : 183-185ºC
  • IR (Nujol) : 3430, 1675, 1600, 1575, 1545, 1250, 1160, cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.26 (2H, d, J=7.1Hz), 4.1-4.25 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J=15.1Hz und 6.4Hz), 6.9-7.2 (5H, m), 7.4-7.6 (3H, m), 7.7-7.95 (4H, m), 8.48 (3H, br s), 9.05-(1H, t, J=5.7Hz)
  • (3) IR (CHCl&sub3;) : 3500-3350, 1650, 1600, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ), : 2.3-2.8 (5H, m), 3.05-3.70 (4H, m), 4.55-4.7 (1H, m), 7.1-7.6 und 7.7-8.0 (12H, m), 8.42 (3H, br s)
  • (4) IR (CHCl&sub3;) : 3420, 1785, 1655, 1640, 1620, 1595 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.67 und 2.71 (3H, s), 3.15-3.4 (2H, m), 4.05-4.85 (3H, m), 6.8-8.0 (11H, m), 8.51 (3H, br s)
  • (5) IR (CHCl&sub3;) : 3500-3350, 1785, 1655-1645, 1600, 1585, 1370 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.71 (3H, s), 3.1-3.4 (2H, m), 4.1-4.9 (3H, m), 6.85-8.0 (11H, m), 8.52 (3H, br s)
  • (6) IR (CHCl&sub3;) : 3450-3150, 1665, 1600, 1455, 1370, 1120 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.45-2.7 (2H, m), 3.1-3.5 (4H, m), 4.07 (1H, t, J=6.7Hz), 7.05-7.6 (8H, m), 7.7-7.95 (4H, m), 8.38 (3H, br s), 8.7-8.8 (1H, m)
  • (7) F. : 145ºC (Zers)
  • IR (Nujol) : 3450, 1650, 1605, 1510, 1285, 1225 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.64 und 2.69 (3H, s), 3.1-3.4 (2H, m), 4.05-4.85 (3H, m), 6.85-7.1 und 7.35-8.0 (11H, m), 8.53 (3H, br s)
  • (8) IR (CHCl&sub3;) : 3450-3370, 1740, 1650, 1600, 1365 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.89 und 1.96 (3H, s), 3.0-3.8 (6H, m), 3.9-4.9 (3H, m), 7.0-7.6 (8H, m), 7.7-8.0 (4H, m), 8.55 (2H, br s)
    • Herstellungsbeispiel 11
  • Die gewünschten Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 beschrieben erhalten.
  • (1) IR (rein) : 3300, 1690, 1640 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.18 (s) und 1.39 (s)(9H), 1.5-1.8 (1H, m), 1.9-2.3 (1H, m), 2.7-2.9 (3H, m), 2.9-3.3 (2H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.7-3.9 (1H, m), 4.0-5.2 (4H, m), 6.8-7.3 (5H, m), 7.3-7.6 (3H, m), 7.6-7.9 (4H, m), 8.4-8.5 (1H, m)
  • (2) IR (CHCl&sub3;) : 3420, 3300, 1680, 1630, 1520, 1490, 1400 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.32 und 1.41 (9H, s), 1.6-1.8 (1H, m), 1.8-2.0 (1H, m), 2.44 und 2.66 und 2.74 (3H, m), 3.2-3.5 (4H, m), 4.15-4.60 und 4.9-5.3 (6H, m), 6.70-8.60 (13H, m)
  • (3) F. : 205ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3400, 3350, 3280, 3100, 1680, 1645, 1570, 1540, 1290, 1170 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.08 und 1.34 (9H, s), 1.5-1.8 (1H, m), 1.8-2.05 (1H, m), 2.95-3.5 (4H, m), 4.05-4.4 und 4.45-4.8 und 4.9-5.0 (6H, m), 7.0-7.25 (5H, m), 7.35-7.5 (3H, m), 7.7-7.9 (4H, m), 8.1-8.3 (1H, m), 8.5-8.6 (1H, m)
  • MASSE M&spplus;¹ 517
  • (4) IR (CHCl&sub3;) : 3420, 3300, 1690-1670, 1630, 1370 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.1-1.25 und 1.3-1.5 (9H, m), 1.55-1.75 (1H, m), 1.75-2.0 (1H, m), 2.5-3.1 und 3.2-3.8 (11H, m), 4.0-4.25 (2H, m), 4.9-5.05 (2H, m), 7.05-7.6 und 7.6-7.9 (12H, m), 8.2-8.4 (1H, m)
  • (5) IR (CHCl&sub3;) : 3450-3250, 1700-1655, 1645, 1595 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.1-1.4 (9H, m), 1.55-1.75 (1H, m), 1.8-2.0 (1H, m), 2.7-3.5 (7H, m), 4.1-5.2 (6H, m), 6.7-7.3 und 7.4-7.6 und 7.7-7.9 (11H, m), 8.4-8.5 (1H, m)
  • (6) IR (CHCl&sub3;) : 3450-3300, 1690-1630, 1640, 1370, 1160 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.1-1.45 (9H, m), 1.6-1.8 (1H, m), 1.85-2.05 (1H, m), 2.7-3.5 (7H, m), 4.1-4.7 und 4.9-5.2 (6H, m), 6.7-7.9 (11H, m), 8.35-8.5 (1H, m)
  • (7) F. : 202-203ºC
  • IR (Nujol) : 3360, 3270, 3070, 1665, 1635, 1535, 1420, 1285, 1170 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.07 und 1.40 (9H, s), 1.5-1.75 (1H, m), 1.8-2.0 (1H, m), 2.55-2.7 (2H, m), 2.9-3.4 (6H, m), 4.0-4.2 und 4.25-4.65 (3H, m), 4.93 (1H, dd, J=9.78Hz und 6.43Hz), 7.1-7.55 und 7.65-8.2 (14H, m)
  • (8) IR (CHCl&sub3;) : 3450-3300, 1690-1670, 1640, 1370, 1160 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.0-1.5 (9H, m), 1.6-1.8 (1H, m), 1.85-2.05 (1H, m), 2.7-2.9 (3H, m), 3.0-3.5 (4H, m), 4.1-5.2 (6H, m), 6.8-7.05 und 7.4-7.95 (11H, m), 8.35-8.5.(1H, m)
  • (9) IR (CHCl&sub3;) : 3450-3430, 1740, 1695-1680, 1365, 1160 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.1-1.5 (9H, m), 1.5-1.75 (1H, m), 1.8-2.0 (4H, m), 2.9-3.9 (8H, m), 3.9-5.2 (6H, m), 6.95-8.0 (12H, m), 8.4-8.5 (1H, m)
    • Herstellungsbeispiel 12
  • Die gewünschten Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 5 beschrieben erhalten.
  • (1) IR (CHCl&sub3;) : 3350-3200, 3050, 1685, 1645-1630, 1550, 1495, 1450 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.60-1.90 (1H, m), 2.15-2.40 (1H, m), 2.39 und 2.69 (3H, m), 3.0-3.6 (4H, m), 4.1-4.5 und 5.1-6.75 (6H, m), 6.9-8.35 und 9.3-9.4 (12H, m), 8.71 (1H, br s), 10.18 (1H, br s)
  • (2) F. : 250ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3300, 2700, 1665, 1650, 1560, 1295, 1255 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.75-1.95 (1H, m), 2.25-2.4 (1H, m), 3.0-3.5 (4H, m), 4.15-4.45 (4H, m), 4.65-4.8 (1H, m), 5.52 (1H, br s), 7.0-7.2 (5H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.75-7.9 (4H, m), 8.56 (1H, br s), 8.74 (1H, t, J=5.9Hz), 9.04 (1H, d, J=8.1Hz), 9.83 (1H, br s)
  • (3) IR (CHCl&sub3;) : 3400-3200, 1680, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.-7-1.9 (1H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.5-2.75 (2H, m), 2.79 und 2.83 (3H, s), 2.95-3.2 und 3.2-4.7 (6H, m), 4.2-4.45 und 4.9-5.1 (4H, m), 7.05-7.55 und 7.65-8.0 (12H, m), 8.6 (1H, br s), 9.1-9.25 (1H, m), 9.97 (1H, br s)
  • (4) IR (CHCl&sub3;) : 3400-3200, 1680, 1640, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (1H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.78 und 2.88 (3H, m), 3.0-3.4 (4H, m), 4.2-4.75 und 5.0-5.2 und 5.5-5.7 (6H, m), 6.8-7.95 (11H, m), 8.6 (1H, br s), 9.26 (1H, d, J=7.6Hz), 9.95 (1H, br s)
  • (5) IR (CHCl&sub3;) : 3350-3200, 1680, 1640, 1550 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (1H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.8 und 2.92 (3H, s), 3.0-3.5 (4H, m), 4.2-4.85 und 5.0-5.2 (6H, m); 6.7-7.95 (11H, m), 8.6 (1H, br s), 9.26 (1H, d, J=7.72Hz), 10.05 (1H, br s)
  • (6) F. : 259-261ºC
  • IR (Nujol) : 3300, 2700, 1670, 1645, 1555, 1290, 1250 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (1H, m), 2.25-2.4 (1H, m), 2.65 (2H, t, J=7.12Hz), 2.9-3.45 (6H, m), 4.2-4.7 (3H, m), 5.54 (1H, d, J=2.91Hz), 7.1-7.55 und 7.7-7.9 (12H, m), 8.5-8.7 (2H, m), 8.97 (1H, d, J=8.24Hz), 9.9 (1H, s)
  • (7) IR (CHCl&sub3;) : 3400-3220, 1680, 1640, 1610, 1225 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.75-1.9 (1H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.75 und 2.84 (3H, s), 3.0-3.4 (4H, m), 4.2-4.65 und 5.1-5.7 (6H, m), 6.8-7.1 und 7.3-7.95 (11H, m), 8.62 (1H, br s), 9.25 (1H, d, J=7.47Hz), 9.93 (1H, br s)
  • (8) IR (CHCl&sub3;) : 3320-3180, 1740, 1685, 1640, 1365 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-2.0 (4H, m), 2.1-2.4 (1H, m), 3.0-3.7 und 4.0-4.2 (8H, m), 4.25-5.7 (6H, m), 7.0-8.0 (12H, m), 8.6 (1H, br s), 9.2-9.35 (1H, m), 9.94 (1H, br s)
    • Herstellungsbeispiel 13
  • Zu einer Lösung der Ausgangsverbindung (10,0 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurde Trifluoressigsäure (50 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Lösung wurde 1/2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Äther (50 ml) kristallisiert und filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung (9,26 g) erhielt.
  • F: : 157º-159ºC
  • IR (Nujol) : 3400, 3330, 3150, 1670, 1625, 1565, 1495, 1200 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.95 (1H, m), 2.2-2.45 (1H, m), 2.79 und 2.87 (3H, s), 3.0-3.4 (4H, m), 4.2-4.7 und 5.0-5.15 (6H, m), 6.9-8.0 und 9.15-9.3 (12H, m), 8.65 (1H, br s), 9.71 (1H, br s)
    • Beispiel 1
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 1-Methylindol-3-carbonsäure (0,33 g), der Ausgangsverbindung (0,88 g) und HOBT (0,25 g) in Methylenchlorid (17 ml) wurde WSC (0,34 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, 0,5 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand an einer Silicagel-Säule (50 g) gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methanol (50:1) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde dann in Ethylacetat kristallisiert, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung (0466 g) erhielt.
  • F. : > 115ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3430, 3300, 1656, 1640, 1600, 1574, 1535 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-2.2 (2H, m), 2.71und 2.80 (3H, s), 3.0-3.25 (2H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.8-4.0 (1H, m), 4.2-4.55 (3H, m), 4.65-4.8 (1H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 6.9-7.3 (7H, m), 7.4-7.55 (4H, m), 7.7-7.9 (5H, m), 8.08 (1H, d, J=7.4Hz), 8.5-8.6 (1H, m)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub4; H&sub2;O :
  • ber. C 72.27, H 6.31, N 9.23
  • gef. C 72.17, H 6.42, N 9.04
    • Beispiel 2
  • Die gewünschten Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhalten.
  • (1) IR (CHCl&sub3;) : 3420-3300, 3005, 1645, 1630, 1595, 1530, 1470, 1370 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.6-1.9 (1H, m), 1.9-2.15 (1H, m), 2.42 und 2.63 (3H, 5), 3.35-4.0 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.2-4.4 (3H, m), 4.6-5.3 (3H, m), 6.7-8.15 (17H, m), 8.54 (1H, br s)
  • (2) F. : 213-215ºC
  • IR (Nujol) : 3280, 1660, 1635, 1590, 1570, 1535, 1340, 1250, 1225 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.65-1.85 (1H, m), 1.85-2.05 (1H, m), 3.0-3.4 (2H, m), 3.6-4.4 (5H, m), 3.86 (3H, s), 4.5-4.7 (2H, m), 5.04 (1H, d, J=3.3Hz), 7.0-7.3 (7H, m), 7.3-7.6 (4H, m), 7.7-8.0 (5H, m), 8.09 (1H, d, J=7.7Hz), 8.2-8.45 (2H, m)
  • (3) F. : 130-134ºC
  • IR (Nujol) : 3400, 3270, 3070, 1650, 1630, 1600, 1565, 1535, 1320 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (1H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 2.72 und 2.78 (3H, s), 2.9-3.7 (6H, m), 3.84 (3H, m), 4.15-4.3 (1H, m), 4.6-4.8 (1H, m), 4.95-5.05 (2H, m), 7.0-7.55 (11H, m), 7.75-7.9 (5H, m), 8.0-8.1 (1H, m), 8.3-8.5 (1H, m)
  • (4) F. : 129ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3420, 3290, 3060, 1655, 1625, 1600, 1560, 1535, 1320 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (1H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 2.71 und 2.82 (3H, s), 3.0-3.4 (2H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.8-4.0 (1H, m), 4.2-5.2 (6H, m), 6.8-8.1 (16H, m), 8.5-8.6 (1H, m)
  • (5) F. : 134-136ºC
  • IR (Nujol) : 3380, 3060, 1685, 1655, 1590, 1545, 1335, 1250 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (1H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 2.72 und 2.87 (3H, s), 3.1-3.45 (2H, m), 3.6-3.75 (1,H, m), 3.8-4.0 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.2-5.2 (6H, m), 6.8-8.2 (16H, m), 8.53 (1H, br s)
  • (6) F. : 195-197ºC
  • IR (Nujol) : 3350, 3270, 3100, 1660, 1630, 1590, 1570, 1535, 1310, 1245 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.65-1.85 (1H, m), 1.85-2.0 (1H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 3.0-3.35 (4H, m), 3.65-4.1 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.25-4.6 (3H, m), 5.05 (1H, d, J=3.13Hz), 7.0-7.6 (11H, m), 7.45-8.05 (6H, m), 8.15-8.25 (2H, m)
  • (7) IR (CHCl&sub3;) : 3450-3326, 1745, 1650-1635, 1375 cm&supmin;¹ NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (4H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 3.0-4.1 (11H, m), 4.2-5.2 (6H, m), 6.9-7.95 (16H,m), 8.0-8.15 (1H, m), 8.5-8.65 (1H, m)
  • (8) F. : 105ºC (Zers)
  • IR (Nujol) : 3450, 3270, 1665, 1640, 1605, 1575, 1535, 1510, 1245 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (1H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 2.68 und 2.80 (3H, m), 3.0-3.3 (2H, m), 3.6-4.0 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.2-5.15 (6H, m), 6.65-8.15 (16H, m), 8.4-8.6 (1H, m)
    • Beispiel 3
  • Zu einer suspendierten Mischung von 1-Methylindol-2- carbonsäure (225 mg) und HOBT (173 mg) in Methylenchlorid (10 ml) wurde WSC.HCl (246 mg) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Lösung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt.
  • In einem anderen Reaktionsbehälter wurde die Ausgangsverbindung (700 mg) in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und es wurde TEA (0,20 ml) unter Eiskühlung zu der Lösung zugegeben. Nachdem die Lösung 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die obige Lösung zugegeben. Die Lösung wurde 6 h lang gerührt und es wurde TEA (0,05 ml) zu der Lösung zugegeben und über Nacht gerührt. Nach dem Einengen wurde der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde nacheinander mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, 0,5 N Chlorwasserstoffsäure und einer Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen wurde der Rückstand durch Zugabe von Aceton kristallisiert, filtriert, mit Aceton gewaschen und bei 40ºC unter Vakuum getrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung (0,47 g) erhielt.
  • F: 183.0-184.0ºC
  • IR (Nujol) : 3350, 3275, 3110, 1670, 1640, 1577, 1530, 1495, 1465, 1355, 1340, 1318, 813, 735, 693 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.65-2.20 (2H, m), 2.730, 2.822 (3H, s), 3.00-3.40 (2H, m), 3.50-3.95 (2H, m), 3.756, 3.827 (3H, s), 4.05-5.20 (6H, m), 6.05-7.90 (17H, m), 8.50-8.65 (1H, m)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub4; :
  • ber. C 73.45, H 6.16, N 9.52
  • gef. C 73.44, H 6.17, N 9.50
    • Beispiel 4
  • Die gewünschten Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben erhalten.
  • (1) IR (CHCl&sub3;) : 3300, 3000, 1630, 1560, 1450, 1420 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.7-1.9 (1H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (3H, m), 3.0-3.3 (2H, m), 3.36 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.8-5.2 (6H, m), 6.8-7.9 (17H, m), 8.65-8.85 (1H, m)
  • (2) F. : 111-114ºC
  • IR (Nujol) : 3420, 3280, 1655, 1630, 1600, 1530, 1225 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.51 (6H, br s), 1.7-2.1 (2H, m), 2.7-2.9 (3H, m), 3.0-3.3 (2H, m), 3.6-3.75 (1H, m), 3.9-4.1 (1H, m), 4.2-4.55 (3H, m), 4.7-5.2 (4H, m), 6.9-7.3 (7H, m), 7.4-7.95 (9H, m), 8.07 (1H, m), 8.55 (1H, m)
  • Elementaranalyse für C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub4; :
  • ber. C 74.00, H 6.54, N 9.08
  • gef. C 73.53, H 6.48, N 8.95
  • (3) F: 219-222ºC
  • IR (Nujol) : 3460, 3250, 3100, 1678, 1640, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.8-2.1 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m), 3.1-3.3 (2H, m), 3.7-4.2 (2H, m), 4.2-4.8 (3H, m), 5.0-5.4 (3H, m), 6.7-7.9 (15H, m), 8.2 (1H, m), 8.65 (1H, m), 13.6 (1H, br s)
    • Beispiel 5
  • Die gewünschte Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 5 und im Beispiel 1 beschrieben erhälten.
  • IR (Nujol) : 3300, 1635, 1610, 1535 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) 1.7-2.0 (1H, m), 2.0-2.3 (1H, m), 2.71 (s) und 2.81 (s) (3H), 2.9-3.3 (2H, m), 3.13 (s) und 3.15 (s)(3H), 3.7-4.0 (6H, m), 4.3-4.7 (3H, m), 4.9-5.2 (1H, m), 6.8-7.3 (7H, m), 7.3-7.6 (4H, m), 7.6-8.0 (5H, m), 8.0-8.1 (1H, m), 8.4-8.7 (1H, m)
    • Beispiel 6
  • Zu einer eisgekühlten Lösung der Ausgangsverbindung (0,5 g) in Methylenchlorid (15 ml) wurden nacheinander BSA (0,68 ml) und Indol-3-carbonylchlorid (0,20 g) zugegeben. Die Lösung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei während dieses Zeitraums Indol-3-carbonylchlorid in drei Portionen (0,20 g, 0,08 g und 0,20 g) und BSA (0,3 ml) zu der Lösung zugegeben wurden. Nach dem Einengen wurde der Rückstand in THF (10 ml) gelöst und es wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure (1 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Die Lösung wurde 15 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Einengen wurde der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei zuerst mit Ethylacetat und dann mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform, Methanol und Ethylacetat (4:1:1) eluiert wurde, wobei man die gewünschte Verbindung in Form eines amorphen Feststoffes (0,28 g) erhielt.
  • IR (Nujol) : 3275, 1630, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.65-2.00 (2H, m), 2.708, 2809 (3H, s), 3.00-3.25 (2H, m), 3.60-4.00 (2H, m), 4.20-5.20 (6H, m), 6.80-8.10 (17H, m), 8.40-8.60 (1H, br s), 11.60 (1H, s)
    • Beispiel 7
  • Zu einer suspendierten Mischung der Ausgangsverbindung (1,0 g) in Methylenchlroid (20 ml) wurden TEA (0,51 ml) und Cinnamoylchlorid (0,31 g) unter Eiskühlung zugegeben. Die Lösung wurde 3 h lang bei der gleichen Temperatur und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, 0,5 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand an einer silicagel-Säule (50 g) gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methanol (40:1) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde dann in Isopropyläther kristallisiert, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man die gewünchte Verbindung (0,66 g) erhielt.
  • IR (CHCl&sub3;) : 3400, 3300, 3000, 1640, 1600, 1545, 1495, 1450, 1420 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.6-2.3 (2H, m), 2.6-2.9 (3H, m), 2.9-3.3 (2H, m), 3.5-3.9 (2H, m), 4.2-5.2 (6H, m), 6.65-7.9 (19H, m), 8.45-8.6 und 8.9-9.05 (1H, m)
    • Beispiel 8
  • Die gewünschte Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 7 beschrieben erhalten.
  • IR (CHCl&sub3;) : 3400, 1635, 1510, 1490, 1450, 1340, 1145 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.6-1.8 (1H, m), 1.8-2.0 (1H, m), 2.77 und 2.86 (3H, s), 3.0-3.35 (3H, m), 3.45-3.65 (1H, m), 4.1-4.7 und 4.95-5.2 (6H, m), 6.95-7.9 (19H, m), 8.4-8.55 (1H, m)
    • Beispiel 9
  • Zu einer eisgekühlten Lösung der Ausgangsverbindung (0,72 g) in Methanol (15 ml) wurde eine 1 N Natriumhydroxid-Lösung (1 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen wurde das Produkt mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer Natriumchlorldlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der feste Rückstand mit Ethylacetat gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei man die gewünschte Verbindung (0,60 g) erhielt.
  • F.: 115ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3470, 3290, 1665, 1620, 1605, 1575, 1535, 1250 cm&supmin;¹

Claims (15)

1. Verbindung der Formel:
worin bedeuten:
R¹ Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl und Naphthyl, oder eine Gruppe der Formel
worin X für CH oder N, und Z für O oder N-R&sup5; stehen, worin R&sup5; Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt,
R² Hydroxy oder niederes Alkoxy,
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl, Carboxy(niedrig)alkyl, geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl, Carbamoyl(niedrig)alkyl, niederes Alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl, niederes Alkylamino(niedrig)alkylcarbamoyl(niedrig)- alkyl, niederes Alkylamino(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl oder geschütztes Hydroxy(niedrig)alkyl,
R&sup4; Phenyl(niedrig)alkyl oder Mono- oder Di- oder Trihalogenphenyl(niedrig)alkyl,
A Carbonyl oder Sulfonyl und
Y eine Bindung oder niederes Alkenylen und ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin bedeuten:
R¹ Phenyl, Benzofuryl, Tndazolyl, Indolyl oder 1- Niedrig-alkyl-indol,
R³ Wasserstoff; niederes Alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl oder Acyloxy(niedrig)alkyl und
R&sup4; Phenyl(niedrig)alkyl oder Halogenphenyl(niedrig)alkyl.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin bedeuten:
R¹ Benzofuryl, Indazolyl, Indolyl oder 1- Niedrigalkylindolyl,
A Carbonyl und
Y eine Bindung.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin bedeuten:
R¹ Benzofuryl, Indazolyl, Indolyl, 1-Methylindolyl oder 1-Isopropylindolyl,
R² Hydroxy oder Methoxy,
R³ Wasserstoff, Methyl, Hydroxyethyl oder Acetoxyethyl,
R&sup4; Benzyl, Phenethyl, o-Fluorobenzyl, m-Fluorobenzyl oder p-Fluorobenzyl.
5. Verbindung nach Anspruch 4, die ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus
6. Verbindung nach Anspruch 2, worin bedeuten:
R¹ Phenyl
A Carbonyl oder Sulfonyl und
Y niederes Alkenylen.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin bedeuten:
R² Hydroxy
R³ Methyl,
R&sup4; Benzyl und
Y Vinylen.
8. Verbindung nach Anspruch 7, die ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin bedeuten:
R¹ Aryl, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Phenyl-, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl und Naphthyl, oder eine Gruppe der Formel
worin X für CH oder N, und Z für O oder N-R&sup5; stehen,
worin R&sup5; Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt,
R² Hydroxy oder niederes Alkoxy,
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl, Carboxy(niedrig)alkyl, geschütztes Carboxy(niedrig)alkyl, Carbamoyl(niedrig)alkyl, niederes Alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl, Amino(niedrig)alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl, niederes Alkylamino(niedrig)alkylcarbamoyl(niedrig)alkyl, niederes Alkylamino(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl oder geschütztes Hydroxy(niedrig)alkyl,
R&sup4; Phenyl(niedrig)alkyl oder Mono- oder Di- oder Trihalogenphenyl(niedrig)alkyl,
A Carbonyl oder Sulfonyl und
Y eine Bindung oder niederes Alkenylen,
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, das umfaßt:
1) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R², R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind, oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Iminogruppe oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel
R¹-Y-A-OH
worin R¹, A und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder Sulfogruppe oder einem Salz derselben oder
2) die Durchführung einer Reaktion zur Entfernung der Hydroxyschutzgruppe in R³a aus einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R&sup4;, A und Y jeweils wie oben definiert sind und R³a für geschütztes Hydroxy(niedrig)alkyl steht-oder einem Salz derselben unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R&sup4;, A und Y jeweils wie oben definiert sind und R³b für Hydroxy(niedrig)alkyl steht, oder eines Salzes derselben.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutischen akzeptablen Träger oder Exzipienten enthält.
11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das umfaßt das Mischen einer Verbindung nach Anspruch 1 mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Exzipienten.
12. Verbindung nach Anspruch 1 für die Verwendung als Arzneimittel.
13. Verbindung nach Anspruch 1 für die Verwendung als Tachykinin-Antagonist.
14. Verbindung nach Anspruch 1 für die Verwendung als Substanz P-Antagonist.
15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Tachykinin-vermittelten Erkrankungen.
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