KR100960802B1 - 씨형 간염바이러스 감염 치료용 엔에스3 프로테아제 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 C형 간염 바이러스(이하, 'HCV'라 한다)의 감염 치료를 위한 신규 화합물에 관한 것으로서, 특히 본 발명은 HCV의 증식에 필수적인 NS3 프로테아제에 선택적인 억제력을 갖는 신규 화합물 및 이의 제조방법과 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
C형 간염, HCV, NS3 프로테아제, 억제제
Description
본 발명은 C형 간염 바이러스(이하, 'HCV'라 한다)의 감염 치료를 위한 신규의 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 HCV의 증식에 필수적인 NS3 프로테아제에 선택적인 억제력을 갖는 신규의 화합물과 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스는 C형 급성 및 만성 간염의 주요 원인으로 현재 전세계적으로 1~2% 이상이 감염된 것으로 추정되고 있으며, A형 및 B형과 달리 만성 간염으로의 이행율 및 사망률이 매우 높은 것으로 알려져 있다. 따라서 C형 간염을 효과적으로 치료할 수 있는 약제를 규명하고자 다양한 연구가 진행되어 왔으며, 현재 임상연구는 주로 면역 조절제인 인터페론 알파(IFN-α)의 단독투여 또는 다른 바이러스 치료제와 병용하는 방법에 관한 것이다. 최근까지 인터페론의 단독투여 및 인터페론과 리바비린의 병용 투여 방법이 임상에서 만성 간염환자에 대한 효과가 입증된 유일한 약물이다. 그러나 상기 방법들은 치료 유지율이 낮을 뿐만 아니라 인터페론의 심각한 부작용(예, 망막증, 갑상선염, 급성췌장염, 및 우울증)들을 유 발하는 문제점이 있다. 또한 이러한 부작용은 리바비린과의 병용요법에서도 경감되지 않는다. 따라서 현존하는 약물학적 치료방법의 한계를 극복한 HCV 감염 치료에 효과적인 항바이러스제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
C형 간염 바이러스는 플라비바이러스족에 포함되는 포지티브 스트랜드 RNA 바이러스로서 현재 약 6종의 변종이 보고되고 있다. 단일사 HCV RNA 게놈은 약 9,500개의 뉴클레오티드를 갖고 있으며 약 3,000개의 아미노산으로 구성된 거대 단일 단백질을 암호화한다. 상기 거대 단백질은 숙주세포 및 바이러스의 프로테아제 효소에 의해 분해되어 HCV의 성장에 필수적인 다수의 바이러스 구조 단백질(C, E1, 및 E2) 및 비구조 단백질(NS2, NS3, NS4, NS5A 및 NS5B)을 형성한다. NS2-NS3 연결부위의 분해는 메탈로프로테아제에 의해 조절되고, NS3 이후의 연결부위는 NS3의 N-잔기부분에 해당하는 세린프로테아제(NS3 프로테아제)에 의해 조절된다. NS3 프로테아제는 NS4A를 보조인자로 하여 상기 단백분해과정에 필수적인 역할을 하며, 또한 RNA 헬리카제의 기능도 가지는 것으로도 보고되었다.
HCV RNA 복제를 억제하기 위한 뉴클레오시드 유도체의 경우 다른 바이러스 치료제와 달리 아직까지 HCV 감염치료에 효과적인 것으로 입증된 것은 없으며, 다른 효소(NS4A/B 및 NS5A/B)의 경우에서도 아직 그 기능이 확실히 밝혀지지 않았거나 HCV 감염 치료제 개발을 위해 필요한 활성 검색법 또는 선택적 억제제가 아직 보고되고 있지 못한 상황이다. 따라서 HCV 치료를 위한 약물 개발에 있어서 NS3 프로테아제 억제제에 대한 연구가 가장 활발히 진행되고 있다. 현재까지 진행된 NS3 프로테아제 억제제에 대한 연구결과들을 살펴보면 다음과 같다.
먼저, IRBM (Instituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare)은 WO 99/38,888에서 NS3 프로테아제 억제활성을 갖는 특정 서열의 폴리펩타이드를 보고하고 있으며, WO 01/32691에서는 P' 잔기를 변형한 유사 펩타이드에서 NS3 억제활성을 보고하고 있다. 그러나, 상기 화합물들에 대한 추가적인 개발은 보고되고 있지 않다.
버텍스사(Vertex Pharmaceutical Inc.)는 WO 98/17,679, WO 99/50230 및 WO 01/74768에서 NS3 프로테아제 억제활성을 갖는 C-잔기와 P2 부위를 변형한 유사펩타이드를 보고하고 있다. 그러나 상기 화합물들은 C-잔기의 카보닐기를 알데히드와 같은 활성 카보닐기로 변형한 펩타이드 화합물들로서 이에 대한 추가적인 개발은 보고되고 있지 않다.
베링거 인겔하임사(Boehringer Ingelheim Ltd. Canada)는 WO 99/07733, WO 99/07734 및 WO 00/09558에서 NS3 프로테아제에 억제활성을 갖는 6개의 아미노산으로 구성된 유사 펩타이드를 보고하고 있으며, WO 00/09543 및 00/59929에서 NS3 프로테아제에 억제활성을 갖는 3개의 아미노산으로 구성된 유사펩타이드를 보고하고 있다. 특히, WO 00/09543(공개번호 특 2001-0085363)의 경우 본 발명과 유사한 화학구조를 갖는 트리펩타이드성 NS3 프로테아제 억제제를 개시하고 있다. 그러나, WO 00/09543에 개시된 화합물들은 본 발명의 화합물을 포함하고 있지 않을 뿐만 아니라 본 발명의 화합물을 디자인하지 못하고 있다. 또한, 본 발명은 상기 문헌에서 발견하지 못한 우수한 화합물을 발명했다는 점을 중요한 양태로 갖는다.
듀퐁 파마슈티컬사(Du Pont Pharmaceutical Company)는 WO 01/02424에서 C- 잔기의 카보닐을 보론산으로 변형한 화합물을 보고하고 있으며, WO 01/07407에서 사이클릭보란으로 변형한 화합물을 보고하고 있다. 그러나, 상기 문헌들에 제시된 화합물들은 본 발명의 화합물을 포함하고 있지 못하고 있다.
상기 종래의 화합물들은 NS3 프로테아제의 기질인 NS4A-4B의 분해 생성물이 NS3 프로테아제를 억제한다는 기존의 보고(Biochemistry, 8899-8905, 1998)에 기초하여 디자인된 화합물들이다. 그러나, 상기 문헌들에 제시된 화합물들은 본 발명의 화합물을 포함하고 있지 않을 뿐만 아니라 본 발명의 화합물을 디자인하지 못하고 있다.
본 발명자들은 C형 간염 바이러스 감염 치료를 위하여 NS3 프로테아제에 대해 억제활성을 갖는 신규의 화합물을 개발하고자 연구를 수행하였으며, 종래기술의 NS4 및 NS5의 절단부위의 특징적인 아미노산 염기서열(DDIVPC)을 모방하여 합성된 유사펩타이드와는 달리, NS3 프로테아제의 특정 부분(예, P3와 P1)에서 약물-효소 상호작용이 억제활성에 중요하다는 사실에 기초하여 연구를 거듭한 결과, NS3 프로테아제에 대해 고도로 특이적인 억제활성 효과를 가지는 신규의 화합물을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 NS3 프로테아제에 대해 특이적인 억제활성을 갖는 신규의 화합물 또는 이의 에스테르, 라세미, 부분입체이성체 및 광학이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 NS3 프로테아제에 대해 특이적인 억제활성을 갖는 신규의 화합물 또는 이의 에스테르, 라세미, 부분입체이성체 및 광학이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 항C형 간염바이러스의 치료학적으로 유효한 양의 NS3 프로테아제에 대해 특이적인 억제활성을 갖는 신규의 화합물 또는 그의 무독성 염 또는 그의 에스테르에 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제를 함유하는 C형 간염바이러스 감염증 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에서는 NS3 프로테아제에 대해 고도로 특이적인 억제활성 효과를 가지는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 에스테르, 라세미, 부분입체이성체 및 광학이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기에서,
R1은 수소 또는 비닐이고;
R2는 수소, 메톡시 및/또는 페닐로 치환된 C6-C13 아릴 또는 C6-C
13 헤테로아릴이고;
R3는 수소 또는 메틸이고;
R4는 수소 , C1~C4 알킬 또는 C1~C3 아릴알킬이고;
R5는 수소 또는 메틸이거나, 또는
R4 및 R5가 함께 5 또는 6원환을 이루고; 및
R6는 하기 구조식으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
상기에서 A는 C1~C10의 알킬, C3~C7의 사이클로알킬, C6
아릴, C5~C14 헤테로아릴; 또는 할로겐, C1~C3의 알킬, 메톡시, 페닐, 시아노, 니트로, 카보닐기, 트리플루오로메틸, 하이드록실 또는 티올기로 임의치환된 C1~C10 알킬, C6 아릴 또는 C6 아릴알킬이다.
상기 화학식 1의 화합물에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5
및 R6는 각각 하기와 같이 선택되는 것이 바람직하다.
즉, R1은 수소 또는 비닐이고; R2는 하기 구조식으로 이루어진 알릴그룹으로부터 선택되고:
R3는 수소 또는 메틸이고; R4는 수소, C1~C4 알킬 또는 벤질이고; R5는 수소 또는 메틸이거나, 또는 R4 및 R5가 함께 5원환을 이루고; R6는 하기 구조식으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
상기에서 A는 C1~C10의 알킬, C3~C7의 사이클로알킬, C6
아릴, C5~C14 헤테로아릴; 또는 할로겐, C1~C3의 알킬, 메톡시, 페닐, 시아노, 니트로, 카보닐기, 트리플루오로메틸, 하이드록실 또는 티올기로 임의치환된 C1~C10 알킬, C6 아릴 또는 C6 아릴알킬이다.
상기 화학식 1의 화합물의 구조를 갖는 본 발명의 대표적인 화합물 예는 하기 화합물표에 기재되어 있다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
화합물표
또한, 본 발명에서는 C형 간염 바이러스에 대한 치료학적으로 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염 또는 그의 에스테르에 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물이 포함된다.
또한, 본 발명에서는 HCV 감염증의 치료효과를 증진하기 위한 병용요법을 위해 화학식 1의 화합물에 인터페론과 같은 면역조절제 또는 리바비린과 같은 항바이 러스제를 병용제제로 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 HCV 증식을 억제하는 것을 특징으로 하는 신규 화합물에 관한 발명으로서, 본 발명의 약제학적 조성물은 HCV의 감염 및 증식 중의 다른 표적의 억제제, 예를 들어 헬리카제, 폴리메라제, 메탈로프로테아제 또는 내부 리보좀 출입부위(IRES) 등을 추가로 약물작용 표적으로 포함할 수 있다.
제조방법
하기 반응식 1 내지 3에서, PG1 (protection group 1)은 통상적인 아미노 보호기를 의미하며, 바람직하게는 t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐기이다. PG2 (protection group 2)는 통상적인 카복실 보호기를 의미하며, 바람직하게는 메틸, 에틸 , 2-트리메틸실릴에틸, 벤질 또는 사이클로헥실기이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 4-hydroxy-L-proline을 출발물질로하여 R2의 도입 반응(O-substitution), 아마이드커플링 반응, R6의 도입을 위한 친핵성 치환반응 (N-substitution), 통상적인 아미노기와 카복실기의 보호기도입 및 탈보호반응을 적절한 순서로 조합하여 제조할 수 있으며, 제조공정의 예를 하기 반응식 1에 나타내었다. 그러나, 상기 반응식 1의 반응순서는 본 발명의 목적화합물을 얻는 여러 공정 중 한가지이며, 치환기 도입의 용이성에 따라 반응순서의 차이가 있을 수 있다.
이하, 반응식 1의 각 단계별 제조공정을 보다 상세히 설명하고자 한다.
1) 아마이드 커플링(Amide coupling)
아마이드 커플링은 아실할라이드 방법, 아지드 방법, 카복실산 무수물반응 방법, 카보디이미드 방법, 활성 에스터 방법 또는 카보닐디이미다졸 방법과 같은 공지의 방법을 이용할 수 있다. 아마이드 커플링방법에서의 반응 시약 및 조건(예를들어, 반응시간 및 수율)은 화학에 관한 일반적인 교재로부터 알 수 있다. [Miklos Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, 2nd Ed., 1993]
본 발명에서는 카보디이마이드 방법, 예를 들면 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC), 디이소프로필카보디이미드 또는 수용성 카보디이미드(1-에틸-3-(3-메틸아미노프로필)카보디이마이드; EDAC)를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 아마이드 커플링 반응은 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)을 첨가함으로써 반응수율을 향상시킬 수 있다. 반응용매로는 예를들어 디클로로메탄, 아세토나이트릴, 또는 N,N-디메틸포름아마이드와 같은 불활성 용매가 사용되며, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸피롤리딘와 같은 유기염기를 첨가하여 반응혼합물의 pH를 약염기로 조절할 수 있다. 반응온도는 통상적으로 실온 내지 50 ℃이며, 반응시간은 대략 10분 내지 12시간 동안 수행될 수 있다.
2) 탈보호 반응(Deprotection)
일반적으로, 아미노기, 카복실기 또는 하이드록실기의 보호 및 탈보호를 통하여 아마이드 커플링, O-치환반응 및 N-치환반응의 수율을 증가시킬 수 있다. 이러한 아미노기, 카복실기 및 하이드록실기에 대한 선택적인 보호기 및 이의 도입과 탈보호는 일반적인 유기화학 교재로부터 알 수 있다. [Theodora W. Greene과 Peter G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 3rd Ed., 1999]
a) 아미노기의 탈보호반응: PG1
본 발명에서 PG1은 통상적인 아미노 보호기를 의미하며, 바람직하게는 t-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐기이다. 더욱 바람직하게는 t-부틸옥시카보닐이다. 탈보호반응은 통상적으로 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 염산에 의해 탈보호된다. 반응용매는 증류수와 같은 극성 용매 또는 디클로로메탄과 같은 비극성 용매를 사용하며, 반응온도는 0℃ 내지 실온이며, 반응시간은 약 10분 내지 24시간동안 수행된다. 또한, 트리플루오로아세트산을 사용할 경우 스케빈져(예, 아니솔)를 사용하여 수율을 높일 수 있다.
b) 카복실기의 탈보호반응: PG2
본 발명에서 PG2는 통상적인 카복실 보호기를 의미하며, 바람직하게는 메틸, 에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 벤질 또는 사이클로헥실기이다. 탈보호반응은 통상적으로 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화칼륨의 수용액과 같은 무기 염기에 의해 탈보호된다. 반응용매는 증류수 또는 극성용매(예, 테트라하이드로퓨란)와 증류수의 혼합물을 사용하며, 반응온도는 실온 내지 100 ℃이하로 가온하며, 반응 시간은 약 10분 내지 24시간 동안 수행된다.
3) O-치환반응(O-Substitution): R2 치환기 도입
시약상에서 구입하거나 또는 공지의 방법으로 제조된 아릴알콜 또는 헤테로아릴알콜(R2-OH)을 원료로 하여, 미츠노부(Mitsunnobu) 반응을 통하여 제조할 수 있다. 이 경우 치환기가 도입되는 피롤리딘 탄소의 키랄센터는 역전되므로 목적하는 치환기의 입체이성체를 고려하여 출발물질을 선택한다 [J.Am.Chem.Soc., 114, 10181~10189, 1992; J.Org.Chem., 66, 4743~4751, 2001]. 아미노기와 카복실기가 보호된 출발물질과 아릴알콜 또는 헤테로아릴알콜, 및 트리페닐포스핀 존재하에서 디에틸디아조카복실레이트 또는 디이소프로필디아조카복실레이트를 처리하여 목적 화합물을 얻는다. 반응용매는 테트라하이드로퓨란이 사용되며, 반응온도는 0℃ 내지 실온이며, 반응시간은 약 10분 내지 12시간 동안 수행된다.
4) N-치환반응(N-Substitution); R6 치환기 도입
R6 치환기에 해당하는 친핵성 시약과 아미노기 간의 반응을 통하여 목적 화합물을 얻는다. 친핵성 시약은 아실할라이드(A-COCl), 설포닐클로라이드(A-SO2Cl), 이소시아네이트(A-NCO) 및 이소티오시아네이트(A-NCS)를 사용하여 각각 아마이드, 설폰아마이드, 우레아, 티오우레아 형태의 목적화합물을 제조할 수 있으며, 이를 도시하면 하기 반응식 2와 같다.
상기에서, A는 C1~C10의 알킬, C3~C7의 사이클로알킬, C6
아릴, C5~C14 헤테로아릴, 또는 할로겐, C1~C3의 알킬, 메톡시, 페닐, 시아노, 니트로, 카보닐기, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 또는 티올기로 임의치환된 C1~C10 알킬, C6 아릴 또는 C6 아릴알킬이다.
상기 반응은 트리에틸아민, 디아이소프로필에틸아민 또는 엠버라이트와 같은 유기염기 존재하에서 수행하는 것이 높은 수율을 얻을 수 있으므로 바람직하다. 반응용매는 디크로로메탄, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아마이드와 같은 비극성 용매를 사용하며, 반응온도는 0℃ 내지 실온이며, 반응시간은 약 10분 내지 12시간 동안 수행된다.
상기 반응식 1의 반응순서(단계 1 내지 단계 5)는 본 발명의 목적화합물을 얻는 여러 공정 중 하나의 예시일 뿐이며, R1, R2, R6 치환기 도입의 용이성에 따라 반응순서가 달라질 수 있으며, 이를 도시하면 하기 반응식 3과 같다.
이하, 본 발명을 일실시예에 따라 설명한다. 그러나 이것이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예
핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 400 MHz 분광계상에서 기록하며, 화학이동(chemical shift)은 ppm으로 기록하였다. 컬럼 크로마토그라피는 실리카겔(Merck, 70-230 mesh) 상에서 수행하였다. [W.C. Still, J. Org Chem
43, 2923,1978]
본 발명의 실시예에서 사용되는 약어는 다음과 같다:
Me; 메틸, Et; 에틸, Ph;페닐, BOC; t-부틸옥시카보닐, EDAC; 1-에틸-3-(3-메틸아미노프로필)카보디이마이드, HOBT; 1-하이드록시벤조트리아졸.
또한, 각 실시예의 출발물질과 반응시약들은 공지의 화합물로써 별도로 설명하지 않는 한 공지된 방법에 따라 합성하거나 시그마-알드리치사와 같은 시약상으로부터 구입하여 사용하였다.
실시예 1. 화합물
1
의 합성
a) 4,4-디메틸아제티딘-2-온의 합성
드라이아이스/아세톤으로 냉각된 플라스크에 이소부틸렌(150 mL)을 가하고 클로로설포닐시아네이트(150.0 g)를 천천히 가하였다. 반응액을 -5 ℃에서 2시간 동안 교반한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸 에테르로 희석하고 포화 아염소산나트륨 수용액을 가한 후 1시간 동안 교반하였다. 유기용매층 을 분리하여 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 농축하여 미황색 액상의 목적화합물(64.0 g)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.5(s,6H), 2.8(d,2H), 5.9(brs,1H)
b) 3-아미노-3-메틸부티릭산의 합성
4,4-디메틸아제티딘-2-온(40.0 g), N,N-디메틸아미노피리딘(5.0 g)을 디클로로메탄(600.0 mL)에 녹이고 BOC2O (106.0 g)와 트리에틸아민(67.0 mL)을 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모니움 수용액과 증류수로 수회 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 황색 액상 물질을 얻었다. 잔사를 테트라하이드로퓨란(400.0 mL)에 녹이고 1N 수산화리튬 수용액 (400.0 mL)을 천천히 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하고 얻어진 수용액을 에틸 에테르로 수회 세척하였다. 수용액층을 1N 염산으로 산성화하고 에틸아세테이트로 수회 추출하여 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압농축하여 반고형상의 물질을 얻었다. 잔사를 헥산에서 재결정하여 백색 고형의 목적화합물(15.0 g)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s,6H), 1.45 (s,9H), 2.70(s,2H)
c) 화합물 1a 의 합성
N-BOC-시스-4-하이드록시프롤린(4.0 g)과 이미다졸(3.5 g)을 N,N-디메틸포름아미드(40.0 mL)에 녹이고 테트라부틸디메틸실릴클로라이드(TBDMS-Cl, 3.9 g)를 얼음물에서 천천히 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트에 희석한 후 증류수로 수회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 무색 액상의 목적화합물 1a (4.3 g)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.05(s,6H), 0.8(s,9H), 1.8(s,9H), 1.9(m,1H), 2.2(m,1H), 3.2(m,1h), 3.5(m,1H), 4.1(m,1H), 4.3(m,1H)
d) 화합물 1b 의 합성
화합물 1a
(8.0 g), 1-아미노-시클로프로판-1-카복실산 메틸 에스테르 염산 염(3.5 g), HOBT (4.7 g), EDAC (6.7 g) 및 트리에틸아민(8.0 mL)을 디클로로메탄 (100.0 mL)에 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 증류수와 포화 중탄산나트륨 수용액으로 수회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 미황색의 액상 물질을 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매 = n-헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 백색 고형의 목적화합물 1b (4.9 g)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.06(s,6H), 0.8(s,6H), 1.1(m,2H), 1.4(s,9H), 1.5(m,2H), 2.1~2.2(m,2H), 3.4(m,2H), 3.6(s,3H), 4.3(m,2H)
e) 화합물 1c 의 합성
화합물 1b (4.9 g)를 에틸아세테이트(50.0 mL)에 녹이고 무수 염산 가스를 과량 통과시킨 후 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액을 농축하여 생성된 고체를 에틸에테르에 현탁한 후 여과하고 감압 하에서 건조하여 목적화합물 1c (3.1 g)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.1(m,2H), 1.4(m,2H), 2.1(d,1H), 2.5(m,1H), 3.3(m,2H), 3.5(s,3H), 4.2(m,1H), 4.4(m,1H)
f) 화합물 1d 의 합성
화합물 1c (200 mg), HOBT (153 mg), EDAC (217 mg) 및 N-t-부톡시카보닐-3-메틸-3-아미노부티릭산(181 mg)를 디클로로메탄(3.0 mL)에 녹이고 트리에틸아민 (263 uL)을 가한 후 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 1d (96 mg)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.15-1.19(m,2H), 1.39-1.43(m,15H), 1.56-1.57(m,2H), 2.11-2.17(m,1H), 2.35(d, 1H), 2.63-2.65(m,2H), 3.67(s,3H), 3.70(s,2H), 4.68(d,1H), 5.44(s,1H)
g) 화합물 1e 의 합성
화합물 1d (100 mg), 트리페닐포스핀(92 mg) 및 4-하이드록시-8-메톡시퀴놀린(62 mg)을 테트라하이드로퓨란(2.0 mL)에 녹이고 디이소프로필 아조디카복실레이트(92 uL)를 가한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 1e (40 mg)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.18-1.19(m,2H), 1.38-1.43(m+s,9+6H), 1.53-1.61(m,2H), 2.25-2.30(m,1H), 2.61-2.65(m,1H), 2.80-2.82(m,1H), 2.95-3.00(m,1H), 3.67(s,3H), 3.94(s,3H), 3.99-4.00(m,1H), 4.84-4.86(m,1H), 5.32-5.36(m,2H), 7.01(d,1H), 7.06(d,1H), 7.40(t,1H), 7.62(d,1H), 8.75(d,1H)
h) 화합물 1 의 합성
화합물 1e (40 mg)를 테트라하이드로퓨란(1.0 mL)에 녹이고 1N 수산화리튬 수용액(0.5 mL)을 가한 후 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 1N 염산으로 산성화한 후 아세토니트릴로 추출하여 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 미황색 고형의 목적화합물 1 (15 mg)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.08-1.11(m,2H), 1.28-1.42(s+m,15H), 1.49-1.50(m,2H), 2.51-2.55(m,1H), 2.62-2.65(m,2H), 2.80-2.86(m,1H), 3.30-3.32(m,1H), 4.04(s,3H), 4.12-4.13(m,1H), 4.18-4.19(m, 1H), 4.58(t,1H), 7.13-7.14(m,1H), 7.23(d,1H), 7.48(t,1H), 7.69(d,1H), 8.67(d,1H)
실시예 2. 화합물
2
의 합성
a) 화합물 2a 의 합성
4-하이드록시-8-메톡시퀴놀린 대신에 3-하이드록시스틸벤을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 단계 g)의 화합물 1e 와 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.15-1.18(m,2H), 1.42(s,9+6H), 1.52-1.59(m,2H), 2.19(m,1H), 2.58(d, 1H), 2.77(d,1H), 2.88-2.90(m,1H), 3.66(s,3H), 3.85-3.87(m,2H), 4.79-4.82(m,1H), 5.11-5.13(m, 1H), 5.40(s,1H), 6.81(m,1H), 7.01(m,1H), 7.08(d,1H), 7.10-7.12(m,1H), 7.26-7.27(m,2H), 7.36(m,2H), 7.46-7.53(m,1H), 7.65-7.68(m,1H)
b) 화합물 2 의 합성
화합물 2a 를 실시예 1 단계 h)의 화합물 1 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.18-1.20(m,2H), 1.40-1.42(s+m,9+6H), 1.48-1.55(m,2H), 2.39-2.41(m,2H), 2.48-2.55(m,1H), 2.68(m,2H), 3.96-3.97(m,2H), 4.50(t,1H), 5.15(bs,1H), 6.82(m,1H), 7.14-7.16(m,3H), 7.24-7.28(m,2H), 7.32-7.36(m,2H), 7.53-7.55(m,2H), 7.63-7.66(m,1H)
실시예 3. 화합물
3
의 합성
a) 화합물 3a 의 합성
4-하이드록시-8-메톡시시퀴놀린 대신에 4-페닐-8-하이드록시퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 단계 g)의 화합물 1e 와 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 1.18-1.22(m,6H), 1.42(s,9H), 1.43-1.47(m,2H), 1.54-1.55(m,2H), 2.56-2.61(m,2H), 2.70-2.72(m,1H), 2.84-2.88(m,1H), 3.65(s,3H), 3.79-3.80(m,1H), 4.85-4.86(m,1H), 4.97-4.99(m,1H), 5.60(m,1H), 7.25(m,1H), 7.38(m,1H), 7.45-7.48(m,3H), 7.52-7.55(m,2H), 7.65-7.68(m,2H), 7.79-7.80(m,1H)
b) 화합물 3 의 합성
화합물 3a 를 실시예 1 단계 h)의 화합물 1 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.17-1.21(m, 6H), 1.40-1.42(m+s, 9H), 1.52-1.56(m, 4H), 2.40-2.63(m, 2H), 2.79-2.82(m, 1H), 3.79-3.88(m, 1H), 3.95-3.97(m, 1H), 4.06-4.07(m, 1H), 4.55(m, 1H), 5.62(m, 1H), 7.42(m, 2H), 7.52-7.57(m, 4H), 7.71-7.73(m, 1H), 8.00(m, 2H), 8.22-8.24(m, 1H)
실시예 4. 화합물
4
의 합성
a) 화합물 4a 의 합성
4-하이드록시-8-메톡시퀴놀린 대신에 5-페닐-8-하이드록시퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 단계 g)의 화합물 1e 와 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.15-1.17(m, 4H), 1.41-1.46(s+s, 15H), 2.35(m, 1H), 2.57-2.61(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.80-2.82(m, 1H), 3.63(s, 3H), 3.67(d, 1H), 3.85(m, 1H), 4.76(m, 1H), 4.92(m, 1H), 5.04(m, 1H), 5.49(m, 1H), 7.44-7.49(m, 3H), 7.64-7.70(m, 5H), 8.20-8.23(m, 1H), 8.88(m, 1H)
b) 화합물 4 의 합성
화합물 4a 를 실시예 1 단계 h)의 화합물 1 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.17-1.23(m, 4H), 1.34-1.41(s+s, 15H), 2.37-2.55(m, 2H), 2.66-2.78(m, 4H), 3.95-4.00(m, 1H), 4.24-4.26(m, 1H), 4.74(m, 1H), 5.63(m, 1H), 7.51-7.61(m, 5H), 7.85-7.91(m, 2H), 8.15(m, 1H), 9.10-9.11(m, 1H), 9.20-9.21(m, 1H)
실시예 5. 화합물
5
의 합성
a) 화합물 5a 의 합성
4-하이드록시-8-메톡시퀴놀린 대신에 3-페닐-8-하이드록시퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 단계 g)의 화합물 1e 와 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.17-1.20(m, 2H), 1.35-1.37(m+s, 6H), 1.38-1.40(m+s, 9H), 1.54-1.56(m, 2H), 2.32-2.36(m, 1H), 2.43-2.46(m, 1H), 2.67-2.71(m, 1H), 2.84-2.88(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.87-3.88(m, 1H), 4.02-4.04(m, 1H), 4.73-4.74(m, 1H), 5.52(m, 1H), 5.93(m, 1H), 7.36-7.45(m, 4H), 7.51-7.54(m, 1H), 7.64-7.67(m, 1H), 7.77(m, 2H), 7.85(d, 1H), 8.01(s, 1H)
b) 화합물 5 의 합성
화합물 5a 를 실시예 1 단계 h)의 화합물 1 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.17-1.20(m, 2H), 1.23-1.27(m+s, 6H), 1.36(s, 9H), 1.53-1.54(m, 2H), 2.46(m, 1H), 2.58-2.62(m, 3H), 4.02-4.08(m, 2H), 4.47(t, 1H), 5.92(m, 1H), 7.35-7.37(m, 1H), 7.39-7.42(m, 3H), 7.53-7.55(m, 2H), 7.64(m, 1H), 7.81-7.83(m, 2H), 8.10(s, 1H)
실시예 6. 화합물
6
의 합성
a) 화합물 6a 의 합성
4-하이드록시-8-메톡시퀴놀린 대신에 1-하이드록시-3-페닐나프탈렌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 단계 g)의 화합물 1e 와 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.08-1.11(m, 2H), 1.14-1.16(m, 6H), 1.25-1.32(s+m, 9H+2H), 2.05(m, 1H), 2.21-2.27(m, 1H), 2.47-2.49(m, 1H), 2.94(m, 1H), 3.83-3.85(m, 3H), 4.03-4.05(m, 1H), 4.32-4.35(m, 1H), 4.87-4.96(m, 1H), 5.04-5.06(m, 1H), 5.52(m, 1H), 7.00-7.09(m, 1H), 7.24-7.40(m, 6H), 7.53-7.59(m, 2H), 7.88-7.97(m, 1H), 8.20-8.38(m, 1H)
b) 화합물 6 의 합성
화합물 6a 를 실시예 1 단계 h)의 화합물 1 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.25(m, 2H), 1.29(s, 6H), 1.35-1.42(m+s, 9H), 1.54-1.55(m, 2H), 2.44-2.50(m, 2H), 2.62-2.77(m, 3H), 2.72-2.82(m, 1H), 4.07-4.08(m, 1H), 4.14-4.17(m, 1H), 4.63(m, 1H), 5.46(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.43-7.50(m, 5H), 7.71-7.78(m, 3H), 7.86(d, 1H), 8.11(d, 1H)
실시예 7. 화합물
7
의 합성
a) 화합물 7a 의 합성
4-하이드록시-8-메톡시퀴놀린 대신에 5-하이드록시-N-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로 아이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 단계 g)의 화합물 1e 와 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.15-1.17(m, 4H), 1.37-1.40(m, 6H), 1.42(s, 9H), 1.45-1.56(m, 1H), 2.06-2.12(m, 1H), 2.38(d, 1H), 2.64(s, 2H), 2.87-2.89(m, 1H), 3.57-3.59(m, 3H), 3.66(s, 3H), 3.67-3.69(m, 1H), 4.44(m, 1H), 4.69(d, 1H), 4.92(m, 1H), 5.33-5.38(m, 1H), 6.62(m, 1H), 6.84(m, 1H), 7.00-7.02(m, 2H), 7.27-7.28(m, 2H), 7.47-7.48(m, 1H), 7.85(m, 1H)
b) 화합물 7 의 합성
화압물 7a 를 실시예 1 단계 h)의 화합물 1 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.14-1.16(m, 4H), 1.35-1.37(m, 6H), 1.42(s, 9H), 1.49-1.50(m, 2H), 2.14-2.20(m, 1H), 2.43-2.49(m, 2H), 2.67-2.73(m, 2H), 3.40- 3.49(m, 1H), 3.63-3.65(m, 1H), 3.81-3.82(m, 2H), 4.34-4.37(m, 2H), 4.55(m, 1H), 6.66-6.68(m, 1H), 6.80(m, 2H), 7.04(m, 2H), 7.16-7.22(m, 2H), 7.32(m, 1H)
실시예 8. 화합물
8
의 합성
a) 화합물 8a 의 합성
4-하이드록시-8-메톡시퀴놀린 대신에 8-하이드록시-N-페닐-1,2,3,4-테드라하이드로 퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 단계 g)의 화합물 1e 와 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.20(m, 2H), 1.29(s, 6H), 1.34(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.51-1.53(m, 1H), 1.80(m, 2H), 2.25-2.28(m, 1H), 2.40-2.45(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.73-2.80(m, 2H), 3.08-3.10(m, 1H) 3.41-3.44(m, 1H), 3.63(s, 3H), 3.65(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.76(m, 1H), 4.98(m, 2H), 5.53(m, 1H), 6.64(d, 1H), 6.85(s, 1H), 6.90-6.94(m, 1H), 7.18-7.20(m, 4H), 7.54-7.55(m, 1H)
b) 화합물 8 의 합성
화합물 8a 를 실시예 1 단계 h)의 화합물 1 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.18(m, 2H), 1.32(s, 6H), 1.35(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.80(m, 2H), 2.10(m, 2H), 2.31-2.35(m, 1H), 2.53-2.57(m, 1H), 2.66-2.80(m, 3H), 3.59-3.62(m, 3H), 4.05(m, 1H), 4.82(m, 1H), 4.91-4.94(m, 2H), 6.76-6.92(m, 5H), 7.17-7.20(m, 3H)
실시예 9. 화합물
9
의 합성
a) 화합물 9a 의 합성
4-하이드록시-8-메톡시퀴놀린 대신에 3-(3,4-다이하이드로-2H 퀴놀린-1-일)페놀을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 단계 g)의 화합물 1e 와 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.15-1.16(m, 2H), 1.41(s, 9+6H), 1.51-1.53(m, 2H), 1.99-2.02(m, 3H), 2.20-2.28(m, 1H), 2.53-2.57(m, 1H), 2.72(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.80(t, 2H), 3.58-3.61(m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.79-3.89(m, 1H), 4.74-4.77(m, 1H), 5.02(m, 1H), 5.54(s, 1H), 6.57-6.59(m, 1H), 6.71-6.72(m, 2H), 6.83(t, 2H), 6.95(m, 1H), 7.03-7.05(m, 1H), 7.20(t, 1H)
b) 화합물 9 의 합성
화합물 9a 를 실시예 1 단계 h)의 화합물 1 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.17-1.18(m, 2H), 1.34(s, 6H), 1.39(s, 9H), 1.49- 1.53(m, 2H), 1.97-2.00(m, 3H), 2.35(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.66-2.68(m, 1H), 2.77-2.80(m, 2H), 3.57-3.60(m, 2H), 3.91-3.92(m, 2H), 4.47(t, 1H), 4.87(brs, 1H), 6.62-6.70(m, 2H), 6.73-6.74(m, 2H), 6.80(m, 1H), 6.88(t, 1H), 7.00(d, 1H), 7.21-7.23(m, 1H)
실시예 10. 화합물
10
의 합성
a) 화합물 10a 의 합성
4-하이드록시-8-메톡시퀴놀린 대신에 4-하이드록시 아크리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 단계 g)의 화합물 1e 와 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.16-1.18(m, 2H), 1.38-1.43(m, 15H), 1.45-1.48(m, 2H), 2.09-2.14(m, 1H), 2.40(d, 1H), 2.64(m, 1H), 2.74-2.80(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.68(s, 2H), 4.71(d, 1H), 5.39(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.37(m, 1H), 7.44-7.70(m, 1H), 7.78-7.81(m, 2H), 7.88(m, 1H), 7.98-8.00(m, 1H), 8.29-8.30(m, 1H)
b) 화합물 10 의 합성
화합물 10a 를 실시예 1 단계 h)의 화합물 1 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.16(m, 4H), 1.31-1.39(m, 6H), 1.41-1.42(m, 9H), 2.35-2.50(m, 2H), 2.67-2.73(m, 2H), 3.59-3.62(m, 1H), 3.79-3.83(m, 1H), 4.22-4.28(m, 1H), 4.34-4.36(m, 1H), 7.23-7.28(m, 1H), 7.64-7.72(m, 4H), 7.87-7.90(m, 1H), 8.13-8.15(m, 1H), 8.30-8.32(m, 1H)
실시예 11. 화합물
11
의 합성
a) 화합물 11a 의 합성
4-하이드록시-2-페닐퀴놀린(13.5 g), 시스-4-하이드록시-L-프롤린(15.0 g), 그리고 트리페닐포스핀(19.3 g)을 무수 테트라하이드로퓨란(500.0 mL)에 녹이고 디에틸아조디카복실레이트(12.5 mL)를 천천히 가하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 이용하여 정제하여 백색 고형의 목적화합물 11a (13.0 g)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.1(m, 4H), 7.7(t, 1H), 7.45(m, 4H), 7.05(s, 1H), 5.25(m, 1H), 4.55(td, 1H), 4.0(m, 2H), 3.8(s, 3H), 2.85(m, 1H), 2.4(m, 1H), 1.44(s, 9H)
b) 화합물 11b 의 합성
화합물 11a
(13.0 g)를 테트라하이드로퓨란(140.0 mL)과 증류수(70.0 ml)의 혼합액에 녹이고 수산화리튬(0.8 g)을 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하고 1N 염산으로 산성화하였다. 수용액층을 아세토니트릴로 수회 추출하여 모은 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 백색 고형의 목적화합물 11b (9.0 g)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.30(m, 1H), 8.15(m, 3H), 7.80(m, 1H), 7.60-7.40(m, 5H), 5.60(m, 1H), 4.45(m, 1H), 3.90(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.50(m, 1H), 1.45(s, 9H)
c) 화합물 11c 의 합성
화합물 11b (9.0 g), HOBT(5.6 g), EDAC(7.9 g) 및 트리에틸아민(8.7 mL)을 디클로로메탄(100.0 mL)에 녹이고 1-아미노-2-비닐-시클로프로판-1-카복실산 에틸 에스테르 염산염(4.0 g)을 가한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액과 소금물로 수회 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 미황색의 무정형 목적화합물 11c (4.5 g)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25(t,3H), 1.45(s,9H), 1.50(m,1H), 1.85(m,1H), 2.20(m,1H), 2.40(m,1H), 2.95(m,1H), 3.80(m,2H), 4.50(m,3H), 5.15(m,1H), 5.30(m,1H), 5.35(s,1H), 5.80(m,1H), 7.15(s,1H), 7.50(m,4H), 7.70(t,1H), 8.10(m,4H)
d) 화합물 11d 의 합성
화합물 11c (4.5 g)를 에틸아세테이트(100.0 mL)에 녹이고 무수 염산 가스를 과량 통과시킨 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 농축하여 생성된 백색 고형 물질을 에틸에테르로 세척한 후 감압 건조하여 목적화합물 11d (4.0 g)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.15(t,3H), 1.40(m,1H), 1.75(m,1H), 2.25(m,1H), 2.40(m,1H), 3.00(m,1H), 3.85(m,2H), 4.10(m,2H), 4.55(m,1H), 5.10(dd,1H), 5.25(dd,1H), 5.65(m,1H), 6.10(s,1H), 7.75(m,3H), 7.90(t,1H), 7.95(d,1H), 8.15(t,1H), 8.20(d,2H), 8.55(d,1H), 8.60(d,1H), 9.50(d,1H)
e) 화합물 11 의 합성
N-t-부톡시카보닐-3-아미노프로피온산(0.2 mmol), HOBT(54mg), EDAC(76 mg) 및 트리에틸아민(84 uL)을 디클로로메탄(3.0 mL)에 녹이고 화합물 11d (50 mg)를 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액과 소금물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 이용하여 정제하여 미황색의 화합물을 얻었다. 잔사를 테트라하이드로퓨란(1.5 mL)에 녹이고 1N 수산화리튬 수용액(1.0 mL)을 가한 후 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 1N 염산으로 산성화한 후 아세토니트릴로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 미황색의 액상 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 미황색의 고형 목적화합물 11 을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.4(m+s,11H), 1.8(m,1H), 2.2(m,1H), 2.4(m,1H), 2.6~2.7(m,3H), 2.8(m,1H), 3.2(m,1H), 4.2(m,1H), 4.7(t,1H), 4.8(m,1H), 5.1(d,1H), 5.3(d,1H), 5.8(m,1H), 7.6(m,4H), 7.7(t,1H), 7.9(d,1H), 8.0(m,2H), 8.1(d,1H), 8.3(d,1H)
실시예 12. 화합물
12
의 합성
N-t-부톡시카보닐-3-아미노프로피온산 대신에 N-t-부톡시카보닐-3-다이메틸아미로부티릭산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11 단계 e)의 화합물 11 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.2(s,6H), 1.4(s,9H), 1.4~1.5(m,2H), 1.8(m,1H), 2.1(m,1H), 2.6(m,1H), 2.7~2.8(m,2H), 4.0~4.1(m,2H), 4.3(m,1H), 1.6(t,1H), 5.1(d,1H), 5.3(d,1H), 5.7(m,1H), 7.7(m,4H), 7.8(t,1H), 7.9~8.0(m,3H), 8.1(d,1H), 8.3(d,1H)
실시예 13. 화합물
13
의 합성
N-t-부톡시카보닐-3-아미노프로피온산 대신에 N-t-부톡시카보닐-L-β호모프롤린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11 단계 e)의 화합물 11 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.4(s,9H), 1.7~1.9(m,6H), 2.1~2.2(m,3H), 2.7(m,1H), 2.8(m,1H), 2.9(m,1H), 3.3(m,1H), 4.0~4.2(m,4H), 4.6(m,1H), 5.1(d,1H), 5.3(dd,1H), 5.7(m,1H), 7.6(m,4H), 7.8(t,1H), 8.0(m,3H), 8.2(d,1H), 8.3(m,1H)
실시예 14. 화합물
14
의 합성
N-t-부톡시카보닐-3-아미노프로피온산 대신에 N-t-부톡시카보닐-L-페닐알라닌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11 단계 e)의 화합물 11 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.3(s,9H), 1.8(m,1H), 2.2(m,1H), 2.3(m,1H), 2.6(m,2H), 2.8~2.9(m,3H), 2.9(m,1H), 4.0~4.2(m,4H), 4.6(t,1H), 5.1(m,1H), 5.2(m,1H), 5.7(m,1H), 7.0~7.2(m,6H), 7.7~7.8(m,4H), 7.9(t,1H), 8.0(m,2H), 8.1(m,1H), 8.3(m,1H)
실시예 15. 화합물
15
의 합성
N-t-부톡시가보닐-3-아미노프로피온산 대신에 N-t-부톡시카보닐-L-β-호모류신을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11 단계 e)의 화합물 11 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.0.9(d,6H), 1.4(s,9H), 1.5(m,2H), 1.8(m,2H), 2.2(m,2H), 2.5~2.6(m,3H), 2.8(m,1H), 2.9(m,1H), 4.0~4.2(m,3H), 4.5(m,1H), 5.1(d,1H), 5.3(d,1H), 5.7(m,1H), 7.6~7.7(m,4H), 7.8(t,1H), 8.0(m,3H), 8.1(d,1H), 8.3(d,1H)
실시예 16. 화합물
16
의 합성
a) 화합물 16a 의 합성
N-t-부톡시카보닐-3-메틸-3-아미노부티릭산(1.9 g), HOBT(1.6 g), EDAC(2.7 g) 및 트리에틸아민(3.3 mL)을 디클로로메탄(40.0 mL)에 녹이고, 4-트랜스-(2-페닐퀴놀린-4-일)옥시-L-프롤린 메틸 에스테르 염산염(3.0 g)을 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 증류수와 포화 탄산나트륨 수용액으로 수회 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 미황색의 액상 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 백색 고형의 목적화합물 16a
(3.5 g)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.4(s+d,15H), 2.7(m,3H), 3.8(s,3H), 4.1(m,2H), 4.7(t,1H), 5.3(m,2H), 7.0(s,1H), 7.5(m,4H), 7.7(t,1H), 8.1(m,4H)
b) 화합물 16b 의 합성
화합물 16a (3.4 g)를 테트라하이드로퓨란(20.0 mL)과 증류수(10.0 mL)의 혼합용액에 녹이고 수산화리튬(0.8 g)을 가한 후 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하고 수용액을 1N 염산으로 산성화한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 백색 고형의 목적화합물 16b (2.8 g)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.0(d,6H), 1.1(s,9H), 2.1(m,1H), 2.3(m,2H), 2.5(m,2H), 3.8(d,1H), 4.0(d,1H), 4.3(t,1H), 5.7(s,1H), 7.5(m,3H), 7.6(m,2H), 7.8(m,1H), 8.1(m,3H), 8.2(m,1H)
c) 화합물 16c 의 합성
화합물 16b (2.8 g), HOBT(1.1 g), EDAC(1.8 g) 및 트리에틸아민(2.2 mL)을 디클로로메탄(30.0 mL)에 녹이고 1-아미노-1-시클로프로판카복실산 메틸 에스테르 염산염(0.9 g)을 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 증류수와 포화 탄산나트륨 수용액으로 수회 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 미황색의 액상 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 이용 정제하여 백색 고형의 목적화합물 16c (2.8 g)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.39(m,2H), 1.40(m,6H), 1.43(s,9H), 1.60~1.55(m,2H), 2.35(m,1H), 2.65(d,1h), 280(d,1h), 3.10(m,1H), 3.65(s,1H), 4.05(d,2H), 4.90(m,1H), 5.30(s,1H), 5.45(m,1H), 7.20(s,1H), 7.50(m,4H), 7.70(t,1H), 8.10(m,4H)
d) 화합물 16d 의 합성
화합물 16c (2.0 g)를 에틸아세테이트(20.0 mL)에 녹이고 염산 가스를 과량 가한 후 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축하여 얻은 잔사를 에틸에테로 수회 세척하고 감압하에서 건조하여 백색 고형의 목적화합물 16d (2.0 g)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.25(m,2H), 1.45(s,6H), 1.55(m,2H), 2.65(m,1H), 2.90~2.75(m,2H), 3.70(s,3H), 4.30(s,1H), 4.95~4.75(m,2H), 6.00~5.90(m,1H), 7.75(m,4H), 7.90(t,1H), 8.10(m,3H), 8.30(m,1H), 8.50(d,1H)
e) 화합물 16 의 합성
화합물 16d (50 mg)와 트리에틸아민(10 mL)을 디클로로메탄( 1.0 mL)에 녹이고 t-부틸아세틸 클로라이드(10 uL)를 가한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 미황색의 반고형 화합물을 얻었다. 잔사를 테트라하이드로퓨란(1.0 mL)에 녹이고 1N 수산화리튬 수용액(0.5 mL)을 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 1N 염산으로 산성화하고 아세토니트릴로 추출한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 얻어진 백색 고형의 목적화합물 16 (7.4 mg)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD) δ 0.9(s,9H), 1.0(m,2H), 1.1(d,6H), 1.5(m,2H), 1.8(m,2H), 2.2(m,1H), 2.4(m,2H), 3.2(d,1H), 3.9(t,1H), 4.2(m,2H), 4.9(t,1H), 7.6(m,4H), 7.9(m,1H), 8.1(m,4H), 8.2(d,1H)
| 화합물 | R6 | 화합물 | R6 |
| 17 |
 |
22 |
 |
| 18 |
 |
23 |
 |
| 19 |
 |
24 |
 |
| 20 |
 |
25 |
 |
| 21 |
 |
|
실시예 17. 화합물
17
의 합성
t-부틸아세틸 클로라이드 대신에 싸이클로펜틸아세틸 클로라이들를 사용하는것을 제외하고는 실시예 16 단계 e)의 화합물 16 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.1(m,2H), 1.4(d,6H), 1.5-1.7(m,8H), 2.0(m,4H), 2.3(d,1H), 2.6(d,2H), 2.8(m,1H), 3.1(d,1H), 4.2(m,2H), 4.7(d,1H), 4.9(t,1H), 7.8(m,4H), 7.9(t,1H), 8.1(m,3H), 8.2(d,1H), 8.4(d,1H)
실시예 18. 화합물
18
의 합성
t-부틸아세틸 클로라이드 대신에 벤질옥시아세틸 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16 단계 e)의 화합물 16 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화 합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.2(m,2H), 1.4(d,6H), 1.6(m,2H), 2.5(m,2H), 2.8-2.9(m,3H), 3.8(m,2H), 4.2(m,1H), 4.5(s,2H), 4.9(t,1H), 7.1-7.3(m,5H), 7.7(m,4H), 7.8(t,1H), 8.1(m,3H), 8.2(m,1H), 8.4(d,1H)
실시예 19. 화합물
19
의 합성
t-부틸아세틸 클로라이드 대신에 부티릴 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16 단계 e)의 화합물 16 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 0.9(t,3H), 1.1(m,2H), 1.4(d,6H), 1.6(m,2H), 2.0(m,2H), 2.6(m,2H), 2.8(m,1H), 3.0(d,2H), 4.2(m,1H), 4.4(d,1H), 4.7(t,1H), 7.7(m,4H), 7.9(t,1H), 8.1(m,3H), 8.3(d,1H), 8.4(d,1H)
실시예 20. 화합물
20
의 합성
t-부틸아세틸 클로라이드 대신에 벤젠설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16 단계 e)의 화합물 16 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.2(d,6H), 1.5(m,2H), 1.6(m,2H), 2.5(m,2H), 2.8(m,3H), 4.2(m,1H), 4.4(d,1h), 4.7(t,1H), 7.5(m,3H), 7.7(m,6H), 7.9(d,1H), 8.1(m,3H), 8.2(d,1H), 8.5(d,1H)
실시예 21. 화합물
21
의 합성
t-부틸아세틸 클로라이드 대신에 2-페닐 에텐설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16 단계 e)의 화합물 16 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.1(m,2H), 1.4(d,6H), 1.5(m,2H), 2.7-2.8(m,4H), 4.0(m,1H), 4.1(m,2H), 4.6(t,1H), 7.0(d,1H), 7.3(m,6H), 7.6(m,5H), 7.7(m,1H), 8.1(m,3H)
실시예 22. 화합물
22
의 합성
t-부틸아세틸 클로라이드 대신에 4-t-부틸 벤젠설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16 단계 e)의 화합물 16 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.2(s,6H), 1.3(s,9H), 1.5(m,2H), 1.6(m,2H), 2.25(d,1H), 2.7(m,1H), 2.8-2.9(m,3H), 4.3(d,1H), 4.5(d,1H), 4.7(t,1H), 7.5(d,2H), 7.6(d,1H), 7.7-7.8(m,6H), 8.1(m,3H), 8.2(d,1H), 8.4(d,1H)
실시예 23. 화합물
23
의 합성
t-부틸아세틸 클로라이드 대신에 프로판-1-설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16 단계 e)의 화합물 16 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 0.9-1.0(m,3H), 1.0(m,2H), 1.3(d,6H), 1.7(m,2H), 1.8(m,2H), 2.0(m,2H), 2.5(m,1H), 2.7(m,2H), 2.9(m,2H), 3.9(m,1H), 4.2(m,1H), 4.6(t,1H0, 7.4(m,1H), 7.6(m,4H), 7.8(m,1H), 8.0-8.2(m,4H)
실시예 24. 화합물
24
의 합성
t-부틸아세틸 클로라이드 대신에 이소프로필 카바모일 클로라이드 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16 단계 e)의 화합물 16 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.1(m,6H), 1.4(d,6H), 1.6(m,4H), 1.3(m,1H), 1.7(m,2H), 1.8(d,2H), 3.5(d,1H), 3.8(m,1H), 4.0(d,1H), 4.7(m,1H), 7.5(m,4H), 7.8(m,1H), 8.1(m,3H), 8.2(d,1H), 8.5(d,1H)
실시예 25. 화합물
25
의 합성
t-부틸아세틸 클로라이드 대신에 이소프로필 티오카바모일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16 단계 e)의 화합물 16 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.2(m,6H), 1.5(d,6H), 1.6(m,4H), 1.3(m,1H), 1.7(m,2H), 1.8(d,2H), 3.5(d,1H), 3.8(m,1H), 4.0(d,1H), 4.7(m,1H), 7.7(m,4H), 7.8(m,1H), 8.1(m,3H), 8.2(d,1H), 8.5(d,1H)
실시예 26. 화합물
26
의 합성
a) 화합물 26a 의 합성
화합물 1c (200 mg), HOBT (153 mg), EDAC (217 mg) 및 N-t-부톡시카보닐-L-호모프롤린(191 mg)을 디클로로메탄(3.0 mL)에 녹이고 트리에틸아민(263 uL)을 가한 후 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 26a (216 mg)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.44-1.46(m, 9H), 1.81-1.89(m, 4H), 2.10-2.16(m, 1H), 2.20-2.24(m, 2H), 2.35-2.45(m, 1H), 2.71-2.96(m, 2H), 3.34(m, 3H), 3.64(s, 2H), 3.65-3.67(m, 3H), 3.80-3.83(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.65-4.67(m, 1H), 5.27(m, 1H)
b) 화합물 26b 의 합성
화합물 26a (56 mg), 트리페닐포스핀(51 mg) 및 4-하이드록시아크리딘(30 mg)을 테트라하이드로퓨란(1.0 mL)에 녹이고 디이소프로필 아조디카복실레이트(51 uL)를 가한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 26b (61 mg)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.43-1.49(m, 9H), 1.81-1.87(m, 4H), 2.10-2.17(m, 1H), 2.21-2.33(m, 2H), 2.40-2.57(m, 1H), 2.70-2.92(m, 2H), 3.33-3.34(m, 3H), 3.64-3.66(m, 3H), 3.71-3.80(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.63(m, 1H), 5.03(m, 1H), 5.23-5.27(m, 1H), 5.50-5.60(m, 1H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.55-7.60(m, 2H), 7.78-7.80(m, 1H), 8.01(m, 2H), 8.30(m, 1H)
c) 화합물 26 의 합성
화합물 26b (61 mg)를 테트라하이드로퓨란(1.0 mL)에 녹이고 1N 수산화리튬 수용액(1.0 mL)을 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 디에틸에테르로 세척하고 1N 염산으로 산성화한 후 아세토니트릴로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 백색 고형의 목적화합물 26 (17 mg)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.14-1.28(m, 4H), 1.45-1.46(m, 9H), 1.67-1.87(m, 4H), 2.29-2.48(m, 2H), 2.80-2.85(m, 2H), 3.32-3.35(m, 1H), 3.58-3.61(m, 1H), 3.78-3.81(m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.36-4.37(m, 2H), 4.95-4.97(m, 1H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.64-7.68(m, 4H), 7.87-7.90(m, 1H), 8.14(d, 1H), 8.29-8.31(m, 1H)
실시예 27. 화합물
27
의 합성
a) 화합물 27a 의 합성
화합물 26b (149 mg)를 에틸아세테이트(10.0 mL)에 녹이고 염산 가스를 과량 가한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 얻은 잔사를 에틸 에테르로 수회 세척한 후 감압 건조하여 백색 고형의 목적화합물 27a (123 mg)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ1.21-1.30(m, 4H), 1.80-1.90(m, 2H), 2.24-2.68(m, 4H), 3.19(m, 2H), 3.40-3.49(m, 2H), 3.62(s, 3H), 3.70-3.3.85(m, 1H), 4.10-4.13(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.77(m, 1H), 5.03(m, 1H), 5.28(m, 1H), 5.44(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.85(m, 1H), 8.34(m, 1H), 8.75(m, 1H), 8.92-9.05(m, 2H), 9.32(m, 1H)
b) 화합물 27b 의 합성
화합물 27a (30 mg)를 디클로로메탄에 녹이고 엠버라이트 IRA-67 (300 mg)과 2-티오펜아세틸 클로라이드(20 uL)를 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물 중 불용성 물질을 여과하여 제거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 미황색 고형 목적화합물 27b (15 mg)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.25-1.27(m, 4H), 1.80-1.91(m, 3H), 2.34(m, 1H), 2.54(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.57-3.60(m, 1H), 3.63-3.64(m, 1H), 3.69(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.83-3.89(m, 1H), 4.38(m, 1H), 4.68(m, 1H), 4.96(m, 2H), 5.45(m, 1H), 6.89-6.95(m, 4H), 7.21-7.27(m, 3H), 7.66(m, 1H), 7.90(m, 1H), 8.13-8.15(m, 1H), 8.28(m, 1H)
c) 화합물 27 의 합성
화합물 27b (15 mg)를 테트라하이드로퓨란(1.0 mL)에 녹이고 1N 수산화리튬 수용액(1.0 mL)을 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 1N 염산으로 산성화하고 아세토니트릴로 추출하여 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 미황색 고형 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 미황색 고형의 목적화합물 27 (3.0 mg)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.25-1.34(m, 4H), 1.81-2.00(m, 3H), 2.36(m, 1H), 2.48-2.50(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.78-3.81(m, 1H), 3.83-3.86(m, 2H), 4.20-4.22(m, 1H), 4.45(m, 1H), 4.68(m, 1H), 4.90-4.98(m, 2H), 5.46(m, 1H), 6.89-6.95(m, 3H), 7.22-7.28(m, 2H), 7.66-7.68(m, 3H), 7.84(m, 1H), 8.13-8.15(m, 1H), 8.30-8.31(m, 1H)
실시예 28. 화합물
28
의 합성
a) 화합물 28a 의 합성
2-티오펜아세틸 클로라이드 대신에 싸이클로펜틸 아세틸 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27 단계 b)의 화합물 27b 의 합성과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.26-1.27(m, 4H), 1.50-1.58(m, 8H), 2.15-2.38(m, 6H), 2.53(m, 2H), 2.81(m, 1H), 2.98(m, 1H), 3.41-3.49(m, 2H), 3.69(s, 3H), 4.22-4.25(m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.70(m, 1H),. 4.96-4.98(m, 2H), 5.49(m, 1H), 7.29-7.32(m, 1H), 7.65-7.76(m, 4H), 7.89(t, 1H), 8.15(d, 1H), 8.30(d, 1H)
b) 화합물 28 의 합성
화합물 28a 를 실시예 27 단계 c)의 화합물 27 의 합성과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.26-1.28(m, 4H), 1.50-1.58(m, 8H), 2.23-2.36(m, 5H), 2.48(t, 1H), 2.77(m, 1H), 2.97(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.56(t, 2H), 3.79(t, 1H), 4.23(m, 2H), 4.36(m, 1H), 4.96-4.99(m, 2H), 5.49(m, 1H), 7.27-7.29(m, 1H), 7.64-7.72(m, 4H), 7.86-7.88(m, 1H), 8.14(d, 1H), 8.29(d, 1H)
실시예 29. 화합물
29
의 합성
a) 화합물 29a 의 합성
2-티오펜아세틸 클로라이드 대신에 페닐아세틸 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27 단계 b)의 화합물 27b 의 합성과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.18-1.28(m, 4H), 2.27-2.38(m, 2H), 2.53-2.55(m, 1H), 2.81-2.86(m, 1H), 2.97-3.00(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.59(s, 3H), 3.61-3.69(m, 4H), 3.73-3.85(m, 1H), 4.08(m, 1H), 4.20-4.36(m, 1H), 4.40-4.45(m, 1H), 4.68(m, 1H), 4.95-4.97(m, 2H), 5.43(m, 1H), 7.15-7.32(m, 8H), 7.68(m, 2H), 7.90(m, 1H), 8.16(m, 1H), 8.28(m, 1H)
b) 화합물 29 의 합성
화합물 29a 를 실시예 27 단계 c)의 화합물 27 의 합성과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.25-1.28(m, 4H), 2.30-2.32(m, 1H), 2.48(t, 1H), 2.57(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.97(m, 1H), 3.47(m, 2H), 3.57(m, 1H), 3.64-3.65(m, 2H), 3.80(t, 1H), 3.99-4.04(m, 1H), 4.16-4.20(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.86-5.00(m, 2H), 5.43(m, 1H), 7.18-7.30(m, 7H), 7.66-7.88(m, 4H), 8.13-8.15(m, 1H), 8.28-8.30(m, 1H)
실시예 30. 화합물
30
의 합성
a) 화합물 30a 의 합성
2-티오펜아세틸 클로라이드 대신에 부티릴 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27 단계 b)의 화합물 27b 의 합성과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 0.95(s, 3H), 1.26-1.28(m, 4H), 1.59-1.65(m, 2H), 2.03(m, 4H), 2.24-2.31(m, 2H), 2.48-2.63(m, 2H), 2.70-2.74(m, 1H), 2.98(m, 1H), 3.40-3.55(m, 2H), 3.67(s, 3H), 4.36-4.42(m, 2H), 4.68(m, 1H), 4.95-4.97(m, 2H), 5.51(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.69-7.72(m, 3H), 7.92-7.94(m, 1H), 8.18-8.20(m, 1H), 8.32-8.34(m, 1H), 8.79-8.81(m, 1H)
b) 화합물 30 의 합성
화합물 30a 를 실시예 27 단계 c)의 화합물 27 의 합성과 동일한 방법으로 목적화합물을 합성하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 0.93(m, 3H), 1.26-1.34(m, 4H), 1.59-1.61(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.93(m, 1H), 2.03(m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.34-2.38(m, 1H), 2.47-2.50(m, 1H), 2.56(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.96(m, 1H), 3.56-3.59(1H), 3.78-3.81(m, 1H), 4.21-4.39(m, 2H), 4.67(m, 1H), 4.92-4.98(m, 2H), 5.50(m, 1H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.65-7.68(m, 3H), 7.87-7.91(m, 1H), 8.14-8.16(m, 1H), 8.29-8.31(m, 1H)
실시예 31. 화합물
31
의 합성
a) 화합물 6a 의 합성
화합물 11d (40 mg)와 N-메틸-N-t-부톡시카보닐-3-다이메틸-3-아미노부티릭산 (17 mg)을 디클로로메탄(2.0 mL)에 녹이고 HOBT(16 mg), EDAC(23 mg) 및 트리에틸아민(22 uL)을 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 이용 정제하여 무색 액상의 목적화합물 6a (40 mg)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.2(t, 3H), 1.4-1.5(m, 18H), 1.8(m, 1H), 2.2(m, 1H), 2.4(m, 1H), 2.6-2.8(m, 2H), 3.1(m, 1H), 4.1(d, 1H), 4.2(q, 2H), 4.9(m, 1H), 5.1(m, 1H), 5.3(m, 1H), 5.5(m, 1H), 5.8(m, 1H), 7.2(s, 1H), 7.4-7.6(m, 4H), 7.7(m, 1H), 8.0-8.2(m, 4H)
b) 화합물 31 의 합성
화합물 6a (40 mg)를 테트라하이드로퓨란(2.0 mL)에 녹이고 1N 수산화리튬 수용액(2.0 mL)을 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하고 얻은 수용액층을 1N 염산으로 산성화하였다. 아세토니트릴로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 백색 고형의 목적화합물 31 (25 mg)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.1-1.5(m, 15H), 1.7(m, 1H), 1.9(s, 3H), 2.1(m, 1H), 2.6(m, 2H), 2.7(m, 1H), 2.9(m, 1H), 3.5(m, 1H), 4.2(m, 1H), 4.6(m, 1H), 5.0(m, 1H), 5.2(m, 1H), 6.0(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.5(m, 4H), 7.6(t, 1H), 8.0-8.2(m, 4H)
실시예 32. 화합물
32
의 합성
a) 화합물 32a 의 합성
7-메톡시-2-페닐-4-하이드록시퀴놀린(0.5g), 시스-4-하이드록시-N-t-부톡시카보닐-L-프롤린 메틸 에스테르(0.6 g) 및 트리페닐포스핀(0.7 g)을 무수 테트라하이드로퓨란(10.0 mL)에 녹이고 디에틸 아조디카복실레이트(0.49 g)를 가한 후 10분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 에틸아세테이트에 녹이고 증류수와 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 32a 를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.00(m, 3H), 7.50(m, 4H), 7.15(dd, 1H), 6.95(s, 1H), 5.30(m, 1H), 4.60-4.50(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.75(s, 3H), 2.75(m, 1H), 2.40(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.45(s, 9H)
b) 화합물 32b 의 합성
화합물 32a (3.0 g)를 티트라하이드로퓨란(50.0 mL)에 녹이고 1N 수산화리튬 수용액(32.0 mL)을 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하고 수용액층을 1N 염산으로 산성화하여 얻어진 고형 물질을 여과하고 에틸아세테이트로 수회 세척한 후 감압하에서 건조하여 백색 고형 목적화합물 32b (2.1 g)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.45(s, 9H), 2.51-2.57(m, 1H), 2.88-2.94(m, 1H), 3.90-3.94(dd, 1H), 4.02(d, 1H), 4.06(s, 3H), 4.55(t, 1H), 5.77(brs, 1H), 7.44-7.47(dd, 1H), 7.59-7.60(m, 2H), 7.71-7.73(m, 3H), 8.08(d, 2H), 8.29(t, 1H)
c) 화합물 32c 의 합성
화합물 32b (1.8 g), 1-아미노-1-시클로프로판카복실산 메틸 에스테르 염산염(0.6 g), HOBT (1.0 g) 및 EDAC (1.5 g)를 디클로로메탄(30.0 mL)에 녹이고 트리에틸아민(1.3 mL)을 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 증류수와 포화 탄산나트륨 수용액으로 수회 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 미황색 액상 물질을 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 백색 고형의 목적 화합물 32c (1.3 g)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.14-1.20(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.55-1.65(m, 2H), 2.33-2.60(m, 1H), 2.75-2.96(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.78-3.92(m, 2H), 3.96(s, 3H), 4.59(m, 1H), 5.36(m, 1H), 7.08(brs, 1H), 7.10-7.12(dd, 1H), 7.44-7.46(m, 2H), 7.50-7.52(m, 2H), 7.98(d, 1H), 8.06(d, 2H)
d) 화합물 32d 의 합성
화합물 32c (1.3 g)를 에틸아세테이트(20.0 mL)에 녹이고 염산 가스를 과량 가한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 얻은 잔사를 에틸 에테르로 수회 세척한 후 감압 건조하여 미황색 고형의 목적화합물 32d (1.1 g)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.21-1.24(m, 2H), 1.54-1.57(m, 2H), 2.66(m, 1H), 3.01(m, 1H), 3.47(q, 1H), 3.69(s, 3H), 3.98(m, 2H), 4.08(s, 3H), 4.72(m, 1H), 6.02(m, 1H), 7.49-7.52(dd, 1H), 7.60(m, 1H), 7.68(s, 1H), 7.74-7.79(m, 3H), 8.10(d, 2H), 8.50-8.52(m, 1H)
e) 화합물 32e 의 합성
화합물 32d (50 mg), N-t-부톡시카보닐-L-호모프롤린(25 mg), HOBT(20 mg), EDAC(29 mg) 및 트리에틸아민(35 uL)을 차례로 디클로로메탄(1.0 mL)에 녹이고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 증류수로 세척하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 32e (61 mg)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.15-1.16(m, 2H), 1.42(d, 9H), 1.76-1.79(m, 2H), 1.88-1.92(m, 1H), 2.13-2.27(m, 2H), 2.42(m, 1H), 2.68-2.72(m, 1H), 2.85-2.87(dd, 1H), 2.99-3.02(m, 1H), 3.12(d, 1H), 3.21-3.35(m, 3H), 3.41-3.45(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.99(m, 1H), 4.02-4.07(m, 1H), 4.84-4.86(m, 1H), 5.48-5.52(m, 1H), 7.09-7.14(m, 1H), 7.22-7.23(m, 1H), 7.46-7.50(m, 3H), 7.54-7.56(m, 1H), 7.93-8.03(m, 3H)
f) 화합물 32 의 합성
화합물 32e (61 mg)를 테트라하이드로퓨란(1.0 mL)에 녹이고 1N 수산화리튬 수용액(1.0 mL)을 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 1N 염산으로 산성화한 후 아세토니트릴로 추출하여 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 백색 고형의 목적화합물 32 (38 mg)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.11-1.21(m, 4H), 1.41(s, 9H), 1.52(m, 1H), 1.56-1.63(m, 1H), 1.79-1.87(m, 4H), 2.32-2.38(m, 1H), 2.65-2.69(m, 1H), 2.80-2.85(m, 1H), 2.92-3.00(m, 1H), 4.06(s, 3H), 4.14-4.16(m, 1H), 4.27(m, 2H), 4.63(m, 1H), 5.88(m, 1H), 7.44-7.46(m, 1H), 7.59-7.62(m, 1H), 7.71-7.77(m, 4H), 8.07-8.12(m, 2H), 8.30-8.32(m, 1H)
실시예 33. 화합물
33
의 합성
a) 화합물 33a 의 합성
N-t-부톡시카보닐-L-호모프롤린 대신에 N-t-부톡시카보닐-3-다이메틸-3-아미노부티릭산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 32 단계 e)의 화합물 32e 와 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.17-1.20(m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.42(s, 6H), 1.55-1.60(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.64(d, 1H), 2.82(d, 1H), 3.04(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.03(d, 2H), 4.89(q, 1H), 5.12(s, 1H), 5.42-5.47(m, 1H), 7.00(s, 1H), 7.08-7.11(dd, 1H), 7.44-7.53(m, 4H), 7.93-7.96(m, 1H), 8.01-8.05(m, 2H)
b) 화합물 33 의 합성
화합물 33a 를 실시예 32 단계 f)의 화합물 32 와 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.26-1.32(m, 6H), 1.34(s, 9H), 1.37(m, 4H), 2.61-2.70(m, 2H), 2.78-2.97(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.16-4.26(m, 1H), 4.34-4.37(m, 1H), 4.64(t, 1H), 5.86(m, 1H), 7.44-7.47(m, 1H), 7.55-7.57(m, 1H), 7.72-7.77(m, 4H), 8.09-8.11(m, 2H), 8.26-8.28(m, 1H)
실시예 34. 화합물
34
의 합성
a) 화합물 34a 의 합성
N-t-부톡시카보닐-L-호모프롤린 대신에 N-t-부톡시카보닐-3-아미노부티릭산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 32 단계 e)의 화합물 32e 와 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.20-1.24(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.52-1.63(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.56(m, 1H), 3.05(m, 1H), 3.46-3.48(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.90(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.98-4.00(m, 1H), 4.85-4.87(m, 1H), 5.34(m, 1H), 5.48(m, 1H), 7.08(s, 1H), 7.11-7.12(dd, 1H), 7.45-7.52(m, 4H), 7.95(d, 1H), 8.07-8.08(m, 2H)
b) 화합물 34 의 합성
화합물 34a 를 실시예 32 단계 f)의 화합물 32 와 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.15-1.28(m, 4H), 1.37(s, 9H), 1.50-1.60(m, 2H), 2.43-2.72(m, 4H), 2.78-2.83(m, 1H), 4.06(s, 3H), 4.18(m, 1H), 4.61(t, 1H), 5.86(m, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.58(m, 1H), 7.65(d, 1H), 7.73-7.75(m, 3H), 8.08-8.11(m, 2H), 8.32(d, 1H)
실시예 35. 화합물
35
의 합성
a) 화합물 35a 의 합성
N-t-부톡시카보닐-L-호모프롤린 대신에 N-t-부톡시카보닐-L-β-호모류신을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 32 단계 e)의 화합물 32e 와 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.89-0.92(m, 6H), 1.18-1.20(m, 2H), 1.42(d, 9H), 1.55(m, 3H), 1.65(m, 3H), 2.35-2.39(m, 1H), 2.45-2.50(m, 1H), 2.59-2.60(m, 1H), 3.03-3.06(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.99-4.03(m, 1H), 4.85-4.89(m, 1H), 5.10(m, 1H), 5.46(m, 1H), 7.09(s, 1H), 7.13(dd, 1H), 7.45-7.52(m, 4H), 7.96(d, 1H), 8.08(m, 2H)
b) 화합물 35 의 합성
화합물 35a 를 실시예 32 단계 f)의 화합물 32 와 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.17-1.28(m, 6H), 1.39(d, 9H), 1.54-1.64(m, 4H), 2.32-2.41(m, 1H), 2.51(M, 2H), 2.60-2.69(m, 2H), 2.77-2.83(m, 1H), 3.87-3.99(m, 2H), 4.06(s, 3H), 4.21-4.23(m, 2H), 4.60(t, 1H), 5.86(m, 1H), 7.42-7.45(m, 1H), 7.58-7.59(m, 1H), 7.60(d, 1H), 7.70-7.79(m, 3H), 8.07-8.12(m, 2H), 8.29-8.39(m, 1H)
실시예 36. 화합물
36
의 합성
a) 화합물 36a 의 합성
1-BOC-4(R)-(2-페닐-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시-L-프롤린(8.4 g)을 디클로로메탄(100.0 mL)에 현탁하고 1-아미노-2-비닐-시클로프로판-1-카복실산 에틸 에스테르 염산염(3.5 g), HOBT(3.7 g), EDAC(5.2 g) 및 트리에틸아민(5.0 mL)을 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액과 증류수로 수회 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 미황색의 무정형 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 미황색의 목적화합물 36a (7.0 g)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.2(t,3H), 1.4(s,9H), 1.5(m,2H), 1.9(m,1H), 2.3(m,1H), 2.5~2.7(m,2H), 3.8(m,1H), 4.0(s,3H), 4.2(m,2H), 5.2(d,1H), 5.3(d,1H), 5.8(m,1H), 7.0(m,1H), 7.1(d,1H), 7.5(m,4H), 7.7(m,1H), 8.0(d,1H), 8.2(d,1H)
b) 화합물 36b 의 합성
화합물 36a (2.0 g)를 에틸아세테이트(20.0 mL)에 녹이고 염산가스를 과량 가한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 농축하여 얻 어진 잔사를 에틸에테르로 수회 세척하고 감압하에서 건조하여 백색 고형의 목적화합물 36b (1.5 g)를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.5(d, 1H), 8.6(d, 1H), 8.55(d, 1H), 8.20(d, 2H), 8.15(t, 1H), 7.95(d, 1H), 7.90(t, 1H), 7.75(m, 3H), 6.10(s, 1H), 5.65(m, 1H), 5.25(dd, 1H), 5.10(dd, 1H), 4.55(m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.85(m, 2H), 3.00(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.40(m, 1H), 1.15(t, 3H)
c) 화합물 36c 의 합성
화합물 36b (100 mg), N-t-부톡시카보닐-3-메틸부티릭산(43 mg), HOBT(36 mg), EDAC(52 mg) 트리에틸아민(75 uL)을 차례로 디클로로메탄(2.0 mL)에 녹이고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 포화 탄산나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 백색 고형의 목적화합물 36c (78 mg)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.22-1.28(m, 3H), 1.40(s, 9H), 1.43-1.44(m, 3H), 1.49-1.54(m, 1H), 1.61(brs, 6H), 1.83-1.91(m, 1H), 2.15-2.18(m, 1H), 2.34-2.39(m, 1H), 2.65-2.68(m, 1H), 2.75-2.84(m, 1H), 2.99-3.04(m, 1H), 3.96(s, 3H), 4.03-4.04(m, 1H), 4.09-4.18(m, 2H), 4.85-4.92(m, 1H), 5.12-5.17(m, 1H), 5.28-5.36(m, 1H), 5.42-5.46(m, 1H), 5.70-5.77(m, 1H), 7.07(s, 1H), 7.09-7.13(dd, 1H), 7.44-7.55(m, 4H), 7.92-7.96(m, 1H), 8.06-8.09(m, 2H)
d) 화합물 36 의 합성
화합물 36c (78 mg)를 테트라하이드로퓨란(1.0 mL)에 녹이고 1N 수산화리튬 수용액(1.0 mL)을 가한 후 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 1N 염산으로 산성화하여 아세토니트릴로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 백색 고형의 목적화합물 36 (29 mg)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.27-1.28(m, 2H), 1.34(s, 9H), 1.35-1.38(m, 1H), 1.50-1.51(m, 1H), 1.98(s, 6H), 2.24-2.27(m, 1H), 2.56-2.66(m, 2H), 2.77-2.94(m, 2H), 4.03(s, 3H), 4.14-4.32(m, 2H), 4.63(t, 1H), 5.08-5.13(m, 1H), 5.28-5.34(m, 1H), 5.70-5.84(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.53-7.57(m, 2H), 7.69- 7.71(m, 3H), 8.09-8.11(m, 2H), 8.20(m, 1H)
실시예 37. 화합물
37
의 합성
a) 화합물 37a 의 합성
화합물 11d (40 mg)와 N-t-부톡시카보닐-3-메틸-3-아미노 부티릭산(17mg)을 디클로메탄(2.0 mL)에 녹이고 HOBT(16 mg), EDAC(23 mg), 트리에틸아민(22 uL)을 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 무색 액상의 목적화합물 37a (33 mg)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.2(m, 7H), 1.4(s, 9H), 1.5(m, 1H), 1.7-1.9(m, 2H), 2.2(m, 1H), 2.4(m, 2H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 4.0-4.2(m, 4H), 4.8(m, 1H), 5.1(m, 1H), 5.3(m, 1H), 5.5(m, 1H), 5.7(m, 1H), 7.2(s, 1H), 7.3-7.5(m, 4H), 7.7(m, 1H), 8.1(m, 4H)
b) 화합물 37 의 합성
화합물 37a (33 mg)를 테트라하이드로퓨란(2.0 mL)에 녹이고 1N 수산화리튬 수용액(2.0 mL)을 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거한 후 얻어진 수용액층을 1N 염산으로 산성화하였다. 아세토니트릴로 추출하여 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 백색 고형의 목적화합물 37 (10 mg)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.1(m, 3H), 1.2-1.4(m, 11H), 1.8(m, 1H), 2.1(m, 1H), 2.4-2.7(m, 3H), 4.0(m, 1H), 4.2(m, 2H), 4.6(m, 1H), 5.1(m, 1H), 5.3(m, 1H), 5.7(m, 1H), 5.9(m, 1H), 7.3-7.6(m, 5H), 7.7(t, 1H), 8.0-8.2(m, 4H)
실시예 38. 화합물
38
의 합성
a) 화합물 38a 의 합성
N-t-부톡시카보닐-L-호모프롤린(2.5 g), HOBT(186 g), EDAC(2.6 g) 및 트리에틸아민(3.2 mL)을 디클로로메탄(50.0 mL)에 녹이고, 4-트랜스-(2-페닐퀴놀린-4-일)옥시-L-프롤린 메틸 에스테르 염산염(2.5 g)을 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 증류수와 포화 탄산나트륨 수용액으로 수회 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 미황색의 액상 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 이용 정제하여 백색 고형의 목적화합물 38a (4.8 g)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.5(s,9H), 1.9-2.0(m,3H), 2.1(m,2H), 2.2(m,1H), 2.4(m,1H), 2.8(m,1H), 3.0(m,1H), 3.3(m,2H), 3.8(s,3H), 4.2(m,3H), 4.7(m,1H), 7.0(m,1H), 4.4(m,4H), 4.7(m,1H), 8.0(m,4H)
b) 화합물 38b 의 합성
화합물 38a (4.8 g)를 테트라하이드로퓨란(100.0 mL)에 녹이고 1N 수산화리튬 수용액(30.0 mL)을 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거하여 얻은 수용액층을 2N 염산으로 산성화하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 추출하여 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 백색 고형의 잔사를 얻었다. 잔사를 에틸 에테르로 수회 세척하고 감압하에서 건조하여 백색 고형의 목적화합물 38b (4.0 g)를 얻었다. 건조하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.2(s,9H), 1.4(m,2H), 1.6(m,2H), 2.2(m,2H), 2.25(m,2H), 2.9(m,2H), 3.8(m,3H), 3.9(m,1H), 4.3(m,1H), 7.4(m,3H), 7.5(m,1H), 7.7(t,1H0, 7.9(d,2H), 8.0(d,1H), 8.2(m,1H)
c) 화합물 38c 의 합성
화합물 38b (3.0 g), HOBT(1.1 g), EDAC(1.5 g) 및 트리에틸아민(1.9 mL)을 디클로로메탄(50.0 mL)에 녹이고 2-비닐-1-아미노시클로프로판-1-카복실산 메틸 에스테르 염산염(1.0 g)을 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 증류수, 포화 탄산나트륨과 소금물로 수회 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 미황색의 액상 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 백색 고형의 목적화합물 38c (3.2 g)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.2(t,3H), 1.5(s,9H), 1.8(m,2H), 1.9(m,2H), 2.1-2.2(m,3H), 2.7(m,1H), 2.9(m,1H), 3.0(m,1H), 3.2(m,2H), 3.9(m,2H), 4.1-4.2(m,4H), 5.1(m,2H), 5.2(m,1H), 5.3(m,1H), 5.7(m,1H), 7.0(d,1H), 7.3(m,4H), 7.7(d,1H), 7.9~8.0(m,4H)
d) 화합물 38d 의 합성
화합물 38c (2.2 g)를 에틸아세테이트(30.0 mL)에 녹이고 염산 가스를 과량 가한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축하여 얻은 잔사를 에틸에테르로 수회 세척한 후 감압하에서 건조하여 미황색 고형의 목적화합물 38d (2.0 g)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.2(m, 4H), 1.5(m, 1H), 1.8(m, 3H), 2.0(m, 1H), 2.1-2.3(m, 4H), 2.6(m, 1H), 2.9(m, 2H), 3.1(d, 1H), 3.9(m, 1H), 4.1-4.2(m, 4H), 4.7(m, 1H), 5.1(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.6-5.8(m, 2H), 5.9(s, 1H), 7.7-7.8(m, 5H), 7.9(t, 1H), 8.1(m, 3H), 8.2(m, 1H), 8.4(d, 1H)
e) 화합물 38 의 합성
화합물 38d (30 mg)를 디클로로메탄(2.0 mL)에 녹이고 t-부틸아세틸클로라이드(20 uL)를 가한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 반고형상의 물질(20 mg)을 얻었다. 얻어진 화합물을 테트라하이드로퓨란(2.0 mL)에 녹이고 1N 수산화리튬 수용액 (2.0 mL)을 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 1N 염산으로 산성화한 후 아세토니트릴로 추출하여 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 백색 고형의 목적화합물 38 (5 mg)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.4(m, 1H), 1.6(m, 1H), 1.7(m, 1H), 1.9(m, 1H), 2.2(m, 1H), 2.3(m, 1H), 2.4(t, 1H), 2.5(m, 1H), 2.8(m, 1H), 3.3(d, 1H), 3.4(d, 1H), 4.2(m, 1H), 4.7(m, 3H), 5.1(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.7(m, 1H), 5.8(s, 1H), 7.2(m, 4H), 7.3(m, 1H), 7.7(m, 5H), 8.1(m, 3H), 8.2(d, 1H), 8.4(m, 1H)
t-부틸아세틸 클로라이드 대신에 하기 표 1의 R6의 시약을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 38 단계 e)의 화합물 38 과 동일한 방법으로 합성하여 목적화합물을 얻었다.
| 실시예 | 화합물번호 | R6 | 1N NMR spectra (CD3OD) |
| 39 | 39 |
 |
1.4(m, 2H), 1.6(d, 1H), 1.7-1.8(m, 3H), 2.0(m, 2H), 2.1(m, 2H), 2.6(m, 1H), 2.9(m, 1H), 3.4(m, 1H), 4.3-4.4(m, 2H), 4.6(m, 1H), 5.1(d, 2H), 5.3(d, 2H), 5.8(m, 2H), 6.9(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.6(m, 6H), 7.8(m, 2H), 8.1(m, 4H), 8.3(m, 1H) |
| 40 | 40 |
 |
1.3(m, 1H), 1.5(m, 2H), 1.7-1.8(m, 2H), 1.9(m, 2H), 2.1-2.2(m, 3H), 2.6(m, 1H), 2.8(m, 1H), 3.0(m, 1H), 3.4(m, 1H), 3.6(m, 1H), 3.8(s, 3H), 4.3(m, 1H), 4.5(m, 1H), 5.1(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.8(m, 2H), 6.9(m, 1H), 7.0(m, 3H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.7(m, 3H), 7.9(m, 3H), 8.1(m, 2H), 8.3(m, 1H) |
| 41 | 41 |
 |
1.4(m, 2H), 1.7(m, 2H), 1.9(m, 2H), 2.1-2.2(m, 2H), 2.4(m, 1H), 2.6(m, 2H), 2.8(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.3(m, 1H), 4.7(m, 1H), 5.1(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.8(m, 2H), 7.4-7.5(m, 5H), 7.6(m, 8H), 7.9(m, 2H), 8.1(m, 4H), 8.3(m, 1H) |
| 42 | 42 |
 |
1.3(m, 2H), 1.7(m, 2H), 1.9(m, 2H), 2.1(m, 1H), 2.2(m, 1H), 2.3(m, 1H), 2.5(m, 1H), 2.7-2.9(m, 2H), 3.5(m, 2H), 4.1(m, 1H), 4.3(m, 2H), 4.6(m, 1H), 5.1(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.7(m, 2H), 7.6(m, 5H), 7.9(m, 1H), 8.1(m, 3H), 8.3(m, 1H) |
| 43 | 43 |
 |
1.4(m, 11H), 1.7(m, 2H), 1.9(m, 2H), 2.1(m, 1H), 2.2(m, 1H), 2.4-2.6(m, 1H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.5(m, 2H), 4.3(m, 1H), 4.5(m, 1H), 5.1(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.7(m, 2H), 7.4-7.5(m, 5H), 7.6(m, 4H), 7.9(d, 2H), 8.1(m, 2H), 8.3(m, 1H) |
| 44 | 44 |
 |
0.9(m, 3H), 1.4(m, 1H), 1.5-1.6(m, 2H), 1.7(m, 2H), 1.9(m, 2H), 2.1(m, 1H), 2.2(m, 1H), 2.3(m, 2H), 2.6(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.9(m, 1H), 3.6(m, 2H), 4.3-4.4(m, 2H), 5.1(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.8(m, 2H), 7.2-7.4(m, 1H), 7.6-7.7(m, 4H), 8.0(m, 1H), 8.1-8.2(m, 2H), 8.3(d, 1H) |
| 45 | 45 |
 |
1.1(s, 6H), 1.2-1.3(m, 4H), 1.5(m, 1H), 1.7-1.9(m, 2H), 2.1-2.3(m, 3H), 2.6(m, 1H), 2.7-2.9(m, 2H), 3.5-3.6(m, 3H), 4.1(m, 1H), 4.3(m, 1H), 4.4(m, 2H), 4.6(m, 1H), 5.1(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.8(m, 3H), 7.5-7.6(m, 5H), 7.8(m, 1H), 8.1(m, 3H), 8.3(m, 1H) |
| 46 | 46 |
 |
1.4(m, 1H), 1.7-2.0(m, 8H), 2.1-2.3(m, 7H), 2.6(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.9(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.4(m, 2H), 3.9(m, 1H), 4.3(m, 2H), 5.1(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.8(m, 2H), 7.6(m, 5H), 8.0(m, 1H), 8.1-8.2(m, 3H), 8.3(m, 1H) |
| 47 | 47 |
 |
1.7-1.8(m, 4H), 1.9(m, 1H), 2.0(m, 1H), 2.1(m, 1H), 2.3(m, 3H), 2.6(m, 2H), 2.9(m, 3H), 3.5(m, 3H), 3.9(m, 2H), 4.3(m, 3H), 4.7(m, 1H), 5.1(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.8(m, 2H), 7.6(m, 5H), 7.9(m, 1H), 8.1(m, 3H), 8.3(m, 1H) |
| 실시예 | 화합물번호 | R6 | 1N NMR spectra (CD3OD) |
| 48 | 48 |
 |
1.4(m, 1H), 1.7-2.1(m, 10H), 2.3-2.5(m, 2H), 2.6-2.7(m, 7H), 2.8(m, 1H), 2.9(m, 1H), 3.5-3.6(m, 2H), 4.2-4.4(m, 2H), 4.6(m, 1H), 5.1(m, 1H), 5.3(m, 1H), 5.8(m, 2H), 7.7(m, 4H), 7.9(m, 1H), 8.1-8.2(m, 3H), 8.3(d, 1H), 8.4(d, 1H) |
| 49 | 49 |
 |
1.4(m, 3H), 1.7(m, 2H), 2.1(m, 3H), 2.4(m, 2H), 2.6(m, 2H), 2.7(m, 1H), 2.9(m, 2H), 3.6(m, 2H), 3.9(m, 1H), 4.3(m, 2H), 4.4(m, 1H), 4.6(m, 2H), 5.1(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.8(m, 2H), 6.9(m, 4H), 7.3(m, 3H), 7.6(m, 3H), 7.9(m, 1H), 8.1-8.2(m, 3H) |
| 50 | 50 |
 |
1.3-1.4(m, 1H), 1.7-2.0(m, 4H), 2.1-2.3(m, 2H), 2.6(m, 1H), 2.9(m, 1H), 3.5-3.7(m, 7H), 4.2-4.4(m, 3H), 5.1(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.7-5.8(m, 2H), 7.2-7.3(m, 7H), 7.7(m, 4H), 8.0(m, 1H), 8.1-8.2(m, 2H), 8.3(m, 1H) |
| 51 | 51 |
 |
1.3-1.5(m, 2H), 1.7-2.0(m, 10H), 2.1-2.3(m, 3H), 2.6-2.8(m, 2H), 2.9(m, 1H), 3.3-3.4(m, 6H), 3.9(m, 1H), 4.2(m, 2H), 5.1(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.8(m, 2H), 7.3(m, 1H), 7.6-7.7(m, 4H), 7.9(m, 1H), 8.1-8.2(m, 3H), 8.3(m, 1H) |
| 52 | 52 |
 |
1.2-1.3(m, 1H), 1.4-1.5(m, 1H), 1.7-2.3(m, 7H), 2.3-2.6(m, 2H), 2.8(m, 1H), 3.0-3.2(m, 1H), 3.8-4.0(m, 2H), 4.3(m, 1H), 4.5-4.6(m, 1H), 5.1(d, 1H), 5.3(m, 1H), 5.8(m, 2H), 7.1(m, 1H), 7.5-7.8(m, 7H), 8.1-8.2(m, 4H), 8.4(d, 1H) |
| 53 | 53 |
 |
1.2-1.4(m, 2H), 1.7-2.0(m, 5H), 2.1-2.5(m, 6H), 2.6-2.8(m, 2H), 3.1(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.4-3.5(m, 2H), 4.3(m, 1H), 4.5(m, 1H), 5.1(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.8(m, 2H), 7.2-7.6(m, 9H), 7.8-7.9(m, 2H), 8.1(m, 2H), 8.3(m, 1H) |
| 54 | 54 |
 |
1.3(m, 1H), 1.5(m, 1H), 1.8(m, 2H), 1.9-2.3(m, 5H), 2.6(m, 1H), 2.8(m, 1H), 3.0(m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.2(m, 1H), 4.7(m, 1H), 5.1(m, 1H), 5.3(m, 1H), 5.7-5.8(m, 2H), 7.7-7.8(m, 5H), 8.1-8.3(m, 4H), 8.4(m, 1H) |
| 55 | 55 |
 |
1.3-1.4(m, 3H), 1.7(m, 1H), 1.8-2.2(m, 9H), 2.5-2.7(m, 2H), 2.8(m, 1H), 3.0(m, 1H), 3.5(m, 2H), 4.3(m, 1H), 4.5(m, 1H), 5.1(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.8(m, 2H), 7.1-7.5(m, 5H), 7.6-7.7(m, 4H), 7.9(m, 1H), 8.1(m, 3H), 8.3(m, 1H) |
| 56 | 56 |
 |
1.1(m, 2H), 1.2-1.4(m, 4H), 1.6-1.8(m, 3H), 2.2-2.3(m, 4H), 2.5-2.7(m, 3H), 2.9-3.0(m, 3H), 3.5(m, 2H), 3.9(m, 1H), 4.2-4.3(m, 2H), 4.6(m, 1H), 5.1(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.8(m, 2H), 6.9(t, 2H), 7.1-7.4(m, 5H), 7.7-7.8(m, 4H), 7.9-8.3(m, 4H) |
| 57 | 57 |
 |
1.1-1.4(m, 7H), 1.6-2.1(m, 13H), 2.1-2.4(m, 4H), 2.7(m, 1H), 2.9(m, 2H), 3.4(m, 1H), 4.0-4.1(m, 1H), 4.3(m, 2H), 4.5(m, 1H), 5.1(m, 1H), 5.3(m, 1H), 5.8(m, 2H), 7.8(m, 4H), 7.9(m, 1H), 8.1(m, 3H), 8.2(m, 1H), 8.4(m, 1H) |
| 실시예 | 화합물번호 | R6 | 1N NMR spectra (CD3OD) |
| 58 | 58 |
 |
1.2-1.4(m, 3H), 1.5-1.9(m, 4H), 2.1-2.3(m, 4H), 2.7(m, 1H), 2.8-3.3(m, 3H), 3.9-4.0(m, 1H), 4.4-4.6(m, 2H), 5.1(m, 1H), 5.3(m, 1H), 5.8(m, 2H), 7.6-7.8(m, 10H), 7.9-8.2(m, 4H), 8.4(m, 1H) |
| 59 | 59 |
 |
1.2-1.4(m, 4H), 1.5-1.8(m, 4H), 2.1-2.3(m, 2H), 2.5-2.9(m, 3H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9-4.0(m, 1H), 4.5(m, 1H), 5.1(m, 1H), 5.3(m, 1H), 5.8(m, 2H), 7.5-7.8(m, 9H), 7.9(m, 2H), 8.1-8.2(m, 3H), 8.3(m, 1H) |
| 60 | 60 |
 |
1.2-1.6(m, 3H), 1.6-1.9(m, 5H), 2.1-2.3(m, 2H), 2.5-3.0(m, 4H), 3.1(m, 1H), 3.4(m, 1H), 3.8-4.0(m, 7H), 4.3-4.5(m, 2H), 5.1(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.8(m, 2H), 7.1-7.5(m, 4H), 7.6-7.7(m, 4H), 8.0(m, 1H), 8.1(m, 3H), 8.3(m, 1H) |
| 61 | 61 |
 |
1.2-1.4(m, 2H), 1.6-2.0(m, 8H), 2.6-2.8(m, 4H), 3.1(m, 1H), 4.0(m, 1H), 4.3(m, 1H), 5.1(m, 1H), 5.3(m, 1H), 5.8(m, 2H), 7.6-7.8(m, 5H), 8.0(m, 1H), 8.1(m, 2H), 8.2(m, 1H), 8.4(m, 1H) |
| 62 | 62 |
 |
1.0(m, 1H), 1.3-1.4(m, 2H), 1.7-1.9(m, 4H), 2.0-2.2(m, 2H), 2.5(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.8-3.1(m, 4H), 3.5(m, 1H), 4.2-4.4(m, 2H), 5.1(m, 1H), 5.3(m, 1H), 5.8(m, 2H), 7.7-7.9(m, 5H), 8.1(m, 3H), 8.2(m, 1H), 8.4(m, 1H) |
| 63 | 63 |
 |
1.2-1.5(m, 3H), 1.6-1.8(m, 4H), 2.2(m, 1H), 2.3(m, 1H), 2.5(m, 1H), 2.7(m, 2H), 3.0(m, 2H), 3.1(m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.7(m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.1(m, 1H), 4.5(m, 1H), 4.7(m, 1H), 5.1(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.8(m, 2H), 7.5-7.7(m, 8H), 7.9-8.2(m, 5H), 8.4(m, 2H), 8.9(m, 1H) |
| 64 | 64 |
 |
1.2-1.5(m, 3H), 1.6-1.8(m, 2H), 1.8-2.0(m, 2H), 2.1-2.3(m, 2H), 2.6(m, 1H), 2.8-2.9(m, 2H), 3.9-4.1(m, 2H), 4.8(m, 1H), 5.1(m, 1H), 5.3(m, 1H), 5.8(m, 2H), 7.7-7.9(m, 5H), 8.1(m, 3H), 8.2(m, 1H), 8.4(m, 1H) |
| 65 | 65 |
 |
1.2-1.6(m, 4H), 1.6-1.9(m, 6H), 2.1-2.3(m, 2H), 2.3-2.5(m, 2H), 2.8-3.0(m, 2H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.8-4.0(m, 2H), 4.0-4.3(m, 2H), 4.6(m, 1H), 5.1(m, 1H), 5.3(m, 1H), 5.8(m, 2H), 7.6-7.8(m, 8H), 8.0-8.2(m, 4H), 8.4(m, 2H) |
| 66 | 66 |
 |
1.1(m, 1H), 1.2-1.5(m, 4H), 1.6-2.0(m, 4H), 2.0-2.2(m, 2H), 2.4-2.6(m, 2H), 2.8-3.0(m, 2H), 3.4(m, 1H), 3.9(m, 2H), 4.2-4.3(m, 1H), 5.1(m, 1H), 5.3(m, 1H), 5.8(m, 2H), 7.3(m, 1H), 7.7-7.8(m, 5H), 8.0-8.2(m, 5H), 8.4(m, 2H) |
| 67 | 67 |
 |
1.1-1.6(m, 5H), 1.7-2.0(m, 5H), 2.0-2.2(m, 2H), 2.4(m, 1H), 2.5-3.1(m, 6H), 3.4(m, 1H), 4.1-4.3(m, 2H), 5.1(m, 1H), 5.3(m, 1H), 5.8(m, 2H), 7.7-7.9(m, 5H), 8.0-8.2(m, 4H), 8.3(m, 1H) |
| 68 | 68 |
 |
1.1-1.4(m, 4H), 1.6-2.0(m, 5H), 2.1-2.3(m, 2H), 2.6-3.1(m, 4H), 3.5(m, 1H), 4.0(m, 1H), 4.2-4.6(m, 3H), 5.1(m, 1H), 5.3(m, 1H), 5.8(m, 2H), 7.1(m, 1H), 7.4(m, 2H), 7.6(m, 2H), 7.7-7.8(m, 5H), 8.0-8.2(m, 4H), 8.4(m, 1H) |
시험예 1. 재조합 HCV NS3 프로테아제/NS4A 보조인자 펩타이드 형광 분석
외부에서 상업적으로 구입한 효소를 질소 탱크에 보관하고, 얼음상에서 해동시켜, NS4A 보조인자 펩타이드를 함유하는 검정용 완충용액에서 사용직전에 희석시킨다. NS3 프로테아제/NS4A 보조인자 펩타이드 형광 검정법용으로 사용되는 기질은 EVANS와 DAPSYL 표지 펩타이드를 사용하였다. 50 mM Tris-HC (pH 7.5), 1 mM DTT, 15% glycerol, 1% CHAPS 완충용액에 효소와 기질을 희석하여 사용하였다. 상기 펩타이드 기질 EVANS와 DAPSYL 표지 펩타이드와 재조합 NS3 프로테아제 및 NS4A 펩타이드 보조인자와 함께 억제제의 부재 또는 존재하에서 배양시켰다. 배양 후 형광흡광기를 사용하여 측정하였다. 억제제의 부재 또는 존재하에서 결과 차이를 NS3-NS4A 프로테아제의 활성값으로 삼고 시험물질이 얼마나 이 효소 활성도를 저해하는지 억제%를 계산하였다 [ 참고 ; Fattori, D 등, Probing the active site of the Hepatitis C Virus serine protease by Fluorescence Resonance Energy Transfer. J. Biological Chemistry. 275(20). 15106-15113. 2000, Narjes, F 등, α-Ketoacids are potent slow binding inhibitors of the Hepatitis C virus NS3 protease. Biochemistry. 39, 1849-1861.2000, 및 Taliani, M 등, A continuous assay of Hepatitis C Virus protease based on resonance energy transfer depsipeptide substrates. Analytical Biochemistry. 240, 60-67. 1996].
a) 시약
트리스-HCl (울트라푸어), 글리세롤(울트라푸어), DTT, DMSO, CHAPS는 시그마로부터 구입하였다.
검정용 완충액 : 50 mM Tris-HC (pH 7.5), 1 mM DTT, 15% glycerol, 1% CHAPS
기질 : EVANS와 DAPSYL 표지 펩타이드, 3 uM 최종농도(-20 ℃에서 보관된 DMSO중 4 mM 스톡용액으로부터 제조)
효소 : HCV NS3 프로테아제 10 nM 최종농도
NS4A 보조인자 펩타이드: 5 uM 최종농도 (-20 ℃에서 보관된 DMSO중 10 mM 스톡용액으로부터 제조)
b) 프로토콜
상기 검정은 코스타(Costar)로 부터의 96개-웰 폴리스티렌 플레이트 중에서 수행하였다. 각 웰은 다음을 함유한다:
검정 완충액중 기질 30 uL;
1% DMSO/검정용 완충액중 ±억제제 10 uL;
NS3 프로테아제/NS4A 보조인자 펩타이드 60 uL;
블랭크(억제제 및 효소 없음) 및 대조물(억제제 없음)을 동일한 검정용 플레이트 상에 제조하였다.
효소 반응은 효소/NS4A 펩타이드 용액을 첨가함으로써 개시되며 검정용 혼합물이 들어간 96개-웰 폴리스티렌 플레이트를 형광흡광기를 37 ℃에서 측정하였다. 억제제의 부재시 또는 존재하에서 결과 차이를 계산한 후 약물 반응 그래프를 그려 Litchfield-wilcoxon 방법으로 50% 억제농도 (IC50)을 계산하였다.
본 발명의 대표적인 화합물의 NS 프로테아제 억제 활성을 하기 표 1 에 나타내었다.
| 화합물 번호 | IC50 (uM) |
| 10 | 3.0 |
| 12 | 1.4 |
| 13 | 4.3 |
| 14 | 3.6 |
| 26 | 1.8 |
| 27 | 7.2 |
| 28 | 5.1 |
| 29 | 10 |
| 30 | 8.3 |
| 36 | 1.9 |
시험예 2. 선택성 검정
본 발명의 대표적인 화합물을 각종의 효소에 대하여 선택적 특이성 실험을 실시하였다. 하기 표 2에 본 발명의 대표적인 화합물의 활성(IC50, uM)을 나타내었다.
| 화합물 | 12 | 13 |
| human neutrophile elastase | >10 | >10 |
| factor Xa | >10 | >10 |
| tryptase | >10 | >10 |
| kallikrein | >10 | >10 |
| caspase-3 | >10 | >10 |
| caspase-7 | >10 | >10 |
| cathepsin B | >10 | >10 |
| cathepsin S | >10 | >10 |
상기 표 2로부터 본 발명의 화합물들이 NS3 프로테아제에 대해 고도로 특이적인 효과를 가짐을 알 수 있다.
Claims (6)
- 화학식 1의 화합물 또는 그의 에스테르, 라세미, 부분입체이성체 및 광학이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
상기에서,R1은 수소 또는 비닐이고;R2는 수소, 메톡시 및/또는 페닐로 치환된 C6-C13 아릴 또는 C6-C 13 헤테로아릴이고;R3는 수소 또는 메틸이고;R4는 수소 , C1~C4 알킬 또는 C1~C3 아릴알킬이고;R5는 수소 또는 메틸이거나, 또는R4 및 R5가 함께 5 또는 6원환을 이루고; 및R6는 하기 구조식으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
상기에서 A는 C1~C10의 알킬, C3~C7의 사이클로알킬, C6 아릴, C5~C14 헤테로아릴, 또는 할로겐, C1~C3의 알킬, 메톡시, 페닐, 시아노, 니트로, 카보닐기, 트리플루오로메틸, 하이드록실 또는 티올기로 임의치환된 C1~C10 알킬, C6 아릴 또는 C6 아릴알킬이다. - 제1항에 있어서, 상기 R2가 하기 구조식으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 또는 그의 에스테르, 라세미, 부분입체이성체 및 광학이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R3는 수소 또는 메틸이고 R4는 수소, C1~C 4 알킬 또는 벤질이고, R5는 수소 또는 메틸이거나, 또는 R4 및 R5가 함께 5원환을 이루는 화학식 1의 화합물 또는 이의 에스테르, 라세미, 부분입체이성체 및 광학이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 하기 구조식으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물 또는 이의 에스테르, 라세미, 부분입체이성체 및 광학이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
- 항C형 간염바이러스의 치료학적으로 유효한 양의 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염 또는 그의 에스테르에 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제를 포함하는 C형 간염바이러스 감염증 치료용 약제학적 조성물.
상기에서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 제1항에서 정의한 바와 같다. - 화학식 1의 화합물에 리바비린 또는 인터페론을 병용제제로 포함하는 것을 특징으로 하는 C형 간염바이러스 감염증 치료용 약제학적 조성물.
상기에서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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|---|---|---|---|
| KR1020030014620A KR100960802B1 (ko) | 2003-03-08 | 2003-03-08 | 씨형 간염바이러스 감염 치료용 엔에스3 프로테아제 억제제 |
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| KR20040079641A KR20040079641A (ko) | 2004-09-16 |
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0443132A1 (en) | 1989-12-22 | 1991-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptides having tachykinin antagonist activity, a process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US6410531B1 (en) * | 1998-08-10 | 2002-06-25 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
-
2003
- 2003-03-08 KR KR1020030014620A patent/KR100960802B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| EP0443132A1 (en) | 1989-12-22 | 1991-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptides having tachykinin antagonist activity, a process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US6410531B1 (en) * | 1998-08-10 | 2002-06-25 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
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